ES2242275T3 - Isoquinoleinas sustituidas como inhibidores neuromusculares que ejercen una accion extremadamente corta. - Google Patents

Isoquinoleinas sustituidas como inhibidores neuromusculares que ejercen una accion extremadamente corta.

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ES2242275T3 ES98912494T ES98912494T ES2242275T3 ES 2242275 T3 ES2242275 T3 ES 2242275T3 ES 98912494 T ES98912494 T ES 98912494T ES 98912494 T ES98912494 T ES 98912494T ES 2242275 T3 ES2242275 T3 ES 2242275T3
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Grady Evan Boswell
John Joseph Cornell Research Found. Inc. Savarese
Roy Archibald Swaringen, Jr.
Sanjay Shashikant Patel
Eric Eugene Boros
Robert Anthony Mook, Jr.
Vincente Samano
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Abstract

Se describen agentes de bloqueo neuromuscular de acción ultracorta de fórmula (I) que se utilizan como relajantes del músculo esquelético durante procedimientos de intubación de urgencia, cirugía rutinaria y ajuste postoperatorio. En dicha fórmula, q y t son independientemente entre 0 y 4; X{sup,1} y X{sup,2} son, independientemente, halógeno, h{sup,a} y h{sup,b} son, independientemente, entre 0 y 2; Z{sup,1} y Z{sup,2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C{sub,1-6}, alquenilo C{sub,2-6} o alquinilo C{sub,2-6} con la condición de que si Z{sup,1} y Z{sup,2} no sean ambos hidrógeno; Y{sup,1}, Y{sup,2}, Y{sup,3} e Y{sup,4} son, independientemente, hidrógeno, halógeno o alcoxi C{sub,1-3}; m y p son, independientemente, 1 a 6; n y r son, independientemente, 0 a 4; con la condición de que si h{sup,a} y h{sup,b} son ambos 0, entonces r es 0 y n es 0 a 2; R{sup,1} a R{sup,14} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alcoxi C{sub,1-3}, o R{sup,2} y R{sup,3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R{sup,5} y R{sup,6} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R{sup,9} y R{sup,10} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R{sup,12} y R{sup,13} junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar independientemente un resto metilendioxi o etilendioxi contenido en un anillo de cinco o seis átomos de carbono; W¿sup,1} y W{sup,2} son carbono; y A es un anión farmacéuticamente aceptable.

Description

Isoquinoleinas sustituidas como inhibidores neuromusculares que ejercen una acción extremadamente corta.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a los métodos para la preparación de tales compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes bloqueadores neuromusculares de duración ultra-corta.
En la anestesia, los agentes bloqueadores neuromusculares se utilizan para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía y durante la intubación de la tráquea. Los bloqueadores neuromusculares se clasifican generalmente tanto por el mecanismo de acción (despolarizante o no despolarizante) como por la duración de la acción (ultracorta, corta, intermedia y larga). Ver, Bedford, R., "From the FDA", Anesthesiology, 82(1), 33a, 1995. Entre los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes se incluyen agentes de larga duración tales como la d-tubocurarina, el pancuronio, la galamina, la dialiltoxiferina y la toxiferina, los agentes de duración intermedia tales como el atracurio y el vecuronio, y agentes de duración corta tales como el mivacurio. Ver, v.g., U.S. 4.179.507, U.S. 4.701.460, U.S. 4.761.418, y U.S. 5.453.510.
En USA 3.004.031 se describen sales dicuaternarias de ésteres de papaverina.
WO 92/00965 tiene que ver con el isómero 1R-cis, 1'R-cis, 1'R-cis de una sal de 2',2'-(3,11-dioxo-4,10-dioxantridecilen)-bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinio como agente bloqueador neuromuscular.
US 5.240.939 tiene que ver con tetrahidroisoquinolinas con puentes de nitrógeno.
En EP 0.219.616 se describe dicloruro de N,N'-dimetil-N,N'-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecilen-bis-tetrahidropapaverinio.
EP 0.080.682 tiene que ver con un compuesto de bisisoquinolinio, las composiciones farmacéuticas que lo comprenden y la síntesis del mismo.
GB 200 2 758 hace referencia a agentes bloqueadores neuromusculares de acción corta reversible.
Nirmal C. Dhar. y col., Journal of Medical Chemistry, vol. 39, núm. 2, 1996, pág. 556-561 también hacen referencia a agentes bloqueadores neuromusculares de acción corta.
J.M.Z. Gladych y col., Journal of Chemical Society, 1965, pág. 1481-1487 hacen referencia a agentes bloqueadores neuromusculares sintéticos relacionados con el laudexio y el suxametionio.
Los agentes no despolarizantes convencionales manifiestan típicamente una duración de 20 a 180 minutos de la acción cuando se utilizan como relajantes del músculo esquelético. En la actualidad no hay agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, de duración ultra-corta en uso clínico.
Entre los agentes despolarizantes se incluyen succinilcolina y decametonio. Debido a su mecanismo de acción despolarizante, estos agentes pueden tener graves efectos secundarios tales como parada cardiaca y muerte, hipercalemia, hipertermia maligna, dolor muscular severo, arritmias cardíacas, presión intraocular incrementada y tensión intragástrica incrementada. Los agentes despolarizantes convencionales manifiestan duraciones de la acción más cortas, v.g., 10 a 15 minutos en humanos. La succinilcolina tiene un rápido comienzo y una duración ultra-corta de la acción y es el único bloqueador neuromuscular de acción ultra-corta en uso clínico. A pesar de su perfil de efecto secundario no deseable, no se encuentra disponible ningún otro agente de acción ultra-corta y por tanto en la actualidad es el agente preferido para el uso de emergencia. La duración de acción ultra-corta es extremadamente importante en situaciones de emergencia. El uso de agentes de duración más prolongada podría conducir a una lesión cerebral seria y a la muerte.
Generalmente se cree que los agentes no despolarizantes son más seguros y clínicamente más deseables que los agentes despolarizantes, y los clínicos han reconocido durante mucho tiempo la necesidad de un bloqueador neuromuscular despolarizante que tenga una duración de la acción ultra-corta. Ver, Miller, R.D. Anesthesia and Analgesia 61(9), 721, 1982; y Belmont, M.R., Current Opinion in Anaesthesiology, 8, 362, 1995). Sin embargo, los agentes no despolarizantes pueden manifestar efectos secundarios no relacionados específicamente con el mecanismo o la duración de la acción. Por ejemplo, los agentes de larga duración pancuronio y galamina tienen efectos sobre el sistema nervioso autónomo y pueden causar un incremento de la velocidad del corazón (taquicardia). Los agentes de duración intermedia y corta tales como el besilato de atracurio y el cloruro de mivacurio también pueden mostrar el efecto secundario de la liberación de histamina. La liberación de histamina tiene efectos no deseables sobre la presión sanguínea y la velocidad del corazón, y algunos médicos creen que la liberación de histamina en grandes cantidades puede causar anafilaxis amenazadora para la vida en algunos pacientes.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de Fórmula (I) incluyen potentes agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de duración ultracorta, v.g. aproximadamente 5 a 15 minutos que proporcionarán un incremento de la seguridad sobre los agentes de acción ultracorta despolarizantes conocidos, v.g., succinilcolina, y una reducción de la capacidad para liberar histamina sobre otros agentes no despolarizantes tales como el atracurio y el mivacurio. Además, tienen un rápido comienzo de la acción y son revertidos mediante tratamiento con agentes reversores conocidos tales como la neoestigmina, características ambas muy importantes en situaciones y procedimientos de emergencia. Estos agentes mantienen su duración de la acción ultracorta y una rápida recuperación espontánea cuando se administran mediante bolo o infusión continua y no tienen los efectos cumulativos observados con otros bloqueadores neuromusculares (pancuronio, vecuronio). Así, los compuestos de la presente invención deberían proporcionar una ventaja significativa en los marcos de las emergencias, la cirugía rutinaria, y el post-operatorio. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
1
donde q y t son independientemente de 0 a 4; X^{1} y X^{2} son independientemente halógeno; h^{a} y h^{b} son independientemente de 0 a 2, con la condición de que h^{a} y h^{b} no sean ambos O; Z^{1} y Z^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6} con la condición de que Z^{1} y Z^{2} no sean ambos hidrógeno; Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son independientemente hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{3}; m y p son independientemente de 1 a 6; n y r son independientemente de 0 a 4; R^{1} a R^{14} son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{3}, o R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R^{9} y R^{10} junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{12} y R^{13} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar independientemente un radical metilendioxi o etilendioxi contenido en un anillo de cinco o seis miembros; W^{1} y W^{2} son carbono; y A es un anión farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I) contienen dos radicales isoquinolinio sustituidos conectados por un conector alifático. Los dos radicales isoquinolinio sustituidos pueden ser distinguidos convenientemente haciendo referencia a los mismos como "cabeza izquierda" y "cabeza derecha", donde la cabeza izquierda contiene W^{1} y la cabeza derecha contiene W^{2}. El conector alifático es la porción del compuesto de Fórmula (I) indicado por la siguiente
Fórmula (i).
2
El enlace entre los carbonos anclados a (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{t}, indicados como (\invquimic) puede ser un enlace sencillo o doble.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden manifestar asimetría estructural de diversas maneras. Por ejemplo, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (I) es aquella en la que n y r son diferentes. En una subclase más preferida se incluyen aquellos en los que n es 1 y r es 0, es decir, una cabeza contiene una sustitución bencílica mientras la otra cabeza contiene una sustitución fenílica.
Entre los conectores alifáticos adecuados se incluyen aquellos en los que q y t son iguale y son 0, 2 o 3. Entre los conectores preferidos se incluyen succinato, butenodioato, concretamente fumarato, octanodioato y decanoato. Los conectores alifáticos particularmente preferidos comprenden radicales succinato o fumarato, es decir, donde q y t son cada uno 0.
En los compuestos de Fórmula (I) el conector alifático está halogenado, es decir, donde h^{a} y h^{b} son independientemente de 1 a 2. Los halógenos preferidos son cloro, bromo, o flúor, especialmente cloro y flúor. Las sustituciones con halógeno particularmente preferidas son monocloro, monofluoro y difluoro. En la subclase más preferida se incluyen compuestos en los que el conector alifático contiene un radical succinato y donde la sustitución con halógeno es difluoro o donde el conector alifático contiene un radical fumarato y la sustitución con halógeno es monocloro o monofluoro. La posición de la sustitución con halógeno también puede conferir asimetría a los compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, se prefiere que la sustitución con halógeno esté situada cerca de la cabeza izquierda cuando n es 1 y r es 0, es decir, la cabeza izquierda contiene una sustitución bencílica y la cabeza derecha contiene una sustitución fenílica.
Entre los compuestos de Fórmula (I) adecuados se incluyen aquellos en los que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi. Preferiblemente Y^{1} e Y^{3} son hidrógeno e Y^{2} e Y^{4} son metoxi. Entre los compuestos adicionalmente adecuados de Fórmula (I) se incluyen aquellos en los que R_{1}-R_{14} son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{3}. Preferiblemente R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son alcoxi C_{1}-C_{3}. En una sub-clase de compuestos de Fórmula (I) más preferida se incluyen aquellos en los que R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son alcoxi C_{1}-C_{3} y donde Y^{1} e Y^{3} son hidrógeno y donde Y^{2} e Y^{4} son metoxi. Se prefiere que cuando R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están anclados, R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están anclados, R^{9} y R^{10} junto con los átomos de carbono a los que están anclados, o R^{12} y R^{13} junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman independientemente un radical metilendioxi o etilendioxi contenido en un anillo de cinco o seis miembros, el anillo sea un anillo de cinco miembros que contenga un radical metilendioxi.
Entre los compuestos de Fórmula (I) particularmente adecuados se incluyen aquellos en los que q y t son 0; X^{1} es halógeno; h^{a} es de 1 a 2 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono; y A es un anión farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I) contienen cuatro centros quirales. Los átomos de carbono (indicados como W^{1} y W^{2}) y cada átomo de nitrógeno cuaternario de los radicales isoquinolinio son quirales. Cada uno de los cuatro centros quirales puede existir independientemente en configuración R o S. Por consiguiente, sería evidente para los expertos en la técnica que cada compuesto en la Fórmula (I) puede existir de dieciséis formas isoméricas ópticas distintas. El alcance de la presente invención llega a cubrir todos y cada uno de los isómeros de los compuestos de Fórmula (I) ya sea individualmente o mezclados con otros isómeros, y todas las mezclas de tales isómeros. Se prefiere que cuando n es 1 y r es 0, W^{1} esté en configuración R, W^{2} esté en configuración S, el N anclado a Z^{1} esté en configuración S y el N anclado a Z^{2} esté en configuración R.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden contener un doble enlace alquénico en el conector alifático y pueden, por lo tanto, existir en configuración E o Z. En una subclase preferida de compuestos de Fórmula (I) se incluyen aquellos que tienen configuración Z. Por ejemplo, en una subclase preferida de compuestos de Fórmula (I) se incluyen aquellos en los que el conector alifático comprende un radical butenodioato, que es preferiblemente un radical fumarato. El término fumarato utilizado aquí hace referencia a un radical butenodioato donde los dos grupos éster carbonílicos están orientados en trans entre sí. En una subclase de compuestos más preferidos se incluyen aquellos en los que el conector alifático es halofumarato y n es 1 y r es 0.
Entre los compuestos de Fórmula (I) adicionalmente adecuados se incluyen aquellos en los que X^{1} es Cl o F; h^{a} es de 1 a 2, h^{b} es cero; n es 1 y r es 0; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno; R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son alcoxi C_{1}-C_{3}; e Y^{3} es hidrógeno.
Una clase de compuestos de Fórmula (I) adecuada es aquella en los que el conector alifático indicado por la Fórmula (i) es un radical butanodioato es decir q y t son 0; X^{1} representa cloro o flúor; h^{a} es de 1 a 2 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono y A es un anión farmacéuticamente aceptable.
Una clase especialmente preferida de compuestos de Fórmula (I) es aquella en la que el conector alifático es un radical butanodioato es decir q y t son 0; X^{1} representa flúor; h^{a} es de 1 o 2 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono y A es un anión farmacéuticamente aceptable.
Una clase particularmente preferida de compuestos de Fórmula (I) es aquella en la que el conector alifático es un radical butanodioato es decir q y t son 0; X^{1} representa flúor; h^{a} es 2 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono y A es un anión farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I) donde el conector alifático es un radical butanodioato es decir q y t son 0; X^{1} representa flúor; h^{a} es de 2 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono; W^{1} está en configuración Z; W^{2} está en configuración S; el N anclado a Z^{1} está en configuración S; el N anclado a Z^{2} está en configuración R y A es un anión farmacéuticamente aceptable, son los más preferidos.
Otra clase adecuada de compuestos de Fórmula (I) es aquella en la que el conector alifático indicado por la Fórmula (i) es un radical butenodioato es decir q y t son 0; X^{1} representa cloro o flúor; h^{a} es de 1 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono y A es un anión farmacéuticamente aceptable.
En una clase preferida de compuestos de Fórmula (I) se incluyen aquellos en los que el conector alifático es un radical butenodioato es decir q y t son 0; X^{1} representa cloro o flúor; h^{a} es de 1 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono; A es un anión farmacéuticamente aceptable y el radical butenodioato es un fumarato.
En una clase particularmente preferida de compuestos de Fórmula (I) se incluyen aquellos en los que el conector alifático es un radical butenodioato es decir q y t son 0, X^{1} representa cloro; h^{a} es de 1 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono; A es un anión farmacéuticamente aceptable y el radical butenodioato es un fumarato.
Los compuestos de Fórmula (I) donde el conector alifático es un radical butenodioato es decir q y t son 0, X^{1} representa cloro; h^{a} es de 1 y h^{b} es cero; Z^{1} y Z^{2} son metilo; Y^{1} es hidrógeno o metoxi, Y^{2} es metoxi, Y^{3} es hidrógeno e Y^{4} es metoxi; m y p son 3; n es 1 y r es cero; R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son metoxi; W^{1} y W^{2} son carbono; W^{1} está en configuración R; W^{2} está en configuración S; el N anclado de Z^{1} está en configuración S; el N anclado a Z^{2} está en configuración R; A es un anión farmacéuticamente aceptable y el radical butenodioato es un fumarato son los más preferidos.
Puesto que la actividad farmacológica de los compuestos de la invención reside en el catión, la naturaleza del anión A^{-} es relativamente insignificante. No obstante, con fines terapéuticos, éste es, preferiblemente, farmacéuticamente aceptable para el receptor de los compuestos. Entre los ejemplos de los aniones farmacéuticamente aceptables se incluyen yoduro, mesilato, tosilato, bromuro, cloruro, hidrogenosulfato, sulfato/2, fosfato/3, hidrogenofosfato/2, acetato, besilato, succinato/2, maleato, naftalenosulfonato y propionato. Tanto las sales farmacológicamente aceptables como las sales que no son aceptables de ese modo pueden ser útiles para el aislamiento y purificación de los compuestos de la invención. Las sales inaceptables también pueden ser útiles ya que pueden ser convertidas en sales aceptables mediante mecanismos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (I) se utilizan como agentes bloqueadores neuromusculares durante la cirugía, para la intubación de la tráquea o durante la terapia de electrochoque. Pueden ser administrados parenteralmente, v.g., mediante inyección intramuscular o intravenosa de una solución. Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para producir relajación muscular en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva como bloqueador neuromuscular de un compuesto de Fórmula (I). La dosificación para cada sujeto puede variar, sin embargo, una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de los compuestos de Fórmula (I) para obtener la parálisis en mamíferos sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal, y muy preferiblemente, de 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, basándose lo anterior en el peso del di-catión que es el ingrediente activo. La dosificación para la administración intramuscular es de dos a ocho veces la dosis intravenosa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) para su uso en terapia, por ejemplo para inducir el bloqueo neuromuscular en cirugía o para la intubación de la tráquea. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inducir el bloqueo neuromuscular en un mamífero, incluyendo un humano.
Mientras sea posible para los compuestos de Fórmula (I) que se van a administrar en forma de productos químicos activos a granel, se prefiere presentarlos en forma de formulación farmacéutica para la administración parenteral. Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido aquí y un portador farmacéuticamente aceptable.
Cuando la formulación farmacéutica es para la administración parenteral, la formulación puede ser una solución acuosa o no acuosa o una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, tampones u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Alternativamente los compuestos pueden ser presentados en forma de sólidos liofilizados para su reconstitución con agua (para inyectables) o dextrosa o soluciones salinas. Tales formulaciones se presentan normalmente en formas de dosificación unitarias tales como ampollas o dispositivos para inyectables desechables. También se pueden presentar en forma de múltiples dosis tales como una botella de la cual se puede retirar la dosis apropiada. Todas estas formulaciones deben ser estériles.
Una dosis adecuada para obtener un bloqueo neuromuscular para humanos adultos (150 libras o 70 kg) es de 0,5 a 150 mg y más preferiblemente de 3,5 a 50 mg. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados opcionalmente antes o después (pero no simultáneamente) de los agentes despolarizantes enumerados antes. Así una preparación parenteral farmacéutica adecuada para la administración a humanos contendrá preferiblemente de 0,1 a 20 mg/ml de los compuestos de Fórmula (I) en solución o múltiplos de lo mismo para viales multi-dosis.
Una formulación simple y preferida es una solución del compuesto de Fórmula (I) en agua o solución de dextrosa. Esta puede ser preparada disolviendo el compuesto en agua estéril libre de pirógeno o agua conteniendo dextrosa, con o sin un conservante y esterilizando la solución. Alternativamente, puede ser preparada disolviendo el compuesto estéril en agua estéril libre de pirógeno o solución de dextrosa estéril en condiciones asépticas. Las formulaciones particularmente preferidas tienen un pH de aproximadamente 2,0 a 5,0. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser administrados en forma de infusión de una solución de dextrosa o una solución salina, v.g., solución de Ringer en forma de goteo.
Los compuestos también pueden ser administrados en otros disolventes (normalmente en forma de una mezcla disolvente con agua) tal como alcohol, polietilenglicol y dimetilsulfóxido. También pueden ser administrados intramuscularmente (en forma de goteo si se requiere) en forma de suspensión o solución.
Descripción general de procedimientos
A menos que se indique de otro modo, A, h^{a}, h^{b}, m, p, n, r, q, t, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, W^{1}, W^{2}, X^{1}, X^{2}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, Z^{1} y Z^{2} descritos en las fórmulas que siguen se definen como en la Fórmula (I) anterior y T es hidroxilo o haluro. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar dos equivalentes de un compuesto de Fórmula (III) (definido aquí);
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con un equivalente de un compuesto de Fórmula (VII) (definido aquí):
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en un disolvente aprótico. El método preferido de acoplamiento de los compuestos de Fórmula (III) con los compuestos de Fórmula (VII) implica mezclar el derivado cloruro de diácido de (VII) (T = Cl) con dos equivalentes de un compuesto de Fórmula (III) en un disolvente orgánico clorado a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados acoplando dos compuestos diferentes de Fórmula (III) con un equivalente de un compuesto de Fórmula (VII). Las reacciones de este tipo se llevan a cabo preferiblemente preparando una solución equimolar de dos compuestos diferentes de Fórmula (III) en un disolvente orgánico clorado seguido de la adición de un equivalente de un derivado cloruro de diácido de (VII) (T = Cl). Esta técnica genera una mezcla estadística de 3 compuestos diferentes de Fórmula (I) (ignorando las consideraciones estereoquímicas) y el componente principal de esta mezcla es siempre el compuesto de Fórmula (I) que contiene dos grupos de cabeza mixta; es decir, un compuesto de cabeza mixta de Fórmula (I). Una o más de estos compuestos pueden ser separados de la mezcla mediante técnicas cromatográficas. Esto puede estar seguido de la introducción de contraiones farmacéuticamente aceptables (A^{-}) mediante técnicas de intercambio iónico convencionales. Los compuestos de Fórmula (III) donde n es 0 son intermedios novedosos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) pero no están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de Fórmula (III) pueden ser preparados mediante dos procedimientos generales. Un primer procedimiento implica la cuaternarización de compuestos de Fórmula (V) (definido aquí):
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con compuestos de Fórmula (VIII) (definidos aquí):
(VIII)A(CH_{2})_{m}OH
donde el sustituyente A en (VIII) es un grupo eliminable adecuado (v.g. A=I, Br, Cl, OSO_{2}R, OSO_{2}Ar) y corresponde al anión A^{-} (definido aquí); y opcionalmente conversión del anión A^{-} en el compuesto resultante de Fórmula (III) en otro anión (A^{-}) mediante mecanismos de intercambio iónico convencionales. Las reacciones de los compuestos de Fórmula (V) con los compuestos de Fórmula (VIII) se llevan a cabo preferiblemente en disolventes apróticos polares a temperaturas elevadas en presencia de carbonato de sodio. Los compuestos de Fórmula (III) preparados mediante este procedimiento son generados en forma de mezclas de estereoisómeros cis/trans y la separación de los isómeros cis/trans de (III) requiere típicamente técnicas cromatográficas. Un segundo procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (III) es novedoso y comprende otro aspecto de la invención. La preparación de los compuestos de Fórmula (III) implica la alcohólisis de compuestos zwiteriónicos de Fórmula (IX) (definidos aquí):
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La alcohólisis de un compuesto de Fórmula (IX) se lleva a cabo preferiblemente en soluciones metanólicas de cloruro de hidrógeno a la temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula (IX) se preparan mediante la cuaternarización de compuestos de Fórmula (V) con sulfatos de cíclicos de Fórmula (IV) (definidos aquí):
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Las reacciones de los compuestos de Fórmula (V) con los compuestos de Fórmula (IV) se llevan a cabo preferiblemente en disolventes apróticos polares a temperaturas elevadas. Los compuestos de Fórmula (IX) preparados mediante este procedimiento son generados en forma de mezclas de isómeros cis/trans, sin embargo, las mezclas cis/trans de los compuestos de Fórmula (IX) pueden ser resueltas mediante cristalización selectiva del isómero trans de los compuestos de Fórmula (IX) a partir de la mezcla. La cristalización selectiva de los isómeros trans de los compuestos de Fórmula (IX) se completa preferiblemente con disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo o acetona. Este procedimiento es el método de preparación preferido de compuestos de Fórmula (III), especialmente los isómeros trans de los compuestos de Fórmula (III) donde la cadena lateral alcanólica ((CH_{2})_{m}OH) y el sustituyente fenílico (n=0) o bencílico (n=1) están orientados en trans entre sí en el espacio. Los compuestos de Fórmula (IX) donde n es 0 o 1 son intermedios novedosos pero no están dentro del alcance de la presente invención.
Otro aspecto de la invención comprende un procedimiento novedoso para la preparación de compuestos de Fórmulas (I) y (II). La preparación de los compuestos de Fórmula (I) implica acoplar un compuesto de Fórmula (I) (definido aquí):
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a un compuesto de Fórmula (III). Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente mediante la adición de un compuesto de Fórmula (III) al derivado cloruro de ácido de un compuesto de Fórmula (II) (T=Cl) en un disolvente orgánico clorado a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Los derivados cloruro de ácido de los compuestos de Fórmula (II) (T=Cl) pueden ser preparados a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos de los compuestos de Fórmula (II) (T=OH) mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (II) (T=OH) se obtienen por apertura del anillo de los compuestos de Fórmulas (VI) (definidos aquí):
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con compuestos de Fórmula (III). Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente mezclando los compuestos de Fórmulas (III) y (IV) en disolventes orgánicos clorados a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Si es necesario, estas reacciones pueden ser facilitadas mediante la adición de un catalizador tal como imidazol. Estos métodos pueden estar seguidos de la introducción de otros contraiones (A^{-}) farmacéuticamente aceptables mediante mecanismos de intercambio iónico convencionales. La apertura del anillo de los anhídridos cíclicos monohalogenados de los compuestos de Fórmula (VI) (X^{1} = Br, Cl, F; q = 0; h^{b} = 0) con compuestos de Fórmula (III) se puede producir selectivamente para dar los compuestos de Fórmula (II) (X^{1} = Br, Cl, F; T=OH; h^{b}=0; q=0). En estas reacciones, el grupo hidroxilo de (III) reacciona preferentemente en el grupo carbonilo de los compuestos de Fórmula (V) adyacente al átomo de halógeno. Este procedimiento es el método preferido para la preparación de compuestos de cabeza mixta de Fórmula (I) y es incluso más preferido para la preparación de compuestos de cabeza mixta de Fórmula (I) que contienen un conector de alcanodioato halogenado o alquenodioato halogenado. Los compuestos de Fórmula (II) donde n es 0 o 1 son intermedios novedosos en la preparación de los compuestos de Fórmula (I) y representan otro aspecto de la invención.
Otro aspecto de la invención comprende un procedimiento novedoso para la conversión de un compuesto de Fórmula (II) en otro compuesto de Fórmula (II). Los alquenodioatos monohalogenados de Fórmula (IIb) (X^{1} = Br, Cl, F; h^{a}=I y q=0):
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pueden ser preparados mediante un procedimiento que implica la eliminación de haluro de hidrógeno (HX^{2}) de los alcanodioatos dihalogenados próximos de los compuestos de Fórmula (IIa) (X=Br, Cl, F; T=H; h^{a} y h^{b} son 1 y q=0):
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Los compuestos de Fórmula (IIa) se preparan por reacción de los Compuestos de Fórmula (III) con compuestos de Fórmula (VI) (X=Br, Cl, F; h^{a} y h^{b} son independientemente 1; q=0). Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en disolventes orgánicos clorados a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Si es necesario, estas reacciones pueden ser facilitadas por la adición de un catalizador tal como imidazol. Estos métodos pueden estar seguidos de la introducción de otros contraiones (A^{-}) farmacéuticamente aceptables mediante técnicas de intercambio iónico convencionales.
La transformación de los compuestos de Fórmula (IIa) en compuestos de Fórmula (IIb) se realiza típicamente mediante tratamiento de (IIa) con un exceso de una amina terciaria, tal como trietilamina, en disolventes orgánicos apróticos polares o clorados a 0ºC. En este procedimiento de eliminación, el átomo de hidrógeno (H) próximo al carbonilo del éster en la Fórmula (IIa) (a con respecto al carbonilo del éster) es separado selectivamente. Los compuestos resultantes de fórmula (IIb) pueden ser convertidos en alquenodioatos monohalogenados de Fórmula (I) mediante los métodos descritos aquí.
Otro aspecto de la invención comprende un procedimiento novedoso para la conversión de un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I). Los alquenodioatos no halogenados o monohalogenados de Fórmula (Ib) (X^{1}=Br, Cl, F; h^{a} es 1 y t=0):
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pueden ser preparados mediante este procedimiento.
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De un modo similar, los alquenodioatos monohalogenados de Fórmula (Ib) (X^{1}= Br; Cl o F; h^{a}=1; t=0) pueden ser preparados por eliminación del haluro de hidrógeno (HX^{1}) de los alcanodioatos dihalogenados geminales de Fórmula (Ia) (X^{1}=Br, Cl o F; h^{a}=2, t=0). Este método implica monohaloalquenodioatos y dihaloalcanodioatos geminales de Fórmula (Ia) (X^{1}=Br, Cl o F; h^{a}=1 o 2; t=0) para proporcionar alquenidioatos no halogenados de Fórmula (Ib) (h^{a}=0; t=0) y alquenodioatos monohalogenados de Fórmula (Ib) (X^{1}=Br, Cl, F; h^{a}=1; t=0), respectivamente. El hidrógeno (H) separado en las reacciones de eliminación de este procedimiento es típicamente próximo a un oxígeno y a uno o varios átomos de hidrógeno del carbonilo del éster en los compuestos de Fórmula (Ia). Las eliminaciones de HX^{1} de los compuestos de Fórmula (Ia) se llevan a cabo preferiblemente con carbonato de potasio en disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, a la temperatura ambiente.
Los monohalobutenodioatos de cabeza mixta de Fórmula (I) (X^{1}=Br, Cl, F; h^{a}=1; q=0) existen en forma de mezclas 1:1 de regioisómeros cuando se sintetizan mediante dicho procedimiento que comprende hacer reaccionar dos equivalentes de un compuesto de Fórmula (III) con un equivalente de un compuesto de fórmula (VII). Sin embargo, los monohalobutenodioatos de cabeza mixta de Fórmula (I) (X^{1}=Br, Cl, F; h^{a}=1; q=0; t=0) existen en forma de regioisómeros puros cuando se sintetizan por medio de los procedimientos mencionados que comprenden la conversión de los compuestos de Fórmulas (Ia) o (Ib) o la conversión de los compuestos de Fórmulas (IIa) o (IIb). Así, los dos últimos procedimientos son los métodos preferidos para la preparación de los monohalobutenodioatos de cabeza mixta de Fórmula (I).
Los derivados de alquenodioato de Fórmula (I) y (II) pueden existir en forma de isómeros geométricos E y Z; no obstante, los análogos de butenodioato monohalogenados de Fórmula (I) existen preferentemente en forma de halofumaratos de manera que los dos grupos carbonilo del éster están orientados en trans entre sí. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden existir en forma de mezclas de diastereoisómeros y uno o más diastereoisómeros pueden ser separados de la mezcla mediante técnicas convencionales; por ejemplo, técnicas cromatográficas.
Los compuestos de Fórmulas (IV), (V) y (VI), los derivados cloruro de diácido de (VII) y los compuestos de Fórmula (VIII) son asequibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos publicados para la preparación de los mismos compuestos o de compuestos estructuralmente análogos. Los enantiómeros puros de (V) se obtienen mediante los métodos de síntesis asimétrica publicados, las técnicas de resolución clásicas, o HPLC preparativa quiral.
Experimental
Los puntos de fusión no están corregidos. Todos los reactivos químicos fueron utilizados sin purificación. Los análisis de cromatografía de líquidos de alta resolución analítica (HPLC) fueron realizados en una columna Si60 LiChrosorb de 4 x 250 mm 5 m (E. Merck, Darmstadt, Alemania) a una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. La fase móvil constaba de mezclas de metanol (MeOH)/diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) al 0-25% conteniendo 0,25 ml de ácido metanosulfónico/litro. Las separaciones mediante cromatografía de líquidos de alta presión (MLPC) fueron realizadas en cartuchos Porasil 15-20 m gemelos (Waters/Millipore, Milford, MA, USA) eluyendo con mezclas de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-20% conteniendo 0,25 ml de ácido metanosulfónico/litro. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN-H^{1}) de todos los productos fueron coincidentes con las estructuras propuestas. Los espectros de masas con electropulverización por inyección de flujo de iones positivos (MS) son referidos en forma m/z (ión positivo doblemente cargado, intensidad relativa). Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.
Se preparó cloruro de clorofumarilo mediante el procedimiento referido (Akhtar, M.; Botting P.N.; Cohen, M.A. Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908).
Se prepararon derivados de 3,4-dihidroisoquinolina mediante ciclación de Bishler-Napieralski de las correspondientes amidas con oxicloruro fosforoso (Whaley, K. W.; Govindachari Org. Reactions 1951, 6, 74-150). Se prepararon derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina mediante reducción de sus precursores de 3,4-dihidroisoquinolina con borohiduro de sodio/metanol. Se llevaron a cabo las N-metilaciones de los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con formalina/ácido fórmico (Kaluszyner, A; Galun A.B. J. Org. Chem. 1961, 26, 3536-3537).
Las siguientes sustancias de partida fueron preparadas mediante hidrogenación catalítica de sus correspondientes 3,4-dihidroisoquinolinas mediante un procedimiento similar al descrito por Noyori y col. (Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917) seguido de N-metilación.
(1R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-6,7-Dimetoxi-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-1-(3,4-Dimetoxifenil)-2-metil-6,7-metilendioxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-2-Metil-6,7-metilendioxi-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1R)-2-Metil-6,7-metilendioxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Las siguientes sustancias de partida fueron obtenidas a partir de sus correspondientes mezclas racémicas mediante HPLC preparativa quiral realizada en una columna Chiralcel OD de 5 x 50 cm 20 m (Daicel, Tokyo, Japón) con mezclas de 2-propanol/hexano/trietilamina al 0,1%:
(1S)-2-Metil-6,7,8-trimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-1-(3,4-Dimetoxifenil)-2-metil-6,7,8,-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Las siguientes sustancias de partida fueron preparadas mediante síntesis asimétrica siguiendo un procedimiento similar al descrito por Kibayashi y col. (Suzuki, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6709-6712) y N-metilación:
(1R)-2-Metil-6,7,8-trimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1R)-1-(2,3-Dimetoxifenil)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Las siguientes sustancias de partida fueron obtenidas mediante resolución clásica de sus correspondientes derivados de 3,4-dihidroisoquinolina mediante un procedimiento similar al descrito por Brossi y col. (Brossi, A.; Teitel, S.; S. Helv. Chim. Acta 1973, 54, 1564-1571) seguido de N-metilación:
(1R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1R)-6,7-Dimetoxi-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Las siguientes sustancias de partida fueron obtenidas mediante resolución clásica de sus correspondientes mezclas racémicas mediante un procedimiento similar al descrito por Swaringen y col. (Patente de los Estados Unidos 4.761.418 2 de Agosto de 1988):
(R)-(-)-5'-Metoxilaudanosina,
(S)-(+)-5'-Metoxilaudanosina,
(1R)-2-Metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(1R)-6,7-Dimetoxi-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Se preparó cloruro de (1S,2RS)-6,7-dimetoxi-(3-hidroxipropil)-2-(2-propenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio [(1S,2R')(1S,2S), 1:3,5] mediante alquilación de (1S)-6,7-dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,
3,4-tetrahidroisoquinolina con acrilato de metilo (Rouvier, E.; Giacomoni, J.C.; Cambon, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1971, 5, 1717-1723), reducción del éster resultante con borohidruro de litio (Brown, H.C.; Narasimhan, S.; Choi, Y.M.; J. Org. Chem. 1982, 47, 1604-1606), y cuaternarización con bromuro de alilo (Yadav, M.R. Indian J. Chem. Sect. B 1993 32B, 746-753.
Se preparó cloruro de (1S,2RS)-6,7-dimetoxi-2-etil-(3-hidroxipropil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio [(1S,2R)/(1S,2S), 2:1] mediante alquilación con yoduro de etilo/carbonato de potasio/dimetilformamida seguido de cuaternarización con 3-cloropropanol (ver Ejemplo Sintético 1, procedimiento a).
Ejemplo de Referencia Sintético 1
(a) Cloruro de (1S,2R)- y (1S,2S)-6,7-dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio
A una mezcla de (1S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (56,0 g, 0,15 moles) hidruro de sodio (45,0 g, 0,30 moles), carbonato de sodio (4,0 g, 0,038 moles), y 2-butanona (600 ml) se añadió 3-cloropropanol (25,0 ml, 28,3 g, 0,30 moles) y la suspensión se calentó a reflujo durante 18 horas (h) en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en H_{2}O y se lavó con acetato de etilo (EtOAc). La fase acuosa se agitó con Dowex 1 x 8-50 (1,0 litros), se filtró, y se saturó con cloruro de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (CHCl_{3}) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró para proporcionar una mezcla 3:1 de los productos del título (1S,2R)- y (1S,2S), respectivamente en forma de un sólido de color blanco (69,5 g, rendimiento 99%): MS m/z 432 (M^{+}, 9).
(b) Cloruro de (1R,2S)- y (1R,2R)-6,7-dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio
Se sometió (R)-(-)-5'-Metoxilaudanosina (23,5 g, 61,0 mmoles) a un procedimiento para dar una mezcla 2,3:1 de los productos (1R,2S)- y (1R,2R)-del título, respectivamente en forma de un sólido higroscópico de color amarillo (31,5 g, rendimiento 100%). Los isómeros fueron separados mediante MPLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 12%, 0,25 ml de ácido metanosulfónico/litro). El isómero (1R,2R) minoritario eluía primero. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y la mayoría del MeOH se separó por evaporación simultánea con CHCl_{3}. La solución de CHCl_{3} restante se lavó con salmuera/H_{2}O 1:1, se secó y se concentró para proporcionar el producto (1R,2S)- del título (10,4 g, rendimiento 35%) y el producto (1R,2R)- del título (3,7 g, rendimiento 13%) en forma de sólidos higroscópicos de color amarillo:
MS (cada isómero) m/z 446 (M^{+}, 100).
(c) (Ejemplo 1.01) (Z)-2-Cloro-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-linio}propil}-2-butenodioato \cdot dicloruro y (Z)-2-Cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil-2-butenodioato \cdot dicloruro (1:1)
A una solución de la mezcla producto de la etapa a (2,4 g, 5,1 mmoles) y el isómero (1R,2S)- de la etapa b(2,34 g, 4,89 mmoles) en 1,2-dicloroetano (DCE) (30 ml) se añadió cloruro de clorofumarilo (0,83 g, 4,4 mmoles) y la solución se agitó a la temperatura ambiente (ta) durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo restante se purificó mediante MPLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5-20%, 0,25 ml de ácido metanosulfónico/litro). Las fracciones apropiadas se combinaron y la mayoría del MeOH se separó mediante evaporación simultánea con CHCl_{3}. La solución de CHCl_{3} restante se lavó con salmuera/H_{2}O 1:1, se secó y se concentró. La liofilización proporcionó una mezcla 1:1 de los productos del título en forma de un sólido de color blanco (0,70 g, rendimiento 15%): MS m/z 496 (M^{2+}, 100).
Los siguientes compuestos fueron preparados mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia Sintético 1:
(Ejemplo 1.53) (Z)-1-{3-{(1R,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-linio}propil}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-butenodioato \cdot dicloruro y (Z)-4-{3-{(1R,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluoro-2-butenodioato \cdot dicloruro (1:1)
MS m/z 495 (M^{2+}, 100).
(Ejemplo 1.54) (Z)-Bis-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoqui-nolinio}propil}-2-fluoro-2-butenodioato \cdot dicloruro
MS m/z 495 (M^{2+}, 85).
Ejemplo de Referencia Sintético 2 (Método A)
(a) Anhídrido (2R^{*},3R^{*})-2,3-diclorosuccínico
Una solución de anhídrido maleico (10,6 g, 108 mmoles) y peróxido de benzoilo (5 mg, 0,02 mmoles) en CHCl_{3} (250 ml) fue saturada con gas cloro y la solución de color amarillo brillante resultante fue agitada durante 5 horas a la temperatura ambiente. El cloro resultante fue separado con una corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción fue concentrada parcialmente. Se obtuvieron cuatro gotas del producto del título sólido de color blanco mediante filtración (11,9 g, rendimiento 65%): p.f. 90-92ºC.
(b) (Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}hidrógeno 2-butenodioato \cdot monocloruro
Una solución del producto (1R,2S)- del título de Ejemplo de Síntesis 1, etapa b (3,5 g, 6,10 mmoles) y el producto de la etapa a (1,7 g, 10,1 mmoles) en DCE (38 ml) y acetonitrilo (MeCN) (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el sólido restante se trituró con EtOAc y se disolvió en MeCN (25 ml). Se añadió gota a gota una solución de 1,8-diazabiciclo[5,40]undec-7-eno (DBU) (1,68 g, 11,0 mmoles) en MeCN (6 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el sólido restante se disolvió en CHCl_{3} (150 ml). Esta solución se lavó con salmuera/agua 2:1 conteniendo ácido metanosulfónico (4 mg/ml) y con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto del título en forma de una espuma (2,6 g, rendimiento 69%): MS m/z 578 (M^{+}, 100).
(c) (Ejemplo 2.01) (Z)-2-Cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-linio}propil}-2-butenodioato \cdot dicloruro
Una solución de cloruro de oxalilo (36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (18 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada del producto de la etapa b (2,22 g, 3,61 mmoles) en DCE (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se calentó a reflujo durante 5 minutos. El exceso de cloruro de oxalilo se separó a vacío y la espuma resultante se disolvió en DCE (15 ml). Se añadió una solución de la mezcla producto del Ejemplo Sintético 1, etapa a (2,00 g, 3,58 mmoles) en DCE (5 ml) y la solución se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y la mezcla se purificó mediante MPLC como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. La liofilización proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (731 mg, rendimiento 19%): MS m/z 496 (M^{2+}, 100).
Los siguientes compuestos fueron preparados mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia Sintético 2:
Ejemplo de Referencia Sintético 3 (Método B)
(a) 1,3-Dioxa-2-tiano-2,2-dioxido
A una solución de 1,3-propanodiol (50,00 g, 0,65 mmoles) en tetracloruro de carbono (CCl_{4}) (650 ml) se añadió cloruro de tionilo (57,5 ml, 93,7 g, 0,79 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución se enfrió a 0ºC y se diluyó con MeCN (650 ml) seguido de la adición sucesiva de cloruro de rutenio (III) hidratado (81 mg, 0,39 mmoles), peryodato de sodio (210,0 g, 0,98 moles), y H_{2}O (980 ml). La mezcla de color naranja resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se diluyó con éter dietílico (Et_{2}O) (6 litros). La fase orgánica separada se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa de Et_{2}O se secó y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El producto filtrado se concentró y el aceite resultante se trató con Et_{2}O (50 ml) y hexanos (100 ml) y se almacenó a 5ºC durante 18 horas. La filtración del producto precipitado resultante proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (79,0 g, rendimiento 87%): p.f. 54-56ºC.
(b) 3-[(1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]-propil-1-sulfato
Una mezcla de (1S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (36,8 g, 98,6
mmoles) y el producto de la etapa a (23,7 g, 171,7 mmoles) en MeCN (350 ml) se calentó a 65ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el producto precipitado resultante se recogió por filtración y se trituró con MeCN para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino (30,0 g, rendimiento 60%): p.f. 207-209ºC. MS m/z 534 (M+23, 60), 512 (M+1, 30), 432 (M-SO_{3}, 100).
(c) (1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio \cdot cloruro
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (35,0 ml, 38,8 g, 0,49 moles) a MeOH enfriado con hielo (350 ml) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos (min). Se añadió el producto de la etapa b (28,1 g, 0,05 moles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se neutralizó mediante la adición cuidadosa de NaHCO_{3} en exceso y el sólido se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en CHCl_{3}. El sólido resultante se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con CHCl_{3}. El producto filtrado se evaporó, el residuo restante se disolvió en H_{2}O, y la solución acuosa se saturó con cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} y las capas orgánicas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color blanco (25,0 g, rendimiento 98%): MS m/z 432 (M^{+}, 100).
(d) 3-{(1R,2S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil-1-sulfato
Se sometió (1R)-(-)-5'-metoxilaudanosina (52,6 g, 0,13 mmoles) al procedimiento b. La sustancia resultante se trituró con acetona para rendir el producto del título en forma de un polvo de color blanquecino (49,3 g, rendimiento 69%): p.f. 191-193ºC; MS m/z 526 (M+1, 100).
(e) (1R,2S)-6,7-Dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinio \cdot cloruro
El producto de la etapa d (54,4 g, 0,10 mmoles) al procedimiento c para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco higroscópica (50,7 g, rendimiento 100%): MS m/z 446 (M^{+}, 100).
(f) (Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}hidrogeno 2-butenodioato \cdot monocloruro
Una solución del producto de la etapa e (15 g, 31,1 mmoles) y el producto del Ejemplo Sintético 2, etapa a (6,4 g, 37 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se enfrió a -20ºC y se añadió trietilamina (18,2 ml, 130,4 mmoles) gota a gota. La reacción se templó a 0ºC, se añadió CHCl_{3} (200 ml) y la mezcla se lavó con salmuera/agua 2:1 conteniendo ácido metanosulfónico (4 mg/ml). La capa de CHCl_{3} se separó y las capas acuosas combinadas se saturaron con cloruro de sodio, se acidularon con ácido clorhídrico concentrado (HCl) (9 ml) y se retro-extrajeron con CHCl_{3}. Las capas de CHCl_{3} combinadas se secaron y se concentraron y la espuma resultante se trituró con Et_{2}O. El producto del título se recogió por filtración en forma de un sólido de color tostado (16,3 g, rendimiento 86%): los datos del espectro eran idénticos a los del producto del título del Ejemplo Sintético 2, etapa b.
(g) (Ejemplo 3.01) (Z)-2-Cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-linio}propil}-2-butenodioato \cdot dicloruro
El producto de la etapa f (7,0 g, 11,4 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo y después se hizo reaccionar con el producto de la etapa c (6,62 g, 11,9 mmoles) como se describe en el Ejemplo Sintético 2, etapa c. La mezcla de reacción se concentró y la sustancia resultante se purificó mediante MPLC como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. La liofilización proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (8,7 g, rendimiento 72%): los datos del espectro eran idénticos a los del producto del título del Ejemplo Sintético 2, etapa c.
El siguiente compuesto fue preparado mediante un procedimiento similar al del Ejemplo Sintético 3:
MS m/z 469 (M^{2+}, 100).
Ejemplo de Referencia Sintético 4 (Método C)
(a) (E)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}hidrogeno 2-butenodioato \cdot monocloruro
A una solución del producto del Ejemplo Sintético 3, etapa e (2,5 g, 5,2 mmoles) e imidazol (0,35 g, 5,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a -15ºC se añadió una solución de anhídrido cloromaleico (0,69 g, 5,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Al cabo de 10 minutos, la mezcla se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con salmuera/H_{2}O 2:1 conteniendo ácido metanosulfónico (4 mg/ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color amarillo: MS m/z 578 (M^{+}, 100).
(b) (Ejemplo 4.01) (Z)-2-Cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-linio}propil}-2-butenodioato \cdot dicloruro
Una solución del producto de la etapa a (198 mg, 0,32 mmoles), cloruro de oxalilo (281 ml, 3,2 mmoles), y dimetilformamida (DMF) (1 gota) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó simultáneamente con CH_{2}Cl_{2} y se secó a vacío. El residuo se disolvió en DCE (5 ml), se añadió la mezcla producto del Ejemplo Sintético 1, etapa a (300 mg, 0,64 mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y la sustancia bruta se purificó como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. La liofilización proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, rendimiento 23%): los datos del espectro eran idénticos a los del producto del título del Ejemplo Sintético 2, etapa c.
Ejemplo de Referencia Sintético 5 (Método A)
(a) Anhídrido 2,2-difluorosuccínico
Una mezcla de ácido 2,2-difluorosuccínico (1,15 g, 7,46 mmoles), cloruro de tionilo (4 ml, 20,6 mmoles) y benceno (4 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró para proporcionar el producto del título en forma de un aceite que cristalizaba al dejarlo estar (838 mg, 6,16 mmoles, rendimiento 83%).
(b) 2,2-Difluoro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil}-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-nio}propilo}hidrogenobutanodioato \cdot monocloruro
Una solución de la mezcla producto 2,3:1 del Ejemplo Sintético 1, etapa b (2,7 g, 5,60 mmoles) y el producto de la etapa a (838 mg, 6,16 mmoles) en DCE (80 ml) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para rendir una mezcla 2,3:1 de los productos (1R,2S)- y (1R,2R)- del título, respectivamente en forma de un sólido higroscópico de color amarillo (3,5 g, 5,60 mmoles, rendimiento 100%): MS m/z 582 (M^{+}, 70).
(c) (Ejemplo 5.01) 2,2-Difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-nio}propil}-butanodioato \cdot dicloruro
La mezcla producto de la etapa b (2,0 g, 3,24 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo y después se hizo reaccionar con la mezcla producto del Ejemplo Sintético 1, etapa a (1,73 g, 3,10 mmoles) como se describe en el Ejemplo Sintético 2, etapa c. La mezcla de reacción se concentró y la sustancia resultante se purificó mediante MPLC como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. La liofilización proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (466 mg, rendimiento 27%): MS m/z 498 (M^{2+}, 100).
Ejemplo de Referencia Sintético 6 (Método B)
(a) 2,2-Difluoro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-nio}propil}hidrogenobutanodioato \cdot monocloruro
El producto del Ejemplo Sintético 3, etapa e (3,0 g, 6,22 moles) se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo Sintético 5, etapa b. El producto del título se obtuvo en forma de un sólido higroscópico (3,21 g, rendimiento 83%): los datos del espectro eran coincidentes con la estructura propuesta.
(b) (Ejemplo 6.01) 2,2-Difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-nio}propil}-butanodioato \cdot dicloruro
El producto de la etapa a (3,0 g, 4,85 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo y después se hizo reaccionar con la mezcla producto del Ejemplo Sintético 1, etapa a (2,44 g, 4,37 mmoles) como se describe en el Ejemplo Sintético 2, etapa c. La mezcla de reacción se concentró y la sustancia resultante se purificó mediante MPLC como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. La liofilización proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, rendimiento 37%): los datos del espectro eran idénticos a los del compuesto del título del Ejemplo Sintético 5, etapa c.
Los siguientes compuestos fueron preparados mediante procedimientos similares al del Ejemplo Sintético 6:
(Ejemplo 6.06) (2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluorobutanodioato \cdot dicloruro
MS m/z 489 (M^{2+}, 55).
(Ejemplo 6.07) (2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluorobutanodioato \cdot dicloruro
MS m/z 489 (M^{2+}, 30).
Ejemplo de Referencia Sintético 7 (Método C)
(a) (Ejemplo 7.01) 2,2-Difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}butanodioato \cdot dicloruro
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo neto (25 ml, 0,28 moles) a una solución del producto del Ejemplo Sintético 6, etapa a (7,0 g, 11,0 mmoles) en DCE (150 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso se separaron a presión reducida y la espuma restante se reconstituyó en DCE (35 ml). Se añadió una solución del producto del Ejemplo Sintético 3, etapa c (4,7 g, 10,0 mmoles) en DCE (35 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante MPLC como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. La liofilización proporcionó el producto del titulo en forma de un sólido de color blanco (5,63 g, rendimiento 53%) con unos datos del espectro idénticos a los del producto del título del Ejemplo Sintético 5, etapa c.
Los siguientes compuestos fueron preparados mediante procedimientos similares a los del Ejemplo Sintético 7:
Ejemplo Sintético 8
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (97 mg, 0,702 mmoles) a una solución del producto del título del Ejemplo Sintético 7 (750 mg, 0,702 mmoles) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró. El producto filtrado se diluyó con CHCl_{3} (50 ml) y se lavó con salmuera/H_{2}O 1:1 (pH\sim1). La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo se trituró con Et_{2}O y se purificó como se describe en el Ejemplo Sintético 1, etapa c. El producto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (404 mg, 0,385 mmoles, rendimiento 52%).
MS m/z 488 (M^{2+}, 80).
El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo Sintético 8:
(Ejemplo 8.02) (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}pro-pil}-2-fluoro-2-butenodioato \cdot dicloruro
Análisis Calculado para C_{54}H_{71}N_{2}O_{15}Cl_{2}F\cdot5H_{2}O: C, 55,52; H, 6,99; N, 2,40; Cl, 6,07. Encontrado: C, 55,52; H, 6,96; N, 2,40; Cl, 6,15.
Actividad biológica
Se anestesiaron gatos con alfa-cloralosa (80 mg/kg) y pentobarbital (10 mg/kg) i.p. Ver J.J. Savarese Anesthesia and Analgesia, Vol. 52, Núm. 6, Noviembre-Diciembre, (1973). Se aplicaron estímulos de onda cuadrada a un voltaje supramáximo en el nervio peroneal a 0,15 Hz y se registraron los movimientos espasmódicos evocados del músculo anterior tibial. Se anestesiaron monos rhesus con cetamina (5 mg/kg) y pentobarbital (5 mg/kg) administrados intramuscularmente o intravenosamente. La anestesia se mantuvo con una mezcla de halotano (0,25-0,75%), óxido nitroso (60%) y oxígeno (40%). El nervio peroneal común fue estimulado de manera supramáxima con pulsos de onda cuadrada de 0,2 mseg de duración a un velocidad de 0,15 Hz. Se registraron los movimientos espasmódicos por medio del tendón del músculo digitorum extensor.
En todos los animales, la tráquea fue intubada y la ventilación fue controlada a 12-15 ml/kg, 18-24 respiraciones por minuto. Los animales que no recibían anestésicos por inhalación fueron ventilados con aire de la habitación. Se canularon la vena y la arteria femorales derechas para la administración del fármaco y para registrar la presión arterial, respectivamente. Los compuestos de Fórmula (I) enumerados en las Tablas 1 y 2 fueron administrados intravenosamente. Las DE_{95}, es decir las dosis requeridas para producir un bloqueo del 95% de la respuesta de movimientos espasmódicos de los compuestos de Fórmula (I) se proporcionan en las Tablas 1 y 2. La ausencia de datos para parámetros concretos de números de ejemplos particulares indica que los datos no estaban disponibles.
TABLA 1 Actividad de Bloqueo Neuromuscular en Gato
Ejemplo DE95 Comienzo Duración Liberación
Núm. (mg/kg) (min) (min) Histamina
(mg/kg)
Ejemplo 1.53 0,933 1,0 3,20 6,4
Ejemplo 1.54 0,089 2,2 7,10 1,6 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Actividad de Bloqueo Neuromuscular en Mono Rhesus
Ejemplo DE95 Comienzo Duración Liberación Coment.
Núm. (mg/kg) (min) (min) Histamina
(mg/kg)
Ejemplo Refer. 0,1-0,5 1,2-1,5 3,5-7,0 3,2-6,4
1.01
Ejemplo Refer. 0,05-0,08 1 5,50 3,6-6,4 Igual que
2.01 3.01,
4.01
Ejemplo Refer. 0,05-0,07 1 6,0 3,2-6,4 Igual que
5.01 6.01,
7.01
Ejemplo 6.06 0,04 32,0
Ejemplo 6.07 0,3 27,0
Ejemplo 8.02 0,06 8,0-9,0 3,2

Claims (13)

1. Un compuesto de Fórmula (I)
14
donde
q y t son independientemente de 0 a 4; X^{1} y X^{2} son independientemente halógeno; h^{a} y h^{b} son independientemente de 0 a 2; con la condición de que h^{a} y h^{b} no son ambos O;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6} con la condición de que Z^{1} y Z^{2} no sean ambos hidrógeno;
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son independientemente hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{3};
m y p son independientemente de 1 a 6;
n y r son independientemente de 0 a 4;
R^{1} a R^{14} son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{3}, o R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, R^{9} y R^{10} junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{12} y R^{13} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar independientemente un radical metilendioxi o etilendioxi contenido en un anillo de cinco o seis miembros;
W^{1} y W^{2} son carbono que están en configuración R o S;
el enlace entre los carbonos anclados a (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{t} puede ser un enlace sencillo o doble; y
A es un anión farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
X^{1} es Cl o F;
h^{a} es de 1 a 2:
h^{b} es 0;
n es 1 y r es 0;
R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{11} y R^{14} son hidrógeno;
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son alcoxi C_{1}-C_{3}; e
Y^{3} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
(Z)-1-{3-{(1R,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}pro-
pil}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluoro-2-butenodioato \cdot dicloruro y (Z)-4-{3-{(1R,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluoro-2-butenodioato \cdot dicloruro (1:1),
(Z)-Bis-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}pro-
pil}-2-fluoro-2-butenodioato \cdot dicloruro
(2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]-propil}-1-
{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluorobutanodioato \cdot dicloruro
(2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]-propil}-1-
{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluorobutanodioato \cdot dicloruro
(Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]-propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-2-fluoro-
2-butenodioato \cdot dicloruro
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 asociado con un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en la inducción de la parálisis neuromuscular en un mamífero.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en terapia.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para inducir el bloqueo neuromuscular.
8. Un compuesto de fórmula (II)
15
donde
q, t, X^{1}, X^{2}, h^{a}, h^{b}, Z^{1}, Y^{1}, Y^{2}, m, n, R^{1} a R^{7} y A se definen como en la reivindicación 1 y T es hidroxilo o haluro.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (II), como se define en la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (III)
16
donde
Z^{1}, Y^{1}, Y^{2}, m, n, R^{1} a R^{7} y A se definen como en la reivindicación 1
con un compuesto de Fórmula (VI)
17
donde
q y t son independientemente de 0 a 4;
X^{1} y X^{2} son independientemente halógeno; y
H^{a} y h^{b} son independientemente de 0 a 2; con la condición de que h^{a} y h^{b} no sean ambos O.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (Ib):
18
donde t es 0; X^{1} es Br_{2}, Cl o F; h^{a} es 1; y
Z^{1}, Z^{2}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, m, p, n, r, q, A y R^{1} a R^{14} se definen como en la reivindicación 1
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Ia)
19
donde
t es 0; X^{1} es Br, Cl o F; h^{a} es de 1 a 2; y
Z^{1}, Z^{2}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, m, p, n, r, q, A y R^{1} a R^{14} se definen como en la reivindicación 1
con una base.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IIb)
20
donde
q es 0; X^{1} es Br, Cl o F; h^{a} es 1; n es 0 o 1; T es hidroxilo o haluro; y
Z^{1}, Y^{1}, Y^{2}, m, t, R^{1} a R^{7} y A se definen como en la reivindicación 1
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIa)
21
donde
q es 0; X^{1} y X^{2} son Br, Cl o F; h^{a} y h^{b} son 1; n es 0 o 1; T es hidroxilo o haluro; y
Z^{1}, Y^{1}, Y^{2}, m, t, R^{1} a R^{7} y A se definen como en la reivindicación 1
en presencia de amina terciaria en exceso en un disolvente orgánico polar aprótico o clorado.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar dos equivalentes de un compuesto de Fórmula (III), o un equivalente de cada uno de dos tipos diferentes de compuestos de Fórmula (III),
22
donde
Z^{1}, Y^{1}, Y^{2}, m, n, R^{1} a R^{7} y A se definen como en la reivindicación 1
con un equivalente de un compuesto de Fórmula (VII)
23
donde q, t, X^{1}, X^{2}, h^{a} y h^{b} se definen como en la reivindicación 1 y T es hidroxilo o haluro, y opcionalmente separar los productos mediante cromatografía.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (III)
24
donde
Z^{1}, Y^{1}, Y^{2}, m, n, R^{1} a R^{7} y A se definen como en la reivindicación 1 con un compuesto de Fórmula (II) como se define en la reivindicación 8.
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