ES2299192T3 - Formulaciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de farmacos. - Google Patents

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Nicholas Barker
Gary Musso
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende un complejo sólido insoluble en agua cuya formación está mediada al menos en parte por interacciones iónicas de un antagonista de LHRH y una macromolécula vehículo, en la que el antagonista de LHRH en dicho complejo está en exceso en relación con la macromolécula vehículo en una base en peso.

Description

Formulaciones farmacéuticas para la liberación sostenida de fármacos.
Antecedentes de la invención
Se tratan una variedad de enfermedades y trastornos clínicos mediante la administración de un péptido farmacéuticamente activo. Un ejemplo de este tipo es el cáncer de próstata, que es un cáncer dependiente de hormonas sexuales y que puede tratarse mediante la administración de un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) que altera la producción de hormona luteinizante (LH), que regula la síntesis de hormonas masculinas. En particular, para disminuir la producción de LH, se han usado análogos peptídicos de LHRH que actúan como superagonistas del receptor de la hormona liberadora de hormona luteinizante, tales como leuprolide y goserelina.
En muchos casos, la eficacia terapéutica de un péptido farmacéuticamente activo depende de su presencia continuada in vivo a lo largo de periodos de tiempo prolongados. Para lograr la liberación continua del péptido in vivo, es deseable una formulación de suministro sostenido o liberación sostenida, para evitar la necesidad de administraciones repetidas. Un enfoque para la liberación sostenida de fármacos es mediante microencapsulación, en la que el principio activo se encierra en una membrana polimérica para producir micropartículas. Por ejemplo, los superagonistas de LHRH, tales como leuprolide y goserelina, normalmente se encapsulan dentro de una micropartícula que comprende un copolímero de polilactida/poliglicolida para preparar formulaciones adecuadas para la inyección de depósito que proporcionan la liberación sostenida de los superagonistas a los largo de varias semanas a meses (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses 4.675.189; 4.677.191; 5.480.656 y 4.728.721).
Se necesitan formulación de liberación sostenida adicionales para administrar péptidos farmacéuticamente activos in vivo de manera continua durante periodos de tiempo prolongados.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un complejo estable insoluble en agua que se compone de un antagonista de LHRH y una macromolécula vehículo que permiten la liberación sostenida del compuesto peptídico in vivo tras la administración del complejo. Por consiguiente, el complejo de la invención puede permitir la liberación continua del compuesto peptídico farmacéuticamente activo a un sujeto durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, un mes. Además, la asociación del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo en un complejo fuerte, estable permite la carga de altas concentraciones del compuesto peptídico en la formulación.
El complejo de la invención se forma combinando el compuesto peptídico y la macromolécula vehículo en condiciones tales que se forma un complejo sustancialmente insoluble en agua, por ejemplo, se mezclan disoluciones acuosas del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo hasta que precipita el complejo. El complejo puede estar en forma de un sólido (por ejemplo, una pasta, gránulos, un polvo o un liofilizado) o puede pulverizarse la forma en polvo del complejo de manera suficientemente fina para formar suspensiones líquidas o dispersiones semisólidas estables.
El compuesto peptídico del complejo insoluble en agua es un antagonista de LHRH, y la macromolécula vehículo es preferiblemente un polímero aniónico, preferiblemente carboximetilcelulosa. El complejo de la invención es adecuado para esterilización, tal como mediante irradiación gamma o irradiación con haz de electrones, antes de la administración in vivo.
Se proporciona también un método para tratar un sujeto para un estado que puede tratarse con un antagonista de LHRH administrando al sujeto una composición que contiene antagonista de LHRH de la invención. En una realización preferida, los métodos de tratamiento de la invención se usan en el tratamiento del cáncer de próstata.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra gráficos que representan los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml; cuadrados negros en blanco) y los niveles plasmáticos de PPI-149 (en ng/ml; cuadrados en negro) en ratas (gráfico izquierdo) y perros (gráfico derecho) con el tiempo tras la inyección intramuscular de un complejo de PPI-149 y carboximetilcelulosa.
La figura 2 es un gráfico que representa los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml; cuadrados en blanco) y los niveles plasmáticos de PPI-149 (en ng/ml; cuadrados en negro) en ratas con el tiempo tras la inyección intramuscular de un complejo del antagonista de LHRH, PPI-149, y carboximetilcelulosa en el día 0 y la inyección del agonista de LHRH Lupron^{TM} en el día 30, demostrando la supresión del aumento súbito de testosterona inducido por Lupron^{TM} mediante el tratamiento previo con PPI-149.
Las figuras 3A-3C son una serie de gráficos que representan los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml) en ratas Sprague-Dawley macho con el tiempo, tras la inyección intramuscular de PPI-149-CMC (figura 3A), PPI-258-CMC (figura 3B) o Cetrorelix^{TM}-CMC (figura 3C).
La figura 4 es un gráfico que representa los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml; cuadrados en blanco) y los niveles plasmáticos de PPI-149 (en ng/ml; cuadrados en negro) en perros con el tiempo tras la inyección subcutánea de PPI-149-CMC a las dosificaciones indicadas a intervalos de 28 días, demostrando la supresión prolongada de los niveles plasmáticos de testosterona.
La figura 5 es un gráfico que representa los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml; cuadrados en blanco) y los niveles plasmáticos de PPI-149 (en ng/ml; cuadrados en negro) en perros con el tiempo tras la inyección intramuscular de PPI-149-CMC a las dosificaciones indicadas a intervalos de 28 días, demostrando la supresión prolongada de los niveles plasmáticos de testosterona.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo estable insoluble en agua que se compone del compuesto peptídico y una macromolécula vehículo, a métodos de preparación de tales composiciones y a métodos de uso de tales composiciones. Las ventajas de las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen la capacidad para liberar un compuesto peptídico farmacéuticamente activo, o bien de manera sistémica o bien de manera local, durante periodos prolongados (por ejemplo, varias semanas, un mes o varios meses) y la capacidad para cargar altas concentraciones de compuesto peptídico en el complejo.
Con el fin de que la invención pueda entenderse más fácilmente, se definen en primer lugar ciertas expresiones.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto peptídico" pretende referirse a compuestos que se componen, al menos en parte, de residuos de aminoácido unidos mediante enlaces amida (es decir, enlaces peptídicos). La expresión "compuesto peptídico" pretende abarcar péptidos, polipéptidos y proteínas. Normalmente, un péptido estará compuesto por menos de aproximadamente 100 aminoácidos, más normalmente menos de aproximadamente 50 residuos de aminoácido e incluso más normalmente, menos de aproximadamente 25 residuos de aminoácido. La expresión "compuesto peptídico" pretende referirse además a análogos de péptidos, derivados de péptidos y peptidomiméticos que imitan la estructura química de un péptido que se compone de aminoácidos que se producen de manera natural. Ejemplos de análogos de péptidos incluyen péptidos que comprenden uno o más aminoácidos no naturales. Ejemplos de derivados de péptidos incluyen péptidos en los que se ha derivatizado una cadena lateral de aminoácido, la estructura principal del péptido o los extremos amino o carboxilo-terminal (por ejemplo, compuestos peptídicos con enlaces amida metilados). Ejemplos de peptidomiméticos incluyen compuestos peptídicos en los que la estructura principal del péptido está sustituida con una o más moléculas de benzodiazepina (véase, por ejemplo James, G.L. et al. (1993) Science 260:1937-1942), o péptidos "inversos" en los que todos los L-aminoácidos están sustituidos por los D-aminoácidos correspondientes, péptidos "retroinversos" (véase la patente estadounidense número 4.522.752 por Sisto) en los que la secuencia de aminoácidos está invertida ("retro") y todos los L-aminoácidos se reemplazan por D-aminoácidos ("inverso") y otros isósteros, tales como miméticos de la estructura principal (es decir, enlace amida) del péptido, incluyendo modificaciones del nitrógeno de amida, el carbono \alpha, carbonilo de amida, reemplazo completo del enlace amida, extensiones, deleciones o reticulaciones de la estructura principal. Se conocen varias modificaciones de la estructura principal del péptido, incluyendo \Psi[CH_{2}S], \Psi[CH_{2}NH], \Psi[CSNH_{2}], \Psi[NHCO], \Psi[COCH_{2}] y \Psi[CH=CH (E) o (Z)]. En la nomenclatura usada anteriormente, \Psi indica la ausencia de un enlace amida. La estructura que reemplaza el grupo amida se especifica dentro de los corchetes. Otras posibles modificaciones incluyen una sustitución de N-alquilo (o arilo) (\Psi[CONR]), reticulación de la estructura principal para construir lactamas y otras estructuras cíclicas, y otros derivados incluyendo derivados de hidroximetilo C-terminales, derivados modificados en O y derivados modificados en el extremo N-terminal incluyendo amidas sustituidas tales como alquilamidas e hidrazidas.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto peptídico farmacéuticamente activo" pretende referirse a un compuesto peptídico que muestra actividad farmacológica, o bien en su presente forma o bien tras su procesamiento in vivo (es decir, los compuestos peptídicos farmacéuticamente activos incluyen compuestos peptídicos con actividad farmacológica constitutiva y compuestos peptídicos en forma de "profármaco" que han de procesarse o metabolizarse de alguna manera in vivo tras la administración con el fin de mostrar actividad farmacológica).
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "compuesto peptídico catiónico multivalente" y "compuesto peptídico aniónico multivalente" pretenden referirse a compuestos peptídicos que comprenden una multiplicidad de cargas positivas o negativas, respectivamente. Un compuesto peptídico "catiónico bivalente" o "aniónico bivalente" pretende referirse a un compuesto peptídico que comprende dos cargas positivas o negativas, respectivamente. Un compuesto peptídico "catiónico trivalente" o "aniónico trivalente" pretende referirse a un compuesto peptídico que comprende tres cargas positivas o negativas, respectivamente.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "análogo de LHRH" pretende abarcar compuestos peptídicos que imitan la estructura de la hormona liberadora de hormona luteinizante. Un análogo de LHRH puede ser un agonista de LHRH o un antagonista de LHRH.
Tal como se usa en el presente documento, un "agonista de LHRH" pretende referirse a un compuesto que estimula el receptor de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH-R) de modo que se estimula la liberación de hormona luteinizante, o un "antagonista de LHRH", que se refiere a un compuesto que inhibe el LHRH-R de modo que se inhibe la liberación de hormona luteinizante. Ejemplos de agonistas de LHRH incluyen leuprolide (nombre comercial: Lupron®; Abbott/TAP), goserelina (nombre comercial: Zoladex®; Zeneca), buserelina (Hoechst), triptorelina (también conocida como Decapeptyl, D-Trp-6-LHRH y Debiopharm®; Ipsen/Beaufour), nafarelina (nombre comercial Synarel®; Syntex), lutrelina (Wyeth), cistorelina (Hoechst), gonadorelina (Ayerst) e histrelina (Ortho).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "antagonista de LHRH" pretende referirse a un compuesto que inhibe el receptor de la hormona liberadora de hormona luteinizante de modo que se inhibe la liberación de hormona luteinizante. Ejemplos de antagonistas de LHRH incluyen Antide, Cetrorelix, los compuestos descritos en la patente estadounidense 5.470.947 concedida a Folkers et al.; publicación PCT número WO 89/01944 por Folkers et al.; patente estadounidense 5.413.990 concedida a Haviv; patente estadounidense 5.300.492 concedida a Haviv; patente estadounidense 5.371.070 concedida a Koerber et al.; patente estadounidense 5.296.468 concedida a Hoeger et al.; patente estadounidense 5.171.835 concedida a Janaky et al.; patente estadounidense 5.003.011 concedida a Coy et al.; patente estadounidense 4.431.635 concedida a Coy; patente estadounidense 4.992.421 concedida a De et al.; patente estadounidense 4.851.385 concedida a Roeske; patente estadounidense 4.801.577 concedida a Nestor, Jr. et al.; y patente estadounidense 4.689.396 concedida a Roeske et al. y los compuestos dados a conocer en la solicitud de patente estadounidense con número de serie 08/480.494, titulada "LHRH Antagonist Peptides", y una solicitud PCT correspondiente de la misma (solicitud PCT número PCT/US96/09852), titulada también "LHRH Antagonist Peptides", cuyos contenidos completos se incorporan expresamente al presente documento como referencia. Un antagonista de LHRH especialmente preferido comprende la estructura: Ac-D-Nal^{1}, 4-Cl-D-Phe^{2}, D-Pal^{3}, N-Me-Tyr^{5}, D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8}, D-Ala^{10}-LHRH, denominada en el presente documento PPI-149.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "macromolécula vehículo" pretende referirse a una macromolécula que puede complejarse con un compuesto peptídico para formar un complejo insoluble en agua. Antes de complejarse con el compuesto peptídico, la macromolécula vehículo normalmente es soluble en agua. Preferiblemente, la macromolécula tiene un peso molecular de al menos 5 kDa, más preferiblemente de 10 kDa. La expresión "macromolécula vehículo aniónica" pretende incluir moléculas de alto peso molecular cargadas negativamente, tales como polímeros aniónicos. La expresión "macromolécula vehículo catiónica" pretende incluir moléculas de alto peso molecular cargadas positivamente, tales como polímeros catiónicos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "complejo insoluble en agua" pretende referirse a un complejo física y químicamente estable que se forma con la combinación apropiada de un compuesto peptídico y una macromolécula vehículo según los procedimientos descritos en el presente documento. Este complejo normalmente adopta la forma de un precipitado que se produce con la combinación de preparaciones acuosas del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo. Aunque sin pretender limitarse por el mecanismo, se cree que la formación de complejos insolubles en agua preferidos de la invención implica (es decir, está mediada al menos en parte por) interacciones iónicas en situaciones en las que el compuesto peptídico es catiónico y la molécula vehículo es aniónica o viceversa. Adicionalmente, la formación de un complejo insoluble en agua de la invención puede implicar (es decir, estar mediada al menos en parte por) interacciones hidrófobas. Todavía adicionalmente, la formación de un complejo insoluble en agua de la invención puede implicar (es decir, estar mediada al menos en parte por) interacciones covalentes. La descripción del complejo como que es "insoluble en agua" pretende indicar que el complejo no se disuelve sustancial o fácilmente en agua, tal como está indicado por su precipitación a partir de la disolución acuosa. Sin embargo, debe entenderse que un complejo "insoluble en agua" de la invención puede mostrar solubilidad limitada (es decir, solubilidad parcial) en agua o bien in vitro o bien en el entorno fisiológico acuoso in vivo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "liberación sostenida" pretende referirse a la liberación continua de un agente farmacéutico in vivo a lo largo de un periodo de tiempo tras la administración, preferiblemente al menos varios días, una semana o varias semanas. Puede demostrarse la liberación sostenida del agente, por ejemplo, mediante el efecto terapéutico continuado del agente con el tiempo (por ejemplo, para un análogo de LHRH, puede demostrarse la liberación sostenida del análogo mediante la supresión continuada de la síntesis de testosterona con el tiempo). Alternativamente, puede demostrarse la liberación sostenida del agente detectando la presencia del agente in vivo con el tiempo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" pretende incluir animales de sangre caliente, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente primates y lo más preferiblemente seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "administrar a un sujeto" pretende referirse a dispensar, suministrar o aplicar una composición (por ejemplo, formulación farmacéutica) a un sujeto por cualquier vía adecuada para el suministro de la composición en la ubicación deseada en el sujeto, incluyendo el suministro o bien por vía oral o bien parenteral, inyección intramuscular, inyección subcutánea/intradérmica, inyección intravenosa, administración bucal, liberación transdérmica y administración por vía rectal, colónica, vaginal, intranasal o las vías respiratorias.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "un estado que puede tratarse con un análogo de LHRH" pretende incluir enfermedades, trastornos y otros estados en los que la administración de un agonista de LHRH o antagonista de LHRH tiene un efecto deseado, por ejemplo un efecto terapéuticamente beneficioso. Ejemplos de estados que pueden tratarse con un análogo de LHRH incluyen cánceres hormonodependientes (incluyendo cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de útero y cáncer de testículos), hipertrofia prostática benigna, pubertad precoz, endometriosis, fibromas uterinos, esterilidad (mediante fecundación in vitro) y fecundidad (es decir, usos anticonceptivos).
Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un complejo insoluble en agua de un compuesto peptídico farmacéuticamente activo y una macromolécula vehículo. En una realización preferida, la formación del complejo insoluble en agua está mediada al menos en parte por interacciones iónicas entre el compuesto peptídico farmacéuticamente activo y la macromolécula vehículo. En estas realizaciones, o bien el compuesto peptídico farmacéuticamente activo es catiónico y la macromolécula vehículo es aniónica o bien el compuesto peptídico farmacéuticamente activo es aniónico y la macromolécula vehículo es catiónica. En otra realización, la formación del complejo insoluble en agua está mediada al menos en parte por interacciones hidrófobas entre el compuesto peptídico farmacéuticamente activo y la macromolécula vehículo. En una realización preferida, el compuesto peptídico usado en el complejo es un compuesto peptídico catiónico multivalente, tal como un compuesto peptídico catiónico bivalente o trivalente y la macromolécula vehículo es una macromolécula aniónica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención permiten la liberación sostenida del compuesto peptídico a un sujeto in vivo tras administrar la composición al sujeto, en el que la duración de la liberación sostenida puede variar dependiendo de la concentración de compuesto peptídico y macromolécula vehículo usada para formar el complejo. Por ejemplo, en una realización, una dosis única del complejo insoluble en agua proporciona la liberación sostenida del compuesto peptídico a un sujeto durante al menos una semana después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto. En otra realización, una dosis única del complejo insoluble en agua proporciona la liberación sostenida del compuesto peptídico a un sujeto durante al menos dos semanas después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto. Aún en otra realización, una dosis única del complejo insoluble en agua proporciona la liberación sostenida del compuesto peptídico a un sujeto durante al menos tres semanas después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto. Todavía en otra realización, una dosis única del complejo insoluble en agua proporciona la liberación sostenida del compuesto peptídico a un sujeto durante al menos cuatro semanas después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto. La invención también abarca formulaciones que proporcionan liberación sostenida durante periodos más largos o más cortos, tales como formulaciones que proporcionan liberación continua durante 1 día, 1-7 días, un mes, dos meses, tres meses y similares. La liberación continua del compuesto peptídico durante un periodo de varios meses puede lograrse, por ejemplo, mediante dosificaciones mensuales repetidas, cada una de las cuales proporciona liberación sostenida del compuesto peptídico durante aproximadamente un mes (véase, por ejemplo, el ejemplo 14).
Puede ser adecuado un compuesto peptídico de cualquier tamaño para su uso en el complejo siempre que el compuesto peptídico tenga la capacidad para formar un complejo no covalente insoluble en agua con la macromolécula vehículo con la combinación del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo. Sin embargo, en ciertas realizaciones preferidas, el compuesto peptídico es un péptido que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 aminoácidos de longitud, de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 aminoácidos de longitud o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 aminoácidos de longitud. Puede usarse una variedad de péptidos farmacéuticamente activos en las formulaciones, cuyos ejemplos no limitativos incluyen análogos de LHRH (tratados adicionalmente más adelante), análogos de bradicinina, hormona paratiroidea, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), calcitonina y análogos de vasopresina (por ejemplo, 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP)).
Aunque pueden ser adecuadas una variedad de macromoléculas vehículo para la formación de los complejos insolubles en agua de la invención, las macromoléculas preferidas son polímeros, preferiblemente polímeros solubles en agua. En una realización preferida, la macromolécula vehículo es un polímero aniónico, tal como un derivado de polialcohol aniónico, o fragmento del mismo, y sales del mismo (por ejemplo, sales sódicas). Restos aniónicos con los que puede derivatizarse el polialcohol incluyen, por ejemplo, grupos carboxilato, fosfato o sulfato. Un polímero aniónico particularmente preferido es un derivado de polisacárido aniónico, o fragmento del mismo, y sales del mismo (por ejemplo, sales sódicas). La macromolécula vehículo puede comprender una única especie molecular (por ejemplo, un único tipo de polímero) o dos o más especies moleculares diferentes (por ejemplo, una mezcla de dos tipos de polímeros). Ejemplos de polímeros aniónicos específicos incluyen carboximetilcelulosa, algina, alginato, polímeros de acetato aniónicos, polímeros acrílicos aniónicos, gomas xantanas, glicolato sódico de almidón y fragmentos, derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como derivados de carragenanos aniónicos, derivados aniónicos de ácido poligalacturónico, y derivados de poliestireno sulfatados y sulfonados. Un polímero aniónico preferido es la sal sódica de carboximetilcelulosa. Ejemplos de polímeros catiónicos incluyen poli-L-lisina y otros polímeros de aminoácidos básicos.
Los antagonistas de LHRH preferidos incluyen antagonistas de LHRH que comprenden un compuesto peptídico, en el que un residuo del compuesto peptídico correspondiente al aminoácido en posición 6 de la LHRH de mamífero natural comprende una estructura de D-asparagina (D-Asn). Tal como se usa en el presente documento, la expresión "estructura de D-asparagina" pretende incluir D-Asn y análogos, derivados y miméticos de la misma que conservan la actividad funcional de la D-Asn. Otros antagonistas de LHRH preferidos incluyen antagonistas de LHRH que comprenden un compuesto peptídico que comprende una estructura: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
en la que
A es piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar o Ac-D-Pal
B es His o 4-Cl-D-Phe
C es Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) o D-Trp
D es Ser
E es N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg o Ile;
F es
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1 
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en la que
R y X son, independientemente, H o alquilo; y
L comprende un resto polar pequeño;
G es Leu o Trp;
H es Lys(iPr), Gln, Met, o Arg
I es Pro; y
J es Gly-NH_{2} o D-Ala-NH_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "resto polar pequeño" se refiere a un resto que tiene un volumen estérico pequeño y que es relativamente polar. La polaridad se mide como hidrofilicidad mediante la escala P. Se ha usado el coeficiente de reparto, P, entre 1-octanol y agua como una referencia para medir la hidrofilicidad de un compuesto. La hidrofilicidad puede expresarse como log P, el logaritmo del coeficiente de reparto (Hansch et al., Nature 194:178 (1962); Fujita et al., J. Am. Chem. Soc. 86:5175 (1964)). Se han recopilado tablas patrón de hidrofilicidad para muchas moléculas, y constantes de lipofilicidad (hidrofobicidad) de sustituyentes (indicadas por \pi) para muchos grupos funcionales (véase, por ejemplo, Hansch y Leo, "Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology." Wiley, Nueva York, Nueva York, (1979)). Puede pronosticarse de manera bastante precisa la hidrofilicidad de una extensa gama de restos con hidrofilicidad candidatos con la ayuda de estas tablas. Por ejemplo, el log P (octanol/agua) medido del naftaleno es de 3,45. La constante p de sustituyente para OH es de -0,67. Por tanto, el log P pronosticado para el \beta-naftol es de 3,45 + (-0,67) = 2,78. Este valor concuerda con el log P medido para el \beta-naftol, que es de 2,84. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "resto polar pequeño" se refiere a restos que tienen un log P entre -1 y +2 y un volumen estérico que es inferior al volumen estérico del Trp.
En ciertas realizaciones, L comprende un resto polar pequeño con la condición de que F no sea D-Cit, D-Hci o un derivado de alquilo inferior de D-Cit o D-Hci. Preferiblemente, F se selecciona del grupo que consiste D-Asn, D-Gln y D-Thr. Más preferiblemente, F es D-Asn. Preferiblemente, E es tirosina (Tyr) o N-metil-tirosina (N-Me-Tyr). En una realización particularmente preferida, el antagonista de LHRH tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal^{1}, 4-Cl-D-Phe^{2}, D-Pal^{3}, N-Me-Tyr^{5}, D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8}, D-Ala^{10}-LHRH (denominado en el presente documento PPI-149). Un complejo particularmente preferido de la invención comprende PPI-149 y carboximetilcelulosa.
Además del complejo insoluble en agua, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden comprender vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Tal como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. Preferiblemente, el vehículo es adecuado para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral (por ejemplo, mediante inyección). Los excipientes incluyen estabilizantes y disgregantes farmacéuticamente aceptables.
Además de las formulaciones farmacéuticas de análogos de LHRH complejados con una macromolécula vehículo, la invención abarca además formulaciones envasadas que contienen tales complejos y jeringas que contienen tales complejos. Por ejemplo, la invención proporciona una formulación envasada para tratar a un sujeto de un estado que puede tratarse con un análogo de LHRH, que comprende un complejo insoluble en agua de un análogo de LHRH (preferiblemente PPI-149) y una macromolécula vehículo (preferiblemente carboximetilcelulosa), envasada con instrucciones para usar el complejo insoluble en agua para tratar a un sujeto de un estado que puede tratarse con un análogo de LHRH. En otra realización, la invención proporciona una jeringa que tiene una luz, en la que se incluye un complejo insoluble en agua de un análogo de LHRH (preferiblemente PPI-149) y una macromolécula vehículo (preferiblemente, carboximetilcelulosa) en la luz.
El complejo de la invención se prepara combinando el compuesto peptídico y la macromolécula vehículo en condiciones tales que se forma un complejo insoluble en agua del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo. Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a métodos para preparar formulaciones farmacéuticas. En una realización, el método comprende:
proporcionar un compuesto peptídico y una macromolécula vehículo;
combinar el compuesto peptídico y la macromolécula vehículo en condiciones tales que se forma un complejo insoluble en agua del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo; y
preparar una formulación farmacéutica que comprende el complejo insoluble en agua.
Por ejemplo, se combinan una disolución del compuesto peptídico y una disolución de la macromolécula vehículo hasta que precipita de la disolución un complejo insoluble en agua del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo. En ciertas realizaciones, las disoluciones del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo son disoluciones acuosas. Alternativamente, si el compuesto peptídico o la molécula vehículo (o ambos) no son sustancialmente solubles en agua antes de la combinación de los dos, entonces el compuesto peptídico y/o la macromolécula vehículo pueden disolverse en un disolvente miscible con agua, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol) antes de combinar los dos componentes del complejo. En otra realización del método de preparación del complejo insoluble en agua, la disolución del compuesto peptídico y la disolución de la macromolécula vehículo se combinan y se calientan hasta que precipita de la disolución un complejo insoluble en agua del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo. Las cantidades de compuesto peptídico y macromolécula vehículo necesarias para conseguir el complejo insoluble en agua pueden variar dependiendo del compuesto peptídico y la macromolécula vehículo particulares usados, el/los disolvente(s) particular(es) usado(s) y/o el procedimiento usado para conseguir el complejo. Sin embargo, normalmente el compuesto peptídico estará en exceso en relación con la macromolécula vehículo en una base molar. El compuesto peptídico estará en exceso en una base en peso/peso, tal como se demuestra en los ejemplos. En ciertas realizaciones, la macromolécula vehículo, preferiblemente carboximetilcelulosa sódica y el compuesto peptídico, preferiblemente PPI-149, se combinan en una razón de 0,2:1 (p/p) de macromolécula vehículo:compuesto peptídico. En otras diversas realizaciones, la razón de macromolécula vehículo con respecto a compuesto peptídico (p/p) puede ser, por ejemplo, de 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1, 0,25:1, 0,15:1 o 0,1:1. En los ejemplos 1-5 y 8-9, se describen adicionalmente ejemplos no limitativos de condiciones y procedimientos para preparar un complejo insoluble en agua de la
invención.
Una vez que el complejo de compuesto peptídico/macromolécula precipita de la disolución, el precipitado puede retirarse de la disolución por medios conocidos en la técnica, tales como filtración (por ejemplo, mediante una membrana de nylon de 0,45 micras), centrifugación y similares. La pasta recuperada puede secarse entonces (por ejemplo, a vacío o en un horno a 70ºC) y el sólido puede molerse o pulverizarse hasta obtener un polvo por medios conocidos en la técnica (por ejemplo, molienda mediante martillo o huso, o trituración en mortero y mano de mortero). Tras la molienda o pulverización, el polvo puede cribarse a través de un tamiz (preferiblemente un tamiz de 90 micras) hasta obtener una distribución uniforme de las partículas. Además, la pasta recuperada puede congelarse y liofilizarse hasta sequedad. La forma en polvo del complejo puede dispersarse en una disolución de vehículo hasta formar una suspensión líquida o una dispersión semisólida adecuada para la inyección. Por consiguiente, en diversas realizaciones, una formulación farmacéutica de la invención es un sólido seco, una suspensión líquida o una dispersión semisólida. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para su uso en suspensiones líquidas incluyen soluciones salinas, disoluciones de glicerina y disoluciones de lecitina.
En otra realización, la formulación farmacéutica de la invención es una formulación estéril. Por ejemplo, tras la formación del complejo insoluble en agua, el complejo puede esterilizarse, de manera óptima mediante irradiación gamma o esterilización con haz de electrones. Por consiguiente, el método de la invención para preparar una formulación farmacéutica descrito anteriormente puede comprender además esterilizar el complejo insoluble en agua mediante irradiación gamma o irradiación con haz de electrones. Preferiblemente, la formulación se esteriliza mediante irradiación gamma usando una dosis de irradiación gamma de al menos 15 KGy. En otras realizaciones, la formulación se esteriliza mediante irradiación gamma usando una dosis de irradiación gamma de al menos 19 KGy o al menos 24 KGy. Tal como se demuestra en el ejemplo 11, las formulaciones de la invención permanecen aceptablemente estables tras la irradiación gamma.
Alternativamente, para preparar una formulación farmacéutica estéril, el complejo insoluble en agua puede aislarse usando técnicas estériles convencionales (por ejemplo, usando materiales de partida estériles y llevando a cabo el procedimiento de producción de manera aséptica). Por consiguiente, en otra realización del método para preparar una formulación farmacéutica descrito anteriormente, el complejo insoluble en agua se forma usando procedimientos asépticos.
En los ejemplos 1-5 y 8-9, de describen adicionalmente métodos de formación de un complejo insoluble en agua. La invención también abarca formulaciones farmacéuticas, incluyendo polvos, suspensiones líquidas, dispersiones semisólidas, sólidos secos (por ejemplo, sólidos liofilizados) y formas esterilizadas de los mismos (por ejemplo, mediante irradiación gamma), preparados según los métodos de la invención.
Aún otro aspecto de la invención se refiere a métodos de uso de las formulaciones farmacéuticas de la invención para tratar a un sujeto que padece un estado que puede tratarse mediante el compuesto peptídico farmacéuticamente activo incluido en el complejo insoluble en agua. Por consiguiente, en una realización preferida, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto de un estado que puede tratarse con un análogo de LHRH, que comprende administrar al sujeto una formulación farmacéutica que comprende un complejo insoluble en agua de un análogo de LHRH y una macromolécula vehículo.
La formulación farmacéutica puede administrarse al sujeto por cualquier vía adecuada para lograr el/los resul-
tado(s) terapéutico(s) deseado(s), aunque las vías de administración preferidas son las vías parenterales, en particular inyección intramuscular (i.m.) e inyección subcutánea/intradérmica (s.c./i.d.). Alternativamente, la formulación puede administrarse al sujeto por vía oral. Otras vías parenterales adecuadas incluyen inyección intravenosa, administración bucal, liberación transdérmica y administración por vía rectal, vaginal, intranasal o las vías respiratorias. Debe indicarse que cuando una formulación que proporciona liberación sostenida durante semanas a meses por vía i.m. o s.c./i.d. se administra por una vía alternativa, puede no haber liberación sostenida del agente durante un intervalo de tiempo equivalente debido al aclaramiento del agente mediante otros mecanismos fisiológicos (es decir, la forma farmacéutica puede eliminarse del sitio de suministro de modo que no se observan efectos terapéuticos prolongados durante periodos de tiempo tan largos como los observados con la inyección i.m. o s.c./i.d.).
La formulación farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del análogo de LHRH. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de LHRH puede variar según factores tales como el estado patológico, edad y peso del individuo, y la capacidad del análogo de LHRH (solo o en combinación con uno o más de otros fármacos) para provocar una respuesta deseada en el individuo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del antagonista se compensa por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Un intervalo no limitativo para una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de LHRH es de 0,01 a 10 mg/kg. Una dosificación preferida del análogo de LHRH, PPI-149, para la reducción sostenida de los niveles plasmáticos de testosterona durante 28 días es de aproximadamente 0,1-10 mg/kg, más preferiblemente de 0,3-1,2 mg/kg (expresados como péptido libre) en un volumen de suspensión líquida de aproximadamente 1 ml o menos. Debe indicarse que los valores de dosificación pueden variar con la gravedad del estado que va a paliarse. Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son sólo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada.
El método de tratamiento de la invención puede aplicarse al tratamiento de diversos estados, enfermedades y trastornos en los que la administración de un análogo de LHRH tiene un efecto clínico deseado. Ejemplos de enfermedades y trastornos incluyen cánceres hormonodependientes, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de útero y cáncer de testículos, hipertrofia prostática benigna, pubertad precoz, endometriosis y fibromas uterinos. Por consiguiente, la invención proporciona métodos de tratamiento de estas enfermedades y trastornos mediante la administración de una formulación farmacéutica de la invención. Adicionalmente, pueden usarse análogos de LHRH para alterar la fecundidad. Por consiguiente, los métodos de la invención también pueden usarse para fines de fecundación in vitro y anticonceptivos.
En una realización particularmente preferida, el método se usa para tratar el cáncer de próstata, el análogo de LHRH usado en la formulación es un antagonista de LHRH, lo más preferiblemente PPI-149, y el método permite la liberación sostenida del análogo de LHRH in vivo durante al menos cuatro semanas tras la administración mediante administración intramuscular o subcutánea. Puede usarse un análogo de LHRH, preferiblemente PPI-149, formulado según la invención, para inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata administrando el análogo de LHRH a un sujeto que padece cáncer de próstata. Además, puede usarse un antagonista de LHRH, preferiblemente PPI-149, formulado según la invención, para inhibir el aumento súbito de testosterona que acompaña al uso de un agonista de LHRH administrando previamente el antagonista de LHRH, preferiblemente PPI-149, a un sujeto que padece cáncer de próstata, antes de iniciar el tratamiento con el agonista de LHRH. Se describen adicionalmente métodos para inhibir el aumento súbito de testosterona inducido por el agonista de LHRH, y otros métodos para tratar el cáncer de próstata usando el antagonista de LHRH, a los que pueden aplicarse las formulaciones de la presente invención, en la solicitud de patente estadounidense con número de serie 08/573.109, titulada "Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists", presentada el 15 de diciembre de 1995, y una solicitud de patente de continuación en parte de la misma, con número de serie 08/755.593, titulada también "Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists", presentada el 25 de noviembre de 1996, cuyos contenidos se incorporan en la solicitud PCT publicada WO 97/22357. Los contenidos completos de las solicitudes estadounidenses y la solicitud PCT publicada se incorporan expresamente al presente documento como referencia.
Se exponen procedimientos específicos para complejar un compuesto peptídico farmacéuticamente activo con una macromolécula vehículo en los ejemplos 1-5 y 8-9 a continuación. También se describen resultados de pruebas que demuestran que un complejo que contiene antagonista de LHRH puede permitir la liberación sostenida del péptido farmacéuticamente activo in vivo (ejemplo 6) y puede inhibir el aumento súbito de testosterona inducido por el agonista de LHRH (ejemplo 7). Los siguientes ejemplos, que ilustran adicionalmente la invención, no deben interpretarse como limitativos. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas citadas en toda esta solicitud se incorporan por la presente como referencia.
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Ejemplo 1
Se preparó una disolución de 100 ml del antagonista de LHRH, PPI-149, disolviendo 6,25 mg/ml de PPI-149 en agua. Se preparó una muestra igual (mínimo de 100 ml) de carboximetilcelulosa sódica (CMC) USP (grado de viscosidad bajo, Hercules Chemical Co.) al 0,125% p/v y se mezcló hasta que se disolvió. Se mezclaron porciones iguales de las disoluciones de PPI-149 y CMC (dando una razón de CMC:péptido de 0,2:1 (p/p)) y se obtuvo un material sólido. Se agitó el material sólido durante la noche y entonces se recogió mediante filtración sobre un filtro de nylon de 0,45 micras. La evaluación mediante HPLC del filtrado en disolución indicó que al menos un 95% del compuesto PPI-149 se convirtió en el complejo sólido. Se retiró de la disolución. Se enjuagó la pasta blanca recuperada dos veces con agua y luego se transfirió a un vial y se secó a vacío. Con el secado durante 72 horas, se obtuvieron 633 mg de un polvo blanco. Entonces se pulverizó el material sólido con un mortero y mano de mortero. El análisis elemental indicó un 57% de péptido en el complejo.
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Ejemplo 2
Se disolvieron 25 mg de PPI-149 en 1 ml de agua. A esto se le añadió 1 ml de una disolución de carboximetilcelulosa al 0,5%. La mezcla formó un sólido blanco sedoso con el mezclado. Se calentó la mezcla hasta reflujo durante cinco minutos y se formó un precipitado blanco floculento. Este material se aisló mediante centrifugación/decantación. Se resuspendió el sólido en agua y se recogió mediante centrifugación repetida. La evaluación mediante HPLC del filtrado en disolución indicó que al menos un 90% del compuesto PPI-149 se convirtió en el complejo sólido. Se secó el precipitado blanco a vacío y se trituró el material sólido con un mortero y mano de mortero. El análisis elemental indicó un 77% de péptido en el complejo.
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Ejemplo 3
Se disolvieron 50 mg de PPI-149 en 2 ml de manitol al 5% y se mezclaron con 2 ml de carboximetilcelulosa al 0,5% (viscosidad baja, USP, Spectrum Quality Chemicals). Se agitó la mezcla y se produjo inmediatamente un precipitado blanco. Se congeló la suspensión y se liofilizó hasta sequedad para producir un complejo de liberación sostenida de PPI-149.
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Ejemplo 4
Se disolvieron 25 mg de PPI-149 en 1 ml de agua. A esto se le añadió 1 ml de alginato de sodio al 0,5%, USP (Spectrum). La mezcla formó inmediatamente un precipitado blanco con el mezclado. Se aisló este material mediante centrifugación/decantación. Se resuspendió el sólido en agua y se recogió mediante centrifugación repetida. Se secó a vacío el precipitado blanco. Se realizó el análisis elemental para obtener un contenido en péptido del 66%.
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Ejemplo 5
Se disolvieron 25 mg de PPI-149 en 1 ml de agua. Se añadió amoniaco para ajustar el pH hasta 11,0. A esto se le añadió 1 ml de ácido algínico al 0,5%, USP (Spectrum). La mezcla formó inmediatamente un precipitado blanco con el mezclado. Se aisló este material mediante centrifugación/decantación. Se resuspendió el sólido en agua y se recogió mediante centrifugación repetida. Se secó el precipitado blanco a vacío. Se realizó el análisis elemental para obtener un contenido en péptido del 79%.
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Ejemplo 6
Se preparó un complejo insoluble en agua del antagonista de LHRH, PPI-149, y carboximetilcelulosa según los ejemplos anteriores. Se preparó una suspensión del complejo de PPI-149/CMC y se inyectó una dosis única por vía intramuscular en ratas y perros. La dosificación para las ratas fue de 50 \mug/kg/día X 60 días y la dosificación para los perros fue de 40 \mug/kg/día X 28 días. Se determinaron los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml) en diversos puntos de tiempo como una medida de la actividad del antagonista de LHRH en el animal. Los resultados representativos, mostrados en el gráfico de la figura 1, demuestran que la inyección intramuscular del complejo de PPI-149/CMC conduce a la supresión sostenida de los niveles plasmáticos de testosterona durante al menos 42 días en las ratas y al menos 28 días en los perros (indicado mediante los cuadrados en blanco en la figura 1), demostrando la liberación sostenida del antagonista de LHRH. Se monitorizaron también los niveles plasmáticos de PPI-149 (en ng/ml) en los animales (indicado mediante los cuadrados en negro en la figura 1). Se observó un aumento transitorio inicial de PPI-149 durante aproximadamente los primeros ocho días, tiempo tras el cual PPI-149 era esencialmente indetectable en el plasma. A pesar de la incapacidad para detectar PPI-149 en el plasma más allá de aproximadamente el día 8, los resultados del nivel de testosterona demuestran que PPI-149 era todavía terapéuticamente activo in vivo a lo largo del transcurso del experimento.
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Ejemplo 7
Se preparó un complejo insoluble en agua del antagonista de LHRH, PPI-149, y carboximetilcelulosa según los ejemplos anteriores. Se preparó una suspensión del complejo de PPI-149/CMC y se inyectó una dosis única por vía intramuscular en ratas en el día 0. En el día 30, se inyectó el agonista de LHRH Lupron^{TM} (leuprolide) en las ratas. Se determinaron los niveles plasmáticos de testosterona (en ng/ml; indicados mediante los cuadrados en blanco en la figura 2) en diversos puntos de tiempo como una medida de la actividad del antagonista de LHRH en el animal. Se monitorizaron también los niveles plasmáticos de PPI-149 (en ng/ml) en los animales (indicados mediante los cuadrados en negro en la figura 2). Los resultados representativos, mostrados en el gráfico de la figura 2, demuestran que el tratamiento previo con el complejo de PPI-149/CMC reduce rápidamente la testosterona en plasma hasta niveles de castración y, además, bloquea el aumento súbito de testosterona inducido por el agonista de LHRH. A pesar de la incapacidad para detectar PPI-149 en el plasma más allá de aproximadamente el día 8, los resultados del nivel de testosterona demuestran que PPI-149 era todavía terapéuticamente activo in vivo a lo largo del transcurso del experimento.
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Ejemplo 8
En este ejemplo, se formó un complejo insoluble entre el análogo de LHRH, PPI-258, y carboximetilcelulosa (CMC). PPI-258 tiene la estructura: acetil-D-naftilalanil-D-4-Cl-fenilalanil-D-piridilalanil-L-seril-L-tirosil-D-asparaginil-L-leucil-L-N^{e}-isopropil-lisil-L-propil-D-alanil-amida. Para preparar un depósito de PPI-258/CMC, se añadieron 174,8 mg (148,6 mg netos) de PPI-258 a 29,72 ml de agua y se agitó el material para suspender y disolver el péptido. A esta disolución con agitación se le añadieron 1,85 ml de una disolución de CMC sódica al 2% (Hercules). Se observó inmediatamente un precipitado sólido. Con el calentamiento hasta reflujo, la suspensión se volvió translúcida y luego apareció un precipitado blanco. Tras un reflujo de 5 minutos, se enfrió la reacción y se aisló el sólido mediante centrifugación. Se enjuagó el sólido con agua y se secó a vacío durante la noche. Se pulverizó el polvo seco con un mortero y mano de mortero y se cribó a través de un tamiz de acero inoxidable de 90 micras. Se recogió el polvo cribado (tamiz de 90 micras) y se caracterizó. Los rendimientos totales fueron de 198,4 mg de sólido seco que produjeron 110,8 mg de polvo clasificado por tamaños tras la etapa de molienda. La caracterización proporcionó la siguiente combinación composicional del complejo: péptido PPI-258 - 80%, CMC - 18,8%, agua - 6,6%.
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Ejemplo 9
En este ejemplo, se formó un complejo insoluble entre el análogo de LHRH, Cetrorelix^{TM} (también conocido como SB-75) y carboximetilcelulosa (CMC). Cetrorelix^{TM} tiene la estructura: acetil-D-naftilalanil-D-4-Cl-fenilalanil-D-piridilalanil-L-seril-L-tirosil-D-citrulil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-D-alanil-amida. Para preparar un depósito de Cetrorelix/CMC, se añadieron 102,8 mg (87 mg netos) de Cetrorelix^{TM} a 17,4 ml de agua y se agitó el material para suspender y disolver el péptido. A esta disolución con agitación se le añadieron 1,1 ml de una disolución de CMC sódica al 2% (Hercules). Se observó inmediatamente un precipitado blanco grumoso. Se calentó la suspensión hasta reflujo durante 5 minutos y se enfrió para producir un precipitado blanco sólido. Se aisló el sólido mediante centrifugación, se enjuagó con agua y se secó a vacío durante la noche. Se pulverizó el polvo seco con un mortero y mano de mortero y se cribó a través de un tamiz de acero inoxidable de 90 micras. Se recogió el polvo y se caracterizó. Los rendimientos totales fueron de 95 mg de sólido secado que produjeron 60 mg de polvo clasificado por tamaños tras la etapa de molienda. La caracterización proporcionó la siguiente combinación composicional del complejo: péptido Cetrorelix^{TM} - 75%, CMC - 20,7%, agua - 6,5%.
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Ejemplo 10
En este ejemplo, se examinó in vivo la liberación sostenida de tres análogos de LHRH diferentes, PPI-149, PPI-258 y Cetrorelix^{TM}, preparados como formulaciones de depósito de CMC tal como se describió en tres ejemplos anteriores. Se sometieron a prueba tres vehículos de formulación diferentes, solución salina, glicerina (15% de glicerina/4% de dextrosa) y lecitina. Se usaron ratas Sprague-Dawley (25 machos, intervalo de peso de 300-325 g) y se determinó la eficacia del análogo del LHRH basándose en la reducción de los niveles plasmáticos de testosterona.
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Las dosificaciones y vías de administración fueron las siguientes:
2
La dosis real de péptido fue de 300 \mug/kg/día durante 30 días, que fueron 2,7 mg/rata administrados como una única inyección intramuscular (i.m.) o subcutánea (s.c.) de 200 \mul. El volumen total requerido para inyectar a 5 ratas/grupo fue de 1,3 ml a una concentración de péptido activo de 13,5 mg/ml. El volumen de inyección se mantuvo constante y se ajustó el peso del polvo para el contenido en péptido total, tal como sigue:
3
Se realizó una única inyección intramuscular o subcutánea de 200 \mul del artículo de prueba en el flanco superior de la extremidad trasera izquierda o bajo la piel entre los omóplatos, respectivamente, en el día 0 con anestesia.
Para someter a prueba los niveles plasmáticos de testosterona, se extrajeron aproximadamente 0,4 ml de sangre del seno retroorbitario en el día 1 tras la dosificación y en los días 3, 7, 14, 21, 28 y 35. Se procesó la sangre para obtener plasma y se congeló en nieve carbónica para la determinación de los niveles plasmáticos de testosterona mediante métodos convencionales.
Los resultados representativos, mostrados en las figuras 3A-3C, demuestran que los niveles plasmáticos de testosterona en ratas Sprague-Dawley macho se redujeron y mantuvieron a niveles bajos durante al menos 28 días y hasta 50 días en respuesta a la liberación sostenida de los análogos de LHRH PPI-149, PPI-258 y Centrolix^{TM} preparados como formulaciones de depósito de CMC (mostrado en las figuras 3A, 3B y 3C, respectivamente). Estos resultados indican que las tres formulaciones son eficaces para reducir los niveles plasmáticos de testosterona in vivo y mantener niveles plasmáticos de testosterona reducidos con el tiempo.
Ejemplo 11
En este ejemplo, se expusieron formulaciones de PPI-149-CMC a irradiación gamma para fines de esterilización, seguido por la evaluación tanto de las propiedades físicas como químicas de las formulaciones irradiadas. Los datos descritos a continuación indican que la irradiación \gamma es un medio de esterilización viable del depósito de PPI-149-CMC.
Estabilidad del péptido
Se envasaron por separado aproximadamente 40 mg de cada uno de dos lotes de PPI-149-CMC separados (bajo un espacio de cabeza de aire) en varios viales de vidrio de tipo 1, se sellaron con tapones de caucho y precintos de aluminio. Entonces se sometieron los viales a una variedad de dosis nominales de irradiación gamma. Se analizaron dos viales para determinar la pureza del péptido (expresada como %) a cada nivel de exposición a irradiación \gamma para cada uno de los dos lotes. Los resultados indicaron que a dosis de irradiación \gamma de hasta e incluyendo 24 KGy, PPI-149-CMC mostró de manera sistemática una reducción inferior al 2% en la pureza del péptido (tal como se determina mediante el perfil de impurezas por HPLC). Se realizó un segundo estudio utilizando dosis superiores de exposición a radiación gamma en un lote de laboratorio adicional de PPI-149-CMC. PPI-149-CMC demostró una estabilidad química sorprendentemente buena cuando se expuso a dosis altas de irradiación \gamma.
Se puso en práctica un estudio de preformulación posterior para comparar el perfil de degradación obtenido tras la irradiación \gamma de PPI-149-CMC con el obtenido tras la esterilización en autoclave de la disolución inyectable de PPI-149 (1 mg/ml). Se prepararon dos muestras: a) PPI-149-CMC expuesto a irradiación \gamma de 19 KGy; b) una disolución de PPI-149 (1 mg/ml) sometida a esterilización en autoclave (121ºC/20 minutos). Los cromatogramas de HPLC de las dos muestras demostraron que el perfil de degradación para las dos muestras parecía ser cualitativamente similar (tiempos de retención relativos similares dados de los picos principales).
Estabilidad en almacenamiento en condiciones extremas tras la irradiación gamma
Se realizaron también estudios de preformulación de almacenamiento en condiciones extremas en viales tras la irradiación gamma. Se expusieron viales sellados de dos lotes de laboratorio de PPI-149-CMC a irradiación gamma de 19 KGy y se almacenaron a 25ºC, 37ºC y 50ºC durante hasta un mes. Los datos de estabilidad química en estos estudios de preformulación indicaron que la irradiación \gamma a una dosis de 19 KGy seguido por estabilidad de almacenamiento en condiciones extremas no dieron como resultado una inestabilidad química importante incluso en condiciones de almacenamiento muy extremas (por ejemplo, 1 semana a 50ºC). Los datos indican a dosis de irradiación \gamma de hasta e incluyendo 19 KGy, que el almacenamiento de PPI-149-CMC durante hasta 28 días a o por debajo de 50ºC, mostró de manera sistemática una reducción inferior al 2% en la pureza del péptido (tal como se determina mediante el perfil de impurezas por HPLC). A pesar de una diferencia aparente en el contenido en humedad inicial entre los dos lotes estudiados, no se determinaron diferencias significativas en la pureza del péptido ni en las muestras de estabilidad de preformulación iniciales ni en las almacenadas durante hasta un mes.
Análisis del tamaño de partícula de PPI-149-CMC
Se desarrolló un método para el tamaño de partícula usando dispersión de luz láser, que puede aplicarse a estudios de clasificación por tamaños de PPI-149-CMC. Para ilustrar la utilidad del método, se presenta un experimento de preformulación, que se realizó para investigar el efecto de la irradiación gamma sobre el tamaño de partícula de PPI-149-CMC. Se concibió este experimento con el entendimiento anterior de que los materiales sólidos amorfos pueden estar predispuestos a la consolidación de partículas, con el almacenamiento. Se envasaron dos muestras de un lote de laboratorio de PPI-149-CMC en viales de vidrio de tipo I, se cerraron con tapones de caucho de butilo grises y se sellaron con precintos de aluminio. Se realizó la evaluación de las partículas antes y tras la exposición a una dosis de irradiación gamma de 15,5 KGy. Se realizó la evaluación de las partículas mediante dispersión de luz láser (utilizando un aparato Malvern Mastersizer S^{TM} equipado con una lente de Fourier inversa). Se dispersaron muestras de 20 mg para el análisis del tamaño de partícula mediante dispersión de luz láser en aproximadamente 0,5 ml de agua desionizada mediante agitación vigorosa, luego se sonicaron en un baño a temperatura ambiente durante 5 minutos. Tras ejecutar un recuento del fondo, se realizó un experimento de idoneidad del método. Se añadió gota a gota la dispersión de la muestra al recipiente de alimentación continua (volumen nominal de aproximadamente 60 ml) hasta que se obtuvo un oscurecimiento de aproximadamente el 20%. Se mantuvo la velocidad de rotación de la mezcladora a 2700 rpm durante todo el experimento (más la comprobación del fondo). A esta velocidad, no se generaron burbujas inducidas por vórtice, si no que se mantuvo una dispersión adecuadamente estable. Se realizaron ocho barridos, el análisis de los datos adquiridos indicó una desviación estándar de <0,03% como el valor extremo de cualquier punto de datos tomado. Cuando se mantuvo la dispersión de la muestra en el recipiente durante 15 minutos y entonces se volvió a ejecutar, no resultó ningún cambio significativo, lo que indica la ausencia de disolución de partículas a lo largo del transcurso del experimento.
Se analizaron las muestras usando los parámetros experimentales facilitados anteriormente. Se realizaron ocho barridos y se determinaron los datos de diámetro medio de partícula. Se observaron dos distribuciones de tamaño diferenciadas, y todas tenían un punto de corte bien definido en el tamaño de partícula del extremo superior, lo que indica la ausencia de agregación de partículas. Un lote de PPI-149-CMC tenía aparentemente un diámetro volumétrico medio inferior antes de la irradiación gamma que la muestra tras la irradiación. Este estudio de preformulación parecería indicar que se produjo algo de consolidación de partículas durante el procedimiento de esterilización.
Ejemplo 12
En este ejemplo, se realizaron diversos experimentos de preformulación para investigar el efecto tanto de la irradiación gamma como de las condiciones extremas de temperatura/humedad sobre la forma en estado sólido de PPI-149-CMC.
Difracción de rayos X de polvo
En el experimento inicial, se envasaron dos muestras de 60 mg de PPI-149-CMC (bajo un espacio de cabeza de aire) en viales de vidrio de tipo I, se cerraron con tapones de caucho de butilo grises y se sellaron con precintos de aluminio. Entonces se expuso una muestra a una dosis de irradiación gamma de 19,0 KGy. Entonces se estudió la forma en estado sólido de las dos muestras de 60 mg mediante difracción de rayos X de polvo. Se compararon los difractogramas antes y tras la exposición a una dosis de irradiación gamma de 19,0 Kgy.
En un estudio posterior, se colocó una muestra de 60 mg de PPI-149-CMC (tras la irradiación gamma) en un vial de vidrio de tipo I y se colocó en un incubador de humedad constante equilibrado previamente a 50ºC/humedad relativa del 75% durante 5 días. Inmediatamente tras la retirada del incubador, se cerró el recipiente de la muestra con un tapón de caucho de butilo gris y se selló con un precinto de aluminio. Entonces se comparó el difractograma de rayos X de polvo de esta muestra en condiciones extremas con otra muestra del mismo lote que se había mantenido a temperatura ambiente en un recipiente cerrado. Se analizaron las muestras usando un difractómetro de polvo automatizado Siemens D500 equipado con un monocromador de grafito y una fuente de rayos X de Cu (\lambda=1,54 \ring{A}) que funciona a 50 kV, 40 mA. El intervalo de barrido de dos-theta fue de 4-40º usando una ventana de barrido por etapas de etapas de 0,05º/1,2 segundos. Las rendijas para el haz se ajustaron a anchuras número (1) 1º, (2) 1º, (3) 1º, (4) 0,15º y (5) 0,15º. Se realizó la calibración de dos-theta usando un patrón de mica NBS (SRM 675). Se analizaron las muestras usando una placa de muestra de fondo cero.
Los datos indicaron que antes de la irradiación gamma, PPI-149-CMC no tenía estructura cristalina o pseudocristalina aparente. De hecho, proporcionó un espectro de difracción de rayos X de polvo característico de un sólido amorfo (una amplia cresta entre 2-20º 20, sin picos significativos en el difractograma). La muestra de PPI-149-CMC tras la irradiación generó un espectro de difracción muy similar al de la muestra no irradiada, lo que indica que el procesamiento mediante irradiación gamma (a dosis de hasta e incluyendo 19 KGy) no induce aparentemente una transición polimórfica en estado sólido dentro del material. De una manera similar, la muestra en condiciones extremas de temperatura/humedad de PPI-149-CMC generó un espectro de difracción muy similar tanto para la muestra no irradiada como para la irradiada, lo que sugiere fuertemente que PPI-149-CMC no es excesivamente propenso a inducción de transiciones polimórficas en estado sólido dentro del material.
Higroscopicidad
Se realizaron estudios de preformulación con PPI-149-CMC (tras la irradiación) para determinar la captación de humedad en equilibrio (medida mediante la ganancia de peso) a temperatura constante (25ºC) en diversas condiciones de humedad relativa. El análisis de la humedad en equilibrio (% de agua) como una función de la humedad relativa (% de HR) indicó que el contenido en humedad aumentó gradualmente hasta aproximadamente una humedad relativa del 80%. A una humedad relativa alta (HR del 95%), PPI-149-CMC pudo absorber humedad significativamente. A humedades relativas de o inferiores a una HR del 80%, no se consideran necesarias precauciones significativas en cuanto a la protección frente a la humedad; por tanto, ciertas etapas de fabricación pueden acometerse en condiciones de humedad ambiental (siempre que se eviten las condiciones extremas de humedad).
Ejemplo 13
En este ejemplo, se realizaron estudios de disolución de PPI-149-CMC. Se realizaron los experimentos utilizando tanto condiciones con medio de disolución como sin medio de disolución. PPI-149-CMC tiene una solubilidad aproximada de 100 \mug/ml (medido y expresado como péptido libre) a 25ºC en solución salina tamponada con fosfato 0,1 M a pH 7,3. En condiciones con medio de disolución (definidas como <10% de la solubilidad saturada en el sistema a una temperatura dada), incluso en ausencia de agitación, PPI-149-CMC se disolvió rápidamente (medido y expresado como péptido libre). En un experimento similar, se determinó la solubilidad en equilibrio de PPI-149-CMC (medido y expresado como péptido libre) a 25ºC en solución salina tamponada con fosfato 0,1 M a pH 7,3, usando tres muestras: PPI-149-CMC solo, PPI-149-CMC en presencia de un 10% adicional (en peso) de PPI-149-CMC (expresado como péptido libre, pero introducido como PPI-149 con acetato asociado) y PPI-149-CMC en presencia de un 50% adicional (en peso) de carboximetilcelulosa sódica USP. Las tres muestras proporcionaron en apariencia una solubilidad en equilibrio del péptido similar. Puesto que el sistema tampón seleccionado se aproxima a las condiciones fisiológicas, la presencia de especies de carboximetilcelulosa o péptido libres adicionales presentes en PPI-149-CMC no parece afectar probablemente a la solubilidad.
Ejemplo 14
En este ejemplo, se caracterizaron en perros la farmacocinética, farmacodinamia y seguridad de dosis subcutáneas (s.c.) e intramusculares (i.m.) repetidas de PPI-149-CMC.
En un primer estudio, realizado durante tres meses, se evaluaron cuarenta perros Beagle macho, usando inyecciones i.m. o s.c. mensuales de PPI-149-CMC a 1,2 mg/kg (día 1), 0,3 ó 0,6 mg/kg (día 29) y 1,2 mg/kg (día 57) en una variedad de vehículos de reconstitución. Se asignaron ocho grupos de cinco perros al estudio tal como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se diseñó de manera que se valoró la eficacia de PPI-149-CMC a una dosis inicial en diferentes vehículos durante el primer mes de tratamiento. Durante el segundo mes en estudio, los perros recibieron dosis inferiores de PPI-149-CMC en un intento de determinar una dosis de "mantenimiento" eficaz. El tercer mes se programó para evaluar las características de seguridad y eficacia a largo plazo de PPI-149-CMC.
\newpage
Se administraron dosis i.m. o s.c. de PPI-149-CMC formulado en uno de los vehículos de reconstitución, o dosis i.m. de artículo de control cada día de dosificación en el flanco superior de la extremidad trasera derecha (i.m.) o en la región escapular media (s.c.). Se extrajo material en una jeringa de tuberculina de 1 cc con una aguja biselada corta de 23 g. Se limpió el sitio de la inyección con un hisopo con alcohol inmediatamente antes de la dosificación. El volumen inyectado se basó en una dosis específica de péptido/kg de peso corporal. Debe indicarse que todas las dosis se refieren a la cantidad de péptido PPI-149 administrado.
Se observó cada animal al menos dos veces al día durante todo el estudio para detectar signos manifiestos de efectos y cambios tóxicos o farmacológicos en el aspecto y comportamiento generales. Se registraron todas las observaciones clínicas anómalas.
Se extrajo sangre antes de la administración de la primera dosis y en momentos diversos tras la dosificación, para realizar hemogramas completos (CBC), análisis de bioquímica sérica y determinación de concentraciones de PPI-149 y testosterona dos veces a la semana mediante radioinmunoanálisis.
Después de tres meses en estudio, se sacrificaron nueve animales y se extrajeron sus tejidos para realizar análisis patológicos e histopatológicos macroscópicos. Se seleccionaron los animales para el sacrificio del grupo control de vehículo, uno de los grupos de dosificación i.m. y uno de los grupos de dosificación s.c. Los tejidos extraídos para la patología e histopatología macroscópicas en el sacrificio a los 3 meses fueron: el sitio de administración (s.c. o i.m.), glándulas suprarrenales, aorta, hueso, médula ósea, cerebro, diafragma, epidídimo, esófago, ojos con el nervio óptico, corazón, riñones, intestino grueso (ciego, colon), hígado con la vesícula biliar, pulmones con los bronquios, ganglios linfáticos, páncreas, hipófisis, próstata con la uretra, glándulas salivales, nervio ciático, músculo esquelético, piel, intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleo), médula espinal, bazo, estómago, testículos, timo, glándula tiroidea con la paratiroidea, lengua, tráquea, vejiga urinaria y lesiones macroscópicas.
No hubo cambios significativos ni la hematología ni en la bioquímica sanguínea desde el nivel inicial durante el estudio ni para los animales tratados ni para los animales control. La evaluación histológica y macroscópica en el sacrificio a los tres meses no mostró diferencias aparentes entre perros tratados con PPI-149-CMC y animales control (tratados con vehículo), con la excepción de cambios en los testículos y la próstata, tal como se esperaba con este antagonista de LHRH.
Con respecto a la farmacocinética de PPI-149-CMC, todos los perros tratados con PPI-149-CMC 1,2 mg/kg resuspendido en una variedad de vehículos de reconstitución y administrado por vía i.m. o s.c. mostraron perfiles farmacocinéticos de PPI-149 en plasma similares, con una concentración plasmática máxima en el plazo de los 2 primeros días y disminuyendo luego lentamente de manera exponencial a lo largo del siguiente mes. PPI-149-CMC proporcionó una distribución plasmática similar de PPI-149 cuando se suspendió en cualquiera de los tres vehículos de reconstitución usados en el estudio.
Con respecto a la eficacia endocrina de PPI-149-CMC, se observaron niveles de castración de testosterona (<0,6 ng/ml) en el plazo de 24 horas desde el inicio de la dosificación de PPI-149-CMC en todos los perros, y los niveles se mantuvieron generalmente en el intervalo de castración durante todo el primer mes sin tener en cuenta la vía de administración o la elección del vehículo de reconstitución. Veintiséis (26) de 35 perros (75%) tenían niveles de castración de testosterona en una muestra de sangre obtenida inmediatamente antes de la administración de la segunda dosis de PPI-149-CMC en el día 29. Estos resultados indican que una dosis inicial de 1,2 mg/kg en perros induce satisfactoriamente una supresión rápida, de larga duración (> 28 días) de la testosterona en plasma. En el segundo mes de dosificación, cuando se investigó la eficacia de una dosis de "mantenimiento" (una dosis inferior a la dosis inicial), los resultados indicaron que la administración de 0,3 ó 0,6 mg/kg de PPI-149-CMC mantuvo los niveles de castración de testosterona durante más de 20 días en 30 de 35 perros. Al final del segundo mes de tratamiento (día 57), 21 de 35 perros (60%) se mantenían castrados, mientras que 14 animales tenían testosterona en el intervalo normal (> 0,6% ng/ml). Se administró una dosis de 1,2 mg/kg al comienzo del tercer mes. Las concentraciones plasmáticas de PPI-149 se mantuvieron durante el siguiente periodo de veintiocho días mientras que los niveles plasmáticos de testosterona eran de nuevo "de castración". Al final del tercer mes (día 85), se mostró que los niveles plasmáticos de testosterona estaban en el intervalo de castración en 30 de 35 perros tratados con PPI-149-CMC.
En resumen, treinta y cinco (35) perros recibieron 1,2 mg/kg de PPI-149-CMC en el día 1, 0,3 ó 0,6 mg/kg de PPI-149-CMC en el día 29 y 1,2 mg/kg de PPI-149-CMC en el día 57, usando dosificación i.m. o s.c. con una variedad de vehículos de reconstitución. De estos 35 perros, 19 animales (54%) tenían niveles plasmáticos de testosterona que se mantuvieron en el intervalo de castración durante todo el transcurso del tratamiento. Por tanto, la administración de PPI-149-CMC a intervalos de 28 días pudo dar como resultado una supresión completa de la testosterona en plasma que es rápida (todos los animales tenían niveles de castración en el plazo de 24 horas) y de larga duración (se mantenía durante todo el transcurso de la administración).
Se realizó un estudio similar al descrito anteriormente durante seis meses en perros para evaluar adicionalmente las características de seguridad y eficacia a largo plazo de PPI-149-CMC. Los animales recibieron una dosis inicial de 1,2 mg/kg de PPI-149-CMC o bien i.m. o bien s.c. y cinco dosis posteriores (a una concentración de o bien 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg o bien 1,2 mg/kg) a intervalos de 28 días. Se evaluaron los niveles plasmáticos de PPI-149 y testosterona mediante radioinmunoanálisis a intervalos regulares. Se muestran resultados representativos en la figura 4 (para el tratamiento s.c.) y la figura 5 (para tratamiento i.m.), que ilustran niveles de testosterona (cuadrados en blanco) y niveles de PPI-149 (cuadrados en negro) en plasma. Las dosificaciones particulares usadas en cada administración de PPI-149-CMC se muestran en los gráficos. Los resultados ilustrados en las figuras 4 y 5 demuestran además que la administración de PPI-149-CMC a intervalos de 28 días pudo dar como resultado una supresión completa de la testosterona completa, que es rápida y de larga duración, manteniéndose niveles plasmáticos de testosterona reducidos durante hasta seis meses.
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán o podrán determinar sin usar más que la experimentación habitual, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en el presente documento. Tales equivalentes pretenden estar abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

1. Composición farmacéutica que comprende un complejo sólido insoluble en agua cuya formación está mediada al menos en parte por interacciones iónicas de un antagonista de LHRH y una macromolécula vehículo, en la que el antagonista de LHRH en dicho complejo está en exceso en relación con la macromolécula vehículo en una base en peso.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el antagonista de LHRH es catiónico y la macromolécula vehículo es aniónica.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el antagonista de LHRH tiene menos de aproximadamente 50 residuos de aminoácido de longitud.
4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el vehículo y el antagonista de LHRH usados para formar el complejo se combinan en una razón en peso de vehículo:antagonista de LHRH de 0,5:1 a 0,1:1.
5. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que dicho complejo permanece estable tras esterilización mediante irradiación \gamma.
6. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que una dosis única del complejo proporciona la liberación sostenida del antagonista de LHRH a un sujeto durante al menos una, dos, tres o cuatro semanas después de que se administre la composición farmacéutica a un sujeto.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el antagonista de LHRH es un péptido catiónico o aniónico multivalente.
8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-3, en la que el antagonista de LHRH tiene de 5 a 20 aminoácidos de longitud, de 8 a 15 aminoácidos de longitud, de 8 a 12 aminoácidos de longitud o 10 aminoácidos de longitud.
9. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que la macromolécula vehículo es:
(a) un polímero aniónico; o
(b) un derivado de polialcohol aniónico, o fragmento del mismo; o
(c) un derivado de polisacárido aniónico, o fragmento del mismo; o
(d) carboximetilcelulosa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o
(e) se selecciona de algina, alginato, polímeros de acetato aniónicos, polímeros acrílicos aniónicos, gomas xantanas, derivados de carragenanos aniónicos, derivados aniónicos de ácido poligalacturónico, glicolato sódico de almidón, y fragmentos, derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, que es un sólido liofilizado.
11. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que dicho complejo sólido está suspendido como una suspensión líquida o disperso como una dispersión semisólida.
12. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el antagonista de LHRH:
(a) es un antagonista de LHRH que comprende un compuesto peptídico, en el que un residuo del compuesto peptídico correspondiente al aminoácido en la posición 6 de la LHRH de mamífero natural comprende una estructura de D-asparagina; o
(b) es un antagonista de LHRH que comprende un compuesto peptídico que comprende una estructura:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
en la que
A es piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar o Ac-D-Pal
B es His o 4-Cl-D-Phe
C es Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) o D-Trp
D es Ser
E es N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg o He;
F es D-Asn, D-Gln o D-Thr;
G es Leu o Trp;
H es Lys(iPr), Gin, Met o Arg
I es Pro; y
J es Gly-NH_{2} o D-Ala-NH_{2}
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(c) es un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Sec-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala o Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Try-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala, o
(d) es un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal-D-4-Cl-Phe-D-Pal-L-Ser-L-Tyr-D-Asn-L-Leu-L-N^{e}-Lys(iPr)-L-Pro-D-Ala; o
(e) es el antagonista de LHRH Cetrorelix^{TM} que tiene la estructura: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-L-Ser-L-Tyr-D-citrulil-L-Leu-L-Arg-L-Pro-D-Ala.
13. Formulación envasada que comprende la composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior.
14. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer hormonodependiente tal como cáncer de próstata hormonodependiente o una enfermedad seleccionada de hipertrofia prostática benigna, pubertad precoz, endometriosis y fibromas uterinos, opcionalmente en el que una dosis única del complejo: (a) proporciona la liberación sostenida del antagonista de LHRH a un sujeto durante al menos una semana después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto; o (b) proporciona la liberación sostenida del antagonista de LHRH a un sujeto durante al menos dos semanas después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto; o (c) proporciona la liberación sostenida del antagonista de LHRH a un sujeto durante al menos tres semanas después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto; o (d) proporciona la liberación sostenida del antagonista de LHRH a un sujeto durante al menos cuatro semanas después de que se administre la composición farmacéutica al sujeto.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que el antagonista de LHRH tiene la estructura:
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-der-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys-Pro-DAla o Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Try-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; o
Ac-D-Nal-D-4-Cl-D-Phe-D-Pal-L-Ser-L-Tyr-D-Asn-L-Leu-L-Ne-Lys(iPr)-L-Pro-D-Ala; o
es el antagonista Cetrorelix^{TM} que tiene la estructura Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-L-Ser-L-Tyr-D-citrulil-L-Leu-L-Arg-L-Pro-D-Ala.
16. Uso según la reivindicación 14 ó 15, en el que el medicamento es:
(a) para la administración al sujeto por una vía parenteral; o
(b) para la administración al sujeto por vía oral; o
(c) para la administración mediante inyección intramuscular o inyección subcutánea/intradérmica.
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