ES2241680T3 - Procedimiento para la preparacion de cetiminas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de cetiminas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación y purificación de un compuesto de fórmula (1a) que comprende hacer reaccionar (a) una mezcla isomérica constituida por 75 a 95% de un compuesto de fórmula (2a) y de 5 a 25% de un compuesto de fórmula con metilamina, en un disolvente apropiado, para formar una mezcla isomérica de sertalina-imina constituida por 75 a 95% de la fórmula (1a) y 5 a 25% de la fórmula (1b) o hacer reaccionar una mezcla isomérica constituida por 75 a 95% de un compuesto de fórmula (2a) y de 5 a 25% de un compuesto de fórmula (2b) con metilamina, en un disolvente apropiado, utilizando métodos apropiados de aislamiento para formar una mezcla isomérica enriquecida en sertralinimina, constituida por >99% de un compuesto de fórmula (1a) y < 1 % de un compuesto de fórmula (1b)(A2); y someter luego la mezcla isomérica de sertralina-imina obtenida de conformidad con la vía de reacción (A1) o (A2), en un disolvente apropiado, a recristalización (B), de conformidad con el esquema siguiente en donde en las fórmulas (1a), (1b), (2a) y (2b) R1, R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo C1-C4, y en donde por lo menos uno de R2 y R3 no es hidrógeno.
Description
Procedimiento para la preparación de
cetiminas.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de cetiminas, que son apropiadas como materiales
de partida para la preparación de ingredientes farmacéuticos activos
que tienen propiedades antidepresivas, por ejemplo sertralina.
Procedimientos para la preparación de cetiminas
se describen, por ejemplo, en
US-A-4 536 518 y
US-A-4 855 500. El procedimiento
para la preparación de cetiminas descrito en US-A- 4
536 518 (columnas 9/10, Ejemplo 1 (F)) comprende la reacción de la
cetona en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrufurano, con
metilamina, en presencia de tetracloruro de titanio, con
enfriamiento. Una desventaja de este procedimiento es la necesidad
de operar con tetrahidrofurano, que es fácilmente combustible, y con
tetracloruro de titanio, que no es inócuo desde un punto de vista
ecológico. En adición, el procedimiento es gravoso, debido a que la
reacción se lleva a cabo con enfriamiento. Otra desventaja del
procedimiento se refiere a la elaboración final. El producto ha de
precipitarse con hexano
adicional.
adicional.
El procedimiento para la preparación de cetiminas
descrito en US-A-4 855 500 (columnas
5/6, reivindicación 1) comprende la reacción de la cetona en un
disolvente aprótico, por ejemplo cloruro de metileno, tolueno o
tetrahidrofurano, con metilamina anhidra en presencia de tamices
moleculares, con enfriamiento. Este procedimiento tiene la
desventaja además de la necesidad de operar bajo condiciones
anhidras, con disolventes que no son inócuos desde un punto de vista
ecológico, tal como cloruro de metileno, o con disolventes
fácilmente combustibles, tal como tetrahidrofurano. El tamiz
molecular utilizado es costoso y ha de reciclarse en una etapa
adicional. Otra desventaja del procedimiento es que el tamiz
molecular ha de separarse y el producto ha de precipitarse con
hexano adicional. De modo análogo como en
US-A-4 855 500, WO 99/36394 describe
la etapa de aminometilación a partir de cetona pura en ausencia de
isómeros indeseados. En Houben-Weyl, Bd. E14b, Teil
I, págs. 2139-242 se describen varios métodos de
aminometilación.
La US-A- 5 019 655 describe un
procedimiento de una etapa para la preparación de
4-diclorofenil-1-tretralonas
que tienen un grado de pureza de 98 a 99%. Se describe que se
requiere una pluralidad de operaciones de recristalización en la
etapa de cetona, utilizando grandes cantidades de disolventes, con
el fin de obtener un grado de pureza > 99,5%.
Existe por consiguiente la necesidad de descubrir
un procedimiento eficiente para la preparación de cetiminas que no
tenga las desventajas antes expuestas, especialmente en relación con
los disolventes y etapas de recristalización utilizadas.
Sorprendentemente se ha encontrado que el grado
deseado de pureza de cetiminas puede obtenerse llevando a cabo la
recristalización en la etapa imina y utilizando sertralona,
precipitado en forma cruda, en la síntesis de imina. Al mismo
tiempo se obtienen altos rendimientos y cantidades sustancialmente
menores de disolventes son suficientes para la recristalización.
El presente invento se refiere pues a un
procedimiento para la preparación y purificación de compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que
comprende
(a) hacer reaccionar una mezcla constituida por
75 a 95% de un compuesto de fórmula
y de 5 a 25% de un compuesto de
fórmula
con metilamina, en un disolvente
apropiado, para formar una mezcla isomérica de
sertralina-imina constituida por 75 a 95% de fórmula
(1a) y de 5 a 25% de
fórmula
o hacer reaccionar una mezcla
isomérica constituida por 75 a 95% de un compuesto de fórmula (2a) y
de 5 a 25% de un compuesto de fórmula (2b) con metilamina, en un
disolvente apropiado, utilizando métodos apropiados de aislamiento
para formar una mezcla isomérica enriquecida en
sertralin-imina, constituida por >99% de un
compuesto de fórmula (1a) y < 1 % de un compuesto de fórmula
(1b)(A_{2});
y someter luego la mezcla isomérica
de sertralina-imina obtenida de conformidad con la
vía de reacción (A_{1}) o (A_{2}), en un disolvente apropiado, a
recristalización (B), de conformidad con el esquema
siguiente
en donde en las fórmulas (1a),
(1b), (2a) y
(2b)
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, y en donde por lo menos uno de
R_{2} y R_{3} no es hidrógeno.
Los disolventes utilizados de preferencia para
las vias de reacción (A_{1}), (A_{2}) y (B) se eligen entre
- (a)
- aminas C_{1}-C_{24},
- (b)
- nitrilos, C_{1-}C_{12},
- (c)
- ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
- (d)
- orto ésteres C_{3}-C_{24},
- (e)
- éteres C_{2}-C_{24},
- (f)
- alcanos C_{1}-C_{24},
- (g)
- disolventes aromáticos,
- (h)
- amidas,
- (i)
- sulfóxidos,
- (k)
- disolventes halogenados,
- (l)
- CO_{2} supercrítico, y
- (m)
- disolventes próticos.
Disolventes especialmente preferidos (a) se
eligen entre monoaminas alifáticas, especialmente metilamina,
heterociclos de nitrógeno, y mono-, di- y tri-aminas
alifáticas y aromáticas no sustituidas o sustituidas secundarias y
terciarias.
Otros disolventes preferidos (a) corresponden a
la fórmula
en
donde
- R_{3}
- es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro;
R_{4} y R_{5} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{7};
cicloalquilo C_{5}-C_{7};
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5};
fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas grupos
alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro;
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido por uno o mas grupos de alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; o R_{4}
y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un radical
heterocíclico de 3 a 6
miembros.
Se utilizan además de preferencia disolventes (a)
que corresponden a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
R_{6} y R_{8} son cada uno,
independientemente hidrógeno alquilo
C_{1}-C_{7}; cicloalquilo
C_{5}-C_{7},
R_{7} y R_{9} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{7};
cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o
fenilo sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1-}C_{5},
por halógeno o por nitro; fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos
alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro,
o
R_{6} y R_{7}, R_{8} y
R_{9} o R_{7} y R_{9}, según sea el caso, forman un radical
heterocíclico de 3 a 6 miembros;
y
- A_{2}
- es alquileno C_{1}-C_{5}.
Los que siguen pueden citarse como ejemplos
represen-tativos de disolventes (a) para uso de
conformidad con el invento:
monoaminas alifáticas, por ejemplo metilamina,
dimetilamina, trietilamina, dietilamina, trietilamina,
di-n-propilamina y
tri-n-propilamina;
heterocíclicos de nitrógeno,
etilen-imina, pirrolidina, piperidina y morfolina,
diaminas alifáticas, por ejemplo
N,N-dimetiletilendiamina y hexametilendiamina;
monoaminas aromáticas, por ejemplo
N-metilanilina y
N,N-dimetilanilina;
monoaminas aromáticas sustituidas, por ejemplo
o-, m- y p-toluidina, 2-, 3- y
4-cloroanilina, 2-, 3- y
4-nitroanilina;
diaminas aromáticas, por ejemplo o-, m- y
p-fenilendiamina.
Disolvente utilizados de preferencia (b)
corresponden a la fórmula
(5)R_{10}-C\equiv
N,
en
donde
- R_{10}
- es alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro.
Ejemplos representativos de este grupos de
disolventes incluyen acetonitrilo y benzonitrilo.
Como disolventes (c) se utilizan, de preferencia,
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{12} y R_{13} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{12} de
cadena lineal o ramificada; fenilo no sustituido o fenilo sustituido
por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, por
halógeno o por nitro; fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido por uno o mas grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por
nitro.
Ejemplos representativos de estos disolventes
incluyen acetatos, por ejemplo metil acetato y etil acetato.
Los disolventes (d) utilizados de preferencia de
conformidad con el invento corresponden a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{14}
- es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}; y
- R_{15}
- es alquilo C_{1}-C_{5}.
Ejemplos representativos de estos disolventes
incluyen alquil ésteres C_{1}-C_{3} de ácido
ortofórmico, especialmente éster metílico o etílico de ácido
ortofórmico, y alquil ésteres C_{1}-C_{3} de
ácido ortoacético, especialmente éster etílico de ácido
ortoacético.
Disolventes (e) utilizados de preferencia de
conformidad con el invento corresponden a la fórmula
(8)R_{16}-O-R_{17}
,
en
donde
R_{16} y R_{17} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{12} de
cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo
C_{7}-C_{7}.
Ejemplos representativos de estos disolventes
incluyen dimetil éter, dietil éter, metil etil éter, metil
n-propil éter, metil isopropil éter, diisopropil
éter, dibutil éter y ter-butil metil éter. Pueden
utilizarse también poliéteres.
Los disolventes (f) utilizados de preferencia de
conformidad con el invento son hidrocarburos
C_{6}-C_{22} saturados, por ejemplo hexano,
neohexano, heptano, octano, isooctano, nonano, decano, undecano,
dodecano, tridecano, tetradecano, pentadecano, hexadecano,
heptadecano, octadecano, nonadecano, eicosano, heneicosano y
docosano.
Los disolventes (g) utilizados de preferencia de
conformidad con el invento son benceno, tolueno, xileno y mezclas
disoméricas de xileno.
Los disolventes (h) utilizados de preferencia de
conformidad con el invento son especialmente amidas alifáticas y
aromáticas que corresponden a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{18} y R_{19} son cada uno,
independientemente del otro hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo
C_{5}-C_{7},
y
- R_{20}
- es alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o o sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógenoo por nitro.
Ejemplos de disolventes (i) corresponden a la
fórmula
(10)R_{21}-(S=O)-R_{22},
en
donde
R_{21} y R_{22} son cada uno,
independientente, alquilo C_{1}-C_{5}; o
cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenilo no sustituido o
fenilo sustituido por uno o mas grupos de alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no
sustituido o fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido por uno o mas grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por
nitro.
Ejemplos de disolvente (k) corresponden a la
fórmula
(11a)
\hskip0.5cmClCR_{23}R_{24}R_{25},
\hskip1cm(11b)
\hskip0.5cmCl_{2}CR_{26}R_{27}
\hskip1cmo
\hskip1cm(11c)
\hskip0.5cmCl_{3}CR_{28},
\newpage
en
donde
R_{23}, R_{24}, R_{25},
R_{26}, R_{27} y R_{28} son cada uno, independientemente,
alquilo C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, fenilo no sustituido o fenilo
sustituido por uno o mas grupos de alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no
sustituido o fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido por uno o mas grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por
nitro.
Ejemplos representativos de esta clase de
disolventes incluye dicloroetano, dicloropropano, tricloroetano y
también compuestos haloaromáticos, por ejemplo clorobenceno y
diclorobenceno.
Cuando se utiliza CO_{2} supercrítico la
reacción se lleva a cabo a una temperatura T \geq T _{crit} y p
\geq p_{crit} en CO_{2} como disolvente. Después de la
reacción se evapora CO_{2} y se descarga la imina en forma de un
sólido.
El disolvente prótico (m) es, de preferencia, un
alcohol que corresponde especialmente a la fórmula
(12)X(OH)_{b}
en
donde
cuando b es 1, 2, 3 o 4, y
cuando b es 1,
X es alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{5}-C_{6} o
-CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{c}R_{21},
c es 0, 1 0 2, y
R_{21} es alcoxilo
C_{1}-C_{4}, o,
cuando b es 3,
X es alcantriilo C_{3}-C_{8}
o N(CH_{2}CH_{2})_{3}, o,
cuando b es 4,
X es alcantetrailo
C_{4}-C_{8}.
Un significado preferido de X (cuando b = 1) es,
por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente
alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo etilo o
isopropilo.
Un significado preferido de X (cuando b = 2) es,
por ejemplo, alquilenoo C_{2}-C_{6},
especialmente alquileno C_{2}-C_{4}, por ejemplo
etileno.
Es de particular interés un procedimiento para la
preparación de compuestos de fórmula (1) en donde el disolvente
prótico es un compuesto de fórmula (12) en donde
b es 1 o 2, y,
cuando b es 1,
X es alquilo C_{1}-C_{4} o
cicloalquilo C_{5}-C_{6}, o,
cuando b es 2,
X es alquileno
C_{2}-C_{4}.
Alcoholes que son relevantes en la práctica son
metanol, etanol, isopropanol, n-butanol,
etilenglicol, metil Cellosolve, etil Cellosolve, ciclohexanol,
glicerol, dietilenglicol, trietanolamina, polietilenglicol,
sec-butanol, n-propanol y
ter-butanol.
En las definiciones anteriores de los radicales
R_{1} a R_{21}:
alquilo C_{1}-C_{12} es un
radical hidrocarbónico ramificado o sin ramificar, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, ter-butilo,
2-etilbutilo, n-pentilo, isopentilo,
1-metilpentilo, 1,3-dimetilbutilo,
n-hexilo, 1-metilhexilo,
n-heptilo, isoheptilo,
1,1,3,3-tetra-metil-butilo,
1-metilheptilo, 3-metilheptilo,
n-octilo,
2-etilhe-xilo, isooctilo, nonilo,
decilo, undecilo o decilo; cicloalquilo
C_{5}-C_{8} es, por ejemplo, ciclopentilo,
ciclo-heptilo, ciclooctilo o, de preferencia,
ciclohexilo; alcoxilo C_{1}-C_{4}
es un radical hidrocarbónico ramificado o no
ramificado, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
n-buto-xilo, isobutoxilo o
ter-butoxilo. Se da preferencia a metoxilo;
alquenilo C_{2}-C_{18} es,
por ejemplo, alilo, metalilo, isopropenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
isobutenilo,
n-penta-2,4-dienilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-oct-2-enilo,
n-dodec-2-enilo,
isododecenilo,
n-dodec-2-enilo o
-n-octadec-4-enilo;
alquinilo C_{3}-C_{12} es
alquenilo C_{3}-C_{12} o sea doblemente
insatruado una o mas veces, en donde los triple enlaces pueden
aislarse opcionalmente o conjugarse entre sí o con dobles enlaces,
por ejemplo
1-propin-3-ilo,
1-butin-4-ilo,
1-pentil-5-ilo,
2-metil-3-butin-2-ilo,
1,4-pentadin-3-ilo,
1,3-pentadiin-5-ilo,
1-hexin-6-ilo,
cis-3-metil-2-penten-4-in-1-ilo,
trans-3-metil-2-penten-4-in-1-ilo,
1,3-hexadiin-5-ilo,
1-octil-8-ilo,
1-nonin-9-ilo o
1-decin-10-ilo;
alquileno C_{2}-C_{8} es un radical ramificado o
no ramificado, por ejemplo etileno, propileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno u
octametileno.
Alcantriilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono
se deriva de un alcano que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tiene 3
átomos de hidrógeno perdidos y es, por ejemplo
\hskip1cm-- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H -- CH_{2},
\hskip1cm-- CH_{2} -- CH_{2}-
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H -- CH_{2},
{}\hskip17cm -- CH_{2} -- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H -- CH_{2} -- CH_{2},
\hskip1cmo
\hskip1cm-- CH_{2} -- CH_{2} -- CH_{2} --
\uelm{C}{\para}H -- CH_{2} -- CH_{2}
-- CH_{2}
Se prefiere glicerilo.
Alcantetrailo C_{4}-C_{8} se
deriva de un alcano que tiene 4 a 8 átomos de carbono, tiene 3
átomos de hidrógeno perdi-
{}\hskip17cm dos y es
{}\hskip17cm dos y es
\hskip1cm-- CH_{2} --
\melm{\delm{\para}{CH _{2}
-- }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} -}} -- CH_{2} --,
\hskip1cm-- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H –- CH_{2} --,
\hskip1cm-- CH_{2} -- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H – CH_{2},
o
\hskip1cm-- CH_{2} -- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H -- CH_{2} -- CH_{2} --
\hskip1cmo
\hskip1cm-- CH_{2} -- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H -- CH_{2} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H –- CH_{2} -- CH_{2}
--.
Se prefiere pentaeritritilo.
Halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o yodo.
Se prefiere cloro.
Es además posible adicionar otros aditivos
solubilizantes o inhibidores de solubilidad (por ejemplo tolueno,
ciclohexano).
El presente procedimiento puede llevarse a cabo,
opcionalmente, en presencia de un catalizador.
Catali-zadores preferidos para el procedimiento para
la preparación de compuestos de fórmula (1) son ácidos protónicos,
ácidos Lewis, silicatos de aluminio, resinas de intercambio de
iones, zeolitas, silicatos de fase que se encuentran en estado
natural y silicatos de fase modificados.
Se prefieren ácidos protónicos.
Acidos protónicos apropiados incluyen, por
ejemplo, ácidos de sales inorgánicas u orgánicas, por ejemplo ácido
clorhídrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico o ácidos sulfónicos,
por ejemplo ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico o ácido
canfor-10-sulfónico.
Un ácido Lewis es, por ejemplo, tristriflato de
escándio [Sc(OTf)_{3}].
Silicatos de aluminio apropiados incluyen, por
ejemplo, los ampliamente utilizados en la industria petroquímica y
se refieren también como silicatos de aluminio amorfos. Estos
compuestos contienen aproximadamente de 10 a 30% de dióxido de
silicio y de 70 a 90% de óxido de aluminio.
Las resinas de intercambio de iones apropiadas
incluyen, por ejemplo, resinas de
estiren-divinilbenceno que en adición comportan
grupos de ácido sulfónico, por ejemplo. Amberlite 200^{R} y
Amberlyst^{R} de Rohm and Haas and Dowex 50^{R} de Dow
Chemicals; resinas de intercambio de iones perfluoradas, por ejemplo
NafionH^{R} de DuPont; y otras resinas de intercambio de iones
superacídicas, como se describe por T. Yamaguchi, Applied Catalysis,
61, 1-25 (1990) o M. Hino et al., J.
Chem. Soc. Chem. Commun. l980, 851-852.
Zeolitas apropiadas incluyen, por ejemplo las que
se utilizan ampliamente en la industria petroquímica como
catalizadores de craqueo y que se conocen en la forma de óxidos de
sílice-aluminio cristalinos que tienen varias
estucturas cristalinas. Se dá especial preferencia a las faujasitas
de Union Carbide, por ejemplo Zeolitea X^{R}, Zeolite Y^{R} y
Ultrastable Zeolite Y^{R}, Zeolite Beta^{R} y Zeolite
ZSM-12^{R} de Mobil Oil Co. y Zeolite
Mordneit^{R} de Norton.
Los solicatos de fase que se encuentran en estado
natural apropiados se denominan también "tierras ácidas" e
incluyen, por ejemplo, bentonitas y montmorillonitas que, a escala
industrial, son tierras, agotadas, tratadas con ácidos minerales y
calcinadas. Silicatos de fase que se encuentran en estado natural
especialmente apropiados son los tipo Fulcat^{R}de Laporte
Adsorbents Co., por ejemplo Fulcatl 22 A^{R}, Fulcat 22B^{R},
Fulcat 20^{R},Fulcat30^{R} y Fulcat 40^{R}; y los tipos
Fulmont^{R}de Laporte Adsorbents Co., por ejemplo Fulmont
XMP-3^{R}y Fulmont XMP-4^{R}.
Un catalizador especialmente preferido para el procedimiento de
conformidad con el invento es Fulcat 22B^{R}. Los otros tipos
Fulcat^{R} y Fulmont^{R} son aismismo para clasificarse en dicho
grupo preferido, sin embargo, debido solo a ligeras diferencias
existentes entre los tipos individuales, tal como, por ejemplo, el
número de centros de ácido.
Los silicatos de fase modificada se denominan
también "arcillas soportadas por columnas" y se derivan de los
silicatos de fase que se encuentran en estado natural antes
descritos, que comprenden, en adición, entre las fases de silicato,
óxidos de, por ejemplo, zirconio, hierro, zinc, níquel, cromo,
cobalto o magnesio. Este tipo de catalizador se cita ampliamente en
la literatura, por ejemplo como se describe por J. Clark et
al., J. Chem. Soc. Chem. Com. 1989,
1353-1354, pero se fabrica por solo muy pocas
compañías. Silicatos de fase modificados especialmente preferidos
incluyen, por ejemplo. Envirocat EPZ-10^{R},
Envirocat EPZGR y Envirocat EPICR de Contract Chemicals.
Se da especial preferencia a un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (1a) en donde el
catalizador es un ácido sulfónico, especialmente ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido
canfor-10-sulfónico.
La relación molar de la cantidad de catalizador
utilizado frente a la cantidad de metilamina utilizada es
ventajosamente de 0,001:1 a 1:1, especialmente de 0,01:1 a 0,5:1,
por ejemplo de 0,05:1 a 0,1:1.
Una relación molar de la cantidad de catalizador
frente a la cantidad de metilamina de 1:1 significa que la
metilamina puede utilizarse en el procedimiento de conformidad con
el invento también en forma de una sal, por ejemplo clorhidrato de
metilamina.
Las etapas reaccionales (A_{1}) y (A_{2}) se
llevan a cabo, de preferencia, a una temperatura entre 20 y 150ºC,
especialmente entre 30 y 100ºC, cuando es apropiado bajo ligera
presión.
La proporción de compuestos de partida en la
mezcla reaccional está en la gama de 5 a 70% en peso, de preferencia
entre 30 y 60% en peso.
La reacción se lleva a cabo, especialmente, de
preferencia, utilizando un gran exceso molar de metilamina.
Se da por tanto especial preferencia a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (1a) en
donde la relación molar de la cantidad de compuesto de fórmula (2a y
2b) frente a la cantidad de metilamina está entre 1:1 y 1:1000,
especialmente entre 1:1,05 y 1:50, por ejemplo entre 1:1,5 y
1:15.
La metilamina puede utilizarse en forma de gas de
metilamina o en forma de una solución en un disolvente
apropiado.
Es de especial interés una variante del proceso
en donde la reacción puede llevarse a cabo en metilamina pura bajo
presión, utilizándose dicho compuesto de forma simultánea como
disolvente y reactivo.
Es también de especial interés un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (1a) en donde el
compuesto cristaliza de forma continua del medio reaccional hasta
una extensión variable durante el proceso de preparación y a
continuación se separa por filtración.
También es de especial interés un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (1a) en donde el
filtrado se utiliza en una reacción adicional para la preparación de
compuestos de fórmula (1a). En este procedimiento las cantidades
consumidas del compuesto de fórmula (2a) y de metilamina se
restituyen. Se da preferencia a de 2 a 10 operaciones de
filtrado-reciclado.
El procedimiento de conformidad con el invento es
por tanto apropiado como un procedimiento continuo para la
preparación de compuestos de fórmula (1a).
El agua formada durante el procedimiento puede
vincularse opcionalmente a un ligante de agua adicional, por ejemplo
un tamiz molecular u orto éster, por ejemplo éster trimetílico de
ácido ortofórmico.
Para aislamiento de mezclas isoméricas de
sertralina-imina no enriquecidas (via de reacción
A_{1}), cuando se completa la reacción se separa por destilación
el disolvente, o se libera metilamina u otras aminas gaseosas, y se
seca el residuo obtenido.
Para aislamiento de mezclas isoméricas de
seretralina-imina enriquecidas (A_{2}), se enfría
la masa reaccional, se filtra la suspensión y se lava la torta de
filtración el con el disolvente. Luego se seca el producto.
\newpage
Los disolventes utilizados para recristalización
(B) se eligen entre
- (a)
- aminas C_{1}-C_{24},
- (b)
- nitrilos C_{1}-C_{12},
- (c)
- ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
- (d)
- orto ésteres C_{3}C_{24},
- (e)
- éteres C_{2}-C_{24},
- (f)
- alcanos C_{1}-C_{24}, especialmente alcanos C_{6}-C_{24},
- (g)
- disolventes aromáticos,
- (h)
- amidas,
- (i)
- sulfóxidos, véase antes,
- (k)
- disolventes halogenados,
- (l)
- CO_{2} supercrítico,
- (m)
- disolventes próticos, y
- (n)
- cetonas C_{2}-C_{24}.
Cetonas C_{2}-C_{24} (=
componente (n)) corresponde especialmente a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{22} y R_{23} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{12}
ramificado o no ramificado; cicloalquilo
C_{5}-C_{7}; alquenilo
C_{2}-C_{12}; alquinilo
C_{3}-C_{12}; fenilo no sustituido o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, o
fenilo o fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos
alquilo C_{1}-C_{5};
y
- A_{1}
- es un enlace directo; o alquileno C_{1}-C_{5}; y n es 0; o 1.
Ejemplos representativos de este grupo de cetonas
incluyen, por ejemplo, cetonas alifáticamente saturadas, por ejemplo
propanona (acetona), butanona (metil etil cetona) y
2-pentanona (metil propil cetona); cetonas
cicloali-fáticamente saturadas, por ejemplo
ciclopentanona, ciclohexanona y cicloheptanona (suberona); cetonas
alifáticamente insaturadas, por ejemplo
3-buten-2-ona,
1,4-pentadien-3-ona,
3-pentin-2-ona;
cetonas aromáticas, por ejemplo benzofenona; cetonas
aromático-alifáticas, por ejemplo metil fenil
cetona(acetofenona) y propiofenona; dicetonas, por ejemplo
2,3-butandiona, 2,4-pentandiona y
2,5-hexandiona; y dicetonas aromáticas, por ejemplo
difeniletandiona (bencil). En una modalidad especialmente preferida
la recristalización (B) se lleva a cabo a partir del mismo
disolvente que la reacción (A_{1}) o (A_{2}).
Los disolventes utilizados de conformidad con el
invento pueden utilizarse en forma de compuestos individuales o en
forma de mezclas de dos o mas compuestos individuales a partir de
los mismos grupos disolventes (a) - (n) o diferentes.
La recristalización (B) se lleva a cabo, de
preferencia, mediante recristalización de la mezcla isomérica
sertralina-imina o la mezcla isomérica
sertralina-imina enriquecida bajo reflujo. Para este
fin la sertralina-imina obtenida de conformidad con
(A_{1}) o (A_{2}), en un disolvente apropiado, se introduce en
un recipiente de reacción apropiado equipado con un agitador y un
condensador de reflujo. La masa reaccional se calienta a
temperatura de reflujo en una atmósfera de gas inerte, con
agitación, hasta que se obtiene una solución límpida. Se enfría la
solución hasta la temperatura de aislamiento apropiada, precipitando
lentamente el producto. Se filtra la suspensión y se lava la torta
de filtración con el disolvente y se seca. Se obtiene
sertralina-imina de fórmula (1a) isoméricamente pura
(>99,9%) con un rendimiento de 80 a 90%, que tiene un contenido
de sertralona de 0,1 a 0,3% (HPLC), una contaminación de catalizador
de \leq 0,001% y un contenido de agua de 0,1 a 0,3%.
En otra variante del procedimiento la
recristalización (B) de la mezcla isomérica de
sertralina-imina o de la mezcla isomérica de
sertralina-imina enriquecida se lleva a cabo bajo
presión. Para este fin la sertralina-imina obtenida
mediante (A_{1}) o (A_{2}) y el disolvente se introduce en un
reactor a presión apropiada con un agitador. Se sella el reactor
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se pone en marcha el agitador y se
calienta la mezcla reaccional a la temperatura de reacción deseada
hasta que se obtiene una solución límpida. Se enfría la solución
hasta la temperatura de aislamiento apropiada, precipitando
lenta-mente el producto. Se filtra la suspensión y
se lava la torta de filtración con el disolvente y se seca.
Las temperaturas de disolución en los disolventes
elegidos están en la gama de 30 y 150ºC, de preferencia entre 50 y
150ºC y mas preferentemente entre 70 y 120ºC.
De conformidad con los puntos de ebullición de
los disolventes relacionados, la recristalización (B) puede llevarse
a cabo a presión normal bajo reflujo, o a presión elevada,
generalmente en la gama entre 0 y 10ºC/min y mas preferentemente
entre 0,1 y 1ºC/min.
Las temperaturas de aislamiento están en la gama
de -20 a 40ºC, de preferencia entre 0 y 25ºC.
Las concentraciones de
sertralina-imina en la solución límpida están en la
gama entre 5 y 40% en peso, de preferencia entre 15 y 20% en
peso.
Durante el procedimiento pueden adicionarse
adsorbentes tal como carbón activado o resinas adsorbedoras con el
fin de separar impurezas que impartan color. Estas sustancias se
adicionan en cantidades de 1 a 10% de la solución límpida y se
separan, mientras está caliente, mediante filtración antes del
proceso de cristalización.
Por medio de la recristalización es posible
mejorar tanto la pureza del producto como separar impurezas que
interfieren con la ulterior reacción, tal como agua o residuos
catalíticos.
El presente invento se refiere también a un
procedimiento para la preparación de (cis)- y/o
(trans)-sertralina ópticamente pura o mezclas
enantioméricamente enriquecidas de (cis)-y
(trans)-sertralina. El procedimiento comprende las
etapas de reacción siguiente (I) a (III):
- (I)
- reacción de una mezcla isomérica, constitudia por 75 a 95% de fórmula (2a) y de 25 a 5% respectivamente de fórmula (2b) de conformidad con la via de reacción (A_{1}) o (A_{2}) y luego someter la mezcla reaccional de sertralina-imina obtenida a recristalización (B) para formar la sertralina-imina de fórmula (1a) correspondiente al procedimiento descrito antes, en donde en cada fórmula R_{1} es hidrógeno y R_{2} y R_{3} son cloro;
- (II)
- hidrogenación cis-selectiva subsiguiente utilizando catalizadores de metal noble u otros catalizadores basados en cobre o níquel, para formar mezclas enriqueciadas en cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica,
- (III)
- disociación de racemato subsiguiente basado en ácido mandélico para la preparación selectiva del cis-isómero enantioméricamente puro deseado.
A partir de la sertralina-cetona
cruda (mezcla isomérica de los compuestos de fórmulas (2a) y (2b)),
se prepara sertralina-imina de conformidad con el
procedimiento descrito en la reivindicación 1. La imina se
convierte en mezclas enriquecidas de cis-sertralina
de cis- y trans-sertralina racémica en una
hidrogenación cis-selectiva subsiguiente utilizando
catalizadores de metal noble u otros catalizadores basados en cobre
o níquel con una amplia variedad de soportes, por ejemplo, carbón,
Alox, óxido de aluminio, sílice, carbonato cálcico, carbonato de
bario, sulfato de bario, etc.
El cis-isómero enantioméricamente
puro deseado puede cristalizar de forma selectiva en una disociación
de racemato subsiguiente basado en ácido mandélico.
La amina ópticamente pura se libera utilizando
solución de hidróxido sódico y, como un clorhidrato, se convierte en
disolventes apropiados en la forma polimorfa deseada.
Los procedimientos preferidos son aquellos en
donde R_{1} es hidrógeno y R_{2} y R_{3} son cloro.
Los ejemplos que siguen amplian la ilustración
del invento. Partes o porcentajes e refieren en peso.
Se introducen 240 g de mezcla isomérica de
sertralona (95% de 3,4-diclorosertralona, 5% de
2,3-diclorosertralona) y 800 ml de etanol en un
recipiente de reacción apropiado equipado con un agitador y una
admisión de gas. Se pone en marcha el agitador, se enfría la
suspensión hasta 0ºC y se introducen 55 g de metilamina bajo el
nivel del, o sea por debajo de la superficie del, disolvente.
Después de la adición de 10 ml de ácido metansulfónico
(catalizador), se calienta la masa reaccional y se agita durante 3
horas a 50ºC y durante 1 hora a 70ºC. Se concentra la masa
reaccional a 40ºC hasta sequedad mediante evaporación bajo presión
reducida y se aisla el producto.
Rendimiento: 248 g de
sertralina-imina en forma seca cruda que tiene la
composición siguiente:
87,8% de
3,4-diclorosertralina-imina
4,6% de
2,3-diclorosertralina-imina
4,9% de sertralona
2,7% de derivados de ácido metansulfónico y
sales.
La relación original de isómeros permanece
inalterada. El rendimiento de la imina es del 95%.
Cuando se utiliza un catalizador puede separarse
de conformidad con los métodos usuales, tal como intercambio de
iones, adsorción o recristalización de disolventes que no tienen
tendencia hacia en enriquecimiento isomérico.
Se introducen 240 g de mezcla isomérica de
sertralona (95% de 3,4-diclorosertralona, 5% de
2,3-diclorosertralona) y 800 ml de etanol en un
recipiente de reacción apropiado equipado con un agitador y una
admisión de gas. Se pone en marcha el agitador, se enfría la
suspensión hasta 0ºC y se introducen 55 g de metilamina bajo el
nivel del, es decir por debajo de la superficie del, disolvente.
Después de la adición de 10 ml de ácido metansulfónico
(catalizador), se calienta la masa reaccional y se agita durante 3
horas a 50ºC y durante 1 hora a 70ºC. Se enfría la suspensión hasta
10ºC y se filtra y se lava la torta de filtración con etanol frío.
Se seca el producto en vacío a temperaturas elevadas.
Rendimiento: 213 g de
sertralina-imina en forma seca cruda que tiene la
composición siguiente:
96,9% de
3,4-diclorosertralina-imina
0,6% de
2,3-diclorosertralina-imina
1,8% de sertralona.
El 3,4-dicloro isómero se ha
enriquecido del 95% a mas del 95. El rendimiento es del 88%. Agua
y catalizador constituyen < 0,1%.
El procedimiento es como se ha descrito en el
ejemplo 2, a excepción de que se utilizan 650 ml de acetonitrilo
como disolvente en lugar de 800 ml de etanol.
Rendimiento: 213 g de
sertralina-imina en forma seca cruda que tiene la
composición siguiente:
96,8% de
3,4-diclorosertralina-imina
0,7% de
2,3-diclorosertralina-imina
2,3% de sertralona.
El 3,4-dicloro isómero se ha
enriquecido del 95% a mas del 99%. El rendimiento es del 88%.
Se introducen 15,4 g de mezcla isomérica de
sertralina-imina (del ejemplo 2) y 270 ml de etanol
en un recipiente de reacción apropiado equipado con agitador,
admisión de nitrógeno y un condensador de reflujo. La masa
reaccional se pone bajo gas inerte, se pone en marcha el agitador y
se calienta la mezcla reaccional a temperatura de reflujo hasta que
se obtiene una solución límpida. Se enfría la solución hasta 5ºC,
precipitando lentamente el producto. Se filtra la suspensión y se
lava la torta de filtración con etanol frío y se seca.
\newpage
Rendimiento: 12,9g (84%) de
sertralina-imina que tiene la composición
siguiente:
99,3% de
3,4-diclorosertralina-imina
< 0,1% de
2,3-diclorosertralina-imina
0,6% de sertralona.
Se introducen 15,4 g de mezcla isomérica de
sertralina-imina (del ejemplo 2) y 120 ml de etanol
en un recipiente de reacción sometido a presión apropiado equipado
con agitador. Se llena el reactor con gas inerte y se sella, y se
pone en marcha el agitador. Se calienta la mezcla reaccional a
110ºC hasta que se obtiene una solución límpida. Se enfría la
solución hasta 25ºC, precipitando lentamente el producto. Se filtra
la suspensión y se lava la torta de filtración con etanol frío y se
seca.
Rendimiento: 13,2222 g (86%) de
sertralina-imina que tiene la composición
siguiente:
99,2% de
3,4-diclorosertralina-imina
< 0,1% de
2,3-diclorosertralina-imina
0,7% de sertralona.
Ejemplos 6 a
13
Los resultados adicionales que siguen se obtienen
de modo análogo a los ejemplos 4 y 5 (Tabla 1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se introduce una mezcla isomérica de sertralona
(95% de 3,4-diclorosertralona, 5% de
2,3-diclorosertralona) y 0,5 g de ácido
para-toluensulfónico en un recipiente de reacción
sometido a presión (autoclave) equipado con agitador y admisión de
gas. Luego se introduce bajo presión 24 g de metilamina. Se pone
en marcha el agitador. Se calienta la masa reaccional y se
mantiene a 60ºC durante 5 horas (presión de 5 a 10 bar), y a
continuación se enfría hasta temperatura ambiente. La metilamina se
libera en forma controlada y el producto sólido que queda se seca en
vacío.
Rendimiento: 6,9 g de
sertralina-imina (correspondiente al 100% de la
teoría)
| Contenido: | 84,5% de 3,4-diclorosertralina-imina, |
| 4,5% de 2,3-diclorosertralina-imina, | |
| 1% de sertralina cetona, | |
| 3% de agua, | |
| 7% de derivados de ácido para-toluensulfónico. |
Se introducen 10 g de mezcla isomérica de
sertralona y 23 g de trietilamina en un recipiente de reacción
apropiado con agitador y admisión de gas. Se pone en marcha el
agitador, se enfría la suspensión hasta 0ºC y se introducen 3 g de
metilamina bajo del nivel del, o sea por debajo de la superficie
del, disolvente. Después de la adición de 0,65 g (0,1 equiv.) de
ácido para-toluensulfónico )catalizador) se calienta
la masa reaccional, se agita durante 4 horas a 50ºC y luego se
enfría hasta 10ºC. Se filtra la suspensión, se lava con tietilamina
fría y se seca en vacío. Rendimiento: 8,6 g de
sertralina-imina (correspondiente al 83% de la
teoría)
94,1%
3,4-diclorosertralina-imina
0,8%
2,3-diclorosertralina-imina
4,8% sertralona.
El 3,4-dicloro isómero se ha
enriquecido del 95% a mas del 99%. El rendimiento es del 82%. Agua y
catalizador constituyen < 0,2%.
Se introducen 10 g de mezcla isomérica de
sertralona y 23 g de trietilamina en un recipiente de reacción
apropiado equipado con agitador y una admisión de gas. Se pone en
marcha el agitador, se enfría la suspensión hasta 0ºC y se
introducen 3 g de metilamina bajo la superficie. Se calienta la
masa reaccional, se agita durante 10 horas a 90ºC y luego se enfría
hasta 10ºC. Se filtra la suspensión, se lava con trietilamina fría
y se seca en vacío.
Rendimiento: 9,0 g de
sertralina-imina (correspondiente al 87% de la
teoría).
94,3%
3,4-diclorosertralina-imina
0,7%
2,3-diclorosxetralina-imina
4,8% sertralona.
El 3,4-dicloro isómero se ha
enriquecido del 95% a mas del 99%. El rendimiento es del 87%. El
contenido de agua es < 0,2%.
Claims (37)
1. Un procedimiento para la preparación y
purificación de un compuesto de fórmula
que comprende hacer
reaccionar
(a) una mezcla isomérica constituida por 75 a 95%
de un compuesto de fórmula
y de 5 a 25% de un compuesto de
fórmula
con metilamina, en un disolvente
apropiado, para formar una mezcla isomérica de
sertalina-imina constituida por 75 a 95% de la
fórmula (1a) y 5 a 25% de la
fórmula
o hacer reaccionar una mezcla
isomérica constituida por 75 a 95% de un compuesto de fórmula (2a) y
de 5 a 25% de un compuesto de fórmula (2b) con metilamina, en un
disolvente apropiado, utilizando métodos apropiados de aislamiento
para formar una mezcla isomérica enriquecida en
sertralin-imina, constituida por >99% de un
compuesto de fórmula (1a) y < 1% de un compuesto de fórmula
(1b)(A_{2});
y someter luego la mezcla isomérica
de sertralina-imina obtenida de conformidad con la
vía de reacción (A_{1}) o (A_{2}), en un disolvente apropiado, a
recristalización (B), de conformidad con el esquema
siguiente
en donde en las fórmulas (1a),
(1b), (2a) y (2b) R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, y en donde por lo menos uno de
R_{2} y R_{3} no es
hidrógeno.
2. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde los disolventes utilizados para vias de
reacción (A_{1}) y (A_{2}) se eligen entre
- (a)
- aminas C_{1}-C_{24},
- (b)
- nitrilos, C_{1-}C_{12},
- (c)
- ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
- (d)
- orto ésteres C_{3}-C_{24},
- (e)
- éteres C_{2}-C_{24},
- (f)
- alcanos C_{1}-C_{24},
- (g)
- disolventes aromáticos,
- (h)
- amidas,
- (i)
- sulfóxidos,
- (k)
- disolventes halogenados,
- (l)
- CO_{2} supercrítico, y
- (m)
- disolventes próticos.
3. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el disolvente (a) se
elige entre metilamina, heterociclos de nitrógeno y mono-, di- y
tri-aminas secundarias y terciarias alifáticas y
aromáticas no sustituidas o sustituidas.
4. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde se utiliza como disolvente (a) un
compuesto de fórmula
en
donde
- R_{3}
- es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro;
R_{4} y R_{5} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{7};
cicloalquilo C_{5}-C_{7};
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5};
fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas grupos
alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro;
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido por uno o mas grupos de alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; o R_{4}
y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un radical
heterocíclico de 3 a 6
miembros.
5. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde se utiliza como disolvente (a) un
compuesto de fórmula
en
donde
R_{6} y R_{8} son cada uno,
independientemente hidrógeno alquilo
C_{1}-C_{7}; cicloalquilo
C_{5}-C_{7},
R_{7} y R_{9} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{7};
cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o
fenilo sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1-}C_{5},
por halógeno o por nitro; fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos
alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro,
o
R_{6} y R_{7}, R_{8} y
R_{9} o R_{7} y R_{9}, según sea el caso, forman un radical
heterocíclico de 3 a 6 miembros;
y
- A_{2}
- es alquileno C_{1}-C_{5}.
6. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde se utiliza como
disolvente (b) un compuesto de fórmula
(5)R_{10}-C\equiv
N,
en
donde
- R_{10}
- es alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro.
7. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde se utiliza como
disolvente (c) un compuesto de fórmula
en
donde
R_{12} y R_{13} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{12} de
cadena lineal o ramificada; fenilo no sustituido o fenilo sustituido
por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, por
halógeno o por nitro; fenil-alquilo
C_{1}-C_{3}no sustituido o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido por uno o mas grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, por halógeno o por
nitro.
8. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde se utiliza como
disolvente (d) un compuesto de fórmula
en
donde
- R_{14}
- es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}; y R_{15} es alquilo C_{1}-C_{5}.
9. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde se utiliza como
disolvente (e) un compuesto de fórmula
(8)R_{16}-O-R_{17}
,
en
donde
R_{16} y R_{17} son cada uno,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{12} de
cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo
C_{7}-C_{7}; o R_{16} y R_{17} junto con el
átomo de oxígeno forman un radical pentagonal o
hexagonal.
10. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde se utiliza como
disolvente (f) un hidrocarburo C_{1}-C_{22}
saturado.
11. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, o reivindicación 2, en donde el disolvente (g) se
elige entre benceno, tolueno, xileno y mezclas isoméricas de
xileno.
12. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el disolvente (h)
corresponde a la fórmula
en
donde
R_{18} y R_{19} son cada uno,
independientemente del otro hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo
C_{5}-C_{7},
y
- R_{20}
- es alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo no sustituido o o sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro; o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, por halógeno o por nitro.
13. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el disolvente prótico
(m) es un alcohol.
14. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 13, en donde el disolvente prótico (m) se elige entre
metanol, etanol, isopropanol, n-butanol,
etilenglicol, metil Cellosolve, etil Cellosolve,
ciclo-hexanol, glicerol, dietilenglicol,
trietnaolamina, polieti-lenglicol,
sec-butanol, n-propanol y
ter-butanol.
15. Un procedimeinto, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el disolvente
para la etapa de purificación (B) se elige entre
- (a)
- aminas C_{1}-C_{24},
- (b)
- nitrilos C_{1}-C_{12},
- (c)
- ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
- (d)
- orto ésteres C_{3}C_{24},
- (e)
- éteres C_{2}-C_{24},
- (f)
- alcanos C_{1}-C_{24}, especialmente alcanos C_{6}-C_{24},
- (g)
- disolventes aromáticos,
- (h)
- amidas,
- (i)
- sulfóxidos, véase antes,
- (k)
- disolventes halogenados,
- (l)
- CO_{2} supercrítico,
- (m)
- disolventes próticos, y
- (n)
- cetonas C_{2}-C_{24}.
16. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 15, en donde el disolvente (n) se elige entre
compuestos de fórmula
en
donde
R_{22} y R_{23} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{12}
ramificado o no ramificado; cicloalquilo
C_{5}-C_{7}; alquenilo
C_{2}-C_{12}; alquinilo
C_{3}-C_{12}; fenilo no sustituido o
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, o
fenilo o fenil-alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido por uno o mas grupos
alquilo C_{1}-C_{5};
y
- A_{1}
- es un enlace directo; o alquileno C_{1}-C_{5}; y n es 0; o 1.
17. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde los disolventes
se utilizan en forma de compuestos individuales o en forma de
mezclas de dos o mas compuestos individuales de los grupos (a) - (n)
iguales o diferentes.
18. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el compuesto de
fórmula (1a) o (1b) se cristaliza de forma continua del medio
reaccional hasta una extensión variable durante el proceso de
preparación y a continuación se filtra.
19. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 18, en donde el filtrado se utiliza en una reacción
ulterior para la preparación de un compuesto de fórmula (1).
20. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la relación
molar de la cantidad del compuesto de fórmula (2a y 2b) frente a la
cantidad de metilamina está comprendida entre 1:1 y 1:1000.
21. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde las reacciones
(A_{1}) y (A_{2}) se llevan a cabo a una temperatura entre 20 y
150ºC.
22. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la reacción se
lleva a cabo a presión elevada.
23. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde para aislamiento
de una mezcla isomérica de sertralina-imina no
enriquecida (vía de reacción A_{1}), cuando se completa la
reacción se separa por destilación el disolvente, o se libera
metilamina u otras aminas gaseosas, y se seca el residuo
obtenido.
24. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde para aislamiento
de una mezcla isomérica de sertralina-imina
enriquecida (A_{2}), se enfría la masa reaccional, se filtra la
suspensión y se lava la torta de filtración con el disolvente.
25. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que comprende llevar a
cabo la reacción (A_{1}) o (A_{2}) en presencia de un
catalizador.
26. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 25, en donde el catalizador es un ácido protónico, un
ácido Lewis, un silicato de aluminio, una resina de intercambio de
iones, una zeolita, un silicato de fase que se encuentra en estado
natural o un silicato de fase modificado.
27. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 25, en donde el catalizador es un ácido
protónico.
28. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 27, en donde el catalizador es un ácido
sulfónico.
29. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 28, en donde el catalizador es ácido
p-toluensulfónico, ácido mentansulfónico o ácido
canfor-10-sulfónico.
30. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que comprende llevar a
cabo la recristalización en el mismo disolvente que la reacción
(A_{1}) o (A_{2}).
31. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 30, que comprende llevar a cabo la recristalización
bajo reflujo.
32. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 30, que comprende llevar a cabo la recristalización
bajo presión elevada.
33. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, que comprende llevar a
cabo la recristalización a una temperatura entre 50 y 150ºC.
34. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, en donde el gradiente de
refrigeración está en la gama de 0,005 a 10ºC/min.
35. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 34, en donde la temperatura
de aislamiento está en la gama de -20 y 40ºC.
36. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, para la preparación de (cis)- y/o
(trans)-sertralina ópticamente pura o una mezcla
enantioméricamente enriquecida de (cis- y
(trans)-sertralina, que comprende
- (I)
- reacción de una mezcla isomérica, constituida por 75 a 95% de fórmula (2a) y de 25 a 5% respectivamente de fórmula (2b) de conformidad con la via de reacción (A_{1}) o (A_{2}) y luego someter la mezcla reaccional de sertralina-imina obtenida a recristalización (B) para formar la sertralina-imina de fórmula (1a) correspondiente al procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde en cada fórmula R_{1} es hidrógeno y R_{2} y R_{3} son cloro;
cuyo procedimiento comprende,
adicionalmente las etapas de reacción (II)-(III)
siguientes:
- (II)
- hidrogenación cis-selectiva subsiguiente utilizando catalizadores de metal noble u otros catalizadores basados en cobre o níquel, para formar mezclas enriqueciadas en cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica,
- (III)
- disociación de racemato subsiguiente basado en ácido mandélico para la preparación selectiva del cis-isómero enantioméricamente puro deseado.
37. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde R_{1} es
hidrógeno y R_{2} y R_{3} son cloro.
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