ES2242778T3 - Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos utiles para ello. - Google Patents

Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos utiles para ello.

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ES2242778T3 ES01981155T ES01981155T ES2242778T3 ES 2242778 T3 ES2242778 T3 ES 2242778T3 ES 01981155 T ES01981155 T ES 01981155T ES 01981155 T ES01981155 T ES 01981155T ES 2242778 T3 ES2242778 T3 ES 2242778T3
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Abstract

Una sal monobásica de adición de ácido de 2-amino-6- propilamino-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol, que tiene la fórmula general (1) en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido.

Description

Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos útiles para ello.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la resolución de (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en enantiómeros ópticamente enriquecidos y/u ópticamente puros y a compuestos útiles en ella.
Los 2-amino-6-amino(sustituido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles que tienen la fórmula general (A):
1
en la que R_{1} es hidrógeno, grupo alquilo o aralquilo, y R_{2} es hidrógeno, son agentes farmacéuticamente activos conocidos. Véase por ejemplo la Patente de EE.UU. 4.843.086 y el documento EP 186087, donde se enseñan estos y otros derivados de tetrahidrobenzotiazol que son útiles en el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Parkinson o Parkinsonismo, y/o hipertensión. Entre los compuestos conocidos está (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol de la fórmula (B), que se conoce más comúnmente como pramipexol.
2
El pramipexol se vende comercialmente como una sal de dihidrocloruro en una formulación de peroral.
Los compuestos de fórmula (A) tienen un carbono asimétrico y pueden existir o bien como un solo enantiómero o en una forma mezclada o racémica. La actividad farmacológica de compuestos de fórmula (A) está generalmente conectada solo o principalmente con uno de sus isómeros. Por consiguiente, el pramipexol se comercializa como un solo enantiómero S(-); la actividad dopaminérgica del isómero (S) es dos veces tan alta como la del enantiómero (R).
Un procedimiento general para preparar compuestos de la fórmula (A) anterior aplicable a la síntesis de pramipexol (método general A), se sugiere en los documentos de EE.UU. 4.843.086, EP 186087 y EP 207696. El procedimiento comprende la halogenación del anillo (preferiblemente bromación) de una aminocetona (C) sustituida y la condensación de la alfa-halogenaminocetona (D) así obtenida con tiourea para formar un anillo 2-aminotetrahidrobenzotiazol, como se muestra en el siguiente esquema:
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En la práctica, los compuestos de fórmula (A) que comprenden un grupo amino primario o un grupo alquilamino secundario, no pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (C) directamente debido a la reactividad del grupo amino/alquilamino durante la preparación, halogenación y ciclación de los compuestos (C).
Las siguientes tres variantes del procedimiento sintético indirecto que conducen a pramipexol, es decir, al compuesto de fórmula (A), en el que R_{1} es propilo y R_{2} es hidrógeno, pueden derivarse del método general A anterior.
a) Propilación de un compuesto (A) en el que tanto R_{1} como R_{2} son hidrógeno. El compuesto inicial de fórmula (A), en el que tanto R_{1} como R_{2} son hidrógeno, puede prepararse a partir de un compuesto (C) en el que, o bien R_{1} es un grupo protector de amino tal como un grupo acilo o alcoxicarbonilo y R_{2} es hidrógeno, o R_{1}-R_{2} juntos forman un grupo protector de imino tal como un grupo ftalimido; después de halogenación y condensación con tiourea, el grupo protector se elimina en una etapa separada.
b) Reducción de un resto carbonilo en un compuesto de fórmula (A) en el que R_{1} es un grupo propionilo y R_{2} es hidrógeno. Un compuesto de fórmula (A), en el que R_{1} es un grupo propionilo y R_{2} es hidrógeno, puede prepararse a partir de un compuesto (C) en el que R_{1} es un grupo propionilo y R_{2} es hidrógeno.
c) Bromación y ciclación de un compuesto (C) en el que R_{1} es un grupo propilo y R_{2} es un grupo protector con posterior eliminación del grupo protector por hidrólisis. El compuesto de partida (C) puede prepararse a partir de p-aminociclohexanol disponible comercialmente en tres etapas.
Es evidente que la variante b) es la más sencilla para la producción de pramipexol, ya que no necesita la introducción y eliminación de un grupo protector; en cambio, el grupo propionilo sirve como un grupo protector y es además un precursor directo para el grupo propilo deseado. El compuesto de partida (C) correspondiente no está sin embargo disponible comercialmente, y debe prepararse por adelantado.
Sin embargo, las variantes del método general A anterior preparan sólo un racemato. Por consiguiente, si se aplica a la síntesis de pramipexol, el procedimiento anterior da R,S(\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, que se llamará además, cuando sea apropiado, "pramipexol racémico".
Las patentes mencionadas anteriormente reconocen que el compuesto racémico producido de la fórmula general (A) puede resolverse en enantiómeros solos por métodos clásicos tales como cromatografía en una fase quiral o cristalización fraccionada de una sal con un ácido ópticamente activo. Sin embargo, incluso aunque el enantiómero S(-) de pramipexol se describiera y caracterizara en ella, no se proporciona información de cómo se preparó, es decir, si se preparó por una resolución de pramipexol racémico o a partir de algún precursor ópticamente activo. Además, no se proporciona información de cómo producir el enantiómero S(-) de pramipexol.
Un ejemplo de un procedimiento para producir pramipexol ópticamente puro se describió más tarde por Schneider y Mierau en J. Med. Chem. 30, 494 (1987). Los autores usaron la resolución de 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol racémico (compuesto (A), R_{1}=R_{2}=H) en enantiómeros mediante cristalización fraccionada de sales con ácido L(+)-tartárico. Después de la resolución, el correspondiente enantiómero solo del diamino-precursor resuelto se convirtió a (-)-pramipexol mediante una propilación en dos etapas que comprende una reacción con propionanhídrido seguido de reducción del intermedio de propionilo.
En conclusión, el procedimiento conocido para preparar pramipexol ópticamente puro mediante el método general A es la variante a) en la versión de Schneider y Mierau. Pero este método sufre varios inconvenientes que incluyen su longitud e indeseable rentabilidad. Así, existe una necesidad de un procedimiento de producción más sencillo que lleve a S(-)-pramipexol.
Dicho procedimiento más sencillo puede ser la variante b) del procedimiento anterior; sin embargo, puede ser comercialmente interesante solo si se encuentra un procedimiento factible de resolución del pramipexol racémico así producido en (-)-pramipexol. Hasta ahora, dicho procedimiento no se ha descrito.
En el documento WO 02/22530, un derecho de prioridad que se reivindica de él en la presente solicitud bajo la Convención de París, se describe otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (A) como se define anteriormente, y especialmente pramipexol, (método general B), esbozándose dicho procedimiento en el siguiente esquema.
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El procedimiento comprende la monobromación selectiva de 1,4-ciclohexanodiona (D) en un disolvente alcohólico para producir un compuesto de fórmula (E) en el que R_{3} y R_{4} son o bien el mismo y cada uno de ellos representa un grupo alcoxi de 1 a 4 carbonos, o forman juntos un grupo alquilendioxi C_{2}-C_{5} o un grupo oxo-; una condensación del mismo con tiourea para producir un compuesto de fórmula (F) en el que R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente; y una reacción del compuesto (F) con una amina adecuada en condiciones de aminación reductora.
Este método general B permite la producción de pramipexol sustancialmente enriquecido en el enantiómero S(-) deseado, por ejemplo, usando un catalizador quiral para la aminación reductora a propilamina o usando una amina quiral convertible a propilamina como un reactivo en la aminación reductora. Sin embargo, sería deseable adicionalmente tener un método para mejorar directamente la pureza óptica del pramipexol resultante en caso de que la pureza sea insuficiente.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a la resolución de pramipexol y a los compuestos usados en ella. En particular, un aspecto de la invención se refiere a una sal monobásica de adición ácida de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, que tiene la fórmula general (1):
5
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido. Otro aspecto de la invención se refiere a una sal mezclada de adición ácida de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, que tiene la fórmula general (2):
6
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido e Y es un anión derivado de un ácido ópticamente activo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento que comprende hacer reaccionar en un disolvente una mezcla de sales monobásicas de adición ácida (R) y (S) de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol que tienen la fórmula (1):
7
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido, con un ácido ópticamente activo para formar sales diastereoméricas (R) y (S) mezcladas que tienen la fórmula (2):
8
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido e Y es un anión derivado de un ácido ópticamente activo; y que precipita preferentemente uno de los diastereómeros (R) y (S) del disolvente para formar diastereómeros (R) y (S) separados ópticamente enriquecidos. Cualquiera de los diastereómeros enriquecidos puede tratarse con base para formar un enantiómero (R)- o (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol enriquecido y/o puro. El enantiómero ópticamente enriquecido/purificado puede hacerse reaccionar con un ácido para formar una sal de adición de ácido. Esto es especialmente útil para formar dihidrocloruro de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
Descripción detallada de la invención
Los experimentos para resolver el pramipexol racémico que usan la cristalización fraccionada de sales diastereoméricas de pramipexol formadas con ácidos ópticamente activos como se sugiere en el documento EP 186087, revelaron que el grado de enriquecimiento del enantiómero deseado (rendimiento óptico) era bajo para muchos de los ácidos convencionales; es decir, ácido ditolil-D-tartárico, L-mandélico y abiético. La resolución de pramipexol racémico en isómeros ópticos usando ácido L(+)-tartárico y empleando condiciones "clásicas" de resolución óptica, es decir, tratamiento de la base libre de pramipexol racémico con ácido L(+)-tartárico en un disolvente, precipitación de la sal de tartrato y la descomposición de la sal, se describe en el Ejemplo 6 del documento ES P200002262. Mientras era operativo, el rendimiento óptico del producto no fue aún ideal para la producción comercial, ya que fueron necesarias varias recristalizaciones para obtener el producto a la pureza óptica deseada. Específicamente, la rotación óptica específica del dihidrocloruro de pramipexol obtenido mediante el método anterior fue [\alpha]_{D}= -48º, mientras el valor descrito de rotación óptica del mismo producto con pureza óptica del 99,5% preparado mediante el método indirecto de Schneider & Mierau sería [\alpha]_{D}= -65º.
Además, estudios adicionales han mostrado que el procedimiento es inconsistente en su mayor parte cuando se repite, y en la mayoría de los disolventes la sal de tartrato no se forma. En cambio, se forma un hemitartrato de pramipexol, es decir, una sal que tiene relación molar 2:1 entre el pramipexol y el ácido L-tartárico. Después de la liberación de la base de pramipexol de dicha sal de hemitartrato, se encontró que el producto es todavía esencialmente un racemato.
La molécula de pramipexol tiene dos nitrógenos básicos capaces de formar sales de adición ácida con ácidos ópticamente activos. Sin desear obligar, se teoriza que el nitrógeno del anillo de tiazol es el sitio preferido para formar un catión que se empareja con el anión de un ácido ópticamente activo. Desafortunadamente, el nitrógeno de tiazol está situado, respecto al carbono quiral, en el lado contrario de la molécula. El centro quiral está probablemente demasiado distante del centro de formación de la sal y, como resultado, las sales producidas de los respectivos isómeros ópticos pueden tener diferencias insignificantes en solubilidad.
Sin embargo, se ha encontrado ahora con sorpresa que si el pramipexol racémico se convierte primero en una sal de adición de ácido con un equivalente de un ácido, es decir, en una sal en la que la basicidad de un nitrógeno se neutralice por un ácido (en adelante "sal monobásica"), dicha sal aún puede formar una sal mezclada con un ácido ópticamente activo, y dicha sal mezclada puede exhibir el diferencial de solubilidad deseado entre los isómero ópticos de pramipexol.
La estructura de las sales monobásicas de la presente invención se representa por la fórmula general (1):
9
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido. El anión X se deriva de un ácido orgánico o inorgánico, y preferiblemente se deriva de un ácido no activo ópticamente, especialmente un ácido orgánico no activo ópticamente. No obstante, X puede derivarse de un ácido ópticamente activo, especialmente si el ácido no resuelve eficazmente los diastereómeros resultantes. Ejemplos de ácidos adecuados de los que puede derivarse X incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, acético, benzóico, metanosulfónico, etanosulfónico, trifluorometanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluensulfónico. Ejemplos específicos de sales monobásicas de la invención son monohidrocloruro de pramipexol, monohidrobromuro de pramipexol, metanosulfonato de pramipexol, trifluorometanosulfonato de pramipexol, p-toluensulfonato de pramipexol y benzoato de pramipexol. El asterisco en la fórmula indica el átomo de carbono quiral. Los compuestos de fórmula (1) incluyen enantiómeros (R) y (S) individuales además de sus mezclas. A este respecto, la nomenclatura (R) y (S) como se usan aquí se entendería que significa la orientación espacial/configuración del resto pramipexol que como una base libre o sal de adición de ácido exhibe rotación óptica (+) y (-), respectivamente.
La estructura de las sales mezcladas de la presente invención se representa por la fórmula general (2):
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en la que X es como se define anteriormente e Y es un anión de un ácido ópticamente activo. Típicamente, Y es un anión derivado de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido L-tartárico, ácido ditolil-D-tartárico y ácido dibenzoil-D-tartárico, aunque los ácidos ópticamente activos adecuados para usar aquí no están limitados a estos. Ejemplos específicos de sales mezcladas útiles en la invención incluyen monotartrato de monohidrobromuro de pramipexol, monotartrato de monohidrocloruro de pramipexol y dibenzoil-D-tartrato de metanosulfonato de pramipexol. X e Y son restos diferentes. Como en la fórmula (1), el asterisco en la fórmula (2) significa el átomo de carbono quiral, y la fórmula abarca formas (R) y (S) individuales además de sus mezclas. Por claridad, mientras los compuestos de fórmula (2) son diastereómeros, la denotación (R) y (S) indica la estereoconfiguración del pramipexol a partir de la que se forma la sal mezclada. Porque Y se deriva de un ácido ópticamente activo, los compuestos de fórmula (2) son diastereómeros y como tal pueden separarse más fácilmente mediante propiedades físicas que los enantiómeros (R) y (S) subrayados a si mismos. En particular, las sales diastereoméricas de ácido mezcladas son más susceptibles de separarse por técnicas de cristalización fraccionada.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende hacer reaccionar en un disolvente una mezcla de sales monobásicas (R) y (S) de adición de ácido de la fórmula (1) anterior con un ácido ópticamente activo para formar las correspondientes sales diastereoméricas mezcladas (R) y (S) de fórmula (2), y después precipitar preferentemente uno de los diastereómeros (R) y (S) de fórmula (2) del disolvente para formar diastereómeros (R) y (S) ópticamente enriquecidos separados de fórmula (2). La mezcla de sales monobásicas (R) y (S) de adición de ácido puede ser equimolar (50:50) o desigual. En algunas realizaciones, la cantidad de un enantiómero puede ser significativamente mayor que la cantidad del otro enantiómero, especialmente si el procedimiento se está aplicando a una recristalización de un producto o a un producto hecho mediante un método ópticamente específico que tiene insuficiente pureza.
La sal monobásica ópticamente impura de pramipexol, por ejemplo, monohidrocloruro de pramipexol, monohidrobromuro de pramipexol o metanosulfonato de pramipexol, se convierte a la sal mezclada de la invención poniendo en contacto la sal en un disolvente adecuado con un ácido ópticamente activo adecuado, es decir, con el ácido adecuado para formar pares diastereoméricos de sales con pramipexol, por ejemplo, ácido L-tartárico, ácido ditolil-D-tartárico, ácido dibenzoil-D-tartárico, etc. El disolvente se selecciona preferiblemente para facilitar así la reacción de la sal y para permitir la posterior separación de los diastereómeros resultantes por cristalización fraccionada. Disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, acetona, dioxano, acetato de etilo, sus mezclas y mezclas de uno o más de estos disolventes con agua. La temperatura de contacto es de ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Uno de los diastereómeros (R) y (S) se precipita preferentemente a partir del disolvente. La precipitación es "preferente" en que las condiciones usadas permiten que uno de los diastereómeros se precipite a una mayor extensión que el otro. La precipitación puede ser espontánea o bien durante o después de la reacción que forma la sal mezclada, o puede forzarse tal como enfriando la mezcla después del contacto, añadiendo un contra-disolvente, eliminación de una parte del disolvente, o combinando estas técnicas. En una variante preferida, la sal mezclada del isómero (S) deseado de pramipexol es menos soluble que la del isómero (R), y así el isómero (S) puede precipitarse preferentemente de la disolución.
La sal mezclada sólida obtenida está sustancialmente enriquecida por un enantiómero de pramipexol, ventajosamente por el (S)-pramipexol. Como se usa en la memoria, "enriquecimiento" significa que el producto contiene más de uno de los diastereómeros (R) o (S) que los diastereómeros de partida o sal monobásica de partida. Por ejemplo, si la sal monobásica contenía una mezcla 50:50 de enantiómeros (R) y (S), entonces una precipitación de un diastereómero de la sal mezclada que tiene una relación (R):(S) de 30:70, sería un diastereómero (S) enriquecido. El grado de enriquecimiento (rendimiento óptico) es típicamente de al menos 75%, más típicamente de al menos 80% y preferiblemente es al menos 90%. Las aguas madres están igualmente enriquecidas por una sal del otro enantiómero; por ejemplo, (R)-pramipexol. El rendimiento óptico puede aumentarse mediante recristalización de la sal mezclada enriquecida deseada a partir de un disolvente adecuado; usando ventajosamente el mismo disolvente que se usó para la resolución.
En un ejemplo de la ventajosa realización del procedimiento de resolución óptica de nuestra invención, reacciona sustancialmente monohidrocloruro de pramipexol racémico con ácido L-tartárico en un disolvente adecuado, por lo cual se separa monotartrato de monohidrocloruro de (S)-pramipexol de la disolución como un sólido, mientras la sal del enantiómero (R) permanece en la disolución. De manera similar, reacciona sustancialmente monohidrobromuro de pramipexol racémico con ácido L-tartárico en el mismo tipo de disolvente, preferiblemente en metanol, por lo cual la sal mezclada de tartrato de hidrobromuro formada de (S)-pramipexol es menos soluble y puede aislarse como un sólido. La sal mezclada (S) puede separarse de la mezcla de reacción después de la precipitación mediante métodos ordinarios, por ejemplo, por filtración o centrifugación. Las sales pueden aislarse además en forma solvatada o hidratada.
Alternativamente, la sal mezclada del isómero (S) deseado puede ser más soluble que el isómero (R), en cuyo caso el diastereómero (R) se precipita preferentemente y el diastereómero (S) permanece preferentemente en la disolución. Este caso se da preparando sales mezcladas con ácido dibenzoil-L-tartárico o con ácido di-p-tolil-L-tartárico. El diastereómero (S) que permanece en la disolución puede elaborarse mediante evaporación para obtener la sal mezclada deseada en estado sólido o puede usarse como si está en cualquier etapa posterior del procedimiento. Así, porque tanto los diastereómeros precipitado como el disuelto que permanece están enriquecidos, puede usarse o bien la forma precipitada o la disuelta que permanece. Se prefiere, sin embargo, que el diastereómero (S) se precipite del disolvente.
Las sales monobásicas de cualquier isómero óptico sólo de pramipexol, particularmente (S)-pramipexol, y más particularmente monohidrocloruro, monohidrobromuro o metanosulfonato de (S)-pramipexol, además de sus sales mezcladas con un ácido ópticamente activo, particularmente con ácido L(+)-tartárico, ácido ditolil-D-tartárico, ácido dibenzoil-D-tartárico, y más particularmente monotartrato de monohidrobromuro de (S)-pramipexol, y dibenzoil-D-tartrato de metanosulfonato de (S)-pramipexol, no se han descrito en la técnica anterior y forman así un aspecto específico de la presente invención. En general, se prefieren compuestos de sales mezcladas de fórmula (2) que tienen un resto pramipexol en la configuración (S). Además, la pureza óptica de dichos compuestos se desea que sea alta, por ejemplo de al menos 75% del material de sal mezclada que tiene la configuración de (S)-pramipexol, más preferiblemente a 80%, más preferiblemente al menos 90%, aún más preferiblemente al menos 95%, y aún más preferiblemente al menos 99% que incluye 99,5% o mayor.
La sal mezclada de diastereómero enriquecido, o bien el precipitado o el soluto, puede neutralizarse poniéndola en contacto con base para liberar el pramipexol ópticamente enriquecido correspondiente. La sal mezclada enriquecida puede aislarse ventajosamente de la mezcla de reacción y (re)cristalizarse opcionalmente antes de ponerse en contacto con la base. Generalmente, la liberación del enantiómero deseado de pramipexol de la sal mezclada enriquecida, procede de poner en contacto la sal con un equivalente de una base adecuada, por ejemplo, hidróxidos metálicos, en un disolvente apropiado, ventajosamente en agua. La base libre así formada de pramipexol se aísla por métodos ordinarios. Si se ha empleado agua como disolvente para la neutralización, precipita (S)-pramipexol como un sólido y se aísla por filtración o centrifugado. Alternativamente, por ejemplo en la descomposición de dibenzoil-D-tartrato de metanosulfonato de (S)-pramipexol, la sal mezclada se pone en contacto con agua, luego se acidula con un ácido fuerte, por ejemplo con ácido clorhídrico, y el agente de resolución liberado se elimina por extracción con un disolvente orgánico, por ejemplo con acetato de etilo. Se libera (S)-pramipexol de la fase acuosa por alcalinización con disolución de hidróxido sódico. Puede emplearse cualquier método convencional aplicable a la descomposición de la sal de pramipexol y la liberación de la base de pramipexol. Ventajosamente, dichos métodos permiten el aislamiento de, y, si es ventajoso, el reprocesado del agente de resolución.
La base libre formada de pramipexol, especialmente el enantiómero (S) enriquecido, puede convertirse además en una sal de adición de ácido con un ácido adecuado, particularmente con un ácido farmacéuticamente aceptable por métodos conocidos per se. En particular, la base libre formada de (S)-pramipexol puede convertirse en dihidrocloruro de pramipexol.
Si la pureza óptica del producto de pramipexol obtenido no es suficiente, puede repetirse el procedimiento. De manera similar, el procedimiento puede aplicarse a productos de pramipexol de una síntesis que es (S)-pramipexol insuficientemente puro. En ambos casos, el producto enriquecido con (S)-pramipexol se convierte en consecuencia, a una sal monobásica de fórmula (1), tratada con un ácido ópticamente activo en un disolvente adecuado para formar sales diastereoméricas mezcladas de fórmula (2), cristalizando de manera fraccionada para obtener un diastereómero enriquecido, y liberando el producto ópticamente puro de la fracción deseada de la sal mezclada.
Una forma preferida del procedimiento de la presente invención comprende las etapas de
- formar una sal monobásica de fórmula (1) poniendo en contacto pramipexol racémico con un equivalente de un ácido en un disolvente
- poner en contacto la sal monobásica con un ácido ópticamente activo en un disolvente para formar una sal mezclada de la fórmula general (2)
- cristalización fraccionada de la sal mezclada para dar una sal mezclada sustancialmente enriquecida por un isómero óptico de pramipexol
- liberación de pramipexol sustancialmente enriquecido por un isómero óptico de pramipexol por descomposición de la sal enriquecida dicha y, opcionalmente,
- convertir el pramipexol ópticamente enriquecido enana sal de adición de ácido.
Preferiblemente, el pramipexol enriquecido resultante es pramipexol enriquecido por el isómero (S).
La sal de (R)-pramipexol no deseada, o bien en una disolución o como un sólido, representa aún un material valioso; puede convertirse a un pramipexol racémico que puede servir como un sustrato para el próximo procedimiento de resolución mediante cualquier procedimiento adecuado de racemización. De esta forma, se minimizan todas las pérdidas de pramipexol producido.
El (R,S)-pramipexol racémico o mezclado de partida para el procedimiento de resolución de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento que incluye los métodos generales citados anteriormente. Particularmente adecuados son los procedimientos basados en los siguientes esquemas:
a) En un primer método, se produce pramipexol racémico por una bromación de 4-propionilaminociclohexanol seguido por la condensación con tiourea según un método general del documento EP 186087. El grupo propionilo se reduce entonces a grupo propilo mediante un agente de reducción adecuado, por ejemplo, por borano formado in situ.
b) En un segundo método, se prepara 2-amino-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol mediante una monobromación de 1,4-ciclohexanona en metanol seguido por la condensación con tiourea in situ. El intermedio 6-oxo reacciona con propilamina en presencia de agente reductor, por ejemplo cianoborohidruro sódico.
Puede aislarse pramipexol racémico o enriquecido de la mezcla de reacción como una base libre y ponerse en contacto con un equivalente de ácido adecuado en un disolvente adecuado para formar una sal monobásica de fórmula (1), o puede convertirse directamente en una sal monobásica de la invención en la mezcla de reacción por tratamiento de la mezcla de reacción con un ácido adecuado. Las sales monobásicas pueden usarse en el procedimiento de la invención sin aislamiento de la mezcla de reacción o, preferiblemente, pueden aislarse en un estado sólido, opcionalmente en forma solvatada o hidratada, por técnicas convencionales de precipitación o cristalización seguido de filtración o centrifugado. En una realización ventajosa del procedimiento de la invención, la sal monobásica formada se aísla de la mezcla de reacción en un estado sólido antes del contacto con el ácido ópticamente activo, y puede purificarse ventajosamente, por ejemplo por recristalización antes de hacerse reaccionar adicionalmente.
(S)-pramipexol ópticamente puro o sustancialmente puro, sus sales de adición de ácido y particularmente, dihidrocloruro de pramipexol preparado mediante el procedimiento de la invención, son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento de diversas enfermedades o procesos que incluyen esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, hipertensión y depresiones entre otras. Puede usarse sólo o en combinación con preparación de cornezuelo de centeno (por ejemplo bromocriptina o pergolida) o con levodopa. Dichos medicamentos pueden formularse para aplicación peroral, transdérmica o parenteral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas. Las formulaciones comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de la sustancia activa junto con unos vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y pueden prepararse por cualquier método convencional.
Una forma ventajosa de dosis para la aplicación peroral del pramipexol preparado mediante el procedimiento de la invención es un comprimido. Comprimidos adecuados comprenden de 0,1 a 5 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, ventajosamente 0,125, 0,25, 0,5, 1,0 y 1,5 mg. Excipientes adecuados en el comprimido comprenden manitol, almidón de maíz, povidona.
La composición de comprimidos para la aplicación peroral de pramipexol puede ser como sigue:
Pramipexol (como una base libre) 0,088 mg 0,18 mg 0,7 mg 0,88 mg
Manitol 49,455 mg 61,0 mg 121,50 mg 162,0 mg
Estearato de magnesio 1,230 mg 1,50 mg 3,0 mg 4,0 mg
Almidón de maíz 25,010 mg 30,90 mg 61,85 mg 82,55 mg
Almidón de maíz 7,300 mg 9,0 mg 18,00 mg 24,0 mg
Coloide de dióxido de silicio 0,940 mg 1,20 mg 2,30 mg 3,10 mg
Povidona 0,940 mg 1,15 mg 2,35 mg 3,10 mg
Métodos adecuados de producción de comprimidos comprenden métodos de granulación húmeda. Los comprimidos podrían envasarse ventajosamente en envases alveolados protectores contra la luz y humedad.
Las composiciones de liberación controlada pueden producirse usando pramipexol preparado mediante el procedimiento de la invención. En un arreglo adecuado, una sal de pramipexol puede formularse en formulaciones de bolitas o comprimidos de liberación controlada, comprendiendo dicha formulación una mezcla de una sal de pramipexol, un relleno adecuado, por ejemplo celulosa microcristalina, y un agente controlador de la liberación adecuado que comprende agua y/o una sustancia macromolecular insoluble en agua tal como un polímero de acrilato o una celulosa modificada.
La presente invención se describe y explica más particularmente por los siguientes ejemplos. Se entiende, sin embargo, que la presente invención no está limitada a estos ejemplos, y pueden hacerse diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
Ejemplos
Preparación 1
Pramipexol racémico procedente de 2-amino-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (Método General B)
Se añadieron 10 g de hidrobromuro de 2-amino-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol a la mezcla de 5 mL de propilamina y 125 mL de metanol en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se añadieron 2,7 g de cianoborohidruro sódico en partes durante 30 minutos. La disolución se aciduló con 2 mL de ácido acético al valor de pH = 7-8. La mezcla de reacción se desarrolló después de 20 horas de agitación mediante la adición de 8 mL de HCl. Se eliminó el sólido precipitado mediante succión y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se calentó a reflujo con 250 mL de etanol durante 20 minutos. La parte no disuelta se filtró y el filtrado caliente se concentró a presión reducida y se enfrió en un baño de hielo. Los cristales precipitados se eliminaron por succión y la torta se lavó con etanol frío para dar 5,1 g de un producto con p.f. de 245-257ºC.
El producto sólido se disolvió en 28 mL de agua y la disolución se alcalinizó con NaOH acuoso al 25%. La mezcla se agitó durante 2 horas y los cristales precipitados se eliminaron por succión y se lavaron con agua para dar 2,7 g del producto del título con p.f. de 147-149ºC.
Preparación 2
Pramipexol racémico procedente de (\pm)-2-amino-6-propanamido-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (Método General A)
Se mezclaron 6,4 g de borohidruro sódico con 30 mL de tetrahidrofurano anhidro en nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0-5ºC y se añadieron 5,4 g de (\pm)-2-amino-6-propanamido-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol a esta suspensión. Se añadieron en gotas 21 mL de dietileterato de trifluoruro de boro a la suspensión a 0-5ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se calentó suavemente a 20ºC durante una hora. La mezcla de reacción se calentó a 48-50ºC durante 4 horas. Después se enfrió a 0-5ºC y se añadieron 50 g de hielo seguido de adición de 69 mL de ácido clorhídrico al 36%. La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10ºC durante 60 minutos. Después se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en 300 mL de agua. La disolución acuosa se alcalinizó por adición de disolución de hidróxido sódico al 25%. Se recogió la sustancia precipitada por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar 4,4 g de producto. El rendimiento fue 87%, p.f. 146-160ºC.
Ejemplo 1 Resolución de (\pm)-pramipexol por medio de L-tartrato de monohidrocloruro de pramipexol a) Preparación de monohidrocloruro de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (monohidrocloruro de pramipexol)
Se disolvieron 4,2 g de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en 15 mL de metanol caliente y se añadieron 1,65 mL de ácido clorhídrico al 36%. La suspensión obtenida se agitó, enfrió y el sólido precipitado se filtró. La torta se lavó con metanol frío y se secó al aire para dar 4,2 g de producto con p.f. 273-282ºC.
b) Una sal mezclada de monohidrocloruro de pramipexol con ácido L(+)-tartárico
Se disolvieron 3,00 g de monohidrocloruro de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en 23 mL de metanol caliente y se añadieron 1,80 g de ácido L(+)-tartárico. Precipitaron cristales blancos, la mezcla se enfrió y los cristales se eliminaron por succión, se lavaron con metanol frío y se secaron para dar 2,8 g de monotartrato de monohidrocloruro de pramipexol, que se recristalizó a partir de metanol caliente para dar 2,2 g de sal con p.f. 203-219ºC.
c) Liberación de base libre de (S)-pramipexol
Se disolvió monotartrato de monohidrocloruro de pramipexol de la etapa b) en 10 mL de agua, la disolución se enfrió a 10ºC, y se añadió disolución de 5 g de hidróxido de potasio en 10 mL de agua. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó a 10ºC durante 30 minutos y los cristales blancos se eliminaron por filtración y se lavaron con agua fría. La torta se secó para dar 0,95 g de los cristales blancos.
d) Dihidrocloruro de (S)-pramipexol
Los cristales de la etapa c) se disolvieron en 7 ml de etanol y se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la disolución. La mezcla se agitó a 10ºC durante 1 hora y los cristales blancos formados se eliminaron por filtración y se lavaron con metanol frío. La torta se secó para dar 1,1 g de cristales blancos con p.f. 274-284ºC y [\alpha]_{D}=.= - 66,5º (c = 1, MeOH).
Ejemplo 2 Resolución de (\pm)-pramipexol por medio de L-tartrato de monohidrobromuro de pramipexol a) Preparación de monohidrobromuro de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (monohidrobromuro de pramipexol)
4,00 g de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol se disolvieron en 10 mL de metanol caliente y se añadieron 2,2 mL de ácido bromhídrico al 48%. La suspensión obtenida se agitó, enfrió y el sólido precipitado se filtró. La torta se lavó con metanol frío y se secó al aire para dar 2,7 g de monohidrobromuro de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol con p.f. 236-245ºC.
b) Una sal mezclada de hidrobromuro de pramipexol con ácido L(+)-tartárico
Se disolvieron 2,00 g de monohidrobromuro de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en 20 mL de mezcla metanol caliente-agua (100:5 v/v) y se añadieron 1,02 g de ácido L(+)-tartárico. Precipitaron cristales blancos, la mezcla se enfrió y los cristales se eliminaron por succión, se lavaron con metanol frío y se secaron para dar 0,65 g de monotartrato de monohidrobromuro de pramipexol que se recristalizó de metanol caliente para dar 0,44 g de sal con p.f. 210-216ºC.
c) Liberación de base libre de (S)-pramipexol
Se disolvieron 0,40 g de la sal de la etapa b) en 8 mL de agua, la disolución se enfrió a 10ºC, y se añadió hidróxido sódico acuoso al 25%. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó a 10ºC durante 30 minutos y los cristales blancos se eliminaron por filtración y se lavaron con agua fría. La torta se secó para dar 0,22 g de lod cristales blancos, p.f. 136-141ºC.
d) Dihidrocloruro de (S)-pramipexol
Estos cristales se disolvieron en 2 mL de etanol y se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la disolución. La mezcla se agitó a 10ºC durante 1 hora y los cristales blancos se eliminaron por filtración y se lavaron con metanol frío. La torta se secó para dar 0,34 g de cristales blancos con p.f. 276-285ºC y [\alpha]_{D}= -62,3º (en metanol).
Ejemplo 3 Resolución de (\pm)-pramipexol por medio de dibenzoil-D-tartrato de metanosulfonato de pramipexol a) Preparación de monometanosulfonato de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (monometanosulfonato de pramipexol)
11,0 g de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol se disolvieron en 180 mL de isopropanol caliente y se añadieron 3,8 mL de ácido metanosulfónico. El precipitado formado se filtró después de enfriar y se secó para dar 10,2 g de cristales con p.f. 227-237ºC.
b) Una sal mezclada de monometanosulfonato de pramipexol con ácido dibenzoil-D-tartárico
Se disolvieron 5 g de monometanosulfonato de (\pm)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en una mezcla caliente de 45 mL de metanol y 5 mL de agua. Después se añadieron 6,0 g de ácido dibenzoil-D-tartárico bajo agitación y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado de cristales se eliminó por succión, se recristalizó de metanol y se secó para dar 4,2 g del producto con p.f. 177-181ºC.
c) Base libre de (S)-pramipexol
El compuesto de la etapa anterior se disolvió en la mezcla de 30 mL de acetato de etilo, 30 mL de agua y 5 mL de ácido clorhídrico al 36%. La fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo y después se alcalinizó con disolución de hidróxido sódico. El precipitado se eliminó por succión y se lavó con agua para dar 2,50 g de cristales blancos con p.f. 276-285ºC y [\alpha]_{D}= -62,3º (en metanol).
Ejemplo 4 Resolución de (\pm)-pramipexol por medio de ditolil-D-tartrato de metanosulfonato de pramipexol a) Una sal mezclada de monometanosulfonato de pramipexol con ácido ditolil-D-tartárico
Se disolvieron 3,6 g de monometanosulfonato de pramipexol en una mezcla caliente de 30 mL de metanol y 10 mL de agua. Después se añadieron con agitación 3,77 g de ácido ditolil-D-tartárico y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente.
El precipitado de cristales se eliminó por succión y se secó. Rendimiento: 4,2 g, p.f. 180-184ºC.
b) Base libre de (S)-pramipexol
El compuesto de la etapa a) se disolvió en la mezcla de 30 mL de acetato de etilo, 30 mL de agua y 5 mL de ácido clorhídrico al 36%. La fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo y después se alcalinizó con disolución de hidróxido sódico. El precipitado se eliminó por succión y se lavó con agua. (S)-pramipexol se obtuvo con rendimiento óptico del 48%.
La invención que se ha descrito así, será fácilmente evidente a los expertos en la técnica que cambios adicionales y modificaciones en la implementación actual de los conceptos y realizaciones descritas aquí, pueden hacerse fácilmente o pueden aprenderse por la práctica de la invención, dentro del alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

1. Una sal monobásica de adición de ácido de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, que tiene la fórmula general (1)
11
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido.
2. La sal según la reivindicación 1, en la que el anión X se deriva de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, trifluorometanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluensulfónico.
3. La sal según la reivindicación 1, en la que X es un anión cloruro, un anión bromuro o un anión metanosulfonato.
4. Una sal mezclada de adición de ácido de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, que tiene la fórmula general (2):
12
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido e Y es un anión derivado de un ácido ópticamente activo.
5. La sal mezclada según la reivindicación 4, en la que Y es un anión derivado de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido L-tartárico, ácido ditolil-D-tartárico y ácido dibenzoil-D-tartárico.
6. La sal mezclada según la reivindicación 4, que es monotartrato de monohidrocloruro de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, monotartrato de monohidrobromuro de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol o dibenzoil-D-tartrato de monometanosulfonato de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
7. La sal mezclada según la reivindicación 4, en la que al menos el 80% del resto 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol está en la configuración (S).
8. Un procedimiento que comprende:
Hacer reaccionar en un disolvente una mezcla de sales monobásicas de adición de ácido (R) y (S) de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobencenotiazol que tiene la fórmula (1)
13
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido, con un ácido ópticamente activo para formar sales mezcladas diastereoméricas (R) y (S) que tienen la fórmula (2):
14
en la que X es un anión monovalente derivado de un ácido e Y es un anión derivado de dicho ácido ópticamente activo; y que precipita preferentemente uno de dichos diastereómeros (R) y (S) del disolvente para formar diastereómeros (R) y (S) separados ópticamente enriquecidos.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho procedimiento ocurre espontáneamente durante o después de dicha reacción.
10. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicha precipitación se induce reduciendo la temperatura del disolvente.
11. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, dioxano, acetato de etilo, sus mezclas y mezclas de uno o más con agua.
12. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicha mezcla de sales monobásicas (R) y (S) de fórmula (1) se seleccionan del grupo que consiste en monohidrocloruro de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, monohidrobromuro de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y monometanosulfonato de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
13. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dichas sales mezcladas diastereoméricas de fórmula (2) se seleccionan del grupo que consiste en monotartrato de monohidrocloruro de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, monotartrato de monohidrobromuro de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y dibenzoil-D-tartrato de monometanosulfonato de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
14. El procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además tratar uno de dichos diastereómeros ópticamente enriquecidos con base para formar el correspondiente 2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (R) o (S) ópticamente enriquecido.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho diastereómero ópticamente enriquecido precipitado se trata con dicha base.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, que comprende adicionalmente aislar dicho diastereómero ópticamente enriquecido precipitado y disolver dicho diastereómero aislado en un segundo disolvente antes o durante el tratamiento con dicha base.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, en que el dicho segundo disolvente es agua.
18. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el diastereómero (S) se precipita preferentemente de dicho disolvente y se trata con dicha base para formar (S)-2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol ópticamente enriquecido.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho (S)-2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol enriquecido tiene una pureza de al menos 98%.
20. El procedimiento según la reivindicación 14, que comprende además hacer reaccionar dicho (R)- o (S)-2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol con un ácido para formar la sal de adición del ácido (R)- o (S)-2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol enriquecida correspondiente.
21. El procedimiento según la reivindicación 19, que comprende además hacer reaccionar dicho (S)-2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol con ácido clorhídrico para formar dihidrocloruro de (S)-2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
22. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicha mezcla no contiene una cantidad igual de sales monobásicas (R) y (S).
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