ES2242302T3 - Tetrahidronaftalenos sustituidos y compuestos analogos. - Google Patents
Tetrahidronaftalenos sustituidos y compuestos analogos.Info
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-
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Abstract
Compuestos de **fórmula**, en la que: A representa fenilo, piridilo o tienilo que están sustituidos, dado el caso, hasta 2 veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, D representa un resto de fórmula en la que R6 significa fenilo, piridilo, pirimidilo y pirazinilo, estando sustituidos los anillos, dado el caso, hasta 3 veces de forma igual o diferente, en el caso de los anillos con contenido en nitrógeno también a través de la función N, con flúor, cloro o trifluorometilo, R7 significa hidrógeno o flúor y R8 significa hidrógeno, flúor, cloro, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, o alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, respectivamente, o un resto de fórmula -NR15R16, en la que R15 y R16 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o R7 y R8 forman juntos un resto de fórmula =O, E representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o fenilo que está sustituido, dado el caso, con flúor o trifluorometilo, o representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que está sustituido, dado el caso, con hidroxi, y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales.
Description
Tetrahidronaftalenos sustituidos y compuestos
análogos.
La presente invención se refiere a
tetrahidronaftalenos sustituidos y compuestos análogos,
procedimientos para su preparación y su uso en medicamentos.
Por la publicación
US-5169857-A2 se conocen 7-(piridil
polisustituido)-6-heptenoatos para
el tratamiento de la arteriosclerosis, la lipoproteinemia y la
hiperproteinemia. En la publicación
EP-325130-A2 se describe además la
preparación de
7-(4-aril-3-piridil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoatos.
La presente invención se refiere a
tetrahidronaftalenos sustituidos y compuestos análogos de fórmula
general (I)
en la
que
- A
- representa fenilo, piridilo o tienilo que están sustituidos, dado el caso, hasta 2 veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente,
- D
- representa un resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{6} significa fenilo, piridilo, pirimidilo y pirazinilo, estando sustituidos los anillos, dado el caso, hasta 3 veces de forma igual o diferente, en el caso de los anillos con contenido en nitrógeno también a través de la función N, con flúor, cloro o trifluorometilo,
- \quad
- R^{7} significa hidrógeno o flúor
- \quad
- y
- \quad
- R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, o alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, respectivamente, o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono,
- \quad
- o
- \quad
- R^{7} y R^{8} forman juntos un resto de fórmula =O,
- E
- representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o fenilo que está sustituido, dado el caso, con flúor o trifluorometilo, o
- \quad
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que está sustituido, dado el caso, con hidroxi,
R^{1} y R^{2} forman juntos una cadena de
alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de
carbono, que
{}\hskip1,3cm tiene que estar sustituida con un grupo carbonilo o un resto de fórmula -OR^{19},
{}\hskip1,3cm tiene que estar sustituida con un grupo carbonilo o un resto de fórmula -OR^{19},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, y la cadena de alquileno formada por R^{1} y R^{2} está sustituida, dado el caso, con un resto espiroenlazado de fórmula
- \quad
- en la que
- e
- significa un número 1, 2, 3, 4 ó 5,
- \quad
- R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} son iguales o diferentes y significan hidrógeno,
y sus estereoisómeros, mezclas de
estereoisómeros y
sales.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
acuerdo con la invención de fórmula general (I)
en la
que
- A
- representa fenilo, dado el caso, sustituido con flúor, en especial 4-fluorofenilo,
y
- D
- representa un resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- R^{6}
- significa fenilo o fenilo sustituido con trifluorometilo, prefiriéndose el fenilo sustituido con trifluorometilo,
- R^{7}
- significa hidrógeno,
- R^{8}
- significa hidrógeno, flúor, metoxi o hidroxi, prefiriéndose flúor,
- \quad
- o
R^{7} y R^{8} forman juntos un grupo
carbonilo,
- E
- representa ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que está sustituido, dado el caso, con hidroxi,
y
R^{1} y R^{2} representan juntos un resto de
fórmula
- \quad
- en la que
- R^{19}
- significa hidrógeno,
y sus estereoisómeros, mezclas de
estereoisómeros y
sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sus sales. En general se
pueden mencionar las sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
las sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente
inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser
sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos
minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren
especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser
asimismo sales de metal o de amonio de los compuestos de acuerdo con
la invención que posean un grupo carboxilo libre. Se prefieren
especialmente, por ejemplo, las sales de sodio, de potasio, de
magnesio o de calcio, así como las sales de amonio derivadas de
amoniaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o
trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina,
dimetilaminometanol, arginina, lisina, etilendiamina o
2-feniletilamina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e
imagen invertida (enantiómeros) o bien no se comportan como imagen e
imagen invertida (diastereómeros). La invención se refiere tanto de
los enantiómeros o diastereómeros como de sus mezclas
correspondientes. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros se
pueden separar de manera conocida en los componentes
estereoisoméricos unitarios.
Heterociclo, dado el caso, benzocondensado,
representa en el marco de la invención generalmente un heterociclo
saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 a 7 miembros,
preferentemente de 5 a 6 miembros, que puede contener hasta 4
heteroátomos de la serie S, N y/u O. Se pueden mencionar a modo de
ejemplo: indolilo, isoquinolilo, quinolilo,
benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo,
piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. Se prefieren quinolilo,
furilo, piridilo y tienilo.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar
[A] transformando primero los compuestos de
fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A
- tiene el significado antes indicado,
R^{35} y R^{36} son iguales o
diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de
carbono,
R^{1'} y R^{2'} representan
juntos la cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada antes
indicada para R^{1} y R^{2} con hasta 7 átomos de carbono, que
está sustituida con
terc-butil-dimetil-silaniloxi
(OTBS),
y
E' y E'' comprenden junto con el
átomo de carbono unido a ellos la amplitud de significados antes
indicada de
E,
por reducción selectiva del éster alifático y
transformación siguiente con compuestos de fórmula general (III)
(III)R^{37}-halógeno
\newpage
en la
que
- R^{37}
- representa mesilo, tosilo o sulfonilo,
y
halógeno representa cloro, bromo o yodo,
preferentemente cloro,
en disolventes inertes y en presencia de una
base,
en los compuestos de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E', E'', R^{1'}, R^{2'}, R^{35} y
R^{37} tienen el significado antes indicado,
transformando éstos, en un paso adicional, bien
mediante una doble reducción o bien mediante una
saponificación,
{}\hskip0,4cm una reacción de Barton y una reducción, dependiendo de las definiciones antes indicadas de E'/E'', en los com-
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (V)
{}\hskip0,4cm una reacción de Barton y una reducción, dependiendo de las definiciones antes indicadas de E'/E'', en los com-
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
preparando a continuación por oxidación los
aldehídos de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
y transformando finalmente el grupo formilo en el
resto D, por ejemplo mediante una reacción de Grignard, y
{}\hskip0,4cm disociando el grupo TBS según procedimientos habituales,
{}\hskip0,4cm disociando el grupo TBS según procedimientos habituales,
o
\newpage
[B] transformando los compuestos de fórmula
general (VI)
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
primero en una reacción de Grignard según se
describió en [A] con compuestos de fórmula general (VII)
(VII)R^{38}-MgBr
en la
que
- R^{38}
- comprende el significado antes indicado de R^{6},
en disolventes inertes y bajo una atmósfera de
gas protector, en los compuestos de fórmula general (VIII)
en la
que
A, D, E, R^{38}, R^{1'} y R^{2'} tienen el
significado antes indicado,
introduciendo, dado el caso, en esta etapa según
procedimientos habituales, partiendo de la función hidroxi,
los
{}\hskip0,4cm sustituyentes R^{7}/R^{8} indicados en D
{}\hskip0,4cm sustituyentes R^{7}/R^{8} indicados en D
y disociando finalmente el grupo TBS con fluoruro
de tetrabutilamonio en disolventes inertes,
o
[C] reduciendo los compuestos de fórmula general
(IX)
en la
que
A, E, R^{1'}, R^{2'} y R^{38} tienen el
significado antes indicado
y
R^{7'} y R^{8'} representan juntos el grupo
carbonilo,
primero en los compuestos de fórmula general
(VIII) y transformando a continuación como se describió en [B],
o
\newpage
[D] transformando los compuestos de fórmula
general (X)
en la
que
- x
- significa un número 1, 2 ó 3,
y
R^{39} y R^{40} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 6 átomos de
carbono,
pudiendo estar R^{39} y R^{40} también en
posición geminal,
o
R^{39} y R^{40} forman juntos un carbociclo
espiroenlazado con 3 a 7 átomos de carbono,
con compuestos de fórmula general (XI)
en la
que
- E
- presenta el significado antes indicado,
y
R^{41}, R^{42} y R^{43} son
iguales o diferentes y representan alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 10 átomos de
carbono,
en presencia de un reactivo de metal o metaloide,
primero a través de la etapa intermedia de fórmula general (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
x, E, R^{39} y R^{40} tienen el significado
antes indicado,
y
- R^{44}
- representa derivados de metales o de metaloides, preferentemente los del titanio,
y por adición de los compuestos de fórmula
general (XIII)
en la
que
R^{6} y A tienen el significado antes
indicado,
a través de los productos intermedios de fórmula
general (XIV)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{44} y x
tienen el significado antes indicado,
en los compuestos de fórmula general (XV)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40} y x tienen el
significado antes indicado,
preparando a continuación, mediante una
eliminación, los compuestos de fórmula general (XVI)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40} y x tienen el
significado antes indicado,
preparando en un paso adicional mediante una
halogenación compuestos halogenados, por ejemplo los
compuestos
{}\hskip0,4cm de fórmula general (XVII) y/o (XVIIa)
{}\hskip0,4cm de fórmula general (XVII) y/o (XVIIa)
en la
que
R^{6}, R^{39}, R^{40}, x, A y E tienen el
significado antes indicado,
y
- Hal
- representa halógeno, preferentemente cloro o bromo,
a través de los ciclohexadienos generados in
situ de fórmula general (XVIII) o sus isómeros
en la
que
A, E, x, R^{6}, R^{39} y R^{40} tienen el
significado antes indicado,
y preparando, tras oxidación, los compuestos de
fórmula general (XIX)
en la
que
A, E, x, R^{6}, R^{39} y R^{40} tienen el
significado antes indicado,
preparando además, mediante la reducción de la
función ceto, los compuestos de fórmula general (XX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, x, R^{6}, R^{39} y R^{40} tienen el
significado antes indicado,
pudiéndose realizar la reducción también de
manera estereoselectiva,
preparando a continuación por sililación, por
ejemplo por transformación con compuestos sililados clorados
o
{}\hskip0,4cm sustituidos con trifluorometanosulfonilo (-SiR^{41}R^{42}R^{43}), los compuestos de fórmula general (XXI)
{}\hskip0,4cm sustituidos con trifluorometanosulfonilo (-SiR^{41}R^{42}R^{43}), los compuestos de fórmula general (XXI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42} y R^{43} tienen el significado antes indicado,
obteniendo asimismo, por reducción de la segunda
función ceto, primero los compuestos de fórmula general (XXII)
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42} y R^{43} tienen el significado antes indicado,
como mezcla de diastereómeros, obteniendo a
continuación a partir de ésta por separación el isómero de
fórmula
{}\hskip0,4cm general (XXIII)
{}\hskip0,4cm general (XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42} y R^{43} tienen el significado antes indicado,
y sustituyendo, dado el caso, de forma
enantioselectiva la función hidroxi por sustitución nucleófila por
un susti-
{}\hskip0,4cm tuyente expuesto anteriormente bajo R^{8} y obteniendo así los compuestos de fórmula general (XXIV)
{}\hskip0,4cm tuyente expuesto anteriormente bajo R^{8} y obteniendo así los compuestos de fórmula general (XXIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{8}, R^{39}, R^{40},
R^{41}, R^{42} y R^{43} tienen el significado antes
indicado,
y liberando, en un último paso, la función
hidroxi por disociación del grupo protector sililo según
procedimientos
{}\hskip0,4cm habituales,
{}\hskip0,4cm habituales,
y en el caso de los enantiómeros/racematos,
separándolos según procedimientos habituales, pudiendo existir
las
{}\hskip0,4cm estructuras de las fórmulas generales (XV), (XVI), (XVII), (XVIIa) y (XVIII) en formas isoméricas (es decir,
{}\hskip0,4cm enantiómeros, diastereómeros, regioisómeros).
{}\hskip0,4cm estructuras de las fórmulas generales (XV), (XVI), (XVII), (XVIIa) y (XVIII) en formas isoméricas (es decir,
{}\hskip0,4cm enantiómeros, diastereómeros, regioisómeros).
\newpage
Los procedimientos de acuerdo con la invención se
pueden ilustrar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas
de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
* R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y Hal
tiene el significado antes indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Como disolventes para todos los procedimientos
son adecuados los éteres, tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o los hidrocarburos,
tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, o los hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es
posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el
tolueno y el diclorometano.
Como bases se consideran para los pasos
individuales los compuestos fuertemente básicos habituales. Entre
ellos se encuentran preferentemente compuestos orgánicos de litio
como, por ejemplo, n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio, DBU o amiduro de
potasio, o hexametilsililamiduro de litio, o hidruros alcalinos,
tales como hidruro sódico o hidruro potásico. Se usan muy
preferentemente n-butil-litio, DBU,
hidruro sódico o diisopropilamiduro de litio.
Para los procedimientos son adecuadas además las
bases inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran
preferentemente los hidróxidos alcalinos o hidróxidos
alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido
potásico o hidróxido de bario, o los carbonatos alcalinos, tales
como carbonato sódico o potásico o hidrogenocarbonato sódico. Se usa
muy preferentemente el hidruro sódico o el hidróxido potásico.
Como reactivos organometálicos son adecuados, por
ejemplo, sistemas tales como Mg/benzotrifluoruro de bromo y
p-trifluorometilfenil-litio.
Las reducciones de los compuestos de las fórmulas
generales (II) y (IV) transcurren generalmente en las siguientes
condiciones de reacción:
Las reducciones se realizan en general con
agentes rreactanteres, preferentemente con aquellos que son
adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxílicos. Es
especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos o
hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso,
en presencia de un trialquilborano. La reducción se realiza
preferentemente con hidruros metálicos complejos como, por ejemplo,
borato de litio, borato de sodio, borato de potasio, borato de cinc,
trialquilhidruro-borato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reducción se
realiza muy preferentemente con hidruro de diisobutilaluminio y
borohidruro sódico.
El agente rreactanter se usa en general en una
cantidad de 1 mol a 6 moles, preferentemente de 1 mol a 4 moles,
respecto a 1 mol de los compuestos que se han de reducir.
La reducción transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferentemente de -78ºC
a 0ºC en el caso del DIBAH, de 0ºC a temperatura ambiente en el caso
del NaBH_{4}, muy preferentemente a -78ºC, dependiendo en cada
caso de la elección del agente rreactanter, así como del
disolvente.
La reducción transcurre en general a presión
normal, aunque también es posible trabajar a presión aumentada o
reducida.
Las transformaciones con los compuestos de
fórmula general (III) transcurren en uno de los disolventes antes
expuestos, preferentemente con éter dietílico.
Como bases son adecuados en general los
compuestos fuertemente básicos habituales. Entre ellos se encuentran
preferentemente di- y trialquilaminas como, por ejemplo,
trietilamina, o compuestos orgánicos de litio como, por ejemplo,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio,
o hexametilsililamiduro de litio, o hidruros alcalinos, tales como
hidruro sódico o hidruro potásico. Se usa muy preferentemente la
trietilamina.
Como bases son adecuadas además las bases
inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran preferentemente
los hidróxidos alcalinos o los hidróxidos alcalinotérreos como, por
ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario,
o los carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico o potásico o
hidrogenocarbonato sódico. Se usa muy preferentemente el hidróxido
potásico.
Las bases se usan en general en una cantidad de 1
mol a 4 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol
de los compuestos de fórmula general (III).
La transformación transcurre en general a una
temperatura de -30ºC a temperatura ambiente, preferentemente de
-20ºC a 0ºC.
La transformación transcurre en general a presión
normal, aunque también es posible trabajar a presión aumentada o
reducida.
La transformación de los compuestos de fórmula
general (V) se lleva a cabo en general en las siguientes condiciones
de reacción:
Como disolventes para todos los procedimientos
son adecuados los éteres, tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o los hidrocarburos,
tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, o los hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es
posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el
diclorometano.
Como bases se consideran para los pasos
individuales los compuestos fuertemente básicos habituales. Entre
ellos se encuentran preferentemente piridina o compuestos orgánicos
de litio como, por ejemplo,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio,
o hexametilsililamiduro de litio, o hidruros alcalinos, tales como
hidruro sódico o hidruro potásico. Se usa muy preferentemente la
piridina.
Para los procedimientos [B] y [C] son adecuadas
además las bases inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran
preferentemente los hidróxidos alcalinos o los hidróxidos
alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido
potásico o hidróxido de bario, o los carbonatos alcalinos, tales
como carbonato sódico o potásico o hidrogenocarbonato sódico. Se usa
muy preferentemente el hidróxido sódico o el hidróxido potásico.
Como reactivos organometálicos son adecuados, por
ejemplo, sistemas tales como Mg/benzotrifluoruro de bromo y
p-trifluorometilfenil-litio.
La base se usa en una cantidad de 0,1 mol a 5
moles, preferentemente de 0,5 moles a 2 moles, en cada caso respecto
a 1 mol del compuesto de partida.
La transformación con los reactivos de Grignard
se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0ºC a
150ºC, preferentemente de 25ºC a 40ºC.
Las reacciones de Grignard se realizan en general
a presión normal. No obstante, también es posible realizar el
procedimiento a presión subatmosférica o a sobrepresión (por
ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).
Las halogenaciones se llevan a cabo en general en
uno de los hidrocarburos clorados e hidrocarburos antes expuestos,
prefiriéndose el cloruro de metileno y el tolueno.
Como agentes de halogenación son adecuados, por
ejemplo, el trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), el trifluoruro
de morfolinoazufre o el SOCl_{2}.
La halogenación transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferentemente de -78ºC
a 0ºC, dependiendo en cada caso de la elección del agente de
halogenación, así como del disolvente.
La halogenación transcurre en general a presión
normal; no obstante, también es posible trabajar a presión aumentada
o reducida.
La disociación del grupo protector se lleva a
cabo en general en uno de los alcoholes antes expuestos y en THF,
preferentemente en Metanol/THF en presencia de ácido clorhídrico, en
un intervalo de temperaturas de 0 a 50ºC, preferentemente a
temperatura ambiente, y a presión normal. En casos especiales se
prefiere la disociación del grupo protector con fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF) en THF a temperatura ambiente.
La transformación de los compuestos de fórmula
general (VI) con los compuestos de fórmula general (VII) se lleva a
cabo en uno de los éteres antes expuestos, preferentemente en
tetrahidrofurano bajo atmósfera de gas protector y en un intervalo
de temperaturas de -78ºC a -10ºC, preferentemente a -25ºC.
La derivatización de la función hidroxi en los
compuestos de fórmula general (VIII) se lleva a cabo, por ejemplo,
por oxidaciones, sulfonaciones, alquilaciones, hidrogenaciones,
halogenación, reacciones de Wittig/Grignard y sulfoamidaciones.
Como bases se consideran para los pasos
individuales los compuestos fuertemente básicos habituales. Entre
ellos se encuentran preferentemente compuestos orgánicos de litio
como, por ejemplo, n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio,
o hexametilsililamiduro de litio, o hidruros alcalinos, tales como
hidruro sódico o hidruro potásico. Se usan muy preferentemente el
n-butil-litio, el hidruro sódico o
el diisopropilamiduro de litio.
Como bases son adecuadas además las bases
inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran preferentemente
los hidróxidos alcalinos o los hidróxidos alcalinotérreos como, por
ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario,
o los carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico o potásico o
hidrogenocarbonato sódico. Se usan muy preferentemente el hidróxido
sódico o el hidróxido potásico.
Eventualmente es necesario realizar algunos pasos
de reacción bajo una atmósfera de gas protector.
La reducción del grupo carbonilo en los
compuestos de fórmula general (IX) se lleva a cabo en general en las
condiciones de reducción antes indicadas, preferentemente con
bis-(2-metoxietoxi)-dihidroaluminato
sódico en tolueno, en un intervalo de temperaturas de -20ºC a 140ºC,
preferentemente de 0ºC a 110ºC, y a presión normal.
La transformación de los compuestos de las
fórmulas generales (X) y (XI) se lleva a cabo en general en las
siguientes condiciones:
Como disolventes para todos los procedimientos
son adecuados los éteres, tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o los hidrocarburos,
tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, o los hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es
posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el
diclorometano.
Como bases se consideran para los pasos
individuales los compuestos fuertemente básicos habituales. Entre
ellos se encuentran preferentemente compuestos orgánicos de litio
como, por ejemplo, n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio,
o hexametilsililamiduro de litio, o hidruros alcalinos, tales como
hidruro sódico o hidruro potásico. Se usan muy preferentemente el
n-butil-litio, el hidruro sódico o
el diisopropilamiduro de litio.
La base se usa en una cantidad de 0,1 mol a 10
moles, preferentemente de 1 mol a 5 moles, en cada caso respecto a 1
mol del compuesto de partida.
La transformación se lleva a cabo en general en
un intervalo de temperaturas de -10ºC a +10ºC, preferentemente de
5ºC a 10ºC, y a presión normal.
Para la realización del procedimiento [D] son
adecuadas las siguientes condiciones:
La transformación de los compuestos de las
fórmulas (X), (XI) y (XIII) en los compuestos de fórmula (XV) se
puede llevar a cabo sin el aislamiento de los productos intermedios
(XII) y (XIV). Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran
entre temperatura ambiente y -20ºC. Como reactivos de metal o
metaloide se usan preferentemente reactivos de titanio, por ejemplo
mezclas de tetracloruro de titanio y
tetra-iso-propóxido de titanio,
especialmente en una relación molar de 3:1. Como disolventes son
adecuados los disolventes inertes habituales, en especial el
diclorometano.
La eliminación que da lugar a los compuestos de
fórmula (XVI) conduce en general a una mezcla de los diferentes
isómeros de enlace doble posibles. La eliminación se logra en
condiciones habituales, preferentemente se realiza con cloruro de
tionilo en piridina a temperaturas comprendidas en el intervalo de
-25 a +25ºC, preferentemente de -10 a +10ºC.
La halogenación que da lugar a los compuestos de
fórmula (XVII) conduce de nuevo, partiendo de la mezcla de isómeros
de enlace doble obtenida en la etapa previa, a una mezcla de
isómeros respecto a la posición de los sustituyentes halógeno y del
enlace doble o sencillo. Para la halogenación, preferentemente para
la halogenación alílica, se usan reactivos habituales, así como,
dado el caso, un iniciador radicalario. Para ello se prefieren, por
ejemplo, la N-clorosuccinimida, la bromo- o
N-bromosuccinimida y la
N-bromoacetamida. Como disolventes son adecuados los
disolventes inertes habituales, en especial el diclorometano.
La eliminación y oxidación siguientes que dan
lugar al compuesto aromático se pueden realizar sin el aislamiento
de los productos intermedios en uno de los éteres antes expuestos,
preferentemente en dioxano, a temperaturas de 0ºC a 150ºC,
preferentemente de temperatura ambiente a 120ºC.
Para la aromatización se usan, dado el caso,
agentes oxidantes suaves, tales como azufre elemental o,
preferentemente, chalconas. Las calconas son cetonas
\alpha,\beta-insaturadas de tipo
C_{6}H_{5}-CO-CH=CH-C_{6}H_{5}.
Los restos fenilo terminales pueden llevar en cada caso uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno,
trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4
átomos de carbono. Preferentemente se usa, por ejemplo, la chalcona
4-CF_{3}-C_{6}H_{4}-CO-CH=CH-C_{6}H_{4}-4-F.
La reducción siguiente del grupo ceto se lleva a
cabo de forma enantioselectiva y con selectividad de posición, por
ejemplo con el complejo de borano/dietilanilina bajo la adición de
un aminoalcohol quiral, tal como
1-aminoindan-2-ol,
en éteres anhidros, en especial en THF, y bajo una atmósfera de gas
protector a temperaturas de -70ºC a 50ºC.
El grupo hidroxilo generado se protege con un
grupo trialquilsililo, por ejemplo con el grupo
terc-butildimetilsililo. La introducción se lleva a cabo a
través de los derivados sililados activos habituales, por ejemplo
los cloruros o los trifluorometanosulfonatos (triflatos), en
presencia de bases estéricamente impedidas como, por ejemplo,
lutidina, a temperaturas de -20ºC a 0ºC, en disolventes inertes,
tales como tolueno, y bajo una atmósfera de gas protector.
La segunda función ceto se puede reducir según
procedimientos habituales, por ejemplo con hidruro de litio y
aluminio en éteres, en especial en THF, a temperaturas de 0ºC a
50ºC. A partir de la mezcla de diastereómeros generada se puede
aislar, dado el caso, el diastereómero deseado, por ejemplo mediante
cromatografía.
Los detalles sobre las demás transformaciones
posibles de los compuestos de fórmula (XXIII), como, por ejemplo, la
disociación del grupo protector sililo o la introducción de un
sustituyente flúor en el sustituyente D, se indican en otro
lugar.
Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos
y se pueden preparar, por ejemplo, transformando
los compuestos de fórmula general (XXV)
(XXV)
\delm{R}{\delm{\para}{R ^{2''}
----- CO _{2} R ^{46} }}^{1''} -----
CO_{2}R^{45}
en la
que
R^{1''} y R^{2''} representan
una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7
átomos de
carbono,
y
R^{45} y R^{46} son iguales o
diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de
carbono,
por transformación doble según la bibliografía
[M. Yamagushi y col., J. Org. Chem. 55, pág.
1611-1623, 1990;
{}\hskip0,4cm véase también, por ejemplo, M. Yamagushi, Tetrahedron Lett. 27, 21, 1986, 2401-2404] con los compuestos de
{}\hskip0,4cm fórmula general (XXVI)
{}\hskip0,4cm véase también, por ejemplo, M. Yamagushi, Tetrahedron Lett. 27, 21, 1986, 2401-2404] con los compuestos de
{}\hskip0,4cm fórmula general (XXVI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{35}
- presenta el significado antes indicado,
en los compuestos de fórmula general (XXVII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{35}
- presenta el significado antes indicado
y
R^{1'''} y R^{2'''} tienen el significado
antes indicado de R^{1''} y R^{2''}, estando sustituida la
cadena de alquileno con un
{}\hskip0,4cm grupo carbonilo,
{}\hskip0,4cm grupo carbonilo,
y reduciendo a continuación la función carbonilo
a la función hidroxi por acción de Tf_{2}O/piridina y por
transfor-
{}\hskip0,4cm mación, en un paso adicional, con compuestos de fórmula general (XXVIII)
{}\hskip0,4cm mación, en un paso adicional, con compuestos de fórmula general (XXVIII)
(XXVIII)A-B(OH)_{2}
en la
que
- A
- tiene el significado antes indicado,
en disolventes inertes y en presencia de un
complejo de paladio, en los compuestos de fórmula general (XXIX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{35}, R^{1'''} y R^{2'''} tienen el
significado antes indicado,
bloqueando la función hidroxi por transformación
con TBSOTf y realizando finalmente una alquilación con com-
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (XXX)
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (XXX)
(XXX)E'''-I
en la
que
- E'''
- comprende la amplitud de significados antes indicados de E' y E''.
La introducción del sustituyente A se lleva a
cabo en general en 2 pasos, transformándose primero con Tf_{2}O en
piridina. En un paso adicional se lleva a cabo la transformación con
los compuestos de fórmula general (XXVIII).
Como disolventes para todos los procedimientos
son adecuados los éteres, tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o los hidrocarburos,
tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, o los hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es
posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el
dioxano.
\newpage
Como compuestos de paladio son adecuados
generalmente en el marco de la presente invención
PdCl_{2}((C_{6}H_{5})_{3})_{2},
bis-dibencilidenacetona-paladio
(Pd(dba)_{2}), cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)
(Pd(dppf)Cl_{2}) o
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}. Se
prefiere
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
La transformación se realiza en general en un
intervalo de temperaturas de temperatura ambiente a +150ºC,
preferentemente de +40ºC a +110ºC.
La transformación se realiza en general a presión
normal. No obstante, también es posible realizar el procedimiento a
presión subatmosférica o a sobrepresión (por ejemplo, en un
intervalo de 0,5 a 5 bar).
La reducción de los compuestos de fórmula general
(XIV) se lleva a cabo en general en uno de los disolventes antes
expuestos, preferentemente con DIBAH.
Las reducciones se realizan en general con
agentes rreactanteres, preferentemente con aquellos que son
adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxílicos. Es
especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos o
hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso,
en presencia de un trialquilborano. La reducción se realiza
preferentemente con hidruros metálicos complejos como, por ejemplo,
borato de litio, borato de sodio, borato de potasio, borato de cinc,
trialquilhidruro-borato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reducción se
realiza muy preferentemente con hidruro de diisobutilaluminio y
borohidruro
sódico.
sódico.
El agente rreactanter se usa en general en una
cantidad de 1 mol a 6 moles, preferentemente de 1 mol a 4 moles,
respecto a 1 mol de los compuestos que se han de reducir.
La reducción transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferentemente de -78ºC
a 0ºC en el caso de DIBAH, de 0ºC a temperatura ambiente en el caso
de NaBH_{4}, muy preferentemente a -78ºC, dependiendo en cada caso
de la elección del agente rreactanter, así como del disolvente.
La reducción transcurre en general a presión
normal, aunque también es posible trabajar a presión aumentada o
reducida.
La introducción siguiente del grupo TBS se lleva
a cabo en uno de los disolventes antes expuestos, preferentemente
con tolueno, en un intervalo de temperaturas de -30ºC a temperatura
ambiente, preferentemente de -20ºC a 0ºC, y a presión normal.
La alquilación con halogenuros de alquilo se
lleva a cabo en general en disolventes inertes y en presencia de una
base.
Como disolventes son adecuados en este caso,
dependiendo del tipo de agente de alquilación, todos los disolventes
orgánicos inertes. Entre ellos se encuentran preferentemente los
éteres, tales como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano, o los
hidrocarburos, tales como benceno, tolueno o xileno, o
dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico, o mezclas
de los disolventes mencionados.
Como bases para la alquilación son adecuados los
compuestos básicos habituales. Entre ellos se encuentran
preferentemente los hidruros alcalinos, tales como hidruro sódico,
las amidas alcalinas, tales como amiduro de sodio o
diisopropilamiduro de litio, los alcoholatos alcalinos, tales como
metanolato sódico, etanolato sódico, metanolato potásico, etanolato
potásico o terc-butilato potásico, o las aminas orgánicas,
tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, o los
compuestos orgánicos de litio, tales como
butil-litio o fenil-litio. Se
prefiere el diisopropilamiduro de litio.
La alquilación se lleva a cabo en general en un
intervalo de temperaturas de -70ºC a +80ºC, preferentemente de -70ºC
a 0ºC.
La alquilación se realiza en general a presión
normal. No obstante, también es posible realizar el procedimiento a
presión subatmosférica o a sobrepresión (por ejemplo, en un
intervalo de 0,5 a 5 bar).
Los compuestos de las fórmulas generales (III),
(XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) y (XXX) son conocidos en sí o se
pueden preparar según procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmula general (XXIX) son
nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (IV) son nuevos
y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (VIII) son
nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (VI) son nuevos
y se pueden preparar transformando
\newpage
los compuestos de fórmula general (V)
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
en disolventes inertes y bajo una atmósfera de
gas protector con uno de los agentes oxidantes antes expuestos
en
{}\hskip0,4cm presencia de una base, preferentemente con el complejo SO_{3}/piridina.
{}\hskip0,4cm presencia de una base, preferentemente con el complejo SO_{3}/piridina.
Como disolventes para los pasos individuales son
adecuados los éteres, tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, diisopropiléter, o los
hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados,
tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno. Asimismo es posible
usar mezclas de los disolventes mencionados.
El agente oxidante se usa en una cantidad de 1
mol a 10 moles, preferentemente de 2 moles a 5 moles, respecto a 1
mol de los compuestos de fórmula general (Va).
Como bases se consideran para los pasos
individuales los compuestos básicos habituales. Entre ellos se
encuentran preferentemente piridina o compuestos orgánicos de litio
como, por ejemplo, n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio,
o hexametilsililamiduro de litio, o hidruros alcalinos, tales como
hidruro sódico o hidruro potásico. Se usa muy preferentemente la
piridina.
La base se usa en una cantidad de 1 mol a 10
moles, preferentemente de 2 moles a 5 moles, respecto a 1 mol de los
compuestos de fórmula general (Va).
La oxidación transcurre en general a una
temperatura de -50ºC a +100ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura
ambiente.
Los compuestos de las fórmulas generales (V),
(VIII) y (IX) son nuevos y se pueden preparar convirtiendo
primero
los compuestos de fórmula general (XXXI)
en la
que
A, R^{1'''} y R^{2'''} tienen el significado
antes indicado,
y
- R^{47}
- representa el resto de fórmula
en la que R^{35}, R^{38},
R^{7'} y R^{8'} tienen el significado antes
indicado,
mediante una hidrólisis ácida con una solución
acuosa de ácido cítrico en los compuestos de fórmula general
{}\hskip0,4cm (XXXII)
{}\hskip0,4cm (XXXII)
en la
que
A, R^{1'''}, R^{2'''} y R^{47} tienen el
significado antes indicado,
realizando a continuación en disolventes inertes
una oxidación para dar los compuestos de fórmula general
{}\hskip0,4cm (XXXIII)
{}\hskip0,4cm (XXXIII)
en la
que
A, R^{1'''}, R^{2'''} y R^{47} tienen el
significado antes indicado,
preparando, en un paso adicional, los compuestos
de fórmula general (XXXIV)
en la
que
A, R^{1'''}, R^{2'''} y R^{47} tienen el
significado antes indicado,
por reacción con anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico en piridina, preparando a continuación con
los
{}\hskip0,4cm compuestos de fórmula general (XXXV)
{}\hskip0,4cm compuestos de fórmula general (XXXV)
(XXXV)E^{IV}
en la
que
- E^{IV}
- representa cicloalquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, o
- \quad
- representa alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, o
- \quad
- representa un resto de fórmula -R^{48}-Sn(R^{49}R^{50}R^{51}),
- \quad
- en la que
- R^{48}
- significa alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono,
- \quad
- R^{49}, R^{50} y R^{51} son iguales o diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono,
en el sistema
Pd(dba)_{2}/1,2-bis(difenilfosfino)etano,
Pd(PPh_{3})_{2} y LiCl, en presencia de un
disolvente inerte y de una
{}\hskip0,4cm base, a presión y bajo una atmósfera de gas protector, los compuestos de fórmula general (XXXVI)
{}\hskip0,4cm base, a presión y bajo una atmósfera de gas protector, los compuestos de fórmula general (XXXVI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E^{IV}, R^{1'''}, R^{2'''} y R^{47}
tienen el significado antes indicado,
realizando una hidrogenación en presencia de un
catalizador para dar los compuestos de fórmula general (XXXVII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, R^{1'''}, R^{2'''} y R^{47} tienen el
significado antes indicado,
realizando, en un paso adicional, la reducción
selectiva del grupo carbonilo (R^{1''}/R^{2''}) en éteres para
dar los com-
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (XXXVIII)
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (XXXVIII)
en la
que
A, E y R^{47} tienen el significado antes
indicado
y
R^{1IV} y R^{2IV} tienen el significado antes
indicado de R^{1'} y R^{2'}, estando la cadena de alquileno
sustituida con hidroxi,
y, finalmente, reduciendo selectivamente mediante
protección la función hidroxi libre con triflato de
terc-butildi-
{}\hskip0,4cm metilsililo (TBS) en disolventes inertes para dar los compuestos de fórmula general (XXXIX)
{}\hskip0,4cm metilsililo (TBS) en disolventes inertes para dar los compuestos de fórmula general (XXXIX)
en la
que
A, E, R^{1'}, R^{2'} y R^{47} tienen el
significado antes indicado,
y, en el caso de R^{38} = CO_{2}R^{35},
reduciendo selectivamente la función alcoxicarbonilo a la función
hidroximetilo
{}\hskip0,4cm según procedimientos habituales.
{}\hskip0,4cm según procedimientos habituales.
La transformación de los compuestos de fórmula
general (XVI) se lleva a cabo con soluciones acuosas de ácidos
usuales a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferentemente con ácidos
carboxílicos, tales como ácido cítrico y ácido oxálico, a 60ºC y
presión normal.
La oxidación que da lugar a los compuestos de
fórmula general (XXXIII) se lleva a cabo, en el marco de la presente
invención, en las siguientes condiciones:
Como disolventes son adecuados para la oxidación
los éteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,
éter dimetílico de glicol, o los hidrocarburos, tales como benceno,
tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o los
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o
acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico,
acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es posible usar
mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el tolueno.
Como agentes oxidantes son adecuados, por
ejemplo, nitrato de cerio(IV) y amonio,
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona,
clorocromato de piridinio (PCC), clorocromato de piridinio sobre
óxido de aluminio básico, tetróxido de osmio, acetato sódico/yodo y
dióxido de manganeso. Se prefiere la
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona.
El agente oxidante se usa en una cantidad de 1
mol a 10 moles, preferentemente de 2 moles a 5 moles, respecto a 1
mol de los compuestos de fórmula general (XXXIII).
La oxidación transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a +100ºC, preferentemente de
temperatura ambiente a 80ºC.
La oxidación transcurre en general a presión
normal. No obstante, también es posible realizar la oxidación a
presión aumentada o reducida.
La introducción del grupo protector de hidroxi
trifluorometanosulfonilo en los compuestos de fórmula general
(XXXIII) se lleva a cabo en general en piridina con anhídrido del
ácido trifluorometanosulfónico, en un intervalo de temperaturas de
-30ºC a +40ºC, preferentemente de -20ºC a 0ºC, y a presión
normal.
La transformación con los compuestos de fórmula
general (XXXV) se lleva a cabo, en el caso de las olefinas, mediante
una reacción de Heck en un autoclave con un complejo de fosfino y
paladio, en presencia de un disolvente inerte y de una base y bajo
una atmósfera de nitrógeno, en un intervalo de temperaturas de +80ºC
a +120ºC, preferentemente a 100ºC o, en el caso de los compuestos de
alquenilestannilo, de temperatura ambiente a 100ºC.
Como disolventes son adecuados los hidrocarburos
y éteres cíclicos antes expuestos, prefiriéndose el tolueno y el
dioxano.
Como bases son adecuadas las dialquilaminas antes
expuestas, preferentemente la etildiisopropilamina.
La base se usa en general en una cantidad de 0,5
moles a 5 moles, preferentemente de 1 mol a 3 moles, respecto a 1
mol de los compuestos de fórmula general (XXXV).
Como compuestos de paladio generalmente son
adecuados en el marco de la presente invención
PdCl_{2}((C_{6}H_{5})_{3})_{2},
bis-dibencilidenacetona-paladio
(Pd(dba)_{2}), cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)
(Pd(dppf)Cl_{2}),
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4},
Pd(PPh_{3})_{3}, Pd(Oac)_{2},
añadiendo, dado el caso, ligandos de fosfina (por ejemplo, dppe,
diphos, dba, Chiraphor, etc.).
La reducción del enlace doble en el resto E''' se
lleva a cabo en general con una hidrogenación.
La hidrogenación se lleva a cabo según
procedimientos habituales con hidrógeno y en presencia de
catalizadores de metal noble, como, por ejemplo, Pd/C, Pt/C o níquel
Raney, en uno de los disolventes antes expuestos, preferentemente en
alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol o propanol, en un
intervalo de temperaturas de -20ºC a +100ºC, preferentemente de 0ºC
a +50ºC, y a presión normal o a sobrepresión.
La reducción que da lugar a los compuestos de
fórmula general (XXXVIII) se lleva a cabo en general en uno de los
éteres antes expuestos, preferentemente en tetrahidrofurano, en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a +40ºC, preferentemente de 0ºC a
temperatura ambiente, y a presión normal.
Como agente rreactanter son adecuados en general
los hidruros de aluminio, tales como LiAlH_{4}, DIBAH,
Red-Al; los borohidruros, tales como NaBH_{4},
NaCNBH_{3}, LiBH_{4}; los complejos de borano, tales como
BH_{3} x THF, BH_{3} x DMS, BH_{2} x
(Et_{2})NC_{6}H_{5} o una solución de borano/sulfuro
de dimetilo en tetrahidrofurano. Se prefiere la solución de
borano/sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano. Para las reducciones
estereoselectivas se pueden combinar los complejos de borano con
auxiliares quirales, tales como aminoalcoholes quirales; en este
caso se prefiere el aminoindanol quiral, por ejemplo el
1R,2S-aminoindanol.
\newpage
La introducción del grupo TBS para bloquear la
función hidroxi se lleva a cabo en general en tolueno con triflato
de terc-butil-dimetilsililo y una base,
preferentemente 2,6-lutidina, en un intervalo de
temperaturas de -30ºC a +10ºC, preferentemente de -20ºC a 0ºC, y a
presión normal.
La reducción de los compuestos de fórmula general
(XXXIX) se lleva a cabo en general en éter, THF o en uno de los
hidrocarburos cíclicos antes expuestos, preferentemente en tolueno,
en un intervalo de temperaturas de -78ºC a -20ºC, preferentemente de
-78ºC a -40ºC, y a presión normal.
Las reducciones se realizan en general con
agentes rreactanteres, preferentemente con aquellos que son
adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxílicos. Es
especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos o
hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso,
en presencia de un trialquilborano. La reducción se realiza
preferentemente con hidruros metálicos complejos como, por ejemplo,
borato de litio, borato de sodio, borato de potasio, borato de cinc,
trialquilhidruro-borato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reducción se
realiza muy preferentemente con hidruro de diisobutilaluminio y
borohidruro sódico.
El agente rreactanter se usa en general en una
cantidad de 1 mol a 6 moles, preferentemente de 1 mol a 4 moles,
respecto a 1 mol de los compuestos que se han de reducir.
La reducción transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferentemente de -78ºC
a 0ºC en el caso del DIBAH, de 0ºC a temperatura ambiente en el caso
del NaBH_{4}, muy preferentemente a -78ºC, dependiendo en cada
caso de la elección del agente rreactanter, así como del
disolvente.
La reducción transcurre en general a presión
normal, aunque también es posible trabajar a presión aumentada o
reducida.
Los compuestos de las fórmulas generales (XXXI),
(XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII) y (XXXIX)
son nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (XXXV) son
conocidos.
Los compuestos de fórmula general (XXXI) son
nuevos y se pueden preparar transformando dimedona con compuestos de
fórmula general (XL)
(XL)A-CHO
en la
que
- A
- tiene el significado antes indicado,
y con compuestos de fórmula general (XLI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{47} presenta el significado antes
indicado,
en hidrocarburos cíclicos saturados,
preferentemente en ciclohexano, a reflujo y presión normal.
Los compuestos de las fórmulas generales (XL) y
(XLI) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos
habituales.
Los compuestos de fórmula general (X) se pueden
preparar de forma análoga a los procedimientos descritos a
continuación a modo de ejemplo para el compuesto
espiro[2,5]non-7-en-3-ona.
\newpage
Partiendo de
ciclobutil-dimedon(espiro[3,5]nonano-6,8-diona)
de fórmula (XLII)
se obtiene por transformación con
ácido p-toluenosulfónico (p-TSS) en
tolueno e isobutanol y reducción siguiente con
Red-Al en tolueno el compuesto
espiro[2,5]non-7-en-3-ona
de fórmula
(XLIII)
La transformación con p-TSS/
isobutanol se lleva a cabo bajo destilación azeotrópica.
La reacción se lleva a cabo en un intervalo de
temperaturas de 0ºC a 60ºC, preferentemente de 20ºC a 50ºC. Ambos
pasos de reacción se realizan a presión normal.
La reacción puede atravesar las siguientes etapas
intermedias:
La preparación del compuesto de fórmula (XLII) se
lleva a cabo preparando primero por transformación de ciclobutanona
con
trifenilfosforaniliden-2-propanona y
ácido benzoico el compuesto
ciclobutiliden-2-propanona de
fórmula (XLVI)
y transformando a continuación con
éster dimetílico del ácido malónico o éster dietílico del ácido
malónico, dado el caso, a través de la secuencia de etapas
intermedias no aisladas de las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
y realizando finalmente una
descarboxilación.
La preparación del compuesto de fórmula (XLVI) se
lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 120ºC y a
presión normal.
La transformación con los diésteres del ácido
malónico correspondientes se lleva a cabo en metanol o etanol a
presión normal y a la temperatura de reflujo.
La preparación de los compuestos de fórmula
general (XIII) se lleva a cabo por transformación de los compuestos
de fórmula (LII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{6} presenta el significado antes
indicado,
y los compuestos de fórmula general (LIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A presenta el significado antes indicado,
a la temperatura de reflujo y a presión normal en
metilciclohexano y en presencia de ácido sulfúrico conc..
Los compuestos de las fórmulas generales (LII) y
(LIII) son conocidos y se pueden preparar según procedimientos
habituales.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general (I) presentan un espectro de actividad farmacológica
no previsible.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general (I) poseen valiosas propiedades farmacológicas
superiores a las del estado de la técnica; en particular, son
inhibidores altamente eficaces de la proteína de transferencia de
ésteres del colesterol (CETP) y estimulan el transporte de
colesterol inverso. Los principios activos de acuerdo con la
invención provocan un descenso del nivel de colesterol LDL en
sangre, aumentando al mismo tiempo el nivel de colesterol HDL. Por
este motivo se pueden usar para el tratamiento y la prevención de
hipoalfalipoproteinemia, dislipidemias, hipertrigliceridemias,
hiperlipidemias o arteriosclerosis.
El efecto farmacológico de las sustancias de
acuerdo con la invención se determinó en el siguiente ensayo:
La CETP se obtiene de forma parcialmente
purificada a partir de plasma humano por centrifugación diferencial
y cromatografía en columna y se usa para el ensayo. Para ello, el
plasma humano se ajusta con NaBr a una densidad de 1,21 g por ml y
se centrifuga durante 18 h a 50.000 rpm y a 4ºC. La fracción del
fondo (d>1,21 g/ml) se carga en una columna
Sehadex®Phenyl-Sepharose 4B (empresa Pharmacia), se
lava con NaCl 0,15 M/ TrisHCl 0,001 M, pH 7,4 y a continuación se
eluye con agua destilada. Las fracciones con actividad CETP se
reúnen, se dializan contra acetato sódico 50 mM, pH 4,5, y se cargan
en una columna CM-Sepharose® (empresa Pharmacia). A
continuación se eluye con un gradiente lineal (NaCl
0-1 M). Las fracciones de CETP reunidas se dializan
contra TrisHCl 10 mM, pH 7,4, y a continuación se siguen purificando
por cromatografía a través de una columna Mono Q® (empresa
Pharmacia).
Pharmacia).
Se ajustan con NaBr 50 ml de plasma/EDTA humano
fresco a una densidad de 1,12 y se centrifugan en el rotor Ty 65
durante 18 h a 4ºC y 50.000 rpm. La fase superior se usa para la
obtención de LDL frío. La fase inferior se dializa contra 3x4 l de
tampón PDB (Tris/HCl 10 mM, pH 7,4, NaCl 0,15 mM, EDTA 1 mM, 0,02%
de NaN_{3}). A continuación se añaden por un volumen de rechazo de
10 ml 20 \mul de ^{3}H-colesterol (Dupont
NET-725; 1 \muCi/ml disuelto en etanol !)
y se incuba durante 72 h a 37ºC y bajo N_{2}.
y se incuba durante 72 h a 37ºC y bajo N_{2}.
La preparación se ajusta después con NaBr a una
densidad de 1,21 y se centrifuga en el rotor Ty 65 durante 18 h a
50.000 rpm y 20ºC. La fase superior se recoge, y las fracciones de
lipoproteína se purifican mediante centrifugación en gradiente. Para
ello, la fracción de lipoproteína marcada y aislada se ajusta con
NaBr a una densidad de 1,26. Cada 4 ml de esta solución se recubren
en tubos de centrifugación (rotor SW 40) con 40 ml de una solución
de una densidad de 1,21, así como con 4,5 ml de una solución de
1,063 (soluciones de densidad formadas por tampón PDB y NaBr), y a
continuación se centrifugan durante 24 h a 38.000 rpm y 20ºC en el
rotor SW 40. La capa intermedia situada entre las densidades 1,063 y
1,21 y que contiene la HDL marcada se dializa a 4ºC contra 3x100
volúmenes de tampón
PDB.
PDB.
El rechazo contiene
^{3}H-CE-HDL marcado
radiactivamente que se usa en el ensayo ajustado a aproximadamente
5x10^{6} cmp por ml.
Para ensayar la actividad de la CETP se mide la
transferencia de ^{3}H-ésteres de colesterol desde lipoproteínas
de alta densidad (HD) humanas a lipoproteínas de baja densidad (LD)
biotiniladas.
La reacción se detiene mediante la adición de
perlas de estreptavidina-SPA® (empresa Amersham) y
la radiactividad transferida se determina directamente en el
contador de centelleo líquido.
En la preparación de ensayo se incuban durante 18
h a 37ºC 10 \mul de HDL-^{3}H-ésteres de
colesterol (\sim50.000 cpm) y 10 \mul de
Biotina-LDL (empresa Amersham) en Hepes 50 mM/ NaCl
0,15 M/ 0,1% de albúmina de suero bovino/ 0,05% de NaN_{3}, pH
7,4, con 10 \mul de CETP (1 mg/ml) y 3 \mul de una solución de
la sustancia que se va a ensayar (disuelta en 10% de DMSO/ 1% de
BSA). A continuación se añaden 200 \mul de la solución de perlas
de SPA-estreptavidina (TRKQ 7005), se sigue
incubando durante 1 h bajo agitación y a continuación se mide en el
contador de centelleo. Como controles sirven las incubaciones
correspondientes con 10 \mul de tampón, 10 \mul de CETP a 4ºC,
así como 10 \mul de CETP a 37ºC.
La actividad transferida en las preparaciones de
control con CETP a 37ºC se valora como el 100% de transferencia. La
concentración de sustancia a la que esta transferencia está reducida
a la mitad se indica como valor CI_{50}.
En la siguiente Tabla A se indican los valores
CI_{50} (mol/l) para los inhibidores de la CETP:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo nº | Valor CI_{50} (nmol/l) |
| 25 | 3 |
| 31 | 2,7 |
Se anestesian (0,8 mg/kg de atropina, 0,8 mg/kg
de Ketavet® s.c., 30' más tarde 50 mg/kg de nembutal i.p.) hámsteres
dorados sirios de cría propia tras un ayuno de 24 horas. A
continuación se prepara la vena yugular y se coloca una cánula. La
sustancia de ensayo se disuelve en un disolvente adecuado (en
general en una solución de adalato/placebo: 60 g de glicerina, 100
ml de H_{2}O, hasta 1.000 ml con PEG-400) y se
administra a los animales a través de un catéter de PE introducido
en la vena yugular. Los animales de control reciben el mismo volumen
de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación se estrangula
la vena y se cierra la herida.
La administración de las sustancias de ensayo
también se puede realizar por vía oral administrando las sustancias
disueltas en DMSO y suspendidas en 0,5% de tilosa por vía oral
mediante una sonda esofágica. Los animales de control reciben
volúmenes idénticos de disolvente sin sustancia de ensayo.
En diferentes momentos - hasta 24 horas después
de la administración - se extrae sangre de los animales por punción
del plexo venoso retroorbital (aproximadamente 250 \mul). La
coagulación concluye por incubación a 4ºC durante la noche, y a
continuación se centrifuga durante 10 minutos a 6.000 x g. En el
suero así obtenido se determina la actividad de la CETP mediante el
ensayo de CETP modificado. Se mide la transferencia de
^{3}H-ésteres de colesterol desde lipoproteínas HD a lipoproteínas
LD biotiniladas como se describió anteriormente para el ensayo de
la
CETP.
CETP.
La reacción se detiene mediante la adición de
Streptavidin-SPA®beads (empresa Amersham) y la
radiactividad transferida se determina directamente en el contador
de centelleo líquido.
La preparación de ensayo se realiza como se
describió en el apartado "Ensayo de la CETP". Únicamente se
sustituyen para el ensayo de los sueros 10 \mul de CETP por 10
\mul de las muestras de suero correspondientes. De controles
sirven las incubaciones correspondientes con sueros de animales no
tratados.
La actividad transferida en las preparaciones de
control con los sueros de control se valora como el 100% de
transferencia. La concentración a la que esta transferencia está
reducida a la mitad se indica como valor DE_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
| Valores DE_{50} para la actividad ex vivo | ||
| Ejemplo nº | DE_{50} | % de inhibición con 3 mg/kg |
| 25 | < 0,3 mg/kg | 83,1% |
| 31 | < 0,3 mg/kg | 72,3% |
En los ensayos para determinar el efecto oral
sobre las lipoproteínas y los triglicéridos se administra a
hámsteres dorados sirios de cría propia la sustancia de ensayo
disuelta en DMSO y suspendida en 0,5% de tilosa por vía oral
mediante una sonda esofágica. Para la determinación de la actividad
de CETP se extrae sangre (aproximadamente 250 \mul) por punción
retroorbital antes de comenzar con el ensayo. A continuación se
administran las sustancias de ensayo por vía oral mediante una sonda
esofágica. Los animales control reciben volúmenes idénticos de
disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación se mantienen a
los animales en ayunas y se les extrae sangre en diferentes momentos
(hasta 24 horas después de la administración de las sustancias) por
punción del plexo venoso retroor-
bital.
bital.
La coagulación concluye por incubación a 4ºC
durante la noche, y a continuación se centrifuga durante 10 minutos
a 6.000 x g. En el suero así obtenido se determina el contenido en
colesterol y triglicéridos con la ayuda de ensayos enzimáticos
modificados adquiribles en el mercado (colesterol enzimático 14366
Merck, triglicéridos 14364). El suero se diluye adecuadamente con
solución salina fisiológica.
A 100 \mul de dilución de suero se añaden 100
\mul de sustancia de ensayo en placas de 96 pocillos y se incuban
durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación se
determina la densidad óptica a una longitud de onda de 492 nm con
un lector de placas automático. La concentración de triglicéridos o
colesterol presente en las muestras se determina con la ayuda de una
curva patrón medida en paralelo.
La determinación del contenido de colesterol HDL
se realiza después de la precipitación de las lipoproteínas con
contenido en ApoB mediante una mezcla de reactivos (Sigma
352-4 reactivo de colesterol HDL) según las
indicaciones del fabricante.
| Aumento de HDL en ensayos in vivo | ||
| Ejemplo nº | Dosis [mg/kg] | % de aumento de HDL |
| 25 | 2 x 1 | + 15 |
| 31 | 2 x 0,3 | +19 |
Las sustancias a ensayar se administraron a
ratones transgénicos de cría propia (Dinchuck, Hart, Gonzalez,
Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) junto con la
comida. Antes de comenzar con el ensayo se extrajo de forma
retroorbital sangre de los ratones para determinar el colesterol y
los triglicéridos en el suero. El suero se obtuvo como se describió
anteriormente para los hámsteres por incubación a 4ºC durante la
noche y centrifugación siguiente a 6.000 x g. Después de una semana
se vuelve a extraer sangre de los ratones para determinar las
lipoproteínas y los triglicéridos. El cambio en los parámetros
medidos se expresa como cambio porcentual frente al valor
inicial.
inicial.
| Ejemplo nº | HDL | LDL | Triglicéridos |
| 15 (30 ppm) | +60% | -18% | -15% |
La invención se refiere además a la combinación
de los tetrahidronaftalenos sustituidos de fórmula general (I) con
un inhibidor de la glucosidasa y/o de la amilasa para el tratamiento
de hiperlipidemias familiares, la adiposis y la diabetes mellitus.
Los inhibidores de la glucosidasa y/o de la amilasa en el marco de
la invención son, por ejemplo, acarbosa, adiposina, voglibosa,
miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa
(MDL-73945), tendamistato, AI-3688,
trestatina, pradimicina Q y salbostatina.
Se prefiere la combinación de acarbosa, miglitol,
emiglitato o voglibosa con uno de los compuestos de acuerdo con la
invención de fórmula general (I) antes expuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden combinar asimismo con vastatinas que bajan el colesterol o
con principios que bajan la ApoB, para tratar dislipidemias,
hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias o
hipertrigliceridemias.
Las combinaciones mencionadas también se pueden
usar para la prevención primaria o secundaria de cardiopatías
coronarias (por ejemplo, infarto del miocardio).
En el marco de la invención, las vastatinas son,
por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina y cerivastatina. Los agentes que bajan la ApoB son,
por ejemplo, los inhibidores de la MTP.
Se prefiere la combinación de cerivastatina o de
inhibidores de la ApoB con uno de los compuestos de acuerdo con la
invención de fórmula (I) y (Ia) antes expuestos.
Los nuevos principios activos se pueden
incorporar de manera conocida en las formulaciones habituales, tales
como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o
disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. En
este caso, el compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente
en cada caso en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en
peso respecto a la mezcla total, es decir, en cantidades suficientes
para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo,
diluyendo los principios activos con disolventes y/o vehículos,
usando, dado el caso, emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose
usar, dado el caso, disolventes orgánicos como codisolventes, por
ejemplo en el caso de que se use agua como diluyente.
La administración se lleva a cabo de manera
habitual por vía intravenosa, oral, parenteral o perlingual, en
especial por vía oral.
En el caso de la administración parenteral se
pueden usar soluciones del principio activo usando vehículos
líquidos adecuados.
En general, para lograr unos resultados eficaces
ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente
0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg
de peso corporal, en el caso de la administración intravenosa, y en
el caso de la administración oral la dosificación asciende a entre
aproximadamente 0,01 y 20 mg/kg, preferentemente a entre 0,1 y 10
mg/kg de peso corporal.
Aún así puede ser necesario, dado el caso,
desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del
peso corporal o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su
formulación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una
cantidad menor que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que
en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En
el caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable
distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen bajo argón 48,48 g de hidruro sódico
en 1.200 ml de THF y se añaden gota a gota, bajo refrigeración a
entre 8 y 10ºC y durante 35 a 40 min, 139,92 g de éster metílico del
ácido acetacético disueltos en 375 ml de THF y se agita durante 1 h
en el baño de hielo. A continuación se vuelven a añadir gota a gota,
entre 8 y 10ºC y durante 35 a 40 min, 761,2 ml de
n-BuLi en hexano y se vuelve a agitar durante 1 h en
el baño de hielo. Después se añaden gota a gota, entre 5 y 7ºC y
durante 15 min, 27 g de éster dimetílico del ácido
2-dimetilglutárico disueltos en 210 ml de THF y se
agita durante 2 h, dejando que la temperatura interior ascienda a la
temperatura ambiente (TA). Para el procesamiento, la disolución de
reacción se transfiere a una mezcla agitada de 7,2 l de una
disolución de cloruro de amonio al 10% y 3,6 l de tolueno y se agita
otros 10 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve
a extraer otra vez con 1,8 l de tolueno. Las fases orgánicas
reunidas se lavan 2 veces con 1,8 l de agua, respectivamente, hasta
la neutralidad, se secan mediante sulfato sódico y se concentran al
vacío. Se añaden al residuo (aproximadamente 60 g) 30 ml de tolueno,
y bajo agitación se dejan afluir lentamente 60 ml de éter de
petróleo. Tras sembrar con producto, el producto cristaliza y, tras
enfriarse a entre 10 y 15ºC durante 1 h, se filtra con succión y se
seca al vacío a 50ºC (fracción 1). Las aguas madre se concentran, se
cargan en una columna de 600 g de gel de sílice (9,5 x 15 cm) y se
eluyen primero con tolueno puro y después con una proporción
creciente de acetato de etilo (95:5, 90:10, 80:20). La fracción
principal se concentra, y al residuo (15 g) se añaden 7,5 ml de
tolueno y, bajo agitación, 30 ml de éter de petróleo, durante lo
cual cristaliza el producto. Las nuevas aguas madre se combinan con
una fracción impura procedente de la cromatografía, se concentran
(10 g) y se cristalizan como antes con 5 ml de tolueno y 45 ml de
éter de petróleo
(fracción 3).
(fracción 3).
Rendimiento: 24,9 g (54% del teórico)
R_{f} = 0,15 (Ci : AE 8:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 21 g del compuesto del ejemplo I en
328 ml de piridina y se añaden gota a gota, bajo refrigeración con
hielo a, como máximo, 5ºC y durante 30 min, 21,52 ml de anhídrido
del ácido trifluorometanosulfónico. Se agita durante 18 h dejando
que la temperatura ascienda a temperatura ambiente. Para el
procesamiento, la disolución de reacción se transfiere a una mezcla
agitada de 1,6 l de agua y 0,8 l de tolueno (pH = 6) y se ajusta a
pH = 2 añadiendo gota a gota 325 ml de ácido clorhídrico conc.. La
fase acuosa se vuelve a extraer una vez con 0,4 l de tolueno y las
fases orgánicas reunidas se lavan hasta la neutralidad con 0,4 l,
respectivamente, de agua, una disolución de hidrogenocarbonato
sódico al 2,5% y 2 veces con agua, se secan mediante sulfato sódico
y se filtran a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se
concentra al vacío a aproximadamente 100 ml y se añaden gota a gota
bajo agitación 100 ml de éter de petróleo, con lo cual cristaliza el
producto. Tras enfriar durante 2 horas a entre 10 y 15ºC, el
producto se filtra con succión y se seca al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 16,6 g (56% del teórico)
R_{f} = 0,32 (Ci : AE 6:4)
\vskip1.000000\baselineskip
¡Realizar la reacción bajo extrema exclusión de
humedad y oxígeno del aire!
En el recipiente de reacción calentado se
disponen en estado sólido 16,5 g del compuesto del ejemplo II, 6,63
g de ácido 4-fluorobencenobórico, 13,16 g de fosfato
de tripotasio y 4,76 g de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y el aparato se
lava evacuándolo y aireándolo varias veces con argón. Después se
añade el dioxano desgasificado de aire y se hierve durante 12 h a
reflujo. Tras el enfriamiento, la disolución de reacción se filtra a
través de una capa de gel de sílice (40 g) y el filtrado se
concentra al vacío. El residuo se disuelve en 600 ml de tolueno (pH
3) y se lava hasta la neutralidad con 200 ml, respectivamente, de
agua, una disolución de hidrogenocarbonato sódico al 5% y 2 veces
con agua, se seca mediante sulfato sódico y se filtra de nuevo a
través de una capa de gel de sílice. Tras concentrar a
aproximadamente 50 ml y añadir gota a gota aproximadamente 100 ml de
éter de petróleo bajo agitación, el producto cristaliza y, tras
enfriarlo a entre 10 y 15ºC (1 h), se filtra con succión y se seca
al vacío a 50ºC (fracción 1). La última capa de gel de sílice se
eluye de nuevo con 200 ml, respectivamente, de tolueno/ acetato de
etilo 90:10 y 80:20, y el residuo obtenido tras concentrar la
disolución y el residuo de las aguas madre de la fracción 1 (2,3 g)
se purifican mediante cromatografía en columna en 250 g de gel de
sílice 60/ 0,04-0,063 mm (columna 5 x 25 cm) con
ciclohexano/ acetato de etilo 80:20.
Rendimiento: 12,8 g (87% del teórico)
R_{f} = 0,35 (Ci : AE 6:4)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven bajo un ligero calentamiento 14,1 g
del compuesto del ejemplo III en metanol y se añade sosa cáustica a
25ºC. Después se introducen 5,36 g de borohidruro sódico y se agitan
durante 1,5 h a, como máximo, 30ºC bajo una ligera refrigeración con
agua hasta completarse la reacción. A continuación se ajusta a pH 3
añadiendo gota a gota 150 ml de ácido clorhídrico 1 N, se agita
durante 15 min, la disolución de reacción se mezcla con una mezcla
de 2,4 l de agua y 1,2 l de tolueno y la fase acuosa se vuelve a
extraer una vez con 0,6 l de tolueno. Las fases orgánicas reunidas
se lavan hasta la neutralidad con 0,6 l, respectivamente, de una
disolución de hidrogenocarbonato sódico al 5% y 2 veces con agua, se
secan con sulfato sódico y se concentran al vacío a aproximadamente
50 ml. Tras añadir gota a gota 100 ml de éter de petróleo bajo
agitación, el producto cristaliza y, tras enfriarse a entre 10 y
15ºC, se filtra con succión y se seca. El cristalizado y las aguas
madre se vuelven a reunir y se cromatografían en 870 g de gel de
sílice 60/ 0,04-0,063 mm (columna 6,5 x 52 cm) con
tolueno/ acetato de etilo 90:10. Las fracciones principales se
concentran al vacío y finalmente se cristalizan en tolueno. Los
sólidos se secan al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 11,5 g (73% del teórico)
R_{f} = 0,20 (tolueno : AE 9:1)
Se disuelven bajo argón 9,9 g del compuesto del
ejemplo IV en diclorometano seco y se enfrían a -20ºC. Después se
añaden gota a gota 7,20 ml de 2,6-lutidina y a
continuación 7,38 ml de trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Después se agita durante 1 h a
entre -20 y -15ºC hasta completarse la reacción.
Para el procesamiento se añaden gota a gota 100
ml de una disolución saturada de cloruro de amonio, se mezclan
durante 10 min a temperatura ambiente y se separan las fases. La
fase acuosa se vuelve a extraer una vez con 100 ml de diclorometano
y las fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces, respectivamente,
con 100 ml de agua hasta la neutralidad, se secan mediante sulfato
sódico y se concentran. El producto bruto se cromatografía en 480 g
de gel de sílice 60/ 0,04-0,063 mm (columna 5 x 50
cm) con ciclohexano/ acetato de etilo 90:10.
Rendimiento: 10,5 g (83% del teórico)
R_{f} = 0,48 (tolueno : AE 9:1)
Se disuelven bajo argón 10,3 g del compuesto del
ejemplo V en 200 ml de THF seco y se enfrían a -70ºC. A continuación
se añaden gota a gota, a como máximo -60ºC y durante 30 min, 13,98
ml de una disolución de LDA 2 molar, se agitan durante 1 h y se deja
que la temperatura interior aumente a -20ºC. Después se vuelve a
enfriar a -70ºC y se añaden primero a, como máximo, -60ºC y durante
30 min 2,12 ml de yoduro de metilo disueltos en 20 ml de THF. Al
cabo de otros 30 min más se realiza un control por TLC. Para el
procesamiento, la disolución de reacción se mezcla con una mezcla
formada por 1 l de una disolución de cloruro de amonio al 10% y 0,5
l de tolueno y se separan las fases. La fase acuosa se vuelve a
extraer 1 vez con 0,25 l de tolueno y las fases orgánicas reunidas
se lavan 2 veces, respectivamente, con 0,25 l de agua hasta la
neutralidad, se secan mediante sulfato sódico y se concentran al
vacío a 50ºC. El producto bruto se cromatografía en 870 g de gel de
sílice 60/ 0,04-0,063 mm (columna 8 x 52 cm) con
ciclohexano/ acetato de etilo 90:10. La fracción principal se
concentra al vacío a 50ºC y finalmente se cristaliza en ciclohexano
tras siembra. El sólido se seca al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 9,4 g (85% del teórico)
R_{f} = 0,27 (Ci : AE 9:1)
Se disponen bajo argón 5,24 g del compuesto del
ejemplo VI disueltos en THF seco y se enfrían a -70ºC. Después se
añaden gota a gota, a, como máximo, -65ºC y durante 45 min, 79,26 ml
de una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1 molar y se
agitan durante 90 min. A continuación se añaden gota a gota 393 ml
de una disolución de tartrato de sodio y potasio al 20%, dejando que
la temperatura interior aumente a temperatura ambiente. Tras agitar
durante 60 min, la mezcla se diluye con 1.050 ml de agua y 525 ml de
tolueno y se separan las fases. La fase acuosa se vuelve a extraer 1
vez con 250 ml de tolueno y las fases orgánicas reunidas se lavan 2
veces, respectivamente, con 250 ml de agua hasta la neutralidad, se
secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 4,25 g (85% del teórico)
R_{f} = 0,17 (Ci : AE 8:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven bajo argón 4,25 g del compuesto del
ejemplo VII en éter dietílico, se añaden 3,29 ml de trietilamina y
se enfrían a -20ºC. Después se añaden gota a gota, a entre -25 y
-20ºC y durante 30 min, 1,71 ml de cloruro de mesilo y se agitan
durante 3 h a la misma temperatura. A continuación se añaden gota a
gota 31 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio y se deja
que la preparación alcance la temperatura ambiente (pH 4). Después
se separan las fases, y la fase acuosa se vuelve a extraer 1 vez con
31 ml de éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 31 ml,
respectivamente, de agua, una disolución de hidrogenocarbonato
sódico al 1% (pH 8) y 2 veces con agua, se secan mediante sulfato
sódico y se concentran al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 4,77 g (85% del teórico)
R_{f} = 0,28 (Ci : AE 8:2)
Se disuelven bajo argón 4,7 g del compuesto del
ejemplo VIII en 69 ml de DMSO y a continuación se añaden 0,78 g de
borohidruro sódico. A continuación se agita durante 5 h a 85ºC hasta
la transformación prácticamente completa del reactante.
Para el procesamiento, la disolución de reacción
se mezcla con una mezcla formada por 350 ml de una disolución de
cloruro sódico al 10% y 175 ml de tolueno, se ajusta a pH 5
añadiendo lentamente gota a gota aproximadamente 14 ml de ácido
clorhídrico 1 M y se separan las fases. La fase acuosa se vuelve a
extraer una vez con 90 ml de tolueno y las fases orgánicas reunidas
se lavan hasta la neutralidad con 90 ml, respectivamente, de una
disolución de hidrogenocarbonato sódico al 5% y 2 veces con agua, se
secan mediante sulfato sódico y se concentran. El producto bruto
disuelto en un poco de tolueno se dispone sobre una corta capa de
gel de sílice (60 g) y se eluye con tolueno. La fracción principal
se concentra, se cristaliza en un poco de tolueno mediante la
inoculación con producto y se seca al vacío hasta alcanzar un peso
constante.
Rendimiento: 2,61 g (78% del teórico)
R_{f} = 0,30 (Ci : AE 95:5)
Se disuelven bajo argón 2,57 g del compuesto del
ejemplo IX en tolueno seco y se enfrían a -70ºC. A continuación se
añaden gota a gota, a, como máximo, -65ºC y durante 20 min, 15,9 ml
de una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1 molar y se
agita durante 1 h a la misma temperatura. Para el procesamiento se
añaden primero con cuidado gota a gota 2,0 ml de metanol y, una vez
finalizado el desprendimiento de hidrógeno, 158 ml de una disolución
de tartrato de sodio y potasio al 20%, dejando que la preparación
alcance la temperatura ambiente. Tras agitar durante otros 30 min
más se separan las fases, y la fase acuosa se extrae 1 vez con 30 ml
de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces con 30 ml
de agua hasta la neutralidad, se secan mediante sulfato sódico y se
concentran al vacío a 50ºC, con lo cual cristaliza el producto. El
sólido se seca al vacío a 50ºC hasta alcanzar un peso constante.
Rendimiento: 2,30 g (82% del teórico)
R_{f} = 0,25 (Ci : AE 9:1)
Se disuelven bajo argón 2,32 g del compuesto del
ejemplo X en diclorometano, se añaden 6,13 ml de DMSO y 3,52 ml de
trietilamina y se enfría a 5ºC. Después se introducen en pequeñas
porciones, a entre 5 y 10ºC y durante 10 min, 3,23 g del complejo de
trióxido de azufre/ piridina y se agita durante 1 h. Para el
procesamiento se mezcla con 12 ml de agua y se separan las fases. A
continuación, la fase orgánica se lava 2 veces, respectivamente, con
12 ml de agua, se seca mediante sulfato sódico y se concentra al
vacío a 50ºC hasta aproximadamente 3 ml. El producto cristaliza por
trituración y refrigeración, y la pasta de cristales se concentra
ahora por completo y se seca al vacío (0,2 mb) a temperatura
ambiente hasta alcanzar un peso constante.
Rendimiento: 2,28 g (79% del teórico)
R_{f} = 0,57 (Ci : AE 9:1)
Una disolución de 1,69 g (10 mmol) de éster
metílico del ácido
3-pirrolidin-1-il-but-2-enoico,
1,40 g (10 mmol) de dimedona y 1,24 g (10 mmol) de
4-fluorobenzaldehído en 30 ml de ciclohexano se
mantiene a reflujo durante la noche en el separador de agua. Se
enfría, se elimina el disolvente al vacío y se purifica en gel de
sílice 60 (elución con EtOAc/ tolueno 1:4).
Rendimiento: 0,90 g (23%)
R_{f} = 0,38 (EtOAc/ tolueno 1:4)
Se agita durante 16 h a 60ºC una suspensión de
13,0 g (32,7 mmol) del compuesto del ejemplo XII en 1.100 ml de una
disolución saturada de ácido cítrico. Se deja enfriar y se extrae
con acetato de etilo (3 x 600 ml). Tras lavar las fases orgánicas
reunidas con una disolución saturada de NaCl y secarlas mediante
Na_{2}SO_{4}, se obtiene un residuo amarillo que se purifica
mediante filtración ultrarrápida a través de 450 g de gel de sílice
60 con EtOAc/ ciclohexano 1:20 a 20:1.
Rendimiento: 8,97 g (80%)
R_{f} = 0,32 (EtOAc/ éter de petróleo 1:5)
Se agita durante 24 h a 80ºC una disolución de
4,0 g (11,6 mmol) del compuesto del ejemplo XIII y 13,2 g (58,1
mmol) de DDQ en 400 ml de tolueno. La mezcla se filtra a través de
tierra de diatomeas y se lava con tolueno. El filtrado se concentra
al vacío y se cromatografía a través de 300 g de gel de sílice 60
(CH_{2}Cl_{2}).
Rendimiento: 2,62 g (64%)
R_{f} = 0,35 (CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de 3,14 g (9,17 mmol) del
compuesto del ejemplo XIV en 20 ml de piridina se añaden gota a gota
a 0ºC y durante 5 minutos 4,66 g (16,5 mmol) de anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico. Se deja calentar a temperatura ambiente y
se agita durante 16 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se
vierte sobre agua helada y se extrae con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas reunidas se secan mediante Na_{2}SO_{4}, se concentran
al vacío y se purifican en 500 g de gel de sílice 60
(CH_{2}Cl_{2}).
Rendimiento: 3,43 g (79%)
R_{f} = 0,50 (CH_{2}Cl_{2}).
En un autoclave hermético se calienta durante 16
h a 100ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 3,43 g
(7,22 mmol) del compuesto del ejemplo XV, 1,24 g (2,16 mmol) de
Pd(dba)_{2}, 1,29 g (3,24 mmol) de
1,2-bis-(difenilfosfino)-etano, 2,5
ml de etildiisopropilamina, 6,4 ml de ciclopenteno y 65 ml de
tolueno seco. Se filtra a través de una frita de vidrio con una
mezcla formada por 5 g de gel de sílice 60 y 5 g de tierra de
diatomeas y se concentra. El producto bruto se cromatografía en 500
g de gel de sílice 60 (elución con CH_{2}Cl_{2}).
Rendimiento: 1,48 g (52%)
R_{f} = 0,36 (CH_{2}Cl_{2}).
Una mezcla de 1,17 g (2,98 mmol) del compuesto
del ejemplo XVI y 150 mg de Pd/C (10%) en 80 ml de EtOAc se
hidrogena durante 5 h bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Se
filtra a través de tierra de diatomeas, se concentra y se purifica
en gel de sílice 60 (EtOAc/ éter de petróleo 1:10).
Rendimiento: 1,01 g (86%)
R_{f} = 0,23 (EtOAc/ éter de petróleo
1:10).
A una disolución de 59 mg (0,40 mmol) de
(1R,2S)-aminoindanol en 8 ml de THF seco se añaden
gota a gota 1,75 ml (3,5 mmol) de una disolución de dimetilsulfuro
de borano 2,0 M en THF y se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. Se añade lentamente gota a gota a entre 0 y 5ºC una
disolución de 783 mg (1,98 mmol) del compuesto del ejemplo XVII en
16 ml de THF seco. Al cabo de 5 minutos se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La reacción se detiene
a 0ºC mediante la adición de 1,5 ml de metanol, se añade agua y se
extrae con tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
disolución saturada de NaCl, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran. El producto bruto se cromatografía en 75 g de gel de
sílice 60 (elución: EtOAc/ éter de petróleo/ trietilamina
1:10:0,1).
Rendimiento: 769 mg (97%), ee = 89,7% (Chiralcel
AD, heptano/ etanol 90:10)
R_{f} = 0,33 (éter/ éter de petróleo 1:5).
A una disolución de 850 mg (2,14 mmol) del
compuesto del ejemplo XVIII y 1,84 g (17,1 mmol) de
2,6-lutidina en 10 ml de tolueno seco se añade gota
a gota a -16ºC una disolución de 1,70 g (6,43 mmol) de triflato de
terc-butildimetilsililo y se agita durante 30 minutos a esta
temperatura y durante otros 30 minutos a 0ºC. Se inactiva con 5 ml
de agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavan
con una disolución saturada de NaHCO_{3} y una disolución saturada
de NaCl, se secan mediante Na_{2}SO_{4} y se concentran al
vacío. El producto bruto se purifica en gel de sílice 60 (elución:
EtOAc/ ciclohexano/ trietilamina 1:10:0,1).
Rendimiento: 1,05 g (96%)
R_{f} = 0,63 (EtOAc/ éter de petróleo
1:10).
A una disolución de 1,13 g (2,21 mmol) del
compuesto del ejemplo XIX en 25 ml de tolueno seco se añaden
lentamente a -78ºC 6,2 ml (9,28 mmol) de una disolución de hidruro
de diisobutilaluminio (DIBAH) 1,5 M en tolueno y se agita durante 1
h a esta temperatura. Al cabo de otros 30 minutos más a -40ºC se
deja calentar a 0ºC y se hidroliza con 20 ml de una disolución de
tartrato de K^{+}/Na^{+} al 20%. La mezcla se filtra a través
de tierra de diatomeas y se lava con EtOAc y agua. Tras separar la
fase acuosa, ésta se reextrae con EtOAc y las fases orgánicas
reunidas se lavan con una disolución saturada de NaCl. Se seca
mediante Na_{2}SO_{4} y se concentra. El producto bruto se sigue
transformando directamente.
Rendimiento: 1,01 g (94%)
R_{f} = 0,42 (EtOAc/ éter de petróleo
1:10).
A una disolución de 972 mg (2,01 mmol) del
compuesto del ejemplo XX, 1,40 ml (10,1 mmol) de trietilamina y 2,5
ml de dimetilsulfóxido en 10 ml de diclorometano seco se añaden en
porciones a 0ºC, durante 5 minutos y a contracorriente de argón,
1,28 g (8,05 mmol) del complejo de trióxido de azufre/ piridina. Se
agita durante 1 h a entre 0 y 5ºC, se añaden 20 ml de una disolución
de NaHCO_{3} al 5% y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
reunidas se lavan con una disolución de NaHCO_{3} al 5% y una
disolución saturada de NaCl, se secan mediante Na_{2}SO_{4} y se
concentran. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en 100 g
de gel de sílice 60 (elución: EtOAc/ ciclohexano/ trietilamina
1:10:0,1).
Rendimiento: 840 mg (87%)
R_{f} = 0,60 (EtOAc/ éter de petróleo
1:10).
A una disolución de 11,36 g (71,78 mmol) de
vinil-isopropil-sililenoléter y 8,15
g (59,81 mmol) de
5-espiro[3,5]non-7-en-6-ona
(ejemplo XXVIII) en 40 ml de diclorometano se añaden gota a gota
bajo argón y refrigeración con hielo/ acetona, a ser posible
simultáneamente, 34,67 g (20,04 ml; 182,77 mmol) de tetracloruro de
titanio y 17,32 g (17,98 ml; 60,92 mmol) de
tetra-i-propóxido de titanio,
manteniendo la temperatura entre -7ºC y -1ºC (aproximadamente 30
min). La disolución se tiñe de marrón oscuro. Se agita durante 5
minutos y se añaden 17,60 g (59,81 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propen-3-ona
(ejemplo XXIX) (sólido). La temperatura aumenta de -7ºC a +3ºC. Se
agita durante 5 minutos bajo refrigeración y después durante la
noche a TA. Bajo refrigeración con hielo se añaden gota a gota 10 ml
de HCl 1 N. Las fases se separan, la fase orgánica se lava una vez
con HCl 1 N y dos veces con agua, se seca y se concentra. La
cristalización se lleva a cabo con éter de petróleo.
Rendimiento: 13,100 g (42,4% del teórico)
P.f.: 236-238ºC
Se disponen 20 g (38,7 mmol) del compuesto del
ejemplo XXII en 316 ml de piridina y se enfrían a 0ºC. Durante 15
minutos se añaden gota a gota a 0ºC 33,7 ml de cloruro de tionilo.
Un control por TLC después de 10 minutos (éter de petróleo/ acetato
de etilo = 4:1) muestra una transformación completa. A la mezcla de
reacción se añaden a entre 5 y 10ºC 480 ml de acetato de etilo y se
añaden gota a gota 190 ml de HCl 4 N. La fase orgánica se separa y
la fase acuosa se extrae otras dos veces con acetato de etilo. Las
fases de acetato de etilo se reúnen, se lavan una vez con HCl 2 N
(la fase acuosa debe ser ácida) y dos veces con agua, se secan y se
concentran. El residuo se digiere durante 10 minutos con 80 ml de
éter de petróleo, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 16,0 g (82,9% del teórico)
A 8,0 ml de diclorometano se añaden 0,81 g (1,621
mmol) del compuesto del ejemplo XXIII, 0,97 g (7,296 mmol) de
N-cloro-succinimida y 0,03 g de
peróxido de bisbenzoílo y se agita durante 3 días a TA. Se añaden
38,15 ml de diclorometano, se lava con 38,15 ml de agua, la fase
orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra, se lava con
diclorometano y se concentra a 50ºC y a presión reducida. El
producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en 25 g de
gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo = 10:1).
Rendimiento: 0,822 g (84,6% del teórico)
EM (DCI/NH_{3}) = 550 (M+18)
A 85 g (0,558 moles) de
5-espirociclobutil-ciclohexanodiona
en 1,8 l de tolueno se añaden 62,10 g (0,838 moles) de isobutanol y
3,4 g (0,02 moles) de ácido p-toluenosulfónico y se
calientan durante 24 h bajo agitación en el separador de agua. Se
enfría, se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y agua, se seca y se concentra. Se obtienen 121,1 g de aceite
con una pureza del 98,55% según la HPLC.
Se introducen 1,15 kg de
trifenilfosforaniliden-2-propanona
en 1,8 l de aceite de silicona calentado a 100ºC y se añaden 42 g de
ácido benzoico y 242 g de ciclobutanona. Se agita durante 12 horas a
aproximadamente 110ºC y a continuación se recoge el producto por
destilación al vacío por chorro de agua.
P.eb._{10} = 62 a 65ºC
Rendimiento: 330 g, correspondiente al 86,5% del
teórico (RMN, CDCl_{3}: 2,1 ppm t (2H); 2,2 ppm s (3H); 2,9 y 3,2
tr (cada uno 2H); 5,95 ppm m (1H))
Se disponen 500 ml de NaOMe al 30% en metanol y
se diluyen con 640 ml de metanol. A aproximadamente 60ºC se añaden
359 g de éster dimetílico del ácido malónico y se calientan durante
10 minutos a reflujo. A continuación se añaden 300 g de
ciclobutiliden-2-propanona y se
calientan durante 4 horas a reflujo. Para la saponificación se
añaden 336 g de KOH disueltos en 1.600 ml de agua y se calientan
durante 1 hora a reflujo. A continuación se acidifica con ácido
clorhídrico al 20% y se agita a pH 3-5 hasta que
finalice el desprendimiento de CO_{2}. Tras la destilación del
metanol se agita hasta enfriarse a temperatura ambiente, y el sólido
precipitado se aísla, se lava hasta la neutralidad y se seca al
vacío a 55ºC.
Rendimiento: 412 g, correspondiente al 99,4% del
teórico (RMN, DMSO, 1,7-1,95 ppm m (6H); 2,4 ppm s
(4H); 5,2 ppm s (1H); 11,1 ppm sa (-OH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 492,2 g de
ciclobutil-dimedona en 1,7 l de tolueno y se añaden
264 g de isobutanol y 3,7 g de p-TSS. Después de una
destilación azeotrópica de aproximadamente 5 horas se ha completado
la transformación en el enol. La mezcla de reacción se enfría a 20ºC
y se añaden 1.006 g de Red-Al al 65% en tolueno. En
este proceso se calienta la mezcla de reacción a entre 40 y 50ºC. Se
agita a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas hasta la
completa transformación. A continuación se añaden 310 g de KOH en
1.250 g de agua, la fase acuosa inferior se separa y a la fase de
tolueno se añaden 364 g de ácido clorhídrico concentrado en 980 g de
agua. Tras agitar otros 30 minutos se separan las fases y el tolueno
se elimina por destilación al vacío. El residuo se fracciona al
vacío por chorro de agua.
Rendimiento: 340 g, p.eb. 10 = 92 a 94ºC (77% del
teórico)/ RMN, DMSO: 1,7 a 1,9 ppm m (6H); 2,5 ppm s+d (4H); 5,9 +
6,9 (cada uno 1H).
La preparación del éter enólico correspondiente
se describe en el ejemplo XXV.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 8 l de metilciclohexano y se añaden
3.000 g de 4-fluorobenzaldehído, 5.000 g de
4-trifluorometilacetofenona y 150 ml de ácido
sulfúrico conc.. Se destila azeotrópicamente durante aproximadamente
8 horas hasta que finalice la separación de agua. Tras enfriar a
entre 10 y 15ºC, el sólido precipitado se filtra con succión y se
lava con metilciclohexano frío.
Tras el secado al vacío se aíslan 6.756 g de
producto (95% del teórico) (RMN, CDCl_{3}, 7,1 a 8,2 ppm m (4 + 2
+ 4H))
\newpage
Ejemplo 1 y ejemplo
2
Se disuelven bajo argón 2,28 g del compuesto del
ejemplo XI en THF y se enfrían a 5ºC. Después se añaden gota a gota,
a entre 5 y 10ºC y durante 30 min, 59,85 ml de una disolución de THF
que contiene 3 equiv. de bromuro de
4-trifluorometilfenilmagnesio, y se agita durante 1
h. Para el procesamiento se añaden primero gota a gota 30 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio, se agita durante 20 min,
después se mezcla la preparación con una mezcla formada por 500 ml
de agua y 250 ml de tolueno y se separan las fases. La fase acuosa
se vuelve a extraer una vez con 125 ml de tolueno, y las fases
orgánicas reunidas se lavan 2 veces, respectivamente, con 125 ml de
agua hasta la neutralidad, se secan mediante sulfato sódico y se
concentran al vacío a, como máximo, 50ºC. El producto bruto se
cromatografía en 250 g de gel de sílice
60/0,04-0,063 mm (columna 5 x 25 cm) con
ciclohexano/ acetato de etilo 95:5 y la fracción principal se
concentra casi por completo. Los dos diastereómeros (diastereómeros
A y B) se cristalizan en restos de ciclohexano tras triturarlos y
enfriarlos y después se secan al vacío hasta alcanzar un peso
constante.
Rendimiento: 1,29 g del diastereómero A (52% del
teórico) (ejemplo 1);
Rendimiento: 1.01 g del diastereómero B (42% del
teórico) (ejemplo 2)
R_{f} = 0,40 para el diastereómero A (Ci : AE
9:1) (ejemplo 1);
R_{f} = 0,33 para el diastereómero B (Ci : AE
9:1) (ejemplo 2);
Se disuelven bajo argón 0,8 g del compuesto del
ejemplo 2 (diastereómero B) en tolueno y se enfrían a -70ºC. A
continuación se añaden gota a gota, durante 5 min, 0,26 ml de
trifluoruro de dietilaminoazufre y se agita durante 60 min dejando
que la temperatura interior aumente a -60ºC. Para el procesamiento
se añaden gota a gota 5 ml de una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, se agita durante 10 min y se separan las
fases. La fase orgánica se lava 2 veces, respectivamente, con 5 ml
de agua hasta la neutralidad, se seca mediante sulfato sódico y se
concentra al vacío a 50ºC. El producto bruto cristaliza, se seca al
vacío hasta alcanzar un peso constante y se usa en la siguiente
etapa sin purificación.
Rendimiento: 0,78 g (83% del teórico)
R_{f} = 0,65 (Ci : AE 9:1)
Ejemplo 4 y ejemplo
5
A una disolución de 830 mg (1,73 mmol) del
compuesto del ejemplo XXI en 10 ml de THF seco se añaden bajo argón,
a -25ºC y durante 15 minutos, 33,5 ml de una disolución de bromuro
de
4-trifluorometil-fenil-magnesio
0,224 M (preparada manteniendo a reflujo 3,02 g de
bromo-4-trifluorometil-benceno
con 324 mg de virutas de magnesio en 60 ml de THF seco). Se agita
durante 40 minutos a -20ºC y se hidroliza a 0ºC mediante la adición
de 20 ml de una disolución de NaHCO_{3} al 5%. La mezcla se extrae
con EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se lavan con una
disolución de NaHCO_{3} al 5% y una disolución de NaCl, se secan
mediante Na_{2}SO_{4} y se concentran. Se purifica en 170 g de
gel de sílice (elución con EtOAc/ éter de petróleo/ trietilamina
1:10:0,1).
Rendimiento: 972 mg (90%) de una mezcla 1:1 de
dos diastereómeros
R_{f} = 0,32 (diastereómero 1) (EtOAc/ éter de
petróleo 1:10) (ejemplo 4) y
R_{f} = 0,24 (diastereómero 2) (EtOAc/ éter de
petróleo 1:10) (ejemplo 5).
A una disolución de 960 mg (1,53 mmol) del
compuesto de los ejemplos 4 y 5 se añaden a -78ºC 407 mg (2,53 mmol)
de DAST. Al cabo de 5 minutos se deja calentar a temperatura
ambiente y se agita durante 30 minutos. Se hidroliza a 0ºC con 15 ml
de una disolución de NaHCO_{3} al 5%. La mezcla se extrae con
EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución
saturada de NaCl, se secan mediante Na_{2}SO_{4} y se
concentran. A continuación se purifica el producto en gel de sílice
60 (elución: EtOAc/ éter de petróleo/ trietilamina 1:20:0,1).
Rendimiento: 874 mg (91%) de una mezcla 1:1 de
dos diastereómeros.
R_{f} = 0,68 (EtOAc/ éter de petróleo
1:20).
Se disuelven a temperatura ambiente 778 mg del
compuesto del ejemplo 3 en 12,9 ml de THF y se añaden gota a gota,
durante 5 min, 12,9 ml de una disolución de fluoruro de
tetrabutilamonio 1 molar y se agita durante 3 h. Para el
procesamiento, la disolución de reacción se mezcla con una mezcla
formada por 130 ml de agua y 65 ml de tolueno, y la fase acuosa se
vuelve a extraer una vez con 30 ml de tolueno. Las fases orgánicas
reunidas se lavan 2 veces, respectivamente, con 30 ml de agua, se
secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío a, como
máximo, 50ºC. El producto bruto se cromatografía en 90 g de gel de
sílice 60/0,04-0,063 mm (columna 3 x 25 cm) con
ciclohexano/ éter dietílico 90:10, la fracción principal se
concentra y se cristaliza en ciclohexano.
Rendimiento: 0,45 g (66% del teórico)
R_{f} = 0,27 (Ci : AE 9:1)
Ejemplo 8 y ejemplo
9
A una disolución de 865 mg (1,38 mmol) del
compuesto del ejemplo 6 en 30 ml de THF se añaden 12,5 ml de una
disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,1 M en THF y se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade agua y se extrae
con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución
saturada de NaCl, se secan mediante Na_{2}SO_{4} y se
concentran. Los diastereómeros se separan en 140 g de gel de sílice
60 (elución: tolueno/ ciclohexano 8:2).
Rendimiento: 236 mg (33%) del diastereómero 2
(compuesto del título, R_{f} = 0,38, tolueno/ ciclohexano
8:2).
Rendimiento: 77 mg (11%) del diastereómero 1
(R_{f} = 0,29, tolueno/ciclohexano 8:2).
La reacción se realiza bajo una atmósfera de gas
protector (argón). Se disponen 0,5 g (0,801 mmol) del compuesto del
ejemplo XXIV en 13 ml de dioxano, se añaden 0,5 g (3,283 mmol) de
1,5-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU) y 0,29 g (0,985 mmol) de
1-(4-trifluorometilfenil)-3-(4-fluorofenil)-propen-3-ona
y se agitan durante 20 horas a 96ºC. La mezcla de reacción se
enfría, se añaden 150 ml de acetato de etilo, se lava una vez con
150 ml de HCl 1 N y tres veces, respectivamente, con 30 ml de agua,
se seca mediante Na_{2}SO_{4}, se vuelve a lavar con acetato de
etilo y se concentra a 60ºC y a presión reducida. El producto bruto
se cromatografía a través de 100 g de gel de sílice (éter de
petróleo/ acetato de etilo = 10:1).
Rendimiento: 0,311 g (64,1% del teórico)
P.f.: 156 a 157ºC
Reducción enantioselectiva y selectiva de
posición (site-selective) de la etapa de
dicetona:
Se disuelven bajo argón y exclusión de humedad
20,4 mg (0,14 mmol; 0,31 equiv.) de (1R,
2S)-1-aminoindan-2-ol
en 0,5 ml de THF (anhidro). Siguen la adición de 225 mg (1,38 mmol;
3,12 equiv.) de complejo de borano/
N,N-dietilanilina, así como una agitación de 40 min
a TA (28ºC) y una de 20 min bajo refrigeración con agua helada. A
esta temperatura se añaden, durante 2 min, 219 mg del compuesto del
ejemplo 10 disueltos en 1,5 ml de THF (anhidro) y se lava una vez
con 0,5 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante la noche
(17 h) calentándose lentamente a TA. La reacción se detiene mediante
la adición de 2 ml de metanol (¡desprendimiento de gas!). Tras
diluir con acetato de etilo se extrae agitando con 10 ml de ácido
clorhídrico 1 N, la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de
etilo, las fases orgánicas reunidas se extraen agitando con una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, la fase
acuosa se extrae otras dos veces con acetato de etilo y las fases
orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico. Tras eliminar
el disolvente al vacío se obtienen 250 mg de producto bruto sólido.
La purificación cromatográfica en gel de sílice con acetato de
etilo/ éter de petróleo = 1:9 proporciona 182 mg (82%) de producto
en forma de sólido blanco.
Punto de fusión (no corregido):
199-201ºC (acetato de etilo/ éter de petróleo)
Se disuelven bajo una atmósfera de argón y con
exclusión de humedad 169 mg (0,34 mmol) del compuesto del ejemplo 11
en 2 ml de tolueno y se enfrían en el baño de hielo/ acetona
(temperatura del baño: -11ºC). Tras añadir 74 mg (0,69 mmol) de
lutidina se añaden gota a gota 136 mg (0,52 mmol) de triflato de
terc-butildimetilsililo en 1 ml de tolueno y se lavan con
0,2 ml de tolueno. Tras agitar durante 70 min bajo calentamiento a
-9ºC (temperatura del baño) se pasa a la refrigeración en baño de
hielo. Cuando después de un tiempo de reacción de 130 min ya no se
observa transformación, se añaden al cabo de 150 min 109 mg (1,02
mmol) de lutidina, así como 135 mg (0,51 mmol) de triflato de
terc-butildimetilsililo. Tras agitar durante 45 minutos bajo
refrigeración con hielo, se calienta durante 10 min a TA, la mezcla
de reacción se diluye con acetato de etilo y la reacción se detiene
mediante la adición de 10 ml de ácido clorhídrico 1 N. Tras extraer
agitando, la fase acuosa se extrae 3x con acetato de etilo, las
fases orgánicas reunidas se neutralizan con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato, la fase acuosa se extrae 2x con éster
metílico del ácido acético y las fases orgánicas reunidas se secan
mediante sulfato sódico. El disolvente se elimina al vacío. Después
de la cromatografía del residuo en gel de sílice con acetato de
etilo/ éter de petróleo 1:20 se aíslan 160 mg (77%) de un sólido
blanco que como impureza contiene el producto de eliminación. El
producto secundario se puede eliminar por digestión con metanol.
Punto de fusión (no corregido): 137 a 138ºC
(metanol)
Se disuelven 700 mg (1,22 mmol) del producto
precursor de cetona del ejemplo 12 en 40 ml de THF, se enfrían a 0ºC
y se añade gota a gota una disolución de hidruro de litio y aluminio
1 molar en THF. Se agita durante 15 min a 0ºC y durante 1,5 h a TA.
Se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 20 ml de agua y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo
reunidas se lavan con agua y una disolución saturada de cloruro
sódico, se secan y se concentran. Por recristalización en
ciclohexano se obtienen 200 mg (26,8%) de cristales incoloros. A
partir de las aguas madre se pudieron obtener, tras la
cromatografía, otros 210 mg (28,1% del teórico) del diastereómero
deseado.
Se disuelven bajo gas inerte 8,9 g (14,52 mmol)
del alcohol del ejemplo 13 en 125 ml de tolueno y se enfrían a
-70ºC. A esta temperatura se añaden gota a gota 2,88 ml de DAST y se
agita durante media hora a aproximadamente -60ºC. El procesamiento
se lleva a cabo mediante la adición de 75 ml de una disolución
saturada de hidrogenocarbonato sódico, la extracción de la fase
acuosa con tolueno, el lavado de las fases orgánicas reunidas con
agua y una disolución saturada de cloruro sódico, el secado mediante
sulfato sódico y la concentración. La cromatografía en gel de sílice
con éter de petróleo/cloruro de metileno (95/5) proporciona 6,5 g
del compuesto fluorado en forma de sólido incoloro (71% del
teórico).
Se disuelven bajo gas inerte 6,5 g (10,57 mmol)
del compuesto fluorado del ejemplo 14 en 130 ml de tetrahidrofurano
y se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente con 95 ml de una
disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 molar. El procesamiento
se lleva a cabo mediante la adición de agua a 10ºC, la extracción de
la fase acuosa con tolueno, el lavado de las fases orgánicas
reunidas con agua y una disolución saturada de cloruro sódico, el
secado mediante sulfato sódico y la concentración. La cromatografía
en gel de sílice con tolueno/ciclohexano (9/1) proporciona 4,6 g de
alcohol en forma de sólido incoloro (85% del teórico).
De forma análoga a los protocolos de preparación
mostrados se preparan los compuestos expuestos en la Tabla 1:
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- A
- representa fenilo, piridilo o tienilo que están sustituidos, dado el caso, hasta 2 veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente,
- D
- representa un resto de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{6} significa fenilo, piridilo, pirimidilo y pirazinilo, estando sustituidos los anillos, dado el caso, hasta 3 veces de forma igual o diferente, en el caso de los anillos con contenido en nitrógeno también a través de la función N, con flúor, cloro o trifluorometilo,
- \quad
- R^{7} significa hidrógeno o flúor
- \quad
- y
- \quad
- R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, o alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, respectivamente, o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono,
- \quad
- o
- \quad
- R^{7} y R^{8} forman juntos un resto de fórmula =O,
- E
- representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o fenilo que está sustituido, dado el caso, con flúor o trifluorometilo, o
- \quad
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que está sustituido, dado el caso, con hidroxi,
R^{1} y R^{2} forman juntos una cadena de
alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de
carbono, que
{}\hskip1,3cm tiene que estar sustituida con un grupo carbonilo o un resto de fórmula -OR^{19},
{}\hskip1,3cm tiene que estar sustituida con un grupo carbonilo o un resto de fórmula -OR^{19},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
- \quad
- y la cadena de alquileno formada por R^{1} y R^{2} está sustituida, dado el caso, con un resto espiroenlazado de fórmula
- \quad
- en la que
- e
- significa un número 1, 2, 3, 4 ó 5,
- \quad
- R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} son iguales o diferentes y significan hidrógeno,
y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros
y sales.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la que
- A
- representa fenilo, dado el caso, sustituido con flúor, en especial 4-fluorofenilo,
y
- D
- representa un resto de fórmula
- \quad
- en la que
- R^{6}
- significa fenilo o fenilo sustituido con trifluorometilo,
- R^{7}
- significa hidrógeno,
- R^{8}
- significa hidrógeno, flúor, metoxi o hidroxi,
- \quad
- o
- \quad
- R^{7} y R^{8} forman juntos un grupo carbonilo,
- E
- representa ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que está sustituido, dado el caso, con hidroxi,
y
R^{1} y R^{2} representan juntos un resto de
fórmula
- \quad
- en la que
- R^{19}
- significa hidrógeno,
y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros
y sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 para uso
en el combate de enfermedades.
4. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según la reivindicación 1, caracterizado
porque
[A] primero se transforman compuestos de fórmula
general (II)
en la
que
- A
- tiene el significado antes indicado,
R^{35} y R^{36} son iguales o
diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de
carbono,
R^{1'} y R^{2'} representan
juntos la cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada antes
indicada para R^{1} y R^{2} con hasta 7 átomos de carbono, que
está sustituida con
terc-butil-dimetil-silaniloxi
(OTBS),
y
E' y E'' comprenden junto con el
átomo de carbono unido a ellos la amplitud de significados antes
indicada de
E,
por reducción selectiva del éster alifático y
transformación siguiente con compuestos de fórmula general (III)
(III)R^{37}-halógeno
en la
que
- R^{37}
- representa mesilo, tosilo o sulfonilo,
y
halógeno representa cloro, bromo o yodo,
preferentemente cloro,
en disolventes inertes y en presencia de una
base,
en los compuestos de fórmula general (IV)
en la
que
A, E', E'', R^{1'}, R^{2'}, R^{35} y
R^{37} tienen el significado antes indicado,
éstos se transforman, en un paso adicional, bien
mediante una doble reducción o bien mediante una
saponificación,
{}\hskip0,4cm una reacción de Barton y una reducción, dependiendo de las definiciones antes indicadas de E'/E'', en los com-
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (V)
{}\hskip0,4cm una reacción de Barton y una reducción, dependiendo de las definiciones antes indicadas de E'/E'', en los com-
{}\hskip0,4cm puestos de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
a continuación se preparan por oxidación los
aldehídos de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
y finalmente se transforma el grupo formilo en el
resto D, por ejemplo mediante una reacción de Grignard, y el
{}\hskip0,4cm grupo TBS se disocia según procedimientos habituales,
{}\hskip0,4cm grupo TBS se disocia según procedimientos habituales,
o
[B] primero se transforman compuestos de fórmula
general (VI)
en la
que
A, E, R^{1'} y R^{2'} tienen el significado
antes indicado,
en una reacción de Grignard según se describió en
[A] con compuestos de fórmula general (VII)
(VII)R^{38}-MgBr
en la
que
- R^{38}
- comprende el significado antes indicado de R^{6},
en disolventes inertes y bajo una atmósfera de
gas protector, en los compuestos de fórmula general (VIII)
en la
que
A, D, E, R^{38}, R^{1'} y R^{2'} tienen el
significado antes indicado,
se introducen, dado el caso, en esta etapa según
procedimientos habituales, partiendo de la función hidroxi,
los
{}\hskip0,4cm sustituyentes R^{7}/R^{8} indicados en D
{}\hskip0,4cm sustituyentes R^{7}/R^{8} indicados en D
y finalmente se disocia el grupo TBS con fluoruro
de tetrabutilamonio en disolventes inertes,
o
[C] primero se reducen los compuestos de fórmula
general (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, E, R^{1'}, R^{2'} y R^{38} tienen el
significado antes indicado
y
R^{7'} y R^{8'} representan juntos el grupo
carbonilo,
en los compuestos de fórmula general (VIII) y a
continuación se transforman como se describió en [B],
o
[D] se transforman compuestos de fórmula general
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- x
- significa un número 1, 2 ó 3,
y
R^{39} y R^{40} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 6 átomos de
carbono,
pudiendo estar R^{39} y R^{40} también en
posición geminal,
o
R^{39} y R^{40} forman juntos
un carbociclo espiroenlazado con 3 a 7 átomos de
carbono,
con compuestos de fórmula general (XI)
en la
que
- E
- presenta el significado antes indicado,
y
R^{41}, R^{42} y R^{43} son
iguales o diferentes y representan alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 10 átomos de
carbono,
en presencia de un reactivo de metal o metaloide,
primero a través de la etapa intermedia de fórmula general (XII)
en la
que
x, E, R^{39} y R^{40} tienen el significado
antes indicado,
y
- R^{44}
- representa derivados de metales o de metaloides, preferentemente los del titanio,
y por adición de los compuestos de fórmula
general (XIII)
en la
que
R^{6} y A tienen el significado antes
indicado,
a través de los productos intermedios de fórmula
general (XIV)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{44} y x
tienen el significado antes indicado,
en los compuestos de fórmula general (XV)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40} y x tienen el
significado antes indicado,
a continuación se preparan, mediante una
eliminación, los compuestos de fórmula general (XVI)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40} y x tienen el
significado antes indicado,
en un paso adicional se preparan, mediante una
halogenación, compuestos halogenados, por ejemplo los
compues-
{}\hskip0,4cm tos de fórmula general (XVII)
{}\hskip0,4cm tos de fórmula general (XVII)
en la
que
R^{6}, R^{39}, R^{40}, x, A y E tienen el
significado antes indicado,
y
- Hal
- representa halógeno, preferentemente cloro o bromo,
a través de los ciclohexadienos generados in
situ de fórmula general (XVIII) o sus isómeros
en la
que
A, E, x, R^{6}, R^{39} y R^{40} tienen el
significado antes indicado,
y se preparan, tras oxidación, los compuestos de
fórmula general (XIX)
en la
que
A, E, x, R^{6}, R^{39} y R^{40} tienen el
significado antes indicado,
se preparan además, mediante la reducción de la
función ceto, los compuestos de fórmula general (XX)
en la
que
A, E, x, R^{6}, R^{39} y R^{40} tienen el
significado antes indicado,
pudiéndose realizar la reducción también de
manera estereoselectiva,
a continuación se preparan por sililación, por
ejemplo por transformación con compuestos sililados clorados
o
{}\hskip0,4cm sustituidos con trifluorometanosulfonilo (-SiR^{41}R^{42}R^{43}), los compuestos de fórmula general (XXI)
{}\hskip0,4cm sustituidos con trifluorometanosulfonilo (-SiR^{41}R^{42}R^{43}), los compuestos de fórmula general (XXI)
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42} y R^{43} tienen el significado antes indicado,
se obtienen asimismo, por reducción de la segunda
función ceto, primero los compuestos de fórmula general (XXII)
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42} y R^{43} tienen el significado antes indicado,
como mezcla de diastereómeros, a continuación se
obtiene a partir de ésta por separación el isómero de fórmula
{}\hskip0,4cm general (XXIII)
{}\hskip0,4cm general (XXIII)
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42} y R^{43} tienen el significado antes indicado,
y, dado el caso, se sustituye de forma
enantioselectiva la función hidroxi por sustitución nucleófila por
un sustitu-
{}\hskip0,4cm yente expuesto anteriormente bajo R^{8} y se obtienen así los compuestos de fórmula general (XXIV)
{}\hskip0,4cm yente expuesto anteriormente bajo R^{8} y se obtienen así los compuestos de fórmula general (XXIV)
en la
que
x, A, E, R^{6}, R^{8}, R^{39}, R^{40},
R^{41}, R^{42} y R^{43} tienen el significado antes
indicado,
y en un último paso se libera la función hidroxi
por disociación del grupo protector sililo según
procedimientos
{}\hskip0,4cm habituales,
{}\hskip0,4cm habituales,
y en el caso de los enantiómeros/racematos, éstos
se separan según procedimientos habituales.
5. Compuestos de fórmula general (XV)
en la
que
A, E y R^{6} presentan los significados
indicados en la reivindicación 1 y
R^{39}, R^{40} y x presentan los significados
indicados en la reivindicación 4.
6. Medicamento que contiene al menos un compuesto
según la reivindicación 1, así como coadyuvantes de formulación
farmacológicamente aceptables.
7. Medicamento según la reivindicación 6 para el
tratamiento de la hiperlipoproteinemia.
8. Medicamento según la reivindicación 6 para el
tratamiento de la arteriosclerosis.
9. Uso de los compuestos según la reivindicación
1 para la preparación de medicamentos.
10. Uso según la reivindicación 9 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de la
arteriosclerosis, en especial las dislipidemias.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| DE19741050 | 1997-09-18 | ||
| DE19741050 | 1997-09-18 | ||
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| DE19832159A DE19832159A1 (de) | 1997-09-18 | 1998-07-17 | Substituierte Tetrahydro-naphthaline |
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