CZ2001932A3

CZ2001932A3 - Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze

Info

Publication number: CZ2001932A3
Application number: CZ2001932A
Authority: CZ
Inventors: Alfred Jonczyk; Astrid Perschl; Simon Goodman; Sigrid RÖSENER; Jutta Haunschild
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2001-09-12
Also published as: EP1113809A2; WO2000015244A2; CN100352494C; ID29226A; PE20001046A1; IL141516A0; CN1329499A; CA2344151A1; DK1113809T3; DE19842415A1; NO331734B1; KR20010073155A; DK1466615T3; MY129572A; ES2241363T3; NO20011308L; PL348026A1; WO2000015244A3; ATE292470T1; NZ510040A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Tohoto nového prostředku je možno používat k léčení patologickyých angiogenních onemocnění, jako jsou trombózy, srdeční infarkt, koronární srdeční choroby, arterioskleróza, nádory, osteoporóza, záněty a infekce.

Úkolem vynálezu je poskytnout nová léčiva ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známá léčiva, používaná ke stejnému účelu.

Tento úkol řeší nový prostředek podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Cyklo-CArg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) je znám z evropského patentového spisu číslo EP O 770 622 a působí především jako inhibitor integrinu, přičemž brzdí obzvláště vzájemné působení integrinových receptorů <xv, 03 nebo 05 s ligandy, jako je například vázání fibrinogenu na integrinový receptor «v03 - Obzvláštní účinek vykazuje sloučenina v případě integrinů <zv03 , orv05. ailb03> jakož i «ν0ι , αν 06 a av08 - Tento účinek může být prokázán způsobem, který popsal J.V. Smith CJ. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).

Vynález je se zřetelem na EP O 770 622 výběrovým vynálezem .

Ve světovém patentovém spise číslo V0 98/14192 jsou uvedeny farmaceutické prostředky, které obsahují kombinaci nepeptidových vitronektinových receptorových antagonistů s chemoterapeutiky.

Účinek antiangionezní léčby kombinované s chemoterapií popsal J. Folkman CNature Medicine 1, str. 27 až 30, 1995).

Působení cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) v kombinaci s chemoterapeutikem je možno prokázat na systému Levisova karcinomu plic. Lewisův karcinom plic je ovlivňován konvenčními chemoterapeutiky jen nedostatečně (Ϋ.Kakej i a B.A.Teicher, Invest. New Drugs 15, str. 39 až 48, 1997)).

Zpomalování růstu nádoru se provádí podobně jako popsal Kakeji CF.Mitjans a kol. J. Cell. Sci. 108, str. 2825 až 2838, 1995).

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku obsahujícího cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Vynález se týká obzvláětě farmaceutických prostředků ob3 • φ · φ φ φ φ · · φ • φ φ · φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φφφφφφφ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ Φ·· sáhujících chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího

a) alkylační činidla,

b) antibiotika,

c) antimetabolity,

d) biologika a modulátory imunity,

e) hormony jejich antagonisty,

f) deriváty hořčičného plynu,

g) alkaloidy,

h) inhibitory matricových metalloprotelnáz CMMP-inhibitory)

i) inhibitory proteinkinázy,

k) ostatní.

Jakožto výhodná alkylační činidla se příkladně uvádějí busulfan, carboplat-in, carmustin, cisplatin, cyklofosfamid dacarbazin, ifosfamid nebo lomustin.

Jakožto výhodná antibiotika se příkladně uvádějí bleomycin, doxorubicin Cadrlamycin), idarubicin nebo plicamycin.

Jakožto výhodné antimetabolity se příkladně uvádějí sulfonamidy nebo antagonisty kyseliny listové, například také 5-fluo-rouraci1 C5-Fu), merkatopurin, methotrexat nebo thioguanin nebo 5-Fu s kalciumfolinátem Cleucovorin).

Jakožto výhodná biologika a modulátory imunity se příkladně uvádějí interferon a2A, interleukin 2 nebo levamisol.

Jakožto výhodné hormony a jejich antagonisty se příkladně uvádějí flutamid, goserelin, mitotan nebo tamoxifen.

Jakožto výhodné deriváty hořčičného typu se příkladně uvádějí melfalán, camustin nebo stickstofflost.

Jakožto výhodné alkaloidy se příkladně uvádějí taxany, jako je docetaxel nebo paclitaxel, dále etoposldy, vinblastiny nebo vinovelbiny.

Chemoterapeutiky se míní látky, které nelze přiřadit k uvedeným skupinám, jako například altretamin, cladribin, gencitabin, leukovorin, levamisol, pentostatin nebo irinotecan.

Jakožto výhodné inhibitory matricových metalloproteináz (MMP-inhibitory), které popsal také M. Vittaker a kol. (Curent Opinion in Drug Discovery & Development 1, str- 157 až 164, 1998) se příkladně uvádějí baltimastat CBB-94), marimastat (BB-2516), (BB-3644), ilomastat, metastat, AG-3340, BAY-12-9566, AE-94/neovastat, CGS-27023A, RS-113456, RS-13O83O, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT-1418, D-1927, D-2163.

Jakožto výhodné inhibitory proteinkinázy se příkladně uvádějí inhibitory, které popsal G. McMahon a kol. CCurent □pinion in Drug Discovery & Development 1, str. 131 až 146, 1998) a L.M. Starwn a kol. (Exp. Opin. Invest. Drugs 7, str. 553 až 573, 1998). Pro prostředky podle vynálezu jsou výhodnými zejména následující receptory inhibitorů proteinkinázy; CGP 79787, SU-101 (HWA 486, lefluomide, arava), SU-5416, SU-5271, (PD-153O35), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také takzvané deriváty prodrog inhibitorů angiogeneze a/nebo chemoterapeutik, tedy například a1kýlovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy modifikované sloučeniny, které se v organismu rychle rozkládají na účinné látky podle vynálezu. Jakožto deriváty prodrog se příkladně uvádějí chemoterapeutikum capecitabin, které je prodrogou 5-FU popsanou v literatuře (například Inpharma č. 1142, str. 13 až 14, 1998).

Obzvlášť výhodným je farmaceutický prostředek podle vynálezu, který obsahuje chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího docetaxel, pacitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU a kalcium• · ······ ·· ··· · · · · · · ······ · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ♦ · · folinát, innotecan, cyklofosfamid, carmustin. doxorubicin, vinorelbin, goserelin nebo gemcitabin.

Použití gemcitabinu k léčení nádorů popsal například B.J. Braakhuis a kol. (Semin-Oncol. 22.srpna 1995 (4 suppl. 11), str. 42 až 46) nebo R.M. Mohammed a kol. (Pancreas, 16 (1), str. 19 až 25, leden 1998.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje cyklo-Cftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a gemcitabin a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Vynález se týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje cyklo-(ftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jeden inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Výhodné inhibitory angiogeneze jsou uvedeny například v tabulce I světového patentového spisu číslo WO 9741844.

Obzvlášť výhodnými jsou inhibitory integrinu av&3 , «v (35 popsané například v patentovém spise číslo EP 0 770 622.

Nový farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se cyklo-Cftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a nejméně jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl upraví s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou do vhodné dávkovači formy. Takto vzniklé prostředky lze použít jako léčiv v humánní nebo veterinární medicině, obzvláště k léčení nádorů. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí k enterálnímu (například k orálnímu, pod jazyk, nebo k rektálnímu), parenterálnímu nebo • ······ 00 · • 0 · · · · ·· • 0 000 000

000000 0 000 0 0 0 0000 0 « *

00 00 Φ0 000 topickému (například transdermálnímu) podání a s účinnými látkami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy. polyethylenglykoly, glycerinacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, celulóza. K orálnímu podání jsou vhodné obzvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, k rektálnímu podání čípky, k parenterálnímu podání roztoky, olejové nebo vodné roztoky, dále suspense, emulse, nebo implantáty, k topickému podání jsou vhodné masti, krémy nebo náplasti. Účinné látky mohou být také lyofilizovány, přičemž se lyofilizáty používají k přípravě injekčních preparátů. Prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako například, činidl konzervační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva nebo aromatické látky. Mohou obsahovat také další účinné látky, například jiné látky působící na krevní tlak nebo jako diuretika, ale také vitaminy a/nebo minerální soli, obzvláště působící příznivě na látkovou výměnu.

Prostředků podle vynálezu se používá k léčení patologických angiogenních onemocnění, trombóz, srdečního infarktu, koronárních srdečních chorob, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekce. Zpravidla se jich používá k léčení nádorových onemocnění, také k inhibici růstu nádorů nebo nádorových metastáz.

Cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) může být použito kombinovaných preparátech, kterých se používá k léčení nemocí, ve kterých mají integriny αν a zvláště ανβ3 a ανβ5 určitou úlohu a jejich brzdění je součástí léčby. U nemocí, které se netýkají nádorové oblasti se cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) používá v kombinaci s léčivem typickým pro příslušné onemocnění.

Jako takové patologie se uvádějí trombózy, infarkt myo-

• · • 9

9«

9 9 kardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pectoris, nádorová onemocnění, osteolytické choroby jako je osteoporóza, pathologlcky angiogenní nemoci, jako například záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopathie, makulární degenerace, myopie, oční histoplasmóza, rheumatická arthritis, osteoarthritis, rubeotický glaukom, ulcerativní kolitis, Crohnova nemoc, atheroskleróza, lupénka, restenóza po angioplastice, virová, bakteriální a houbová infekce, zánětlivá onemocnění střev a akutní selhání ledvin.

Cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u mflže být použito k léčení nádorO také v kombinaci s jiným inhibitorem angiogenese

a) při chirurgickém odstranění nádoru,

b) při radioterapii,

c) při fotodynamické léčbě,

d) spolu s monoklonálními protilátkami proti tumorselektivním epitopflm,

e) spolu s fuzními proteiny,

f) spolu s peptidovými vakcinami,

g) při genové terapii.

Dávkování cyklo-<ftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) popřípadě jeho solí, jakož i chemoterapeutik a/nebo inhibitorů angiogeneze je s výhodou přibližně 0,1 až 100 mg, výhodněji 0,2 až 20 mg a obzvláště 0,1 až 10 mg na dávkovači jednotku. Denní dávkování je s výhodou 0,001 až 1, obzvláště 0,002 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti.

V průběhu chemoterapie se mflže peptid podávat například také v dávkách 1 až 10 mg/kg dvakrát týdně. Chemoterapeutika lze podávat také v dávce 1 až 10 mg/kg jednou týdně během 3 až 4 týdnfl. Určité dávkování pro pacienta závisí však na nejrůznějších faktorem, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace /1 • « ··♦· ···· ·· * »4 · · 4 ·· • « · · · · «·· ···· · • 4 4 4 4 4 4 4 • ·· ·· ·· ·»· podávaných léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění, pro které se léčba provádí. Přednost se dává orálnímu podávání.

Vynález se tedy týká také způsobu přípravy farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Vynález se dále týká použití popsaných farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Vynález se týká obzvláště použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitorem angiogeneze a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.

Vynález se týká také použití cyklo-ÍArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.

Vynález se dále týká použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.

Složky nových farmaceutických prostředků se podávají s výhodou v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě současně nebo postupně.

Vynález se týká také kitů (souprav) oddělených balení a) účinného množství cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a

b) účinného množství chemoterapeutika.

Kit obsahuje vhodné obaly, jako jsou krabičky nebo kartony, jednotlivé lahvičky, sáčky nebo ampule. Kit může obsahovat například samostatné ampule, ve kterých je vždy účinné množství cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a chemoterapeutika v roztoku nebo v lyofi 1izovaném stavu.

Ze světového patentového spisu číslo WO 9814192 jsou známy různé biologické testy ke stanovení koncentrace sloučenin vyvolávajících farmakologický účinek.

Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze se mohou v případě obsahu kyselé skupiny zásadou převést na příslušnou sůl, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením rozpouštědla. K této reakci se hodí obzvláště zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli.

Tak se může převést kyselina působením zásady (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovovou sůl, obzvláště sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo na odpovídající amoniovou sůl.

Zásada se může kyselinou převádět na příslušnou adlční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aroma10 • · · <* · · · ······ · · · · · tické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor avte a/nebo α_νβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden MMP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a týká se také farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor α_νβ3 a/nebo «vfe a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Výhodné integrinové inhibitory «νβ3 a/nebo ctvfe jsou popsány v následujících patentových spisech: EP 0 770622, EP O 710657, EP 0 820988, EP O 820991, V0 94/12181, V0 94/08577, EP 0 518586, V0 95/32710, V0 96/00574, V0 96/00730 nebo DE 198 50 131.

Jakožto MMP-inhibitory jsou výhodné inhibitory tyrosinkinázy.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.

• φ φφφφφφ φφ «φφ φφ · φφφ •ΦΦΦΦΦΦ φ φφφ · φ φ φ · φ φ · φφφ φφφ · ·♦ ·· φ· φ φ ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad k testování kombinbované terapie

Zpomalení růstu nádoru způsobem podle Kakeji (F.Mitjans a kol. Cell.Sci., 108, str. 2825 až 2838 (1995))

Myším C57BL starým 8 až 10 týdnů se injektují buňky Levisova karcinomu plic. Od čtvrtého dne se denně podává intraperitoneálně (30 mg/kg) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). Růst nádoru se měří denně (B.A. Teicher a kol., Int. J. Cancer 57, str. 920 až 925, 1994)). Když dosáhnou nádory přibližného objemu 100 mm³, začne se 7. dne po naočkování nádoru s intraperitoneálním injektováním s různými cytotoxickými kombinačními terapiemi. Například: 5-fluorouraci1 (30 mg/kg) nebo adriamycin (1,8 mg/kg) se podávají denně od 7. do 11. dne. Cytofosfamid (150 mg/kg), camustin (15 mg/kg) nebo gemcitabin (2,5 mg/ kg) se podají 7., 9. a 11. dne. Cisplatin (10 mg/kg) se podá 7. den. Nádory se měří třikrát týdně až dosáhnou objemu přibližně 500 mm³. Zpožďování růstu se počítá jako doba, kterou potřebuje jednotlivý nádor k dosažení objemu 500 mm³ v poměru k neošetřeným kontrolám.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 100 g chemoterapeutika a 5 g dinatrlumhydrogenfosfátu se v 6 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za steril ních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampu12 •444444 · · · · ·· • · 4 · * ·444

4·· 44 44 4 ·444 le obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g cyklo-CArg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 20 g chemoterapeutika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 g chemoterapeutika a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 500 mg chemoterapeutika a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φφφ φ · φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ · φφ φφφ

Příklad Ε

Tablety

Směs 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 kg chemoterapeutika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 2 kg chemoterapeutika do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Rmpule

Roztok 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 1 kg chemoterapeutika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá anpule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Kit

Prostředek obsahuje 500 mg cyklo-(.Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 500 mg gemcitabinhydrochloridu a vyrábí se následujícím způsobem: 500 mg obou sloučenin se rozpustí ve 40 ml destilované vody. Roztok se za sterilních podmínek zfiltruje, plní se do ampulí a lyofilizuje se. K intravenoznímu nebo k intramuskulárnímu vstřikování se smíchá s 10 ml 5¾ vodného roztoku dextrózy.

Průmyslová využitelnost

Cyklo-Cňrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

JjW • · 4

1.

···»·· · 4 4 4 4 4 • · · · · ·· · • 4» 4» 44 444

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

Farmaceutický prostředek vyznačují í c í t í m , že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil a alespoň jeden inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 , v y značující se tím, že obsahuje chemoterapeitika ze souboru zahrnujícího

a) alkylační činidla,

b) antibiotika,

c) antimetabolity,

d) biologika a modulátory imunity,

e) hormony jejich antagonisty,

f) deriváty hořčičného plynu,

g) alkaloidy,

h) inhibitory matricových metalloproteináz CMMP-inhibitory)

i) inhibitory proteinkinázy,

k) ostatní.

• · ·««··· · · • · · ·· · «·· ······ · · · c · «· · * · · · · · · ·
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2 nebo 4, vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího docetaxel, paclitaxel, crboplatin, cisplatin, 5-FU a folinát vápenatý, irinotecan, cyklofosfamid, carmustin, doxorubicin, vinorelbin, goserelin nebo gemcitabin.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a gemcitabin a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 3, v y značující se tím, že obsahuje inhibitor angiogenese ze souboru zahrnujícího inhibitory integrinu «νβ3 a avČ5 -
8. Použití farmaceutických prostředků podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiva k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
9. Použití farmaceutických prostředků podle nároku 1 až 5 k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
10- Použití cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitoru angiogeneze a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
11. Použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
12. Použití cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.
13. Kit sestávající z jednotlivých obalů, vyznačující se tím, že obsahují

a) účinné množství cyklo-(ftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a

b) účinné množství chemoterapeutika.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje integrinový inhibitor ανβ3 neboa «νβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo MMP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje integrinový inhibitor ανβ3 neboa a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.