CZ2001932A3 - Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze Download PDF

Info

Publication number
CZ2001932A3
CZ2001932A3 CZ2001932A CZ2001932A CZ2001932A3 CZ 2001932 A3 CZ2001932 A3 CZ 2001932A3 CZ 2001932 A CZ2001932 A CZ 2001932A CZ 2001932 A CZ2001932 A CZ 2001932A CZ 2001932 A3 CZ2001932 A3 CZ 2001932A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
physiologically acceptable
acceptable salt
nme
phe
val
Prior art date
Application number
CZ2001932A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302908B6 (cs
Inventor
Alfred Jonczyk
Astrid Perschl
Simon Goodman
Sigrid RÖSENER
Jutta Haunschild
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2001932A3 publication Critical patent/CZ2001932A3/cs
Publication of CZ302908B6 publication Critical patent/CZ302908B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího cyk1o—CArg—G1y—Asp—D—Phe—NMe—Va1) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Tohoto nového prostředku je možno používat k léčení patologickyých angiogenních onemocnění, jako jsou trombózy, srdeční infarkt, koronární srdeční choroby, arterioskleróza, nádory, osteoporóza, záněty a infekce.
Ukolem vynálezu je poskytnout nová léčiva ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známá léčiva, používaná ke stejnému účelu.
Tento úkol řeší nový prostředek podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) je znám z evropského patentového spisu číslo EP O 770 622 a působí především jako inhibitor integrinu, přičemž brzdí obzvláště vzájemné působení integrinových receptorů «v, 03 nebo 05 s ligandy, jako je například vázání fibrinogenu na integrinový receptor αν03 - Obzvláštní účinek vykazuje sloučenina v případě integrinů ctv03 , <*V05 , aiib03, jakož i αν0ι , αν 06 a av08 - Tento účinek může být prokázán způsobem, který popsal J.V. Smith CJ. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Vynález je se zřetelem na EP O 770 622 výběrovým vynálezem .
Ve světovém patentovém spise číslo V0 98/14192 jsou uvedeny farmaceutické prostředky, které obsahují kombinaci nepeptidových vltronektinových receptorových antagonistic s chemoterapeutiky.
Účinek antiangionezní léčby kombinované s chemoterapií popsal J. Folkman (Nature Medicine 1, str. 27 až 30, 1995).
Působení cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) v kombinaci s chemoterapeutikem je možno prokázat na systému Lewisova karcinomu plic. Lewisův karcinom plic je ovlivňován konvenčními chemoterapeutiky jen nedostatečně (Y.Kakej i a B.A.Teicher, Invest. New Drugs 15, str. 39 až 48, 1997)).
Zpomalování růstu nádoru se provádí podobně jako popsal Kakej! CF.Mitjans a kol. J. Cell. Sel. 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku obsahujícího cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Vynález se týká obzvláětě farmaceutických prostředků ob sáhujících chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího
a) alkylační činidla,
b) antibiotika,
c) antimetabolity,
d) biolog!ka a modulátory imunity,
e) hormony jejich antagonisty,
f) deriváty hořčičného plynu,
g) alkaloidy,
h) inhibitory matricových metalloproteináz CMMP-inhibitory) i) inhibitory proteinkinázy, k) ostatní.
Jakožto výhodná alkylační činidla se příkladně uvádějí busulfan, carboplatin, carmustin, cisplatin, cyklofosfamid dacarbazin, ifosfamid nebo lomustin.
Jakožto výhodná antibiotika se příkladně uvádějí bleomycin, doxorubicin Cadriamycin), idarubicin nebo plicamycin.
Jakožto výhodné antimetabolity se příkladně uvádějí sulfonamidy nebo antagonisty kyseliny listové, například také 5-fluo-rouraci1 (5-Fu), merkatopurin, methotrexat nebo thioguanin nebo 5-Fu s kalciumfolinátem (leucovorin).
Jakožto výhodná biologika a modulátory imunity se příkladně uvádějí interferon a2A, interleukin 2 nebo levamisol.
Jakožto výhodné hormony a jejich antagonisty se příkladně uvádějí flutamid, goserelin, mitotan nebo tamoxifen.
Jakožto výhodné deriváty hořčičného typu se příkladně uvádějí melfalán, camustin nebo stickstofflost.
Jakožto výhodné alkaloidy se příkladně uvádějí taxany, jako je docetaxel nebo paclitaxel, dále etoposidy, vinblastiny nebo vinovelbiny.
Chemoterapeutiky se míní látky, které nelze přiřadit k uvedeným skupinám, jako například altretamin, cladribin, gencitabin, leukovorin, levamisol, pentostatin nebo irinotecan.
Jakožto výhodné inhibitory matricových metalloproteináz (MMP-inhibitory), které popsal také M. Vittaker a kol. (Curent Opinion in Drug Discovery & Development 1, str. 157 až 164, 1998) se příkladně uvádějí baltimastat (BB-94), marimastat (BB-2516), (BB-3644), ilomastat, metastat, AG-3340, BAY-12-9566, ftE-94/neovastat, CGS-27023Ů, RS-113456, RS-13O83O, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT-1418, D-1927, D-2163.
Jakožto výhodné inhibitory proteinkinázy se příkladně uvádějí inhibitory, které popsal G. McMahon a kol. CCurent □pinion in Drug Discovery & Development 1, str. 131 až 146, 1998) a L.M. Starwn a koi. (Exp. Opin. Invest. Drugs 7, str. 553 až 573, 1998). Pro prostředky podle vynálezu jsou výhodnými zejména následující receptory inhibitorů proteinkinázy: CGP 79787, SU-101 (HWA 486, lefluomide, arava), SU-5416, SU-5271, (PD-153O35), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také takzvané deriváty prodrog inhibitorů angiogeneze a/nebo chemoterapeutik, tedy například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy modifikované sloučeniny, které se v organismu rychle rozkládají na účinné látky podle vynálezu. Jakožto deriváty prodrog se příkladně uvádějí chemoterapeutikum capecitabin, které je prodrogou 5-FU popsanou v literatuře (například Inpharma č. 1142, str. 13 až 14, 1998).
Obzvlášť výhodným je farmaceutický prostředek podle vynálezu, který obsahuje chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího docetaxel, pacitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU a kalcium folinát, innotecan, cyklofosfamid, carmustin, doxorubicin, vinorelbin, goserelin nebo gemcitabin.
Použití gemcitabinu k léčení nádorfl popsal například B.J. Braakhuis a kol. (Semin-Oncol. 22.srpna 1995 (4 suppl. 11), str. 42 až 46) nebo R.M. Mohammed a kol. (Pancreas, 16 (1), str. 19 až 25, leden 1998.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje cyklo-Cftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll a gemcitabin a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje cyklo-(ftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll a alespoň jeden inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll.
Výhodné inhibitory angiogeneze jsou uvedeny například v tabulce I světového patentového spisu číslo WO 9741844.
Obzvlášt výhodnými jsou inhibitory integrinu av&3 , avřs popsané například v patentovém spise číslo EP 0 770 622.
Nový farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se cyklo-Cftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a nebo jeho fyziologicky přijatelná sfll a nejméně jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sfll a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sfll upraví s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou do vhodné dávkovači formy. Takto vzniklé prostředky lze použít jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně, obzvláště k léčení nádorfl. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí k enterálnímu (například k orálnímu, pod jazyk, nebo k rektálnímu), parenterálnímu nebo topickému Cnapriklad transdermalnímu) podání a s účinnými látkami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy. polyethylenglykoly, glycerinacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát horečnatý, mastek, celulóza. K orálnímu podání jsou vhodné obzvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, k rektálnímu podání čípky, k parenterálnímu podání roztoky, olejové nebo vodné roztoky, dále suspense, emulse, nebo implantáty, k topickému podání jsou vhodné masti, krémy nebo náplasti. Účinné látky mohou být také lyofilizovány, přičemž se lyofilizáty používají k přípravě injekčních preparátů. Prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako například, činidl konzervační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva nebo aromatické látky. Mohou obsahovat také další účinné látky, například jiné látky působící na krevní tlak nebo jako diuretika, ale také vitaminy a/nebo minerální soli, obzvláště působící příznivě na látkovou výměnu.
Prostředků podle vynálezu se používá k léčení patologických angiogenních onemocnění, trombóz, srdečního infarktu, koronárních srdečních chorob, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekce. Zpravidla se jich používá k léčení nádorových onemocnění, také k inhibici růstu nádorů nebo nádorových metastáz.
Cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) může být použito kombinovaných preparátech, kterých se používá k léčení nemocí, ve kterých mají integriny αν a zvláště ανβ3 a ανβ5 určitou úlohu a jejich brzdění je součástí léčby. U nemocí, které se netýkají nádorové oblasti se cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) používá v kombinaci s léčivem typickým pro příslušné onemocnění.
Jako takové patologie se uvádějí trombózy, infarkt myo kardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angina pectoris, nádorová onemocnění, osteolytické choroby jako je osteoporóza, pathologicky angiogenní nemoci, jako například záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopathie, makulární degenerace, myopie, oční histoplasmóza, rheumatická arthritis, osteoarthritis, rubeotický glaukom, ulcerativní kolitis, Crohnova nemoc, atheroskleróza, lupénka, restenóza po angioplastice, virová, bakteriální a houbová infekce, zánětlivá onemocnění střev a akutní selhání ledvin.
Cyklo-Cftrg-Gly-flsp-D-Phe-NMe-Val)u může být použito k léčení nádorů také v kombinaci s jiným inhibitorem angiogenese a) při chirurgickém odstranění nádoru, b) při radioterapii, c) při fotodynamické léčbě, d) spolu s monoklonálními protilátkami proti tumorselektivním epitopfim, e) spolu s fuzními proteiny, f) spolu s peptidovými vakcinami, g) při genové terapii.
Dávkování cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) popřípadě jeho solí, jakož i chemoterapeutik a/nebo inhibitorů angiogeneze je s výhodou přibližně 0,1 až 100 mg, výhodněji 0,2 až 20 mg a obzvláště 0,1 až 10 mg na dávkovači jednotku. Denní dávkování je s výhodou 0,001 až 1, obzvláště 0,002 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti.
V průběhu chemoterapie se může peptid podávat například také v dávkách 1 až 10 mg/kg dvakrát týdně. Chemoterapeutika lze podávat také v dávce 1 až 10 mg/kg jednou týdně během 3 až 4 týdnů. Určité dávkování pro pacienta závisí však na nejrůznějších faktorem, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění, pro které se léčba provádí. Přednost se dává orálnímu podávání.
Vynález se tedy týká také způsobu přípravy farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Vynález se dále týká použití popsaných farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Vynález se týká obzvláště použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitorem angiogeneze a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
Vynález se týká také použití cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
Vynález se dále týká použití cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.
Složky nových farmaceutických prostředků se podávají s výhodou v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě současně nebo postupně.
Vynález se týká také kitů (souprav) oddělených balení a) účinného množství cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a
b) účinného množství chemoterapeutika.
Kit obsahuje vhodné obaly, jako jsou krabičky nebo kartony, jednotlivé lahvičky, sáčky nebo ampule. Kit může obsahovat například samostatné ampule, ve kterých je vždy účinné množství cyklo-(ftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val)u a chemoterapeutika v roztoku nebo v lyofi 1izovaném stavu.
Ze světového patentového spisu číslo VO 9814192 jsou známy různé biologické testy ke stanovení koncentrace sloučenin vyvolávajících farmakologický účinek.
Cyklo-(Arg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val), chemoterapeutikum nebo inhibitor anglogeneze se mohou v případě obsahu kyselé skupiny zásadou převést na příslušnou sůl, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením rozpouštědla. K této reakci se hodí obzvláště zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli.
Tak se může převést kyselina působením zásady (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovovou sůl, obzvláště sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo na odpovídající amoniovou sůl.
Zásada se může kyselinou převádět na příslušnou adlční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aroma tické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonova, jantarova, pimelova, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafta1enmonosu1fonova a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor av&3 a/nebo ανβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden MMP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a týká se také farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor «vŮ3 a/nebo «νβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Výhodné integrinové inhibitory «vŮ3 a/nebo jsou popsány v následujících patentových spisech: EP 0 770622, EP O 710657, EP 0 820988, EP O 820991, V0 94/12181, V0 94/08577, EP 0 518586, V0 95/32710, V0 96/00574, V0 96/00730 nebo DE 198 50 131.
Jakožto MMP-inhibitory jsou výhodné inhibitory tyrosinkinázy.
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad k testování kombinbované terapie
Zpomalení růstu nádoru způsobem podle Kakej! (F.Mitjans a kol Cell.Sci., 108, str. 2825 až 2838 ¢1995))
Myším C57BL starým 8 až 10 týdnů se injektují buňky Levísova karcinomu plic. Od čtvrtého dne se denně podává intrape ritoneálně C30 mg/kg) cyklo-Cftrg-Gly-flsp-D-Phe-NMe-Val). Růst nádoru se měří denně CB.ft. Teicher a kol., Int. J. Cancer 57, str. 920 až 925, 1994)). Když dosáhnou nádory přibližného objemu 100 mm3, začne se 7. dne po naočkování nádoru s intrapeiltoneálním injektovánim s různými cytotoxickými kombinačními terapiemi. Například: 5-fluorouraci1 ¢30 mg/kg) nebo adriamycin ¢1,8 mg/kg) se podávají denně od 7. do 11. dne. Cytofosfamid ¢150 mg/kg), camustin ¢15 mg/kg) nebo gemcitabin ¢2,5 mg/ kg) se podají 7., 9. a 11. dne. Cisplatin ¢10 mg/kg) se podá 7. den. Nádory se měří třikrát týdně až dosáhnou objemu přibližně 500 mm3. Zpožďování růstu se počítá jako doba, kterou Potřebuje jednotlivý nádor k dosazení objemu 500 mm3 v poměru k neošetřeným kontrolám.
Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků:
Příklad ft
Injekční ampulky
Roztok 100 g cyklo^ftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 100 g chemoterapeutika a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se v 6 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampu le obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 20 g chemoterapeutika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 g chemoterapeutika a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 500 mg chemoterapeutika a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 kg chemoterapeutika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobe známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 2 kg chemoterapeutika do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 1 kg chemoterapeutika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Kit
Prostředek obsahuje 500 mg cyklo-CArg-Gly-flsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 500 mg gemcitabinhydrochloridu a vyrábí se následujícím způsobem: 500 mg obou sloučenin se rozpustí ve 40 ml destilované vody. Roztok se za sterilních podmínek zfiltruje, plní se do ampulí a lyofilizuje se. K intravenoznímu nebo k intramuskulárnímu vstřikování se smíchá s 10 ml 5¾ vodného roztoku dextrózy.
Průmyslová využitelnost
Cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Claims (15)

  1. i- Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll a alespoň jedno chemoterapeuticke činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll a alespoň jeden inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfll.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 , v y - znacující se tím, že obsahuje chemoterapeitika ze souboru zahrnujícího a) alkylační činidla, b) antibiotika, c) antimetabolity,
    d) biologika a modulátory imunity,
    e) hormony jejich antagonisty,
    f) deriváty hořčičného plynu,
    g) alkaloidy,
    h) inhibitory matricových metalloproteináz CMMP-inhibitory) i) inhibitory proteinkinázy, k) ostatní.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1. 2 nebo ^vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího docetaxel, paclitaxel, crboplatin, cisplatin, 5-FU a folinát vápenatý, irinotecan, cyklofosfamid, carmustin, doxorubicin, vinorelbin, goserelin nebo gemcitabin.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a gemcitabin a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
  7. 7- Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 3, v y značující se tím, že obsahuje inhibitor angiogenese ze souboru zahrnujícího inhibitory integrinu «vfa a avíís -
  8. 8. Použití farmaceutických prostředků podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiva k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
  9. 9. Použití farmaceutických prostředků podle nároku 1 až 5 k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
  10. 10. Použití cyklo-<Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitoru angiogeneze a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
  11. 11. Použití cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
  12. 12. Použití cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.
  13. 13- Klt sestávající z jednotlivých obalů, vyznačující se tím, že obsahují
    a) účinné množství cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a b) účinné množství chemoterapeutika.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje integrinový inhibitor «vfa neboa «νβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo MNP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
  15. 15 Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje integrinový inhibitor «vto neboa av0s a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
CZ20010932A 1998-09-16 1999-09-09 Farmaceutický prostredek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutické cinidlo CZ302908B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19842415A DE19842415A1 (de) 1998-09-16 1998-09-16 Pharmazeutische Zubereitung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001932A3 true CZ2001932A3 (cs) 2001-09-12
CZ302908B6 CZ302908B6 (cs) 2012-01-18

Family

ID=7881169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010932A CZ302908B6 (cs) 1998-09-16 1999-09-09 Farmaceutický prostredek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutické cinidlo

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6683051B1 (cs)
EP (2) EP1466615B1 (cs)
JP (2) JP2002524526A (cs)
KR (1) KR100703253B1 (cs)
CN (2) CN100352494C (cs)
AR (2) AR022382A1 (cs)
AT (2) ATE292470T1 (cs)
AU (1) AU765073B2 (cs)
BR (1) BR9913737A (cs)
CA (1) CA2344151A1 (cs)
CO (1) CO5140070A1 (cs)
CZ (1) CZ302908B6 (cs)
DE (3) DE19842415A1 (cs)
DK (2) DK1113809T3 (cs)
ES (2) ES2241363T3 (cs)
HU (1) HUP0103521A3 (cs)
ID (1) ID29226A (cs)
IL (2) IL141516A0 (cs)
MY (1) MY129572A (cs)
NO (1) NO331734B1 (cs)
NZ (1) NZ510040A (cs)
PE (1) PE20001046A1 (cs)
PL (1) PL201902B1 (cs)
PT (2) PT1466615E (cs)
RU (1) RU2227041C2 (cs)
SI (1) SI1113809T1 (cs)
SK (1) SK287012B6 (cs)
TR (1) TR200100765T2 (cs)
TW (1) TW576744B (cs)
WO (1) WO2000015244A2 (cs)
ZA (1) ZA200103073B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7740841B1 (en) * 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
CA2436326C (en) * 2001-01-09 2012-08-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
WO2003074045A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
EP1734996B1 (en) 2004-04-02 2013-05-22 The Regents of The University of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alpha v beta 5 integrin
DK1940461T3 (da) * 2005-11-02 2014-03-31 Univ Duke Samtidig kemoterapi og immunterapi
US20110165150A1 (en) * 2006-01-18 2011-07-07 Merck Patent Gmbh Isolated organ perfusion combination therapy of cancer
KR20080089489A (ko) * 2006-01-18 2008-10-06 메르크 파텐트 게엠베하 인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법
EA017864B1 (ru) 2007-01-18 2013-03-29 Мерк Патент Гмбх Специфическая терапия и лекарственное средство на основе интегриновых лигандов для лечения рака
CN101687039B (zh) 2007-07-17 2014-04-16 默克专利有限公司 工程化抗αν-整联蛋白杂合抗体
WO2010051667A1 (zh) * 2008-11-10 2010-05-14 复旦大学 一种环肽纳米管药物组合物及其应用
AU2009317549A1 (en) * 2008-11-20 2011-07-07 Merck Patent Gmbh New therapy and medicament using integrin ligands for treating cancer
AU2010252280A1 (en) 2009-05-25 2012-01-19 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
JP5755647B2 (ja) 2009-07-24 2015-07-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア αｖβ５インテグリンに関連する疾患の処置および予防のための方法および組成物
EP2509583B1 (en) 2009-12-10 2019-05-15 Merck Patent GmbH Pharmaceutical composition comprising oligopeptides, preferably cilengitide
WO2012007137A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Merck Patent Gmbh Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
WO2012069149A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Merck Patent Gmbh Solution comprising cyclic oligopeptides
ES2683347T3 (es) 2011-02-11 2018-09-26 Merck Patent Gmbh Anticuerpo anti-integrina alfa-v para el tratamiento de cáncer de próstata
WO2012110200A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Merck Patent Gmbh Cyclic peptide cyclo (l -arginyl - glycyl - l -aspartyl - d - phenylalanyl - n-methyl - l -valyl), compositions thereof, and use thereof in methods for treating graft -versus - host disease
CA2838573A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Simon Goodman Treatment of cancers and metastases with suspensions of cilengitide in carrier
US20130230485A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-05 Kathleen E. Rodgers Methods for Treating Patients Undergoing Multi-Cycle Chemotherapy
CN103333227B (zh) * 2013-06-07 2015-10-07 东南大学 转移肿瘤缺失蛋白小分子环肽抑制剂及其制备方法与应用
EP3510407A1 (en) 2016-09-08 2019-07-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating nephrotic syndrome
JP2019208422A (ja) * 2018-06-04 2019-12-12 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー ヒアルロニダーゼを含む新規な組換えエキソソーム及びその用途
GB201911816D0 (en) * 2019-08-16 2019-10-02 Univ London Queen Mary Treatment
GB202103122D0 (en) * 2021-03-05 2021-04-21 Univ London Queen Mary Treatment

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04367367A (ja) 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
RU2116081C1 (ru) * 1992-07-06 1998-07-27 Мерк Патент Гмбх Циклические ингибиторы адгезии
EP0667773A4 (en) 1992-10-14 1996-09-25 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
DE4310643A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
ATE227567T1 (de) 1994-05-27 2002-11-15 Merck & Co Inc Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption
WO1996000730A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
ZA955391B (en) 1994-06-29 1996-02-09 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
ATE170179T1 (de) 1994-11-02 1998-09-15 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-antagonisten
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
JPH09208571A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd アルキリデンシクロヘキサン誘導体
AU2438297A (en) 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of angiostatic compounds
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
CN1226254A (zh) * 1996-05-31 1999-08-18 斯克里普斯研究学院 用于抑制αV、β5介导的血管发生的方法和组合物
JPH1081631A (ja) * 1996-07-17 1998-03-31 Takeda Chem Ind Ltd 癌転移または再発抑制剤
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
UA60311C2 (uk) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція
CA2277273C (en) 1997-01-17 2008-03-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
AU7033298A (en) * 1997-03-19 1998-10-12 Heribert Broicher Process and device for ascertaining a characteristic value of a material by means of photoluminescence
DE19850131A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
TW576744B (en) 2004-02-21
HUP0103521A3 (en) 2002-05-28
CO5140070A1 (es) 2002-03-22
EP1113809B1 (de) 2005-04-06
ATE292470T1 (de) 2005-04-15
DE59911881D1 (de) 2005-05-12
SK3372001A3 (en) 2001-11-06
CN1329499A (zh) 2002-01-02
BR9913737A (pt) 2001-06-05
NO20011308D0 (no) 2001-03-15
AR022382A1 (es) 2002-09-04
PE20001046A1 (es) 2000-10-14
IL141516A (en) 2009-09-22
PT1466615E (pt) 2009-09-07
WO2000015244A2 (de) 2000-03-23
CN1201812C (zh) 2005-05-18
EP1466615A1 (de) 2004-10-13
PT1113809E (pt) 2005-08-31
DE59915033D1 (de) 2009-07-16
NO20011308L (no) 2001-03-15
HUP0103521A2 (hu) 2002-02-28
PL348026A1 (en) 2002-05-06
AU5975899A (en) 2000-04-03
EP1113809A2 (de) 2001-07-11
PL201902B1 (pl) 2009-05-29
JP2011252012A (ja) 2011-12-15
KR20010073155A (ko) 2001-07-31
KR100703253B1 (ko) 2007-04-03
DK1466615T3 (da) 2009-08-31
CA2344151A1 (en) 2000-03-23
SK287012B6 (sk) 2009-09-07
CZ302908B6 (cs) 2012-01-18
RU2227041C2 (ru) 2004-04-20
CN100352494C (zh) 2007-12-05
MY129572A (en) 2007-04-30
WO2000015244A3 (de) 2000-06-22
ATE432707T1 (de) 2009-06-15
SI1113809T1 (en) 2005-10-31
US6683051B1 (en) 2004-01-27
ZA200103073B (en) 2002-08-21
AR078175A2 (es) 2011-10-19
JP2002524526A (ja) 2002-08-06
ID29226A (id) 2001-08-16
IL141516A0 (en) 2002-03-10
AU765073B2 (en) 2003-09-11
DE19842415A1 (de) 2000-03-23
DK1113809T3 (da) 2005-08-08
ES2241363T3 (es) 2005-10-16
NO331734B1 (no) 2012-03-12
EP1466615B1 (de) 2009-06-03
NZ510040A (en) 2003-12-19
CN1636590A (zh) 2005-07-13
TR200100765T2 (tr) 2001-08-21
ES2327331T3 (es) 2009-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3372001A3 (en) Pharmaceutical preparation containing a cyclopeptide and a chemotherapeutic agent or an angiogenesis inhibitor
AU724191B2 (en) Integrin antagonists
KR102004559B1 (ko) 데시타빈 유도체 제제
US5919792A (en) Integrin antagonists
JP2001503060A (ja) インテグリン拮抗薬
SK70693A3 (en) Pharmaceutical composition based on cyclic adhesion inhibitors of animal cells
EP0964856B1 (de) Bicyclische aromatische aminosäuren
JP2003510360A (ja) インテグリン受容体拮抗薬
US5925655A (en) αv β3 antagonists
US6211184B1 (en) Integrin antagonists
US20090233973A1 (en) Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
CZ20023231A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy
MXPA01002735A (en) Pharmaceutical preparation containing a cyclopeptide and a chemotherapeutic agent or an angiogenesis inhibitor
RU2116081C1 (ru) Циклические ингибиторы адгезии
WO2003014088A1 (de) Biphenylthioamide als integrinrezeptorantagonisten
CA2268916A1 (en) Integrin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130909