ES2243462T3 - Decahidro-isoquinolinas. - Google Patents

Decahidro-isoquinolinas.

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ES2243462T3 ES01913896T ES01913896T ES2243462T3 ES 2243462 T3 ES2243462 T3 ES 2243462T3 ES 01913896 T ES01913896 T ES 01913896T ES 01913896 T ES01913896 T ES 01913896T ES 2243462 T3 ES2243462 T3 ES 2243462T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I en donde R es hidrógeno o alquilo C1-4 y A y B, independientemente, son grupos de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) en donde X, X1 y X2 son, independientemente, -CR1= o -N=, Y es -O-, -S-, -CH=CH- o -NH-, R1 y R¿1 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)carbonilo o halógeno y R3 y R4son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)carbonilo o alcanoilo C1-4, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.

Description

Decahidro-isoquinolinas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de decahidro-isoquinolina, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.
Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y A y B, independientemente, son grupos de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e)
2
en donde
X, X_{1} y X_{2} son, independientemente, -CR_{1}= o -N=,
Y
es -O-, -S-, -CH=CH- o -NH-,
R_{1} y R'_{1} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
R_{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})carbonilo o halógeno y
R_{3} y R_{4} son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})carbonilo o alcanoilo C_{1-4},
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
Teniendo en cuenta los átomos de carbono asimétricos que están presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden aparecer en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro. Los grupos alquilo y alcoxi antes definidos representan preferentemente metilo y metoxi.
Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, en donde un compuesto de fórmula II
3
en donde B se define como anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
4
en donde A y R se definen como anteriormente, y los compuestos de fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
La reacción se puede efectuar de acuerdo con métodos conocidos para la formación de aminas.
La elaboración de las mezclas de reacción según el procedimiento anterior y la purificación de los compuestos así obtenidos se pueden efectuar de acuerdo con métodos conocidos.
Las sales de adición de ácido se pueden obtener a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de compuestos conocidos empleando procedimientos convencionales, por ejemplo, por amidación de un compuesto de fórmula IV
5
en donde B se define como anteriormente, con ácido terc-butoxicarbonil-octahidro-isoquinolin-4-carboxílico, el cual se puede preparar a partir de éster etílico de ácido isoquinolin-4-carboxílico, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1, etapas b) a e).
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar de manera convencional a partir de compuestos de fórmula V
6
en donde A y R se definen como anteriormente, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1, etapas h) e i).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmulas VI y VII
7
en donde A y R se definen como anteriormente, como se describe en el ejemplo 1, etapas f) y g), o a partir de compuestos de fórmulas VIII y IX
8
en donde A y R se definen como anteriormente. Un compuesto resultante de fórmula V se puede convertir en otro compuesto de fórmula V, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1, etapa h).
Los compuestos de partida de fórmulas IV, VI y VII son conocidos o bien se pueden obtener de manera análoga a compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos de aquí en adelante como los agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se ensayaron in vitro empleando cultivos de células que expresan el receptor de somatostatina (factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF) y en animales y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos.
En particular, los agentes de la invención muestran una alta afinidad a receptores de somatostatina. Más particularmente, son antagonistas selectivos en receptores sst_{3} de somatostatina, llamados previamente receptores SSTR-3 (véase Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88), tal como se determinó en estudios de unión de radioligandos y de segundo mensajero [véase, por ejemplo, K. Kaupmann et al., FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59, S. Siehler et al., Naunyn Schmieedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 488-499] en donde los mismos exhiben una afinidad selectiva por receptores sst_{3} con valores pKd comprendidos entre 7,5 y 9,0 aproximadamente.
Por tanto, los agentes de la invención son útiles para el tratamiento de ansiedad, depresión, fobia social, trastornos de pánico, trastornos de estrés post-traumático, ADHD (trastornos de déficit de la atención e hiperactividad), trastornos bipolares, esquizofrenia, incluyendo síntomas negativos, enfermedades neurodegenerativas tales como trastornos de aprendizaje/memoria, demencia, deterioro de la memoria asociado con la edad, SDAT, para el tratamiento de tumores y para trastornos vasculares y enfermedades inmunológicas, tal como quedó confirmado en una variedad de ensayos estándar como los indicados a continuación:
A dosis de alrededor de 0,3 a 3 mg/kg p.o., los agentes de la invención aumentan el comportamiento exploratorio de ratones en la mitad abierta de la plataforma encerrada por la mitad, un modelo que es pronosticable de la actividad ansiolítica (Psychopharmacology, 1986, 89: 31-37).
En el mismo modelo de la plataforma encerrada por la mitad, los agentes de la invención, a las dosis antes indicadas, aumentan también la vigilancia de los ratones. Por tanto, los compuestos están indicados para el tratamiento de depresión, esquizofrenia y demencia, en particular demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT).
En el ensayo del ratón intruso [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl. B) 4-7], los agentes de la invención aumentan la investigación social y reducen la ambivalencia defensiva en el ratón intruso tratado a dosis de alrededor de 1 a 10 mg/kg s.c., sugiriendo ello un perfil antimaníaco similar al de carbamazepina y litio, un perfil neuroléptico similar al de clozapina y un perfil ansiolítico similar al de diazepam.
En el paradigma de la hipertermia inducida por estrés y de la plus-confusión elevada en ratones [Lecci et al., Psychopharmacology 101:255-161 (1990) y Rodgers R.J. Behav. Pharmacol. 8:477-496 (1998), respectivamente], los agentes de la invención redujeron el incremento de la temperatura corporal y aumentaron el tiempo transcurrido con los brazos abiertos, respectivamente. Por tanto, los mismos están indicados para el tratamiento de trastornos de ansiedad y trastornos de pánico.
Por otro lado, los agentes de la invención, a dichas dosis, (en casos agudos) incrementan el comportamiento agresivo (ataques, persecuciones, mordiscos) en el ensayo de la Situación de Parejas Apareadas en ratones [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suppl. B] 4-7 (1994)]. Dado que, como antes se ha mencionado, dichos agentes atenúan adicionalmente los comportamientos defensivos en el ensayo del ratón intruso, los agentes de la invención exhiben un perfil etofarmacológico que es muy similar al de clozapina y en algún grado al de agentes antimaníacos (litio, carbamazepina, valproato). Por tanto, están indicados para el tratamiento de trastornos afectivos incluyendo trastornos bipolares, por ejemplo psicosis maniaco-depresivas, estados psicóticos extremos, por ejemplo, manía, esquizofrenia, y excesivas oscilaciones del humor en donde se desea una estabilización comportacional. Además, los compuestos están indicados en estados de ansiedad, ansiedad generalizada y estrés social y agorofobia, así como aquellos estados comportacionales caracterizados por aislamiento social, por ejemplo, síntomas negativos [Dixon AK Brit. J. Med. Psychol. 71:417-445, Dixon AK Fisch HU Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 23(1990) 345-358] y trastornos de estrés post-traumático.
Por otro lado, cuando se administran a dosis de alrededor de 0,03 a 3 mg/kg p.o. a roedores, los agentes de la invención contrarrestan la amnesia inducida por electroshock, aumentan la función de retención en un paradigma de evitación pasiva (Mondadori et al., Pharmacology Communications 1992, 2: 93-97) y mejoran el reconocimiento social (Mondadori et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229). Por tanto, los compuestos están indicados para el tratamiento de perturbaciones cognitivas y trastornos de aprendizaje/memoria.
Los efectos positivos sobre la adquisición/retención de memoria, junto con la componente sociotrópica, exhibidos por los agentes de la invención, sugieren que los mismos resultarán útiles en el tratamiento de ADHD y varios tipos de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
Los agentes de la invención son también eficaces en el tratamiento de diversos tipos de tumores, en particular de tumores portadores del receptor sst_{3}, tal como ha quedado indicado en ensayos de proliferación con diversas líneas diferentes de células cancerosas, y en experimentos de crecimiento de tumores en ratones desnudos con tumores dependientes de hormonas [véase, por ejemplo: G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337]. De este modo, los compuestos están indicados en el tratamiento, por ejemplo, de cánceres de mama, próstata, colon, páncreas, cerebro y pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas) y para la formación de imágenes in vivo de tumores portadores del receptor sst_{3}.
Para todas las indicaciones antes mencionadas, la dosificación adecuada variará, como es lógico, en función, por ejemplo, del compuesto utilizado, del hospedante, del modo de administración y de la naturaleza y severidad del estado a tratar. Sin embargo, en general, se han obtenido resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de alrededor de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada es del orden de 5 a 200 mg aproximadamente, con preferencia de 10 a 100 mg aproximadamente del compuesto, administrada convenientemente en dosis divididas hasta 4 veces al día o en una forma de liberación sostenida.
Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se pueden preparar de forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
Por tanto, según otro aspecto, la presente invención proporciona los agentes de la invención para utilizarse como productos farmacéuticos, más concretamente para el tratamiento de los estados antes mencionados, por ejemplo, esquizofrenia, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden formular de manera convencional. Las formas de unidades de dosificación contienen, por ejemplo, de 0,25 a 50 mg aproximadamente de un agente según la invención.
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo, por vía parenteral, tal como en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o por vía enteral, preferentemente oral, tal como en forma de comprimidos o cápsulas.
Las indicaciones preferidas son esquizofrenia (especialmente síntomas negativos y deterioro cognitivo), depresión, ansiedad y trastornos afectivos, incluyendo trastornos bipolares, por ejemplo, manía.
El compuesto preferido es el compuesto del ejemplo 32. Con referencia a los ensayos antes mencionados, en el ratón intruso este compuesto a dosis de 0,3, 1 y 3 mg/kg p.o. aumenta la atención y exploración social y reduce la ambivalencia defensiva y arrebato detenido. En el ensayo del reconocimiento social dicho compuesto aumenta la memoria en dosis de 0,03 a 30 mg/kg p.o. También reduce la hipotermia inducida por estrés en ratones a dosis de 0,3 a 10 mg/kg p.o.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona el uso de un agente de la invención como un producto farmacéutico, por ejemplo, para el tratamiento de esquizofrenia, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
Por otro lado, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados antes mencionados, por ejemplo, esquizofrenia, depresión, ansiedad y trastornos afectivos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius y están sin corregir.
Ejemplo 1 [4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-[(4S,4aS,8aR)-2-(2(S)-metil-3-quinoxalin-6-il-propil)-decahidro-isoquinolin-4- il]-metanona a) Ester etílico de ácido isoquinolin-4-carboxílico
Preparado a partir de 4-bromo-isoquinolina de acuerdo con R.A. Head et al., Tetrahedron Letters 1984, 25(51), 5939, por vía de carbonilación catalizada con Pd(0).
b) Ester etílico de ácido (+/-)-(4S,4aS,8aR)-decahidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se disuelve éster etílico de ácido isoquinolin-4-carboxílico (85,7 g, 0,426 mol) en HOAC (1.000 ml) y se hidrogena a 150 bares y 60º durante 2 horas en presencia de 5% Rh/C (86 g). La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en MTBE (500 ml) y se lava con 2N KHCO_{3} (400 ml) y salmuera (100 ml). Las fases acuosas combinadas son extraídas de forma exhaustiva con DCM (3 x 150 ml), se secan los extractos sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para proporcionar la sal acetato en bruto del producto deseado. La recristalización en DCM/Et_{2}O proporciona la sal acetato pura. Esta sal se disuelve en agua (200 ml) y se enfría a 0º. Se añade lentamente 2N NaOH frío (150 ml) y la mezcla se extrae con DCM (1x250 ml, 2x150 ml, 1x100 ml). Los extractos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. El residuo se cristaliza en 300 ml de hexanos a -20º para proporcionar el producto puro como un polvo cristalino blanco, p.f. 44-52º. TLC (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 85:15:1): rf 0,25. Se pueden cristalizar dos porciones más en el licor madre con puntos de fusión algo más bajos (42º-52º y 38º-51º).
c) Ester etílico de ácido (4S,4aS,8aR)-decahidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se disuelve éster etílico de ácido decahidro-isoquinolin-4-carboxílico racémico (13,67 g) en EtOH (70 ml) y se añade a una solución de ácido [-]-di-O,O'p-toluoil-L-tartárico en EtOH abs. (70 ml). La mezcla se deja para la cristalización a temperatura ambiente durante 3 días y luego se filtra y el sólido se lava con EtOH frío y Et_{2}O y se seca bajo vacío. Se obtienen laminillas blancas de tartrato, p.f. 184-187º. La recristalización en EtOH (85 ml) proporciona la sal pura, p.f. 184-188º. Este tartrato se disuelve en agua (50 ml), NH_{4}OH al 25% (1,5 ml) y 2N K_{2}CO_{3} (25 ml) y se agita vigorosamente con DCM (50 ml) durante 15 minutos. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con DCM (2x25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. La base libre se obtiene como un aceite incoloro, el cual se disuelve en hexano caliente (30 ml), se filtra y se enfría lentamente a -20º. El reposo durante la noche a -20º, la filtración, el lavado con hexano frío y el secado proporciona un sólido blanco, p.f. 59,5-61,5º. Se obtiene una segunda cosecha a partir del licor madre; ee>99% (electrofóresis capilar con fase estacionaria quiral).
[\alpha]_{D}^{20} = -2,8º (c=1, EtOH). La configuración absoluta resulta ser (4S,4aS,8aR) según experimentos NOE NMR en una amida de ácido Mosher y cristalografía de rayos X sobre el mismo derivado.
d) Acido (4S,4aS,8aR)-terc-butoxicarbonil-decahidro-isoquinolin-4-carboxílico
Una solución de éster etílico de ácido (4S,4aS,8aR)-decahidro-isoquinolin-4-carboxílico (21,13 g, 0,1 mol) en EtOH abs. (200 ml) se enfría a 0º. Se añade gota a gota, durante 20 minutos, una solución de Boc_{2}O (24 g, 0,11 mol) en EtOH (50 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separan por destilación bajo presión reducida aproximadamente 65 ml de EtOH. Se añade 1N LiOH (140 ml, 0,14 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se separa por destilación bajo presión reducida la mayor parte del disolvente, se añade salmuera (250 ml), se extrae la solución con MTBE (100 ml) y el extracto orgánico se vuelve a extraer con salmuera (2x10 ml). Las fases de salmuera combinadas se acidifican con 2N HOAc (75 ml) y se extrae entonces con DCM (1x250 ml, 1x100 ml, 1x50 ml). El secado de los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}), la evaporación del disolvente y la recristalización en hexanos (250 ml) a -20º proporciona el ácido deseado como agujas cortas blancas, p.f. 112-118º. TLC (gel de sílice DCM/MeOH/NH_{4}OH 85:15:1): rf 0,32.
e) (4S,4aS,8aR)-decahidro-isoquinolin-4-il)-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Una solución de ácido (4S,4aS,8aR)-terc-butoxicarbonil-octahidro-isoquinolin-4-carboxílico (10,78 g, 38 mmol) en DCM (200 ml) se enfría a -75º. Se añade hexacloroacetona (5,44 g, 19,93 mmol), seguido por una solución de 1,2-bis(difenilfosfino)-etano (7,97 g, 20 mmol) en DCM (100 ml) gota a gota durante 45 minutos. La mezcla se agita durante 1 hora a -75º y luego se trata con una solución de 4-(3,4-difluor-fenil)-piperazina (7,92 g, 39,95 mmol) y Et_{3}N (4,04 g, 40 mmol) en DCM (60 ml) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se suspende en MTBE (300 ml), se enfría a 0º durante 30 minutos y se filtra. La evaporación del filtrado proporciona el producto de acoplamiento en bruto como un aceite de color marrón. Este se disuelve en DCM (130 ml), se enfría a 0º y se trata lentamente con ácido trifluoracético (44 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añade DCM (130 ml) y 1M NaHCO_{3} (570 ml) gota a gota a 0º. Las fases se separan, se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evapora a un volumen de alrededor de 50 ml. Se añade Et_{2}O (100 ml) y la mezcla de deja para la cristalización durante la noche a 5º. La filtración y el secado bajo vacío proporciona el producto deseado como agujas cortas ligeramente parduzcas, p.f. 190-199º. TLC (gel de sílice DCM/MeOH/NH_{4}OH 85:15:1): rf 0,18.
f) (S)-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil]-2,N-dimetil-propionamida
Se seca cuidadosamente LiCl libre de agua (59,4 g, 1,4 ml) bajo vacío a 600º durante 10 minutos y luego se purga el recipiente con Ar. Se añade THF (460 ml) y se enfría a 0º. Se añade una solución de LDA (2M en THF/heptano/Et_{2}O, 200 ml, 0,4 mol) y se enfría a -75º. Se añade gota a gota, durante 170 minutos, mientras se mantiene la temperatura interna en -62 a -69º, una solución de N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil]-N-metil-propionamida (44,4 g, 0,2 mol) en 460 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora -75º, se retira el baño de enfriamiento durante 30 minutos, en cuyo tiempo la temperatura sube a -30º. La mezcla se vuelve a enfriar a -75º y luego se trata con una solución de 5-bromometil-benzo[1,2,5]tiadiazol (34,8 g, 0,152 mol) en 260 ml de THF durante 85 minutos a una temperatura de -70 a -78º. La mezcla se agita entonces durante 40 horas a -78º. Se añade una solución de NH_{4}Cl al 15% (1.000 ml) y la mezcla se agita bien. La extracción con EtOAc (2x500 ml), el secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación proporciona el producto en bruto. La purificación MPLC (2 kg de gel de sílice, EtOAc/hexanos 2/1) proporciona producto puro como un aceite de color naranja. La relación diastereomera 92:8 (NMR, 120º). TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1): rf 0,38.
g) (S)-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-2-metil-propan-1-ol
Una solución de 2M LDA en THF/heptano/Et_{2}O (147 ml, 0,294 mol) se diluye con 415 ml de THF y se enfría a 0º. A una temperatura de 5 a 10º, se añade en porciones BH_{3}\cdotNH_{3} (10,05 g, 0,293 mol). La solución se agita a 0º durante 15 minutos, a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se vuelve a enfriar a 0º. Se añade entonces gota a gota, durante 30 minutos, una solución de (S)-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil]-2,N-dimetil-propionamida (27,2 g, 0,0736 mol) en THF (120 ml). La solución de color rojo oscuro se agita a 0º durante 3 horas. Se añade 2N HCl (700 ml) a 0º y la mezcla se agita a esta temperatura durante 30 minutos. La extracción con EtOAc (400 ml y 200 ml), el lavado de las fases orgánicas con salmuera, el secado con Na_{2}SO_{4} y la evaporación proporciona el producto en bruto como un aceite de color marrón-amarillo. La purificación MPLC (gel de sílice, 1 kg, EtOAc/hexano 2:1) proporciona (S)-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-2-metil-propan-1-ol puro como un aceite amarillo; ee = 93,3% (HPLC sobre fase estacionaria quiral). TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1): rf 0,6.
h) (S)-2-metil-3-quinoxalin-6-il-propan-1-ol
Una solución de (S)-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-2-metil-propan-1-ol (% g, 24 mmol) en ETOH (60 ml) se enfría a 0º y luego se trata con HCl semi-concentrado (40 ml, aproximadamente 200 mmol). Se añade polvo de Zn (8,5 g, 130 mmol) en porciones de 1 g a 0º, una porción cada 5 minutos. Después de la última adición, la mezcla se agita a una temperatura de 10 a 15º durante 45 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se añade gota a gota NH_{4}OH semi-concentrado (40 ml, aproximadamente 290 mmol). La mezcla se filtra sobre Hyflo, se concentra el filtrado bajo presión reducida y la fase acuosa restante se extrae dos veces con EtOAc (150 ml, 50 ml). El secado sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación proporciona el compuesto diamino intermedio como un aceite limpio de color parduzco el cual tiende a oscurecer tras la exposición a la luz y aire. Este compuesto intermedio se disuelve en EtOH absoluto (60 ml) y se enfría a 0º. Se añade 1,4-dioxano-2,3-diol (3,75 g, 31,2 mmol) de una sola vez y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora hasta sequedad, se distribuye el residuo entre salmuera (50 ml) y DCM (50 ml), se lava la fase orgánica con salmuera (25 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para proporcionar (S)-2-metil-3-quinoxalin-6-il-propan-1-ol como un aceite viscoso limpio, parduzco de pureza suficiente para la siguiente etapa; ee = 91% (HPLC sobre fase estacionaria quiral). TLC (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{4}OH 85:15:1): rf 0,68.
i) (S)-2-metil-3-quinoxalin-6-il-propionaldehído
Una solución de (S)-2-metil-3-quinoxalin-6-il-propan-1-ol en bruto (3,68 g, 18,19 mmol) en tolueno (37 ml) se trata con TEMPO (28,4 mg, 0,152 mmol) y KBr (216,5 mg, 1,82 mmol) en 0,9 ml de agua. Se añaden gota a gota, durante 20 minutos, a una temperatura de 5 a 8º, 37 ml de una solución de hipoclorito sódico 0,5 M de pH 8-9 (preparada mezclando 34 ml de solución de hipoclorito sódico 0,75 M con 16 ml de agua y 0,85 g de NaHCO_{3}). Después de 5 minutos de agitación a 0º, la mezcla bifásica se filtra sobre Hyflo, se separan las fases, se lava la fase orgánica con una solución de 116 mg de KI en 15 ml de ácido clorhídrico 1N, luego con 15 ml de una solución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 5% y finalmente con 15 ml de salmuera. El secado sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación proporciona aldehído en bruto. La purificación MPLC (gel de sílice, EtOAc/hexano 2:1) proporciona (S)-2-metil-3-quinoxalin-6-il-propionaldehído puro como un aceite limpio ligeramente amarillo. TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1): rf 0,37.
j) [4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-[(4S,4aS,8aR)-2-(2(S)-metil-3-quinoxalin-6-il-propil)-decahidro-isoquinolin-4-il]-metanona
A una solución de (S)-2-metil-3-quinoxalin-6-il-propionaldehído (2,78 g, 13,48 mmol) en dicloroetano (100 ml) se añade (4S,4aS,8aR)-decahidro-isoquinolin-4-il)-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (5,36 g, 11,22 mmol) y se agita durante 5 minutos. Se añade NaBH(OAc)_{3} (3,56 g, 16,8 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora. Se añade una solución 1 M de NaHCO_{3} (100 ml) y se agita de forma intensiva durante 15 minutos. Se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para proporcionar 7,2 g del producto en bruto. La purificación MPLC (gel de sílice, EtOAc, luego EtOAc/MeOH 5:1) proporciona [4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-[(4S,4aS,8aR)-2-(2(S)-metil-3-quinoxalin-6-il-prop\mul)-decahidro-isoquinolin-4-il]-metanona pura. Esta base se disuelve en 60 ml de MeOH caliente y se trata con ácido maleico (1,3 g, 11,22 mmol) en 20' ml de MeOH. La solución se diluye con Et_{2}O (450 ml) y la solución ligeramente turbia se filtra a través de Hyflo. La cristalización primero a temperatura ambiente y luego a 5º proporciona la sal de ácido maleico, p.f. 120º-123º. La rescristalización en 50 ml de MeOH y 100 ml de Et_{2}O proporciona la sal pura de ácido maleico, p.f. 129º-131º.
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos:
9
10
11

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
12
en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y A y B, independientemente, son grupos de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e)
13
en donde
X, X_{1} y X_{2} son, independientemente, -CR_{1}= o -N=,
Y
es -O-, -S-, -CH=CH- o -NH-,
R_{1} y R'_{1} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
R_{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})carbonilo o halógeno y
R_{3} y R_{4} son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})carbonilo o alcanoilo C_{1-4},
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
2. [4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-{(4S,4aS,8aR)-2-[(S)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-propil]-decahidro-isoquinolin-4-il}-metanona en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
3. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que incluye la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
14
en donde B se define como en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III
15
en donde A y R se definen como en la reivindicación 1, y recuperar el compuesto así obtenido de fórmula I en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento de esquizofrenia, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico para el tratamiento de esquizofrenia, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
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