ES2243833T3 - Ureidos n-alquilados. - Google Patents

Ureidos n-alquilados.

Info

Publication number
ES2243833T3
ES2243833T3 ES03011817T ES03011817T ES2243833T3 ES 2243833 T3 ES2243833 T3 ES 2243833T3 ES 03011817 T ES03011817 T ES 03011817T ES 03011817 T ES03011817 T ES 03011817T ES 2243833 T3 ES2243833 T3 ES 2243833T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methoxymethyl
ureido
acid
diphenylbarbituric
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03011817T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Gutman
Hershel Herzog
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taro Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2243833T3 publication Critical patent/ES2243833T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

La invención contempla los nuevos compuestos ácido N-metoximetil-5, 5-difenilbarbitúrico, N-metoximetil etosuximida y N-metoximetil glutetimida. Se describen procedimientos para su obtención y un procedimiento que compren-de la administración a un paciente de una cantidad eficaz de un agente farmacéutico seleccionado entre el grupo que consiste en el ácido N-metoximetil-5, 5-difenilbarbitúrico, N-metoximetil etosuximida y N-metoximetil glutetimida. En particular, en la presente se describe un procedimiento que evita el uso del clorometil metil éter carcinogénico y volátil, sustituyendo este reactivo por una alternativa menos volátil y más reactiva que puede generarse in situ (sin riesgo para el operario). Un procedimiento de ureidos N-alcoxialquilados comprende la reacción de un ureido de estructura I con un agente alquilante de estructura III en presencia de un catalizador básico en un medio de reacción aprótico. El agente alquilante III puede combinarse directamente con el ureido o el procedimiento puede incluir la reacción in situ de un anhídrido mixto de ácido acético y un ácido sulfónico con un dialcoximetano para proporcionar el agente alquilante III. Preferiblemente, el procedimiento conlleva el aislamiento del ureido N-alcoxialquilado resultante.

Description

Ureidos N-alquilados.
En la presente se describe una nueva forma de obtener ureidos N-alquilados con mayor rendimiento, más útil y segura que las técnicas utilizadas hasta la fecha. Esta propuesta es especialmente adecuada para la preparación de N-(alcoxialquileno)ureidos, que incluyen fármacos anticonvulsivos de la clase de ácidos barbitúricos N-sustituidos.
El término ureido se utiliza, por ejemplo, en Foye, Principles of Medicinal Chemistry, 3^{ra} edición (1990), páginas 164, 179, el cual se incorpora en la presente por referencia. Los ureidos son una clase de imidas de fórmula general I:
1
Ejemplos de estos incluyen los hipnóticos como acecarbromal, apronalida, bromosolvalum, capurida, carbromal y ectilurea; y fármacos anticonvulsivos como hidantoinas, glutarimidas, oxazolidindionas, succinimidas y barbituratos como el ácido barbitúrico (estructura II).
2
La patente americana US 4.628.056 describe un procedimiento de fabricación del ácido 1,3-bis(metoximetil)-5,5-difenilbarbitúrico (también denominado ácido N,N'-bis(metoximetil)-5,5-difenil barbitúrico) mediante la disolución del ácido difenil barbitúrico in dimetilformamida enfriada, adición de hidruro sódico y, a continuación, adición de clorometil metil éter. El clorometil metil éter se ha utilizado extensamente para alquilar con una función metoximetileno. Sin embargo, es altamente tóxico y está considerado carcinógeno. Es extremadamente volátil e inflamable bajo condiciones de reacción exotérmicas y son muy deseables otras alternativas a su utilización.
Hace casi tres décadas, el metoximetil metanosulfonato se identificó como un agente para la alquilación de algunos alcoholes y aminas en una reacción autocatalizada. Karger et al., J.A.C.S. 91:5663 (1969). Con aminas, la reacción es compleja y conduce a la formación de sales, dímeros y otros subproductos. Este procedimiento no se ha realizado para la alquilación de ureidos o imidas para los cuales existen principales diferencias en la disponibilidad de electrones en el nitrógeno.
La invención contempla los nuevos compuestos ácido N-metoximetil-5,5-difenilbarbitúrico, N-metoximetil etosuximida y N-metoximetil glutetimida. Se describen procedimientos para su obtención y un procedimiento que comprende la administración a un paciente de una cantidad eficaz de un agente farmacéutico seleccionado entre el grupo que consiste en el ácido N-metoximetil-5,5-difenilbarbitúrico, N-metoximetil etosuximida y N-metoximetil glutetimida.
En particular, en la presente se describe un procedimiento que evita el uso del clorometil metil éter carcinogénico y volátil, sustituyendo este reactivo por una alternativa menos volátil y más reactiva que puede generarse in situ (sin riesgo para el operario).
Este procedimiento soluciona un problema anterior, no reconocido, limitando la aplicabilidad de la alquilación del metoximetanosulfonato a alcoholes y aminas. Los ureidos son mucho menos básicos que las aminas, por lo que es necesario un procedimiento diferente para la oxialquilación. Este procedimiento difiere del procedimiento de Karger et al. por la utilización de una un ureido, un catalizador básico no acuoso y un disolvente aprótico, modificaciones no descritas ni sugeridas con anterioridad. El procedimiento descrito en la invención permite la utilización de una variedad de sulfonatos para preparar una amplia variedad de ureidos oxialquilados, algunos desconocidos anteriormente. La simplicidad y comodidad para llevar a cabo el procedimiento de la invención proporciona ventajas que no han sido previamente desveladas.
Un procedimiento de ureidos N-alcoxialquilados comprende la reacción de un ureido de estructura I con un agente alquilante de estructura III en presencia de un catalizador básico en un medio de reacción aprótico. El agente alquilante III puede combinarse directamente con el ureido o el procedimiento puede incluir la reacción in situ de un anhídrido mixto de ácido acético y un ácido sulfónico con un dialcoximetano para proporcionar el agente alquilante III. Preferiblemente, el procedimiento conlleva el aislamiento del ureido N-alcoxialquilado resultante.
Preferiblemente, el ureido es un ácido barbitúrico 5,5-disustituido, glutetimida o etosuximida. El agente alquilante puede ser metoximetil metanosulfonato, metoximetil bencenosulfonato o metoximetil p-toluenosulfonato. La base puede seleccionarse entre hidruro de sodio, trietil amina y diisopropil etil amina.
Cuando el procedimiento incluye la etapa de reacción de un dialcoximetano y un anhídrido sulfónico acético mixto para dar el éster resultante del ácido sulfónico, esta reacción puede llevarse a cabo en el mismo recipiente que la siguiente reacción con el ureido (secuencialmente dada).
El procedimiento comprende la N-alquilación del ácido 5,5-difenilbarbitúrico con un reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en metoximetil metanosulfonato, metoximetil bencenosulfonato y metoximetil p-toluenosulfonato en presencia de diisopropil metil amina y aislamiento del ácido N,N'-bismetoximetil-5,5-difenilbarbitúrico.
Con la descripción y los ejemplos se pondrán de manifiesto otros objetivos y ventajas de la invención.
En la descripción de las realizaciones preferidas de la presente invención ilustradas en los dibujos se ha utilizado terminología específica en consideración a la claridad. Sin embargo, la invención no se limita a la terminología específica así seleccionada y debe entenderse que cada elemento específico incluye todos los equivalentes técnicos que trabajan de forma equivalente para obtener un resultado equivalente.
La clase de reactivo que posee las propiedades N-alquilantes deseables se caracteriza por un compuesto de estructura III:
3
donde los grupos R son preferiblemente como sigue:
R_{3} = H, alquilo inferior, fenilo o fenilo sustituido;
R_{4} = H, alquilo inferior, fenilo o fenilo sustituido;
R_{5} = alquilo inferior, fenilo o fenilo sustituido.
A continuación, se listan en la Tabla 1 ejemplos concretos de estructuras que pertenecen a esta clase.
TABLA 1
Compuesto III R_{3} R_{4} R_{5}
1. Metoximetil metanosulfonato H H CH_{3}
2. Etoximetil metanosulfonato CH_{3} H CH_{3}
3. Benciloximetil metanosulfonato Fenilo H CH_{3}
4. Metoximetil etanosulfonato H H C_{2}H_{5}
5. Metoximetil becenosulfonato H H Fenilo
6. Metoximetil p-toluenosulfonato H H Tolilo
7. Metoxilbencilideno metanosulfonato H Fenilo CH_{3}
8. Metoxietilideno metanosulfonato H CH_{3} CH_{3}
Un reactivo especialmente preferible es el metoximetil metanosulfonato.
Los ureidos que han mostrado ser alquilados pertenecen a la familia de compuestos que presentan la estructura I:
4
que puede ser lineal (con R_{1} y R_{2} siendo alquilo, arilo o arilalquilo) o cíclico (R_{1} y R_{2} unidos para formar un anillo). Ejemplos de estos ureidos incluyen aquellos listados más arriba y:
glutetimida (3-etil-3-fenil-piperidina-2,6-diona)
fenitoína (5,5-difenil-2,4-imidazolidindiona)
etosuximida (3-etil-3-metil-2,5-pirrolidindiona)
ácido 5,5-difenilbarbitúrico
ácido 5-fenil-5-etilbarbitúrico
ácido 5,5-dietilbarbitúrico
La familia preferible de reactantes ureidos es los ácidos barbitúricos disustituidos en posición 5, como en la estructura IV, preferiblemente siendo los grupos R iguales o diferentes grupos alquilo o arilo y, más preferiblemente, siendo ambos grupos R fenilo.
5
El derivado N-metoximetil de ácido 5,5-difenilbarbitúrico (fórmula IX) puede prepararse por el procedimiento descrito en la presente.
6
El sustrato ácido 5,5-difenilbarbitúrico se convierte a su sal dianiónica con una base fuerte (tan fuerte como un hidruro, por ejemplo, NaH) y, a continuación, se añade un equivalente del agente alcoxialquilante, reactivo 1 de la Tabla 1. Se obtiene el ácido N-metoximetil-5,5-difenilbarbitúrico por optimización de la reacción al favorecer la monosustitución. Por ejemplo, se utiliza un exceso de la base muy fuerte NaH, superior a dos equivalentes molares por mol de ureido. El producto monosustituido se separa por cromatografía u otros métodos convencionales y puede caracterizarse por el punto de fusión y resonancia magnética nuclear.
El alcance de protección de la invención también contempla las sales farmacéuticamente eficaces de los ureidos alquilados.
En general se han utilizado cantidades estequiométricas de los componentes. Es decir, para la monoalquilación, la relación de ureido: agente alquilante: base es aproximadamente 1:1:2; para la disustitución, la relación es de aproximadamente 1:2:2 y así sucesivamente. Pueden ser apropiados distintas relaciones dependiendo de las condiciones de reacción. Un experto en la materia reconocerá que variando estas relaciones, la reacción puede proceder más rápida o más lentamente y tener rendimientos de los productos finales superiores o inferiores. Por ejemplo, tal y como se ha referenciado más arriba, la monosustitución de un ureido de la familia de un ácido barbitúrico está favorecida si se utiliza un exceso de la base.
Para que la reacción continúe se necesita un catalizador básico no acuoso. La base puede ser fuerte como el hidruro de sodio o tan débil como una amina terciaria. Para productos disustituidos, preferiblemente, el catalizador básico es una amina que no compite con el ureido sustrato (o imida). A esto se excluyen los catalizadores amina primarios y secundarios. Las aminas terciarias, que reaccionan más lentamente con las especies alquilantes, son preferibles para minimizar la reacción competitiva desde el principio hasta el final del impedimento estérico (ramificándose en los sustituyentes amina). Especialmente preferido para explicar esto son las aminas altamente impedidas, tal como la amina fácilmente disponible, etil diisopropil amina. El impedimento mejora la cuaternización de la amina catalizador mediante el agente alquilante en competición con el sustrato ureido, mientras no interfiere significantemente con la aptitud de la amina para actuar como base (acepta un protón). Las bases útiles incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, trietilamina, tri-n-propilamina y diisopropil etil amina.
El disolvente se selecciona de manera que no compita con el sustrato y maximice la velocidad de alquilación. La utilización de disolventes dipolares apróticos tales como la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, la dimetilacetamida, el sulfolano, la N-metilpirrolidona, etc..., parece optimizar estos atributos. Por otra parte, cualquier disolvente dipolar aprótico puede ser seleccionado por el experto en la materia con tal que el disolvente sea capaz de llevar los reactantes a solución. El margen de temperaturas preferibles para el proceso de alquilación es en la o cerca de la temperatura ambiente (25 \pm 5ºC). Temperaturas superiores tienden a potenciar reacciones colaterales competitivas entre el agente alquilante y el catalizador de amina terciaria (cuando se utiliza éste último).
Los rendimientos son por lo menos tan altos como los de la técnica anterior. Los altos rendimientos complementan las otras ventajas del procedimiento que incluyen el hecho de ser más seguro, más práctico y económico y permite la síntesis inmediata de nuevos compuestos.
La alquilación preferible tiene lugar en un disolvente que es generalmente un disolvente dipolar aprótico tipo una N,N-dialquilamida. Sin embargo, pueden utilizarse otros tipos de disolventes aproticos, con tal que éstos sean compatibles con la base. Esta técnica de alquilación es especialmente conveniente en el hecho que las especies alquilantes activas pueden también regenerarse in situ utilizando sustancias precursoras sin aislamiento del propio reactivo sulfonato. Así, el dimetoximetano (estructura VI) puede reaccionar con el anhídrido mixto de los ácidos acético y metanosulfónico (estructura VII) y el éster sulfonato generado in situ resultante, metoximetil metanosulfonato (estructura VIII, que es la estructura III cuando R_{3} = H, R_{4} = H y R_{5} = CH_{3}) puede aplicarse sin aislamiento o purificación de la N-alquilación del ácido barbitúrico.
\hskip1.6cm
VI 
\hskip4.5cm
VII 
\hskip5cm
VIII
CH_{3}-O-CH_{2}-O-CH_{3} 
\hskip0.5cm
+ 
\hskip0.5cm
CH_{3}-CO-O-SO_{2}-CH_{3} 
\hskip0.5cm
\rightarrow 
\hskip0.5cm
CH_{3}-O-CH_{2}-O-SO_{2}-CH_{3}
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar varias realizaciones de la invención sin limitar su alcance.
Procedimiento de referencia: el ácido N,N'-bismetoximetil-5,5-difenilbarbituric, utilizando un catalizador de amina terciaria imperida.
Se añadió dimetoximetano (10,85 g) a 0ºC a 19,7 g de acetilmetanosulfonato. La reacción se mezcló a 25ºC durante 2 horas. A continuación, la solución resultante se añadió gradualmente durante 45 minutos a una mezcla de 10 g de ácido 5,5-difenilbarbitúrico y 13,85 g de N,N-diisopropil etil amina en 60 ml de dimetilformamida seca. La mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación, se diluyó con 180 ml de HCl 2 N, seguido de 300 ml de etil acetato. Las fases se separaron y la fase del etil acetato se lavó primero con 150 ml de cloruro sódico acuoso saturado y, a continuación, con 150 ml de NaOH acuoso 2 N. La fase orgánica (etil acetato) se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y concentró a sequedad para dar 12,2 g de ácido N,N'-bismetoximetil-5,5-difenilbarbitúrico. La cristalización a partir de 48 ml de tolueno proporcionó 10,5 g de producto puro (rendimiento 79,6%).
Ejemplo 1 N-Metoximetilglutetimida
A partir del procedimiento de referencia, se utilizó glutetimida (15,5 g) en lugar de ácido 5,5-difenilbarbitúrico (10 g) para dar un 65% de rendimiento de N-metoximetilglutetimida.
Ejemplo 2 N-Metoximetiletosuximida
A partir del procedimiento de referencia, se utilizó etosuximida (10 g) en lugar de ácido 5,5-difenilbarbitúrico (10 g) para dar un 60% de rendimiento de N-metoximetiletosuximida.
Ejemplo 3 Ácido N-Metoximetil-5,5-difenilbarbitúrico
El derivado metoximetil monosustituido se obtuvo por optimización del procedimiento de referencia al favorecer la monosustitución, utilizando un exceso de NaH y un equivalente de agente alquilante por equivalente de ureido. El producto monosustituido se separó y caracterizó:
Los compuestos de los ejemplos 1-3 presentaron propiedades farmacéuticas ventajosas durante un periodo de tiempo prolongado. Estos pueden utilizarse para tratar mamíferos que incluyen humanos con convulsiones, crisis, rigidez muscular, tensión nerviosa o ansiedad mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable.
Las realizaciones ilustradas y descritas en la presente memoria tienen por objeto sólo mostrar a los expertos en la materia la mejor forma conocida por los inventores para poner en práctica y utilizar la invención. Nada en la memoria debe considerarse limitativo del alcance de la presente invención. Son posibles modificaciones y variaciones de las realizaciones descritas más arriba sin por ello apartarse de la invención, como se apreciará por los expertos en la materia en vista a las enseñanzas de más arriba. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones y sus equivalentes, la invención puede ponerse en práctica de otra manera distinta a la descrita de forma específica.

Claims (10)

1. Ureido alcoxialquilado que es N-metoximetil etosuximida o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo.
2. Ureido alcoxialquilado que es N-metoximetil glutetimida o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo.
3. Ureido alcoxialquilado que es ácido N-metoximetil-5,5-difenilbarbitúrico o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo.
4. Ureido alcoxialquilado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho ureido es sintético.
5. Composición farmacéutica que comprende un ureido tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Utilización de un ureido tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de convulsiones.
7. Utilización de un ureido tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de crisis.
8. Utilización de un ureido tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la tensión nerviosa.
9. Utilización de un ureido tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad.
10. Utilización de un ureido tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la rigidez muscular.
ES03011817T 1997-10-02 1998-10-02 Ureidos n-alquilados. Expired - Lifetime ES2243833T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/942,636 US6093820A (en) 1997-10-02 1997-10-02 Method and reagents for N-alkylating ureides
US942636 1997-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2243833T3 true ES2243833T3 (es) 2005-12-01

Family

ID=25478386

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98949706T Expired - Lifetime ES2214736T3 (es) 1997-10-02 1998-10-02 Procedimiento y reactivos para la n-alquilacion de ureidos.
ES03011817T Expired - Lifetime ES2243833T3 (es) 1997-10-02 1998-10-02 Ureidos n-alquilados.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98949706T Expired - Lifetime ES2214736T3 (es) 1997-10-02 1998-10-02 Procedimiento y reactivos para la n-alquilacion de ureidos.

Country Status (13)

Country Link
US (4) US6093820A (es)
EP (2) EP1027339B1 (es)
JP (2) JP4061018B2 (es)
CN (2) CN1193019C (es)
AT (2) ATE299500T1 (es)
AU (1) AU758506B2 (es)
CA (1) CA2304970C (es)
DE (2) DE69820895T2 (es)
DK (2) DK1027339T3 (es)
ES (2) ES2214736T3 (es)
IL (2) IL135284A (es)
PT (2) PT1342718E (es)
WO (1) WO1999018084A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6093820A (en) * 1997-10-02 2000-07-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Method and reagents for N-alkylating ureides
US7683071B2 (en) * 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
US6939873B2 (en) * 2000-07-26 2005-09-06 Taro Pharmaceuticals Industries Limited Non-sedating barbituric acid derivatives
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
JP2005516052A (ja) * 2002-01-30 2005-06-02 タロ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド 非鎮静性バルビツール酸誘導体
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CL2003002588A1 (es) * 2002-12-11 2005-01-07 Taro Pharmaceuticals Ireland L Uso de una composicion farmaceutica que comprende acido n,n-dimetoximetildifenil barbiturico, acido n-metoximetildifenil barbiturico o acido difenil barbiturico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento util en el t
CN102358738A (zh) * 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
EP1781624A4 (en) * 2004-07-02 2010-06-23 Taro Pharma Ind PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID
EP1625848A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-15 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Composition and method for enhanced delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
JP4801096B2 (ja) * 2005-01-19 2011-10-26 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグおよびそれらの使用
US8853257B2 (en) 2005-11-21 2014-10-07 Mordechai Sharir Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents
WO2007057889A2 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Mordechai Sharir Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents
WO2008066704A2 (en) * 2006-11-14 2008-06-05 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Method of improving bioavailability for non-sedating barbiturates
EP2632668A2 (en) 2010-10-27 2013-09-04 The Gillette Company Composition dispensing device comprising a non-foaming hydrating composition
US20120278179A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Ray Campbell Systems and methods for deducing user information from input device behavior
EP2744363A2 (en) 2011-08-16 2014-06-25 The Gillette Company Composition dispensing device comprising a moisturizing composition
JP6423441B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-14 ザ ジレット カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニーＴｈｅ Ｇｉｌｌｅｔｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｌｃ 液体分配式かみそり用の剃毛ケア組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2673205A (en) 1951-02-13 1954-03-23 Ciba Pharm Prod Inc 3-disubstituted dioxopiperidines and the manufacture thereof
AR204518A1 (es) * 1973-02-28 1976-02-12 Kendall & Co Procedimiento para preparar n-mono(alcoximetil)fenobarbital
DE2622981A1 (de) * 1976-05-21 1977-12-08 Unisearch Ltd Verfahren zur herstellung von halogenalkylierten verbindungen
IL69722A (en) * 1983-09-14 1986-09-30 Taro Pharma Ind Oxopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4028040A1 (de) * 1990-09-05 1992-03-12 Chemie Linz Deutschland Verfahren zur n-alkylierung von harnstoffen
DE19504623A1 (de) 1995-02-13 1996-08-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten cyclischen Imiden
EP0949259B1 (en) 1996-12-26 2001-06-20 Nikken Chemicals Company, Limited N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same
US6093820A (en) 1997-10-02 2000-07-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Method and reagents for N-alkylating ureides
CA2331735A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylurea and phenylthio urea derivatives
MXPA00012647A (es) 1998-05-26 2003-07-14 Natural Drug Sciences Llc Derivados n-sustituidos de acido 5-oxiiminobarbiturico.
CA2306170A1 (en) 2000-04-18 2001-10-18 Kenneth Curry Novel amino, carboxy derivatives of barbituric acid
DE60132337T2 (de) 2000-07-26 2009-02-12 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Nicht-sedierende barbituratverbindungen als neuroprotektive wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
DK1027339T3 (da) 2004-05-03
DE69830860D1 (de) 2005-08-18
ES2214736T3 (es) 2004-09-16
WO1999018084A1 (en) 1999-04-15
JP2001519334A (ja) 2001-10-23
DE69820895T2 (de) 2004-10-28
US20030018080A1 (en) 2003-01-23
AU9597698A (en) 1999-04-27
US6906079B2 (en) 2005-06-14
PT1027339E (pt) 2004-05-31
DE69820895D1 (de) 2004-02-05
US20040167358A1 (en) 2004-08-26
EP1342718A1 (en) 2003-09-10
CA2304970C (en) 2010-07-13
USRE38934E1 (en) 2006-01-10
US6664262B2 (en) 2003-12-16
CN1273581A (zh) 2000-11-15
PT1342718E (pt) 2005-11-30
EP1027339A1 (en) 2000-08-16
JP4061018B2 (ja) 2008-03-12
EP1342718B1 (en) 2005-07-13
DK1342718T3 (da) 2005-09-26
ATE299500T1 (de) 2005-07-15
CN1193019C (zh) 2005-03-16
IL165080A0 (en) 2005-12-18
EP1027339B1 (en) 2004-01-02
AU758506B2 (en) 2003-03-20
ATE257153T1 (de) 2004-01-15
CA2304970A1 (en) 1999-04-15
CN1699349A (zh) 2005-11-23
JP2008101002A (ja) 2008-05-01
IL135284A (en) 2005-11-20
US6093820A (en) 2000-07-25
DE69830860T2 (de) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2214736T3 (es) Procedimiento y reactivos para la n-alquilacion de ureidos.
CA3090495A1 (en) Psma targeted radiohalogenated urea-polyaminocarboxylates for cancer radiotherapy
SK25799A3 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
CA1320204C (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters
ES2828574T3 (es) Carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos como antagonistas de A2B
US7745480B2 (en) Deuterium-enriched atorvastatin
DK165950B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af herbicide 2-(4,4-disubstitueret-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoesyrer, -nicotinsyrer og -quinolin-3-carboxylsyrer, estere og salte deraf
ES2617737T3 (es) Procedimiento de preparación de enlazadores hidrolizables basados en Fmoc
ES2905582T3 (es) Derivados alcoxiamínicos para el tratamiento del dolor y las afecciones relacionadas con el dolor
Attaby Reactions with cyanothioacetamide derivatives: Synthesis of several new pyridine and annelated pyridine derivatives
ES2731274T3 (es) Compuestos de dipeptidil-cetoamida y su uso para el tratamiento y/o la prevención de la acumulación de grasa
PL188287B1 (pl) Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych
PT96075A (pt) Processo para a preparacao de derivados de amino-1,3,5-triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0463970A1 (fr) Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
SATOH et al. Studies on Nilvadipine. II. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 2-Hydroxymethyl-and 2-Cyano-1, 4-dihydropyridines Containing Heteroatom-Substituted Ester at the 5-Position
SK67295A3 (en) Phenylethylamine and phenylpropylamine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them
ES2223824T3 (es) Benzoxazinas para usar en el tratamiento de la enfermedad de parkison.
PT94688A (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirrolo {2,1-b} tiazol
CA1191837A (fr) Procede de peparation de nouveaux agents carcinostatiques et medicaments ainsi obtenus
SK2002001A3 (en) New 4-amino-1-aryl-pyridine-2-ones with anticonvulsive action and method for producing same
ES2210853T3 (es) Nueva forma polimorfica cristalina del ester guaiacilico de acido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (med 15).
ES2287946T3 (es) Productos intermedios de amoniooxazol y aminooxazolio,metodos para su preparacion y su uso en la fabricacion de derivados arilpirrol insecticidas, acaricidas y nematocidas.
US20110028454A1 (en) Deuterium-enriched bazedoxifene
KR790001575B1 (ko) 1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에스테르 유도체의 제조방법