ES2243527T3 - Inhibidores heteropoliciclicos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula en la que, independientemente en cada aparición, v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres; y y z se seleccionan de N y C, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libre, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C; el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R1, R2, R3 y R4 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con la condición de que cada uno de R1, R2, R3 y R4 no sea simultáneamente hidrógeno.

Description

Inhibidores heteropolicíclicos.

Antecedentes de la invención

La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de funciones celulares. La acción coordinada tanto de proteína quinasas como de fosfatasas controla los niveles de fosforilación y, por tanto, la actividad de proteínas diana específicas. Uno de los papeles predominantes de la fosforilación de proteínas es en la transducción de señal, en la que se amplifican y propagan señales extracelulares mediante una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas.

La transducción de señal desempeña también un papel regulador clave en el crecimiento y el potencial metastásico de células tumorales. Estas rutas de señalización forman una red interconectada que sirve para regular las funciones homeostática, de supervivencia e invasiva de la célula. Entre las moléculas reguladoras clave en estas rutas están las serin/treonin-proteína quinasas proteína quinasa dependiente de AMP cíclico (PKA), Akt (PKB) y proteína quinasa C (PKC). Estas proteína quinasas modulan las rutas asociadas a la proliferación tumoral, la supervivencia celular y la resistencia multifármaco, y a nivel molecular es probable que sirvan como dianas eficaces para el diseño de fármacos.

Sumario de la invención

Se proporcionan composiciones y compuestos farmacéuticos. Los compuestos de la invención son compuestos heteropolicíclicos. En una realización de la invención, se proporcionan formulaciones de los compuestos en combinación con un vehículo fisiológicamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de trastornos asociados a la hiperproliferación, y de respuestas ante la señalización de insulina.

Por ejemplo, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula

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en la que, independientemente en cada aparición, v, w, y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres; y y z se seleccionan de N y C, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libre, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C; el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con la condición de que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea simultáneamente hidrógeno.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de fórmula

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en la que, independientemente en cada aparición, v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres; y y z se seleccionan de N y C, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libre, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C; el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros. En una realización opcional, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no es simultáneamente hidrógeno.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de anillo heteropolicíclico condensado, composiciones y métodos como se dan a conocer en esta memoria descriptiva. En general, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención, a menos que se indique claramente otra cosa. Para clarificar, se enumeran a continuación ciertos términos utilizados en la presente memoria para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se utilizan a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se indique claramente otra cosa.

Definición de términos

Como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por ejemplo, "un compuesto" designa uno o más de dichos compuestos, "un grupo" designa uno o más de dichos grupos, etc., mientras que "una enzima" incluye una enzima particular así como otros miembros de la familia y equivalentes de los mismos como es conocido por los expertos en la técnica.

"Acilo" es un heteroalquilo en el que un carbono terminal del grupo heteroalquilo está en forma de un grupo carbonilo, es decir, (alquil o heteroalquil)-C=O, incluyendo los ejemplos acetilo (CH_{3}-(C=O)-).

"Alcarilo" es otro nombre para alquilarileno, en el que un grupo alquilo está unido a un grupo arileno, y el grupo arileno está unido al resto de la molécula. Tolilo (CH_{3}-fenil-) y xililo ((CH_{3})_{2}-fenil-) son grupos alcarilo representativos. Por tanto, en compuestos de la presente invención, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser alcarilo.

"Alquenilo" es un grupo alquilo, en el que un grupo alquenilo tiene al menos un doble enlace carbono-carbono.

"Alquilo" es un grupo hidrocarburo alifático (es decir, no aromático) lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado monovalente. En diversas realizaciones de la presente invención, el grupo alquilo tiene 1-20 átomos de carbono, es decir, es un grupo C1-C20 (es decir, es un grupo C_{1}-C_{20}) o es un grupo C1-C18, un grupo C1-C12, un grupo C1-C6 o un grupo C1-C4. Independientemente, en diversas realizaciones de la presente invención, el grupo alquilo tiene cero ramificaciones (es decir, es una cadena lineal), una ramificación, dos ramificaciones o más de dos ramificaciones; está saturado; está insaturado (pudiendo tener un grupo alquilo insaturado un doble enlace, dos dobles enlaces, más de dos dobles enlaces y/o un triple enlace, dos triples enlaces o más de dos triples enlaces); es, o incluye, una estructura cíclica; es acíciclo. Los grupos alquilo ejemplares incluyen alquilo C_{1} (es decir, -CH_{3} (metilo)), alquilo C_{2} (es decir, -CH_{2}CH_{3} (etilo)), -CH=CH_{2} (etenilo) y -C\equivCH (etinilo)) y alquilo C_{3} (es decir, -CH_{2}CH_{2}CH_{3} (n-propilo), -CH(CH_{3})_{2} (isopropilo), -CH=CH-CH_{3} (1-propenilo), -C\equivC-CH_{3} (1-propinilo), -CH_{2}-CHCH_{2} (2-propenilo), -CH_{2}-C\equivCH (2-propinilo), -C(CH_{3})=CH_{2} (1-metiletenilo) y -CH(CH_{2})_{2} (ciclopropilo)), que identifican grupos alquilo inferiores específicos. Por tanto, en compuestos de la presente invención, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser alquilo.

"Alquileno" es un grupo hidrocarburo alifático (es decir, no aromático) lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado polivalente. En diversas realizaciones, el grupo alquileno tiene 1-20 átomos de carbono, es decir, es un grupo C1-C20, o es un grupo C1-C18, un grupo C1-C12, un grupo C1-C6 o un grupo C1-C4. Independientemente, en diversas realizaciones, el grupo alquileno tiene cero ramificaciones (es decir, es una cadena lineal), una ramificación, dos ramificaciones o más de dos ramificaciones; está saturado; está insaturado (pudiendo tener un grupo alquileno insaturado un doble enlace, dos dobles enlaces, más de dos dobles enlaces y/o un triple enlace, dos triples enlaces o más de tres triples enlaces); es o contiene un grupo cíclico; es acíclico; es divalente, es decir, tiene dos sitios libres que se unen cada uno a un grupo no alquileno; es trivalente, es decir, tiene tres sitios libres que se unen cada uno a un grupo no alquileno; tiene más de tres sitios libres. Los grupos alquileno ejemplares incluyen alquileno C_{1} (es decir, -CH_{2}-) y alquileno C_{2} (es decir, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -C(=CH_{2})- y -CH(CH_{3})-).

"Aralquilo" es otro nombre para arilalquileno, en el que al menos uno de los sitios de unión libres de un grupo alquileno está unido a un grupo arilo, siendo bencilo un ejemplo. Por tanto, en los compuestos de la presente invención, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser aralquilo.

"Arilo" es un sistema de anillo hidrocarburo aromático monovalente. El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico condensado (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.). En diversas realizaciones de la presente invención, el anillo arilo monocíclico es C5-C10, o C5-C7 o C5-C6, refiriéndose estos números de carbonos al número de átomos de carbono que forman el sistema de anillo arilo. Un sistema de anillo C6, es decir, un anillo fenilo, es un grupo arilo preferido. En diversas realizaciones, el anillo policíclico es un grupo arilo bicíclico, siendo los grupos arilo bicíclico preferidos C8-C12 o C9-C10. Un anillo naftilo, que tiene 10 átomos de carbono, es un grupo arilo policíclico preferido. Por tanto, en compuestos de la presente invención, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser arilo.

"Arileno" es un sistema de anillo hidrocarburo aromático polivalente. El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico condensado (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.). En diversas realizaciones, el grupo arileno monocíclico es C5-C10 o C5-C7 o C5-C6, refiriéndose estos números de carbonos al número de átomos de carbono que forman el sistema de anillo. Un sistema de anillo C6, es decir, un anillo fenileno, es un grupo arilo preferido. En diversas realizaciones, el anillo policíclico es un grupo arileno bicíclico, siendo grupos arileno bicíclicos preferidos C8-C12 o C9-C10. Un anillo de naftileno, que tiene 10 átomos de carbono, es un grupo arilo policíclico preferido. El grupo arileno puede ser divalente, es decir, tiene dos sitios libres que se unen cada uno a otro grupo, o trivalente, es decir, tiene tres sitios libres que se unen cada uno a otro grupo; o puede tener más de tres sitios libres.

"Carbocíclico" designa un anillo formado enteramente de carbono. Un grupo carbocíclico, también designado como un anillo carbocíclico, puede estar saturado o insaturado. El anillo puede estar insaturado hasta el punto de ser aromático.

"Cicloalquenilo" es un grupo alquilo, en el que un grupo cicloalquenilo es un grupo hidrocarburo cíclico con al menos un doble enlace.

"Cicloalquenileno" es un grupo alquileno que es un hidrocarburo cíclico con al menos un doble enlace y con al menos dos sitios de unión.

"Cicloalquilo" es un grupo alquilo en el que un cicloalquilo es un grupo hidrocarburo cíclico.

"Cicloalquilalquileno" es un grupo alquilo en el que al menos un sitio de unión libre de un grupo alquileno está unido a un grupo cicloalquilo.

"Cicloalquileno" es un grupo alquileno que es un grupo hidrocarburo cíclico con al menos dos sitios de unión libres.

"Cicloalquilenalquileno" es un grupo alquileno en el que un grupo cicloalquileno está unido a un grupo alquileno no cíclico, y cada uno de los grupos cicloalquileno y alquileno no cíclico tiene al menos un sitio de unión libre.

"Haloalquilo" es un heteroalquilo en el que al menos un carbono de un grupo alquilo está unido al menos a un halógeno.

"Halógeno" es un heteroalquilo en el que un grupo metilo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. Flúor y cloro son halógenos preferidos en compuestos y composiciones de la presente invención.

"Heteroalquilo" es un grupo alquilo (como se define en la presente memoria) en el que al menos uno de los átomos de carbono de un grupo alquilo (o quizás el único átomo de carbono de un grupo alquilo) está reemplazado por un heteroátomo. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno. Un heteroátomo puede tener, pero no típicamente, el mismo número de sitios de valencia que el carbono. En consecuencia, cuando un carbono se reemplaza por un heteroátomo, el número de hidrógenos unidos al heteroátomo puede tener que aumentarse o reducirse para ajustarse al número de sitios de valencia del heteroátomo. Por ejemplo, si se reemplaza un carbono (valencia cuatro) por nitrógeno (valencia tres), entonces uno de los hidrógenos unidos anteriormente al carbono reemplazado debe eliminarse. Igualmente, si el carbono se reemplaza por halógeno (valencia uno), entonces deben eliminarse tres (es decir, todos) los hidrógenos unidos anteriormente al carbono reemplazado. Por tanto, en compuestos de la presente invención, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser heteroalquilo.

"Heteroarilo" es un sistema de anillo aromático monovalente que contiene carbono y al menos un heteroátomo en el anillo. El grupo heteroarilo puede tener, en diversas realizaciones de la presente invención, un heteroátomo o 1-2 heteroátomos, o 1-3 heteroátomos, o 1-4 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos, pudiendo contener el anillo policíclico uniones de anillo condensado, espiro o puente. En una realización, el heteroarilo se selecciona de monocíclico y bicíclico. Los anillos heteroarilo monocíclicos pueden contener de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos miembros (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5-7, y lo más preferiblemente 5-6 átomos miembros en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos pueden contener aproximadamente 8-12 átomos miembros, o 9-10 átomos miembros en el anillo. El anillo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido. En una realización, el anillo heteroarilo está no sustituido. En otra realización, el anillo heteroarilo está sustituido. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, piperazina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, tiadiazol, tiazol y tiofeno. Por tanto, en compuestos de la presente invención, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser heteroarilo.

"Heteroátomo" es un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, silicio o azufre. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.

"Heterocíclico" designa un anillo formado a partir de uno o más átomos no de carbono. El grupo heterocíclico, también designado como el anillo heterocíclico, puede contener o incluir carbono, sin embargo, el carbono no es el único átomo de anillo presente en el anillo heterocíclico. Otros átomos que pueden ser parte del anillo heterocíclico son nitrógeno, azufre y oxígeno.

"Halohidrocarbilo" designa un grupo hidrocarbilo en el que al menos uno de, y posiblemente todos, los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno, estando independientemente seleccionados los átomos de halógeno en cada aparición.

"Hidrocarbilo" designa un resto químico que contiene sólo átomos de carbono e hidrógeno. El resto puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo o arilo, por ejemplo, metilo o fenilo. En un aspecto de la invención, un grupo hidrocarbilo contiene 1-15 carbonos, mientras que en otro aspecto el hidrocarbilo contiene 1-10 carbonos, mientras que en aún otro aspecto el hidrocarbilo contiene 1-6 carbonos.

Para clarificar, la expresión "independientemente en cada aparición" significa que cada selección se realiza independientemente de cualquier otra selección, de modo que ninguna selección influye sobre ninguna otra selección, siempre que dé como resultado un compuesto estable.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "compuesto" designará y abarcará el compuesto químico mismo así como, cuando sea aplicable, formas amorfas y cristalinas del compuesto, incluyendo formas polimórficas, dichas formas mezcladas o aisladas; formas de ácido libre y base libre del compuesto; isómeros del compuesto, incluyendo isómeros geométricos, isómeros ópticos e isómeros tautoméricos, incluyendo dichos isómeros ópticos enantiómeros y diastereómeros, isómeros quirales e isómeros no quirales, incluyendo dichos isómeros ópticos isómeros ópticos aislados o mezclas de isómeros ópticos, incluyendo mezclas racémicas y no racémicas; incluyendo dichos isómeros geométricos formas en trans y en cis, pudiendo estar un isómero en forma aislada o en mezcla con uno o más isómeros distintos; isótopos del compuesto, incluyendo compuestos que contienen deuterio y tritio, e incluyendo compuestos que contienen radioisótopos, incluyendo radioisótopos eficaces para terapia y diagnóstico; formas multiméricas del compuesto, incluyendo formas dimérica, trimérica, etc.; sales del compuesto, incluyendo sales de adición de ácido y sales de adición de base, incluyendo contraiones orgánicos y contraiones inorgánicos, e incluyendo formas dipolares en las que, si un compuesto está asociado a dos o más contraiones, los dos o más contraiones pueden ser iguales o diferentes; y solvatos del compuesto, incluyendo hemisolvatos, monosolvatos, disolvatos, etc., incluyendo solvatos orgánicos y solvatos inorgánicos, incluyendo dichos solvatos inorgánicos hidratos; en los que si un compuesto está asociado a dos o más moléculas de disolvente, las dos o más moléculas de disolvente pueden ser iguales o diferentes.

Las sales de los compuestos de la presente invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, y son preferiblemente sales de adición de ácido. "Sal farmacéuticamente aceptable" y "sales del mismo" en los compuestos de la presente invención designan sales de adición de ácido y sales de adición de base.

Las sales de adición de ácido designan aquellas sales formadas a partir de compuestos de la presente invención y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y/o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

Las sales de adición de base designan aquellas sales formadas a partir de compuestos de la presente invención y bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaínas, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y similares.

Como es estándar en química orgánica, las referencias C, N, O, S y H representan carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre e hidrógeno, respectivamente.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1

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en la que, independientemente en cada aparición, v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres; y y z se seleccionan de N y C, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C; el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con la condición de que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea simultáneamente hidrógeno.

Por tanto, en cuanto a R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, cada una de estas referencias se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con la condición de que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea simultáneamente hidrógeno. Los términos alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo se han definido anteriormente. En un aspecto de la presente invención, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y heteroalquilo C_{1}-C_{8}. En otro aspecto de la invención, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo heteroalquilo seleccionado de grupos de fórmula R^{5}-O- y R^{5}-S-, siendo R^{5} un hidrocarbilo o heteroalquilo C_{1}-C_{15}, preferiblemente C_{1}-C_{10}, más preferiblemente C_{1}-C_{6}. En otro aspecto, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo heteroalquilo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. En otro aspecto, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo alquilo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{15}, mientras que en otro aspecto el grupo alquilo se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}.

En otro aspecto de la invención, se unen conjuntamente dos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} adyacentes para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros. En otro aspecto de la invención, se unen conjuntamente dos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} adyacentes para formar un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, la presente invención proporciona compuestos de fórmula

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en la que las líneas onduladas representan el anillo formado por v, w, x y y z.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1

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en la que, independientemente en cada aparición, v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres; y y z se seleccionan de N y C, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C; el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno y grupos hidrocarbilo o halohidrocarbilo C1-C15, pudiendo unirse conjuntamente dos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} adyacentes cualquiera para formar un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con la condición de que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea simultáneamente hidrógeno. En un aspecto, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de grupos hidrocarbilo y halohidrocarbilo C1-C10. En otro aspecto, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de grupos hidrocarbilo y halohidrocarbilo C1-C6.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1

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en la que, independientemente en cada aparición, v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres; y y z se seleccionan de N y C, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C; el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno y R^{6}, R^{7} y R^{8}, en los que R^{6} se selecciona de alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo; R^{7} se selecciona de (R^{6})_{n}-alquileno, (R^{6})_{n}-heteroalquileno, (R^{6})_{n}-arileno y (R^{6})_{n}-heteroarileno; R^{8} se selecciona de (R^{7})_{n}-alquileno, (R^{7})_{n}-heteroalquileno, (R^{7})_{n}-arileno y (R^{7})_{n}-heteroarileno; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5. Por tanto, R^{6} puede ser un grupo C_{1}-C_{20} seleccionado de alquilo (por ejemplo alquilo y cicloalquilo, tal como etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo y adamantilo), heteroalquilo (por ejemplo, CH_{3}-CH_{2}-O-carbonilo, furanilcarbonilo, hexilcarbonilo y adamantilcarbonilo), arilo (por ejemplo, fenilo y naftilo), y heteroarilo (por ejemplo, piridilo). R^{7} puede seleccionarse de alquilarileno (por ejemplo, metilfenilo, etilfenilo y ciclohexilfenilo), heteroalquilarileno (por ejemplo, bromofenilo y metoxifenilo), alquilheteroarileno (por ejemplo, metilpiridilo), heteroalquilheteroarileno (por ejemplo, metoxipiridilo), arilalquileno (por ejemplo, fenilmetileno (es decir, bencilo) y feniletileno), heteroarilalquileno (por ejemplo, piridil-CH_{2}-), arilheteroalquileno (por ejemplo, fenilcarbonilo (es decir, benzoílo), naftilcarbonilo y fenil-CH_{2}-CH_{2}-carbonilo), heteroarilheteroalquileno (por ejemplo, piridilcarbonilo), arilarileno (por ejemplo, bifenilo), heteroarilarileno (por ejemplo, piridilfenilo), heteroarilheteroarileno (por ejemplo piridilpiridilo) y arilheteroarileno (por ejemplo, fenilpiridilo).

Además, R^{6} y R^{7} pueden seleccionarse de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, heterocicloalquilalquileno; alquil-O, heteroalquil-O, aril-O, heteroaril-O, cicloalquil-O, heterocicloalquil-O, cicloalquilalquilen-O, arilalquilen-O, heteroarilalquilen-O, heterocicloalquilalquilen-O; alquil-CO, heteroalquil-CO, aril-CO, heteroaril-CO, cicloalquil-CO, heterocicloalquil-CO, cicloalquilalquilen-CO, arilalquilen-CO, heteroarilalquilen-CO, heterocicloalquilalquilen-CO; alquil-CONH, heteroalquil-CONH, aril-CONH, heteroaril-CONH, cicloalquil-CONH, heterocicloalquil-CONH, cicloalquilalquilen-CONH, arilalquilen-CONH, heteroarilalquilen-CONH, heterocicloalquilalquilen-CONH; alquil-OCO, heteroalquil-OCO, aril-OCO, heteroaril-OCO, cicloalquil-OCO, heterocicloalquil-OCO, cicloalquilalquilen-OCO, arilalquilen-OCO, heteroarilalquien-OCO, heterocicloalquilalquilen-OCO; alquil-SO_{2}, heteroalquil-SO_{2}, aril-SO_{2}, heteroaril-SO_{2}, cicloalquil-SO_{2}, heterocicloalquil-SO_{2}, cicloalquilalquilen-SO_{2}, arilalquilen-SO_{2}, heteroarilalquilen-SO_{2} y heterocicloalquilalquilen-SO_{2}.

Como se citó anteriormente, la expresión "independientemente en cada aparición" significa que cada selección se hace independientemente de cualquier otra selección, de modo que ninguna selección influye sobre ninguna otra selección, siempre que dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, la selección del átomo, por ejemplo, en la posición "v" es independiente de la selección del átomo en cualquier otra posición, es decir, cualquiera de las posiciones w, x, y y z, siempre que dé como resultado compuestos estables. Por tanto, z e y pueden ser C y C, o C y N, o N y C, o N y N, respectivamente. Independientemente de la selección de z e y, cada una de las posiciones v, w y x está ocupada con un átomo seleccionado del grupo de C, N, O y S.

Los presentes inventores han descubierto que cuando cada una de las posiciones v, w, x, y y z no está ocupada con carbono, se da como resultado compuestos de actividad biológica. Por tanto, los compuestos de la presente invención tienen fórmula (1) tal que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C. En otras palabras, el anillo de cinco miembros formado por las posiciones v, w, x y y z contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S.

El enlace entre cada una de las dos posiciones adyacentes identificadas por v, w, x, y y z puede ser sencillo o doble, y de nuevo si un enlace es sencillo o doble en una localización es independiente de si el enlace es sencillo o doble en otra localización, siempre que dé como resultado una estructura estable. Una estructura estable debería ser aislable a temperatura ambiente. En un anillo de cinco miembros tal como el formado por v, w, x, y y z, un doble enlace estará adyacente a dos enlaces sencillos. Por tanto, el anillo de cinco miembros formado por v, w, x, y y z puede contener todos los enlaces sencillos, un doble enlace o dos dobles enlaces. Un oxígeno se unirá a dos enlaces sencillos, un azufre se unirá a dos enlaces sencillos, un carbono puede unirse a dos enlaces sencillos (en cuyo caso el carbono estará unido también a dos hidrógenos para completar su valencia libre) o a un doble enlace y un enlace sencillo (en cuyo caso el carbono se unirá también a un hidrógeno para completar su valencia libre), mientras que un nitrógeno se unirá a dos enlaces sencillos (en cuyo caso el nitrógeno se unirá también a un hidrógeno para completar su valencia libre) o a un enlace sencillo y uno doble. En un aspecto de la invención, el anillo formado por v, w, x, y y z no contiene insaturación. En otro aspecto, el anillo formado por v, w, x y y z contiene un sitio de insaturación. En otro aspecto, el anillo formado por v, w, x, y y z contiene dos sitios de insaturación.

En un aspecto, las posiciones v, w, x y y z están ocupadas por cuatro átomos de nitrógeno y, preferiblemente, un átomo de carbono. Por ejemplo, las posiciones v, w, x, y y z pueden estar ocupadas por N, N, N, N y C, respectivamente. Como otro ejemplo, las posiciones v, w, x, y y z pueden estar ocupadas por N, N, N, C y N, respectivamente. Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

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En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

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En un aspecto, las posiciones v, w, x, y y z están ocupadas por tres átomos de nitrógeno y, preferiblemente, dos átomos de carbono. Por ejemplo, las posiciones v, w, x, y y z pueden estar ocupadas por N, C, N, N y C, respectivamente. Como otro ejemplo, las posiciones v, w, x, y y z pueden estar ocupadas por N, C, N, C y N, respectivamente. Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

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En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula

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Un método conveniente de sintetizar compuestos de la presente invención, como se discute con más detalle a continuación, combina un compuesto de ninhidrina con un compuesto de diamino. La reacción entre los compuestos de ninhidrina y diamino puede dar como resultado, y típicamente lo hace, dos isómeros. Si el compuesto de ninhidrina está sustituido asimétricamente, entonces son posibles regioisómeros adicionales. Estos isómeros pueden separarse, o no, proporcionando un compuesto eficaz de la presente invención. Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona una mezcla de:

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En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos en los que y y z son C, sin embargo, cada uno de v, w, y x no es C. En un aspecto, las posiciones v, w y x están ocupadas con N, O y S. Por ejemplo, las posiciones v, w, x, y y z pueden estar ocupadas con N, O, N, C y C, respectivamente. Como otro ejemplo, las posiciones v, w, x, y y z pueden estar ocupadas con N, S, N, C y C, respectivamente. Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula

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En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula

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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse combinando un compuesto de ninhidrina con un compuesto de diamino como se muestra en el siguiente esquema.

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Los dos compuestos se combinan convenientemente en condiciones ácidas, preferiblemente a temperatura elevada de modo que se potencie la velocidad de reacción. Las condiciones ácidas pueden conseguirse combinando el compuesto de ninhidrina con un ácido prótico, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, etc. También está deseablemente presente algo de agua. La mezcla de ácido, agua y compuesto de ninhidrina se calienta después, por ejemplo, aproximadamente a 60ºC, y se añaden gradualmente porciones del compuesto de diamino. La adición del compuesto de diamino puede completarse en aproximadamente 5-10 minutos, cuando se trabaja a escala de 1-10 g de cada uno del compuesto de ninhidrina y diamino. Como alternativa, el compuesto de diamino puede añadirse en una sola porción al compuesto de ninhidrina. Como alternativa, el compuesto de diamina puede añadirse al compuesto de ninhidrina a temperatura ambiente.

Puesto que el producto de reacción es el resultado de una molécula del compuesto de ninhidrina reaccionando con una molécula del compuesto de diamino, los compuestos de ninhidrina y diamino se combinan preferiblemente en cantidades aproximadamente equimolares. Si se utiliza un exceso molar de compuesto de ninhidrina o diamino, el producto de reacción deseado se sigue produciendo, sin embargo, estará presente algo de material de partida no reaccionado al final de la reacción. La purificación del producto deseado se hace más difícil por la presencia de grandes cantidades de material de partida no reaccionado y cualquier subproducto que pueda formarse a partir de él.

Después de combinar completamente los compuestos de ninhidrina y diamino, la temperatura de reacción puede aumentarse adicionalmente para acelerar la velocidad de reacción entre estos dos compuestos. Convenientemente, la mezcla de reacción se lleva a la temperatura a la que el disolvente refluye. La mezcla se mantiene a temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para que la reacción se complete, siendo típicamente este tiempo del orden de 10 minutos a 10 horas. La velocidad de reacción dependerá de la identidad precisa de los compuestos de ninhidrina y diamino, así como de la temperatura de reacción. La progresión de la reacción puede controlarse mediante cromatografía en capa fina.

Como se ilustra en el esquema anterior, la reacción entre los compuestos de ninhidrina y diamino produce típicamente productos isoméricos. Típicamente, estos productos son sólidos, y pueden no ser solubles en agua. En consecuencia, a la conclusión de la reacción, los productos pueden aislarse de los materiales líquidos y solubles en agua mediante filtración. Puede utilizarse agua para lavar el producto sólido, retirando así el exceso de ácido.

Estos productos pueden separarse entre sí, y separarse también de cualquier material de partida no reaccionado y de cualquier subproducto indeseado que pueda estar contaminando los productos, utilizando técnicas estándar de separación para mezclas de productos químicos orgánicos, por ejemplo, cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de productos puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, cloroformo, etanol, tetrahidrofurano, etc., y eluirse después a través de una columna de cromatografía, por ejemplo, una columna que contiene gel de sílice. Puede utilizarse cromatografía capilar para separar compuestos que tienen tiempos de retención cromatográfica similares.

Los compuestos de ninhidrina y compuestos de diamino adecuados son bien conocidos por el experto en la técnica, y pueden sintetizarse por medios bien conocidos por el experto en la técnica y/o son productos químicos comercialmente disponibles. Como se utiliza en la presente memoria, los "productos químicos comercialmente disponibles" y los productos químicos utilizados en los ejemplos dados a conocer en la presente memoria pueden obtenerse de fuentes comerciales estándar, incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, R.U.), Avocado Research (Lancashire, R.U.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R.U.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppage, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R.U.), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, R.U.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd (Cornwall, R.U.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los libros de texto y tratados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de compuestos de la presente invención, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo: "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2ª ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2ª ed., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions; Mechanisms and Structure", 4ª ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Pueden identificarse también reactantes específicos y análogos mediante los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas universitarias y públicas, así como mediante bases de datos en línea (The American Chemical Society, Washington, D.C., www.acs.org puede contactarse para más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero no comercialmente disponibles en catálogos pueden prepararse por compañías de síntesis química para clientes, proporcionando muchas de las compañías de suministros químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) servicios de síntesis al cliente.

Por ejemplo, la ninhidrina misma es un material comercialmente disponible en, por ejemplo, Aldrich (Milwaukee, WI; www.sigma-aldrich.com). La ninhidrina puede experimentar reacciones de sustitución nucleófila aromática proporcionando compuestos de ninhidrina sustituidos. Véase, por ejemplo, Della, E.W. et al., Synthesis (1999) 12: 2119-2123 para ejemplos específicos de dichas reacciones. Como alternativa, pueden oxidarse 1-indanona y derivados sustituidos de la misma al correspondiente compuesto de ninhidrina. Véase, por ejemplo, Tatsugi, J. e Izawa, Y., Synth. Commun. (1998) 28(5): 859-864 para ejemplos específicos de condiciones de oxidación. La 1-indanona y derivados sustituidos de la misma están comercialmente disponibles (por ejemplo, véase Aldrich) o pueden prepararse mediante reacciones de sustitución nucleófila aromática apropiadas utilizando compuestos de indanona comercialmente disponibles como material de partida. Las condiciones de reacción para conseguir reacciones de sustitución nucleófila aromática son bien conocidas por el experto en la técnica. Mediante estos métodos, están fácilmente disponibles compuestos de ninhidrina que tienen grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} adecuados. Véanse, también, Venkov, A.P. y Lukanov, L.K., Synth. Commun. (1996) 26(4): 755-762; y Osadchii, S.A. y Barkhash, V.A.; Zh. Org. Khim. (1970) 6(9): 1815-1820 para rutas sintéticas adicionales para compuestos de ninhidrina sustituidos. Joullie, M.M. et al., Tetrahedron, 47: 8791-8830 (1991) proporcionan un buen artículo de revisión sobre ninhidrina y análogos de ninhidrina.

Como se utiliza en la presente memoria, las "condiciones adecuadas" para llevar a cabo una etapa sintética se proporcionan explícitamente en la presente memoria o pueden deducirse por referencia a publicaciones dirigidas a métodos utilizados en la química orgánica sintética. Los libros de texto y tratados dados a conocer anteriormente que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de compuestos de la presente invención proporcionarán también las condiciones adecuadas para llevar a cabo una etapa sintética según la presente invención.

Igualmente, los compuestos de diamino adecuados para preparar compuestos de la presente invención son muy bien conocidos por el experto en la técnica. Son métodos ejemplares para preparar compuestos de diamino adecuados los dados a conocer a continuación. Se discute la síntesis de 3,4-diaminofurazano, por ejemplo, en Khimiya Gaterotsiklicheskikh Soledinenii nº 5, pág. 613-615, mayo de 1978, de A.V. Eremeev et al., y las referencias citadas en el mismo. Véase, por ejemplo, Gaponik, P.N. et al., Khim. Geoterotsikl. Soedin. 1683-1686 (1984) para la síntesis de 1,5-diaminotetrazol a partir de HN_{2}NHC(=S)NH_{2} mediante tratamiento con NaN_{3}/PbO/DMF, agua a ebullición, 6 horas.

Los compuestos de esta invención pueden incorporarse a una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente apropiados, y pueden formularse en preparaciones de forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Como tal, la administración de los compuestos puede conseguirse de diversos modos, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal, etc. El agente activo puede ser sistémico después de la administración o puede localizarse mediante el uso de administración regional, administración intramural o el uso de un implante que actúa reteniendo la dosis activa en el sitio de implantación.

En formas de dosificación farmacéutica, los compuestos pueden administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Pueden utilizarse también en asociación apropiada con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y en modo alguno limitantes.

Para preparaciones orales, los compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para preparar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes de tamponación, agentes humectantes, conservantes y agentes aromatizantes.

Los compuestos pueden formularse en preparaciones para inyección disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsionándolos en un disolvente acuoso o no acuso, tal como un aceite vegetal u otro similar, glicéridos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes.

Los compuestos pueden utilizarse en formulación de aerosol para administrar mediante inhalación. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en propelentes a presión aceptables tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Además, los compuestos pueden prepararse en supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y polietilenglicoles, que se funden a la temperatura corporal, pero se solidifican a temperatura ambiente.

Pueden proporcionarse formas de dosificación unitarias para administración oral o rectal, tales como jarabes, elixires y suspensiones, en las que cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharada de té, cucharada, comprimido o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más compuestos de la presente invención. De forma similar, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el compuesto de la presente invención en una composición en forma de solución en agua estéril, solución salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los implantes para formulaciones de liberación sostenida son bien conocidos en la técnica. Los implantes se formulan en forma de microesferas, placas, etc. con polímeros biodegradables o no biodegradables. Por ejemplo, los polímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico forman un polímero erosionable que es bien tolerado por el hospedador. El implante que contiene los compuestos inhibidores puede disponerse en la proximidad del sitio de un tumor, de modo que la concentración local del agente activo aumenta con respecto al resto del cuerpo.

La expresión "forma de dosificación unitaria", como se utiliza en la presente memoria, designa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las nuevas formas de dosificación unitaria de la presente invención dependen del compuesto particular empleado, del efecto a conseguir, y de la farmacodinámica asociada a cada compuesto en el hospedador.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, coadyuvantes, portadores o diluyentes, están fácilmente disponibles para el público. Además, están fácilmente disponibles para el público sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como agentes de ajuste del pH y tamponadores, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes y similares.

El uso combinado de los compuestos proporcionados en la presente invención y otros agentes citotóxicos tiene las ventajas de que las dosificaciones necesarias para los fármacos individuales son menores, y que el efecto de los diferentes fármacos es complementario. Dependiendo del paciente y de la afección que se esté tratando y de la vía de administración, los compuestos en cuestión pueden administrarse en dosificaciones de 0,1 \mug a 10 mg/kg de peso corporal al día. El intervalo es amplio, puesto que generalmente la eficacia de un efecto terapéutico varía ampliamente para diferentes mamíferos, siendo típicamente las dosis de 20, 30 o incluso 40 veces menores (por unidad de peso corporal) en el hombre que en la rata. De forma similar, el modo de administración puede tener un gran efecto sobre la dosificación. Por tanto, por ejemplo, las dosificaciones orales en la rata pueden ser 10 veces la dosis de inyección. Pueden utilizares dosis mayores para rutas de suministro localizadas.

Una dosificación típica puede ser una solución adecuada para administración intravenosa; un comprimido tomado de 2 a 6 veces al día, o una cápsula o comprimido de liberación de una vez tomado una vez al día y que contiene una cantidad proporcionalmente mayor de ingrediente activo, etc. El efecto de liberación con el tiempo puede obtenerse mediante materiales de cápsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante cápsulas que liberan lentamente mediante presión osmótica, o mediante cualquier otro modo conocido de liberación controla-
da.

Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosificaciones preferidas para un compuesto dado son fácilmente determinables por los expertos en la técnica mediante una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un compuesto dado.

Para uso en los métodos en cuestión, los compuestos en cuestión pueden formularse con otros agentes farmacéuticamente activos, particularmente otros agentes antimetastásicos, antitumorales o antiangiogénicos. Los compuestos angiostáticos de interés incluyen angiostatina, endostatina, péptidos carboxi-terminales de colágeno alfa (XV), etc. Los agentes citotóxicos y citostáticos de interés incluyen adriamicina, alquerán Ara-C, BICNU, busulfano, CNNU, cisplatino, citoxano, daunorubicina, DTIC, 5-FU, hidrea, ifosfamida, metotrexato, mitramicina, mitomicina, mitoxantrona, mostaza nitrogenada, velbano, vincristina, vinblastina, VP-16, carboplatino, fludarabina, gemcitabina, idarubicina, irinotecán, leustatina, navelbina, taxol, taxótero, topotecán, etc.

Métodos de uso

Se ha mostrado que los compuestos de la invención tienen efecto antiproliferativo en un modelo de tumor de xenoinjerto in vivo. Los compuestos en cuestión se administran a un sujeto que tiene un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada a un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo de injerto o la lesión neurológica debida a reparación de tejido, etc.

Los presentes compuestos son útiles con fines profilácticos o terapéuticos. Como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" se utiliza para designar tanto la prevención de la enfermedad como el tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de la proliferación se consigue mediante la administración de los compuestos en cuestión antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el recrecimiento de tumores, prevenir el crecimiento metastásico, reducir la reestenosis asociada a cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa, los compuestos se utilizan para tratar la enfermedad en curso, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedador, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, especies de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; animales equinos, bovinos, caninos, felinos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos en cuestión puede determinarse mediante ensayo in vitro. Típicamente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto en cuestión a concentraciones variables durante un periodo de tiempo suficiente para permitir a los agentes activos inducir la muerte celular o inhibir la migración, habitualmente entre aproximadamente 1 hora y una semana. Para el ensayo in vitro, pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se cuentan después las células viables restantes después del
tratamiento.

La dosis variará dependiendo del compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Típicamente, una dosis terapéutica será suficiente para reducir sustancialmente la población celular indeseada en el tejido diana, manteniendo la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que haya una reducción sustancial, por ejemplo una reducción de al menos aproximadamente un 50%, de la carga celular, y puede continuarse hasta que no haya esencialmente ninguna célula indeseable detectada en el cuerpo.

Los compuestos encuentran uso también en la inhibición específica de una ruta de señalización mediada por proteína quinasas. Las proteína quinasas están implicadas en rutas de señalización para actividades celulares importantes tales como las respuestas a señales extracelulares y puntos de control del ciclo celular. La inhibición de proteína quinasas específicas proporciona un medio de intervenir en estas rutas de señalización, por ejemplo, para bloquear el efecto de una señal extracelular, para liberar una célula del punto de control del ciclo celular, etc. Los defectos en la actividad de las proteína quinasas están asociados a una variedad de afecciones patológicas o clínicas en las que hay un defecto en la señalización mediada por proteína quinasas. Dichas afecciones incluyen aquellas asociadas a defectos en la regulación del ciclo celular o en a respuesta a señales extracelulares, por ejemplo, hiperglucemia y diabetes de tipo I y tipo II, trastornos inmunológicos, por ejemplo, enfermedades autoinmunes e inmunodeficientes; trastornos hiperproliferativos, que pueden incluir psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, cáncer, etc.

Los compuestos de la presente invención son activos en la inhibición de proteína quinasas purificadas, es decir, existe una reducción en la fosforilación de un sustrato específico en presencia del compuesto. Los compuestos de la invención pueden ser también útiles como reactivos para estudiar la transducción de señal o cualquiera de los trastornos clínicos enumerados a lo largo de esta solicitud.

Trastornos hiperproliferativos

Existen muchos trastornos asociados a una desrregulación de la proliferación celular. Las afecciones de interés incluyen, pero sin limitación, las siguientes afecciones.

Los compuestos en cuestión son útiles en el tratamiento de una serie de afecciones en las que hay proliferación y/o migración de células de músculo liso y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, dando como resultado un flujo sanguíneo limitado a través de ese vaso, es decir, lesiones oclusivas neoíntimas. Las afecciones vasculares oclusivas de interés incluyen arteriosclerosis, enfermedad vascular coronaria de injerto después de transplante, estenosis de injerto de vena, estenosis perianastomática de injerto protésico, reestenosis después de angioplastia o colocación de prótesis endovascular, y similares.

En las enfermedades en las que hay hiperproliferación y remodelación de tejido o reparación del tejido reproductivo, por ejemplo, carcinomas uterino, testicular y ovárico, endometriosis, carcinomas epiteliales escamosos y glandulares del cuello uterino, etc., se reduce el número de células mediante la administración de los compuestos en cuestión. El crecimiento y proliferación de células neurales es también de interés.

Las células tumorales se caracterizan por crecimiento incontrolado, invasión de tejidos vecinos y dispersión metastásica a sitios distantes. El crecimiento y la expansión requieren la capacidad no sólo de proliferar, sino también de modular negativamente la muerte celular (apoptosis) y activar la angiogénesis para producir una neovasculatura tumoral.

Los tumores de interés para tratamiento incluyen carcinomas, por ejemplo, de colon, duodenal, de próstata, de mama, melanona, ductal, hepático, pancreático, renal, endométrico, de estómago, mucosa oral displásica, poliposis, cáncer oral invasivo, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma urinario transitorio y de células escamosas, etc.; malignidades neurológicas, por ejemplo neuroblastoma, gliomas, etc.; malignidades hematológicas, por ejemplo, leucemia aguda infantil, linfomas no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, células T cutáneas malignas, micosis fungoide, linfoma de células T cutáneas sin MF, papulosis linfomatoide, hiperplasia linfoide cutánea rica en células T, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso discoide, liquen plano, etc., y similares.

Los tumores de tejido neural son de particular interés, por ejemplo, gliomas, neuromas, etc. Algunos cánceres de particular interés incluyen cánceres de mama, que son principalmente de los subtipos de adenocarcinoma. El carcinoma ductal in situ es el tipo más común de cáncer de mama no invasivo. En CDIS, las células malignas no se han metastatizado a través de la pared de los conductos e invadido el tejido graso de la mama. El carcinoma ductal infiltrante (o invasivo) (CDI) se ha metastatizado a través de la pared del conducto e invadido el tejido graso de la mama. El carcinoma lobular infiltrante (o invasivo) (CLI) es similar al CDI en que tiene el potencial de metástasis a cualquier punto del cuerpo. Aproximadamente 10% a 15% de los cánceres de mama invasivos son carcinomas lobulares invasivos.

Es también de interés el carcinoma pulmonar de células no pequeñas. El cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) está constituido por tres subtipos generales de cáncer de pulmón. El carcinoma epidermoide (también denominado carcinoma de células escamosas) empieza habitualmente en uno de los tubos bronquiales mayores y crece relativamente despacio. El tamaño de estos tumores puede estar en el intervalo desde muy pequeño a bastante grande. El adenocarcinoma empieza a crecer desde cerca de la superficie externa del pulmón y puede variar tanto en tamaño como en velocidad de crecimiento. Algunos adenocarcinomas de crecimiento lento se describen como cáncer de células alveolares. Los carcinomas de células grandes empiezan cerca de la superficie del pulmón, crecen rápidamente y el crecimiento es habitualmente bastante grande cuando se diagnostican. Otras formas menos comunes de cáncer de pulmón son carcinoide, cilindroma, mucoepidermoide y mesotelioma maligno.

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos. Aunque la mayoría de los melanomas surgen en la piel, pueden surgir también en superficies mucosas o en otros sitios a los que migran las células de cresta neural. El melanoma aparece predominantemente en adultos, y más de la mitad de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. El pronóstico está afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. El grosor y/o nivel de la invasión del melanoma, el índice mitótico, los linfocitos infiltrantes en el tumor y la ulceración o hemorragia en el sitio primario afectan al pronóstico. La clasificación clínica de la enfermedad se basa en si el tumor se ha extendido a nódulos linfáticos regionales o sitios distantes. Para la enfermedad confinada clínicamente al sitio primario, cuanto mayor es el grosor y la profundidad de la invasión local del melanoma, mayor es la posibilidad de metástasis en nódulo linfático, y peor el pronóstico. El melanoma puede extenderse mediante extensión local (a través del sistema linfático) y/o mediante rutas hematógenas a sitios distantes. Cualquier órgano puede estar implicado en las metástasis, pero pulmones y hígado son los sitios habituales.

Otras enfermedades hiperproliferativas de interés se refieren a hiperproliferación epidérmica, remodelación y reparación de tejido. Por ejemplo, la inflamación dérmica crónica de la psoriasis está asociada a queratinocitos epidérmicos hiperplásicos así como a células mononucleares infiltrantes, incluyendo células T de memoria CD4+, neutrófilos y macrófagos.

La proliferación de células inmunes está asociada a una serie de trastornos autoinmunes y linfoproliferativos. Las enfermedades de interés incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide y diabetes mellitus insulinodependiente. Las evidencias sugieren que las anormalidades en la apoptosis desempeñan un papel en la patogénesis del lupus sistémico eritematoso (LSE). Son otras afecciones linfoproliferativas el trastorno hereditario de apoptosis linfocítica, que es un síndrome linfoproliferativo autoinmune, así como una serie de leucemias y linfomas. Los síntomas de alergias a agentes ambientales y alimentarios, así como la enfermedad inflamatoria intestinal, pueden aliviarse también mediante los compuestos de la invención.

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una completa divulgación y descripción de cómo preparar y utilizar la invención en cuestión, y no se pretende que limiten el alcance de lo que se considera como la invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, concentración, etc.), pero deben permitirse algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, los reactantes y reactivos utilizados en los siguientes ejemplos específicos eran de pureza analítica o mejor, y se utilizaron sin purificación adicional. Los compuestos (incluyendo materiales de partida) que no están comercialmente disponibles pueden prepararse empleando métodos conocidos en la bibliografía química, incluyendo métodos dados a conocer en las referencias identificadas
anteriormente.

Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de 1,5-diaminotetrazol

Se cargó con tiosemicarbazida (18,3 g, 0,20 moles) y azida de sodio (16,3 g, 0,25 moles) un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y una barra de agitación, purgado con N_{2} (g). Se añadió después N,N-dimetilformamida (350 ml) anhidra. Se añadió lentamente óxido de plomo (II) (89,3 g, 0,40 moles) al matraz con agitación. Se obtuvo una suspensión negra. Se calentó la solución a 100ºC y se mantuvo agitando durante 6 horas. Se filtró la solución a través de una torta de Celite en caliente, dando como resultado una solución transparente incolora. Se retiró el disolvente utilizando un rotavapor y se disolvió el residuo grisáceo obtenido en 50 ml de agua a ebullición. Se filtró la solución en caliente y se enfrió lentamente el filtrado a 4ºC. Precipitó un sólido blanco cristalino. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a alto vacío. Se aislaron cristales cúbicos blancos (6,0 g, 30%), p.f. = 186-187ºC. FTIR (aglomerado de KBr, cm^{-1}) 3325 (s), 3150 (s), 1655 (s), 1576 (s), 1486 (m), 1329 (s), 1135 (m), 1109 (s), 1077 (s), 1002 (s), 932 (s), 789 (m), 746 (m), 684 (s), 605 (s).

Ejemplo 2 Síntesis de 3,4-diamino-1,2,4-triazol

Se pulverizó 1,3-diaminoguanidina (2,03 g, 22,7 mmol) utilizando un almirez y un mortero hasta obtener un fino polvo blanco. Se suspendió este polvo blanco en 30 ml de 1,4-dioxano (0,75 M) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y un condensador. Se añadió un equivalente de ácido fórmico (1 ml) y se calentó la solución a 102ºC con agitación durante 16 horas. Se enfrió lentamente la solución a temperatura ambiente, se aisló el precipitado amarillo mediante filtración y se secó a alto vacío. Se recristalizó después el producto seco en cantidades mínimas de etanol a ebullición, y el producto final fueron cristales amarillos claros en forma de aguja (1,65 g, 59%).

Ejemplo 3 Síntesis de 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol

Se pesó ftalimida de potasio (2,47 g) en un matraz de fondo redondo seco, se secó después la sal a alto vacío durante 1 hora. Se purgó después el matraz con gas argón durante 10 minutos. Se disolvió después la ftalimida en 15 ml de DMF anhidra, se calentó la solución a 100ºC con agitación, se añadió después lentamente 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (1,1 g) al recipiente de reacción. Se agitó después la solución durante 20 minutos a 100ºC. Se enfrió después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación. Se vertió después la solución de DMF sobre agua a temperatura ambiente con agitación, con lo que se formó entonces un precipitado naranja granular. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó durante 2 horas a alto vacío. Se disolvió después este sólido en una mezcla de acetona:cloformo 50:50, se decoloró la solución resultante con carbón y se obtuvieron cristales de tipo aguja blancos (0,53 g, rendimiento: 20%). Se disolvió después 3,4-di-(N-ftaloil)-1,2,5-tiadiazol (230 mg) en 7 ml de DMF y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo con agitación. Se burbujeó gas amoniaco a través de la solución durante 10 minutos. Se agitó después la solución a temperatura ambiente durante otra hora. Se retiró el gas amoniaco en exceso de la DMF mediante un aspirador. Se retiró después la DMF mediante destilación a vacío, y permaneció un precipitado amarillo claro. Se retiró el subproducto ftalimida disolviendo el precipitado en una mezcla de etanol-agua. Se desecharon los cristales amarillos, se secó después el filtrado y se suspendió en 4 ml de agua el precipitado amarillo claro restante. La presencia del producto deseado se confirmó por análisis de TLC.

Ejemplo 4

15

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Se dispusieron ninhidrina (5,9 g, 33 mmol), ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml) y agua (70 ml) en un matraz de 250 ml de fondo redondo equipado con un condensador y una barra magnética. Se calentó esta solución hasta 60ºC con agitación. Se añadió 1,5-diaminotetrazol (3,0 g, 30 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min. Se calentó después la solución a reflujo durante 30 min y se enfrió. Se recogió el producto bruto en un embudo y se lavó con agua (5,56 g, 83%). Se purificó el producto bruto (600 mg) mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/etanol (98:2), proporcionando un polvo amarillo claro (650 mg). El análisis de TLC (acetato de etilo/hexanos 1:1) y los espectros de RMN indicaron que el producto consistía en 4A y 4B en una relación de aproximadamente 1:1. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, ppm, mezcla de dos isómeros): 8,35 (m, 1H), 8,2-7,9 (m, 3H). ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, ppm, mezcla de dos isómeros) 123,99, 124,64, 125,21, 125,34, 135,29, 136,10, 136,32, 137,89, 138,28, 138,33, 138,71, 139,49, 148,91, 149,56, 149,85, 153,83, 157,92, 162,50, 183,13, 184,16. Espectro de masas (PI, m/z): 224 (M^{+}) 196, 168, 140, 88 (100%).

Ejemplo 5

16

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Se dispusieron benzo[f]ninhidrina (25 mg, 0,11 mmol), ácido clorhídrico concentrado (0,036 ml) y agua (1 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y una barra magnética de agitación. Se calentó esta suspensión hasta 60ºC con agitación. Se añadió 1,5-diaminotetrazol (12 mg, 0,12 mmol) en una porción. Se calentó después la mezcla a reflujo durante 9 h y después se enfrió. Se recogió el producto bruto en un embudo y se lavó con agua (9 mg, polvo naranja). El análisis de TLC (acetato de etilo/hexanos 1:1) indica que el producto consiste en dos isómeros en una relación de aproximadamente 1:1 (2 y 3). ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): indica una mezcla de dos isómeros.

Ejemplo 6

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18

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Se dispusieron 5-metilninhidrina (30 mg, 0,14 mmol), ácido clorhídrico concentrado (una gota) y agua (1 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y una barra magnética de agitación. Se calentó esta suspensión hasta 60ºC con agitación. Se añadió 1,5-diaminotetrazol (22 mg, 0,22 mmol) en una porción. Se calentó después a reflujo la suspensión durante 6 h y después se enfrió. Se recogió el producto bruto en un embudo y se lavó con agua (18 mg, polvo rojo). El análisis por TLC (acetato de etilo/hexanos 1:1) y ^{1}H-RMN indica que el producto consiste en dos de los cuatro isómeros expuestos anteriormente, en una relación de aproximadamente 1:1. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, ppm): mezcla de dos isómeros 8,3-7,3 (m, 3H), 4,15, 4,05 (dos singletes, 3H).

Ejemplo 7

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20

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Se añadió NBS (225,0 mg, 1,26 mmol) en una porción con agitación a 40ºC a una solución de 6-bromo-1-indanona (277 mg, 1,26 mmol) en 6,3 ml de DMSO. Se agitó la solución roja sangre transparente resultante durante otras 2 horas a esta temperatura. Se elevó después la temperatura a 80ºC y se redujo la presión utilizando un aspirador. Se continuó la reacción en estas condiciones durante 6 horas adicionales. Se enfrió después la solución a temperatura ambiente, en cuyo punto se vertió en 400 ml de agua y se extrajo con 3 x 25 ml de diclorometano. Se saturó la fase acuosa con cloruro de sodio y se extrajo con 5 x 25 ml de acetato de etilo. Se secó la fase de acetato de etilo con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos (5:1), proporcionando el producto, una mezcla de regioisómeros de 6-bromoninhidrina con un rendimiento del 45%, en forma de un sólido blanquecino.

Se sintetizó una mezcla de dos o más de los compuestos 7A, 7B, 7C y 7D, obtenida en forma de un polvo amarillo oscuro, utilizando 1,5-diaminotetrazol (70,0 mg, 0,7 mmol) y 6-bromoninhidrina (164 mg, 0,63 mmol) obtenida anteriormente, con un rendimiento del 39%, después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 5:1.

Ejemplo 8

21

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Se sintetizó uno o ambos de estos compuestos, obtenidos en forma de un polvo amarillo, utilizando 3,4-diamino-1,2,4-triazol (1,35 g, 13,6 mmol) y ninhidrina (2,43 g, 13,6 mmol), con un rendimiento del 58%. ^{1}H-RMN (ppm, DMSO-d_{6}): 7,8-8,4 (m, 4H), 9,8 (s, 1H); EM (PI, m/z): 225 (14%) (M+2), 224 (100%) (M+1), 100 (22%).

Ejemplo 9

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23

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Se añadieron NBS (3,0 g, 16,9 mmol) y AIBN (30 mg) a temperatura ambiente a una solución de 6-(metiltio)indanona (1,0 g, 5,61 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml). Se calentó a reflujo la mezcla mientras se iluminaba con una luz de 100 W. Después de 4,5 h, se enfrió la mezcla a 0ºC y se filtró. Se lavó el sólido resultante con CCl_{4}. Se añadió a temperatura ambiente trietilamina (2,75 ml, 19,6 mmol) al filtrado, y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 hora. Se retiró un sólido mediante filtración y se lavó con CCl_{4}. Se lavó el filtrado con HCl 1 N, 5% de NaHCO_{3}, después agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando una mezcla de aceite/sólido. (1,36 g). Se utilizó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se disolvió el material bruto (1,36 g) en benceno (20 ml) y se añadieron 20 ml de DMSO, seguido de la adición de bromo (0,2 ml). Se calentó a reflujo durante 5 h esta solución roja oscura, en cuyo punto se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió agua (40 ml) a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica son Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el material bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo primero con hexano:CH_{2}Cl_{2} y después con hexano:AcOEt, proporcionando 0,452 g (36%) de 2,2-dihidroxi-6-(metiltio)ninhidrina pura. Véase también Heffner, R.J. y Joullie, M.M., Synthetic Communications, 21(21): 2231-2256 (1991) para una discusión adicional de estos compuestos.

Se sintetizó una mezcla de dos o más de los compuestos 9A, 9B, 9C y 9D, obtenida en forma de un polvo amarillo, utilizando 1,5-diaminotetrazol (0,35 g, 1,65 mmol) y 2,2-dihidroxi-6-(metiltio)ninhidrina (0,336 g, 1,63 mmol) obtenida anteriormente, con un 27% de rendimiento, después de purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:1).

Ejemplo 10

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25

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Se sintetizó una mezcla que incluye uno o más de los isómeros mostrados anteriormente, obtenida en forma de un polvo amarillo, utilizando 1,5-diaminotetrazol (0,59 g, 5,9 mmol) y 4-metilninhidrina (0,54 g, 2,8 mmol), que se obtuvo mediante oxidación de 4-metil-1-indanona con NBS, con un rendimiento del 21%.

Ejemplo 11

26

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27

Se disolvió 6-metil-1-indanona (2,50 g, 17,0 mmol) en DMSO (80 ml, 0,23 M) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. Agitando esta solución, se calentó a 40ºC y se añadió NBS (6,12 g, 34,0 mmol) en una sola porción, dando como resultado una solución homogénea roja sangre. Se agitó esta solución resultante a 40ºC durante 2 horas a presión atmosférica. Utilizando un aspirador de agua, se redujo la presión del recipiente de reacción y se aumentó la temperatura a 80ºC. Se agitó después éste durante 6 horas adicionales, dando como resultado una solución homogénea roja. Se enfrió esta solución a temperatura ambiente y se vertió sobre 400 ml de agua con agitación, dando como resultado una solución amarilla opaca. Se lavó la fase acuosa con 5 x 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, después se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (8 x 30 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se retiró el acetato de etilo utilizando un rotavapor hasta sequedad, proporcionando un aceite transparente verde claro. Se purificó éste adicionalmente disolviendo el aceite en cantidades mínimas de CH_{2}Cl_{2} y eluyendo a través de una columna de SiO_{2} con un sistema de disolventes 10:1 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH), proporcionando un aceite transparente amarillo (2,0 g, 61%).

Se sintetizaron uno o más de los isómeros representados anteriormente, obtenidos en forma de un polvo amarillo, utilizando 1,5-diaminotetrazol (0,54 g, 5,4 mmol) y 5-metilninhidrina (0,5 g, 2,6 mmol) obtenida anteriormente, con un rendimiento del 22%. ^{1}H-RMN (ppm, DMSO-d_{6}): 2,6 (s, 3H), 7,8-8,3 (m, 3H); EM (m/z): 240 (14%) (M+2), 239 (100%) (M+1), 183 (22%), 100. FTIR (aglomerado de KBr, cm^{-1}): 627 (w), 661 (w), 668 (w), 736 (m), 766 (m), 798 (m), 823 (m), 965 (m), 1068 (m), 1204 (s), 1240 (m), 1270 (m), 1309 (m), 1379 (m), 1484 (m), 1511 (s), 1595 (s), 1613 (s), 1734 (vs), 2925 (w).

Ejemplo 12

28

Este compuesto, obtenido en forma de un polvo amarillo, se sintetizó utilizando 1,5-diaminotetrazol (55 mg, 0,56 mmol) y 5,6-difluoroninhidrina (60 mg, 0,2 mmol), que se obtuvo mediante oxidación de 5,6-difluoro-1-indanona con NBS, con un rendimiento del 14%, después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. ^{1}H-RMN (ppm, DMSO-d_{6}): 8,4 (t, 1H), 8,6 (t, 1H).

Ejemplo 13

29

Este compuesto, obtenido en forma de un polvo amarillo, se sintetizó utilizando 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol (70 mg, 0,76 mmol) y ninhidrina (0,28 g, 1,59 mmol) con un rendimiento del 46%, después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. ^{1}H-RMN (ppm, DMSO-d_{6}): 7,9 (d, 1H), 8,0 (t, 2H), 8,2 (d, 1H); EM (m/z) 241 (19%) (M+2), 241 (100%) (M+1), 240 (91%) (M), 212 (6%), 188 (9%), 160 (13%), 79 (7%). FTIR (aglomerado de KBr, cm^{-1}): 624 (m), 638 (m), 710 (m), 745 (s), 767 (m,), 814 (m), 882 (s), 934 (m), 1054 (m), 1157 (m), 1193 (s), 1226 (s), 1252 (s), 1291 (m), 1303 (m), 1334 (w), 1382 (m), 1474 (m), 1578 (vs), 1603 (m), 1722 (vs), 3014 (m), 3079 (m).

Ejemplo 14

30

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31

Se añadió NBS (178 mg, 2 mmol) en una porción a 40ºC a una solución de 5-fluoroindanona (150 mg, 1,0 mmol) en dimetilsulfóxido (4,0 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas a la misma temperatura, y después se calentó a 80ºC con aspiración durante 2 h. Se vertió la mezcla caliente en agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se desechó la primera extracción y se combinó el resto de la extracción. La retirada del disolvente proporcionó un líquido marrón. Se purificó el líquido mediante cromatografía en columna (eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo) y se obtuvo un líquido marrón (191 mg). Se añadió una mezcla de éter y hexanos al líquido y se formó un precipitado. Se retiró el precipitado mediante filtración. Se obtuvo un aceite amarillo (78 mg) después de la retirada de los disolventes.

Se añadieron HCl conc. (2 gotas) y 1,5-diaminotetrazol (40 mg) a la solución del aceite amarillo anterior (78 mg) en agua caliente, y se agitó la mezcla durante 6 h a 80ºC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se recogió el producto mediante filtración y se lavó con agua. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, mallas 70-230, AcOEt) proporcionó el producto en forma de un polvo amarillo (41 mg, rendimiento total 53%).

Ejemplo 16

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Se añadieron 180 ml de agua a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación que contenía 6-metilninhidrina (2,0 g, 10,4 mmol). Se calentó la solución resultante a 90ºC con agitación, y se añadieron cantidades catalíticas de ácido clorhídrico (1-2 ml), dando como resultado una solución amarilla transparente. Se añadió a esta solución 1,5-diaminotetrazol (1,55 g, 15,60 mmol) en una sola porción y se mantuvo agitando la mezcla durante 1 hora. Se retiró después el calor y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió el precipitado amarillo anaranjado y se secó a alto vacío. Se disolvió el sólido seco en acetato de etilo (1 Ug) y se eluyó a través de un tapón de gel de sílice (15 x 2 cm/g). Se recogió la primera fracción amarilla. Se retiró el disolvente utilizando un rotavapor y se secó a alto vacío, proporcionando un sólido amarillo brillante (1,77 g, 48%). EM (EN+, m/z); 238 [M]^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 2,5 (s, 3H), 8,0 (m, 3H), 9,7 (s, 1H).

A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito en la presente memoria realizaciones específicas de la invención con fines de ilustración, pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del alcance de la invención. En consecuencia, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (43)

1. Un compuesto de fórmula

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en la que, independientemente en cada aparición,

v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres;

y y z se seleccionan de N y C, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libre, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C;

el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con la condición de que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea simultáneamente hidrógeno.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una fórmula seleccionada de

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3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo heteroalquilo seleccionado de grupos de fórmula R^{5}-O- y R^{5}-S-, en las que R^{5} es hidrocarbilo o heteroalquilo C_{1}-C_{15}.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{5} es hidrocarbilo C_{1}-C_{6}.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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6. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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40

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7. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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8. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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9. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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10. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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11. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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12. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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13. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de

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14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo heteroalquilo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} se unen conjuntamente para formar un anillo de seis miembros como se muestra en la fórmula

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16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo alquilo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{15}.

17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo alquilo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}.

18. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula

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en la que, independientemente en cada aparición,

v, w y x se seleccionan de C, N, O y S, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libres;

y y z se seleccionan de N y C, con sustitución con H según sea necesaria para completar los sitios de valencia libre, con la condición de que cada uno de w, v, x, y y z no sea simultáneamente C;

el anillo formado por v, w, x, y y z puede estar saturado o insaturado; y

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroalquilo y heteroarilo; pudiendo unirse conjuntamente cualquier par adyacente de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros.

19. Una composición de la reivindicación 18, con la condición de que cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea simultáneamente hidrógeno.

20. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de

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21. Una composición de la reivindicación 18, en la que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo heteroalquilo seleccionado de grupos de fórmula R^{5}-Q- y R^{5}-S-, en las que R^{5} es hidrocarbilo o heteroalquilo C_{1}-C_{15}.

22. Una composición de la reivindicación 18, en la que R^{5} es hidrocarbilo C_{1}-C_{6}.

23. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de

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24. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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60

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25. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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62

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26. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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27. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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28. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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29. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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30. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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31. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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32. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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33. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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34. Una composición de la reivindicación 18, que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de:

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35. Una composición de la reivindicación 18, en la que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo heteroalquilo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

36. Una composición de la reivindicación 18, en la que R^{2} y R^{3} se unen conjuntamente para formar un anillo de seis miembros como se muestra en la fórmula

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37. Una composición de la reivindicación 18, en la que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo alquilo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{15}.

38. Una composición de la reivindicación 18, en la que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo alquilo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}.

39. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 38 para uso en un método para tratar un trastorno hiperproliferativo, comprendiendo el método poner en contacto un paciente que padece dicho trastorno hiperproliferativo con una dosis eficaz de dicha composición.

40. La composición de la reivindicación 39, en la que dicho trastorno hiperproliferativo comprende el crecimiento de células tumorales.

41. La composición de la reivindicación 39, en la que dicho trastorno hiperproliferativo comprende hiperplasia neoíntima.

42. La composición de la reivindicación 39, en la que dicho trastorno hiperproliferativo es un trastorno linfoproliferativo.

43. La composición de la reivindicación 39, en la que dicha composición inducía la apoptosis.