ES2223824T3

ES2223824T3 - Benzoxazinas para usar en el tratamiento de la enfermedad de parkison.

Info

Publication number: ES2223824T3
Application number: ES01925065T
Authority: ES
Inventors: Corrine Elizabeth Augelli-Szafran; Thomas Boehme; Roy Douville Schwarz
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2021-04-17
Also published as: DE60104110T2; US6812228B2; US20030220335A1; WO2001085734A1; MXPA02010270A; BR0110643A; CA2407789A1; JP2003532733A; ATE270295T1; DE60104110D1; EP1282625B1; PT1282625E; EP1282625A1; AU2001251662A1; DK1282625T3

Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, donde R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o fenilo(CH2)n; R2 es alquilo C3-C6; R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo O-C1-C6, o alquilo S-C1-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o fenilo (CH2)n; y N es un entero desde 0 a 3.

Description

Benzoxazinas para usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al tratamiento de trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson utilizando ciertos compuestos de benzoxacina.

Fundamento de la invención

Los trastornos del movimiento son enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por hipoquinesia, temblores y rigidez muscular. Uno de los trastornos del movimiento más conocidos es la enfermedad de Parkinson (PD). Produce una ralentización de los movimientos voluntarios, marcha festinante, postura peculiar, y debilidad general de los músculos. Hay una degeneración progresiva dentro de las masas nucleares del sistema extrapiramidal y una pérdida característica de células que contienen melanina desde la sustancia nigra y una reducción correspondiente de los niveles de dopamina en el corpus striatum. La causa de la PD se desconoce, pero se cree generalmente que factores medioambientales y genéticos multifactoriales contribuyen a ello. Aunque la enfermedad puede desarrollarse a cualquier edad, es más común en adultos, y típicamente afecta a personas de aproximadamente sesenta años y mayores. La enfermedad de Parkinson se está convirtiendo en una enfermedad particularmente seria dado el envejecimiento de la población.

No se conoce cura para los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson. El tratamiento más frecuente ha sido la administración de levodopa, el precursor de la dopamina, cuya concentración en la sustancia nigra se sabe que disminuye al progresar la enfermedad. La levodopa generalmente produce complicaciones no deseadas, causando incluso problemas de salud más serios que no tienen tratamiento.

Hay un grupo de proteínas monoméricas llamadas receptores muscarínicos encontradas en el cuerpo de animales, incluidos los humanos. Estos receptores muscarínicos están presentes en el sistema nervioso central , el sistema nervioso periférico y en los órganos periféricos. En la actualidad se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos a los que se llama receptores M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}. Estos diferentes receptores están presentes a través del cuerpo, y los subtipos individuales parecen ser los responsables de acciones diferentes. Por ejemplo, en los tejidos periféricos los receptores M_{1} aumentan la neurotransmisión ganglionar. Los receptores M_{2} producen la reducción de la contractibilidad y el pulso del corazón, mientras que los receptores M_{3} producen la contracción de los músculos lisos. Para los receptores muscarínicos del tejido cerebral, los receptores M_{1} son responsables de la memoria y el aprendizaje, los receptores M_{2} son responsables del control de las funciones autonómicas y los receptores M_{4} del control de la conducta motora.

Los compuestos que antagonizan los receptores muscarínicos se han desarrollado para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y enfermedades del movimiento como el PD. Debido a que los diferentes subtipos de receptores muscarínicos están presentes en numerosos tejidos del cuerpo, y cada subtipo parece controlar o causar una función corporal diferente, sería útil descubrir compuestos selectivos para un subtipo individual. El subtipo M_{4} se encuentra en niveles altos en el estriado del cerebro y es responsable de la función motora. Por consiguiente, los compuestos que antagonicen selectivamente el receptor M_{4} serán útiles como tratamientos para trastornos del movimiento como la PD, sin afectar adversamente a otras funciones del cuerpo controladas por los otros subtipos de receptores muscarínicos.

Augelli-Szafram et al., describe una serie de benzoxazinas que se dice son antagonistas muscarínicos selectivos de M_{4} (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1998; 1991-1996). Los compuestos permiten sólo hidrógeno y metilo en la posición-2. Actualmente hemos descubierto un grupo de compuestos de benzoxacina que tienen grupos alquilo de cadena más larga en la posición-2 que son sorprendentemente antagonistas selectivos y potentes en el receptor M_{4}. Un objeto de esta invención es proporcionar los compuestos como nuevas entidades químicas y su uso para el tratamiento de trastornos del movimiento utilizando dichos compuestos.

Resumen de la invención

Esta invención proporciona ciertos compuestos de benzoxacina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento de trastornos del movimiento administrándolos. Más particularmente, la invención es una benzoxacina de Fórmula I

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo (CH_{2})n;

R^{2} es alquilo C_{3}-C_{6};

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo O-C_{1}-C_{6} o alquilo S-C_{1}-C_{6};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo (CH_{2})n; y

n es un entero desde 0 a 3.

Los compuestos preferidos tienen la Fórmula I en la que R^{2} es n-propilo.

También preferidos son los compuestos de Fórmula I en la que R^{1} es etilo.

Los compuestos más preferidos tienen Fórmula I en la que R^{1} es etilo, R^{2} es n-propilo, R^{4} es hidrógeno o metilo y R^{3} es OCH_{3} o SCH_{3}.

Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otra realización proporciona un uso de los compuestos de la Fórmula I para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson.

Descripción detallada de la invención

Como se utiliza aquí, el término alquilo C_{1}-C_{6} significa cadenas de hidrocarburos lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, 1,1-dimetilbutilo, isohexilo y neopentilo. "Alquilo C3-C6" significa cadenas de hidrocarbono lineales y ramificadas que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, grupos como n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, isopentilo y n-hexilo.

El término "alquilo O-C_{1}-C_{6}" significa los anteriores grupos alquilo C_{1}-C_{6} unidos a través de un átomo de oxígeno. Grupos típicos son metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi. Igualmente, "alquilo S-C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} unido a través de un átomo de azufre. Ejemplos incluyen tiometilo, tioetilo, tio-n-butilo y tio-n-hexilo.

"Alquenilo C_{2}-C_{6}" significa grupos alquilo lineales o ramificados que tienen un doble enlace en la cadena. Ejemplos incluyen etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metilo-3-butenilo y 3-hexanilo.

El grupo "(CH_{2})n-fenilo" incluye bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo.

Los grupos alquilo, alquenilo, y fenilo pueden sustituirse con hasta tres grupos como hidroxi, alcoxi, halo, amino, alquilamino y dialquilamino. Ejemplos incluyen cloro metilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 4-amino-2-butenilo, 3,4-dibromobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo y similares.

El término "trastornos del movimiento" como se utiliza aquí significa trastornos neurológicos incluidos ataxia, disquinesia tardía, síndrome de Tourette, enfermedad de Wilson, distonía, calambre del escritor, temblor esencial, enfermedad de Huntington, atrofia del sistema múltiple, mioclono, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de piernas inquietas, síndrome de Rett, espasticidad debida a un golpe, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, daño en el cerebro o en la médula espinal.

"Paciente" significa un mamífero e incluye humanos, perros, gatos, caballos, vacas y ovejas.

"Cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto de Fórmula I requerida para tratar el trastorno del movimiento sufrido por el paciente.

"Halo" significa flúor, bromo, cloro o yodo.

Los compuestos de Fórmula I pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí se refiere a las sales de adición de los compuestos de esta invención que son adecuadas, dentro del campo del juicio médico fiable, para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin la indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, medido con una relación riesgo/beneficio razonable, y efectivas para el uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante la purificación y el aislamiento final de los compuestos o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico conveniente y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, y similares. Las sales de la invención incluyen cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina incluidos, aunque no limitados a ellos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M. Et al., Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 que se incorpora aquí por referencia).

Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. Algunos de los compuestos pueden tener centros quirales y la invención incluye todos los racematos y enantiómeros individuales, así como todos los isómeros geométricos.

Los compuestos de Fórmula I se preparan fácilmente con métodos que utilizan reacciones químicas orgánicas estándar. Los materiales de partida están disponibles en fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de reaccionantes comunes utilizando metodologías comunes. Una síntesis típica de los compuestos de la invención de Fórmula I está ilustrada en el Esquema I, en el que un 5-hidroxi-4-dimetilaminoindol se une a una dihidroisoquinoleína. Estos reaccionantes sufren una condensación de Diels-Alder para proporcionar las benzoxacinas deseadas de Fórmula I.

Esquema 1

2

La base de Mannich con indol y la dihidroisoqunoleína se mezclan en un disolvente neutro como dioxano, y la solución generalmente se agita durante aproximadamente 2 a 6 horas a temperaturas elevadas de aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 150ºC. El producto benzoxacina se aísla fácilmente con la extracción de los disolventes de reacción y se puede purificar además si se desea por cristalización, cromatografía, formación de sales y similares.

Los reaccionantes requeridos para preparar benzoxacinas de acuerdo con el Esquema I son o bien disponibles comercialmente o bien preparados fácilmente por métodos estándar. Las isoquinoleínas se preparan de acuerdo con los Esquemas 2 y 3, y la base de Mannich con indole se prepara de acuerdo con el esquema 4.

El Esquema 2 ilustra la síntesis de 6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinoleína (III). La reacción de condensación de N-[2-3-metoxi-fenil)-etil]formamida (I) con ácido fórmico es seguida por el cierre del anillo Bischler-Napieralski.

El Esquema 3 representa la síntesis de 6-metilsulfanil-3,4-dihidro-isoquinoleína (XII). El ácido 3-amino-benzoico (IV) se diazota, se hace reaccionar con etil xantato sódico, seguido por saponificación y se alquila con dimetilsulfato para dar ácido 3-metilsulfanil-benzoico (V). El ácido se reduce con Red-Al® (hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio en tolueno, Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA) para obtener el alcohol (VI) que se convierte en cloruro de bencilo (VII) utilizando cloruro de tionilo. El compuesto de bencil nitrilo (VII) se sintetiza por tratamiento (VII) con cianuro potásico en presencia de 18-corona-6. Las condiciones de reducción estándar (por ejemplo, níquel Raney) dan carbamato de fenetilo (IX) y la desprotección proporciona la fenetilamina (X). Se obtiene (XI) tratando (X) con formiato de etilo, seguido por cierre del anillo utilizando oxicloruro de fósforo para dar la dihidroisoquinoleína (XII) deseada.

El esquema 4 ilustra las condiciones de condensación de un cetoéster (XIII) y una amina sustituida (R^{3}NH_{2}) para producir el ene amino éster (XIV), que se utiliza entonces para la reacción de Nenitzescu para dar un 5-hidroxi-indol sustituido (XV). Las condiciones de reacción de Mannich estándar proporcionan la base Mannich (XVI).

Esquema 2

Formación de 6-metoxi-3,4-dihidroisoquinoleína

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Esquema 3

Formación de 6-metilsulanil-3,4-dihidroisoquinoleína

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Esquema 4

Formación de indoles

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Puede resultar deseable utilizar grupos protectores para grupos funcionales expuestos durante la síntesis de los intermediarios y de los compuestos de la invención. El uso de grupos protectores sobre los grupos funcionales de ácido carboxílico, amino e hidroxi es común en las metodologías sintéticas orgánicas para evitar reacciones secundarias no deseadas durante una conversión química particular. El uso de grupos protectores lo han descrito ampliamente Greene y Wuts en Protecting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons Press, 2ª ed.) que se incorpora aquí por referencia. Los grupos protectores de hidroxi típicos incluyen grupos formadores de éster como formilo y acetilo. Las aminas generalmente están protegidas con grupos acilo como acetilo, benzoilo, o terc-butoxicarbonilo (BOC) y con grupos como trimetilsililo o bencilo. Los ácidos carboxílicos generalmente están protegidos por esterificación con grupos como 2,2,2-tricloroetilo y bencilo. Todos esos grupos protectores se extraen fácilmente por métodos estándar.

Los siguientes ejemplos detallados ilustran la síntesis de los compuestos de la invención específicos de fórmula I. Los ejemplos se ofrecen sólo a modo ilustrativo y no deben considerarse como limitadores de la invención en ningún aspecto. Los compuestos se llamarán diazabenzo[a]ciclopent[h]antracenos sustituidos en referencia a la numeración mostrada en la siguiente fórmula:

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Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 9-metoxi-2-propil-11,12-dihidro-3H,6\alphaH,13H-6-oxa-3,12\alpha-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico Preparación de N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-formamida (Paso A, Esquema 2)

Una solución de 2-(3-metoxi-fenil)-etilamina (50.0g. 0,33 moles) en ácido fórmico (60 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió agua (250 ml) y se extrajo la emulsión con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-formamida (43,1g 73%). MS: 180,1 (M^{+}1^{+}).

Preparación de 6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinoleína (Paso B, Esquema 2)

Se añadió oxicloruro de fósforo (80 ml, 0,85 mpmoles) gota a gota a N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-formamida (41,1g 0,24 moles) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hexano (3 x 500 ml) y se decantó tres veces. A la solución oleosa oscura se le añadió lentamente agua (200 ml) mientras se agitaba. La mezcla se basificó con NaOH hasta un pH>13, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el producto deseado (26,1g 67%). MS: 162,1 (M^{+}1^{+}).

Preparación de éster etílico del ácido 5-hidroxi-2-propil-1H-indole-3-carboxílico (Paso A, B, Esquema 4)

A través de una solución de butirilacetato de etilo (23g, 0,145 moles) en metanol (200 ml) se burbujeó amoniaco a 5ºC durante 15 minutos y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 20 ml. Se añadió ácido acético (150 ml) y 1,4-benzoquinona (15,7g, 0,145 moles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión formada se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y el residuo sólido se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas para dar el producto deseado (2,2g, 6%) MS: 248,1 (M^{+}1^{+}).

Preparación de éster etílico del ácido 4-dimetil-aminometil)-5-hidroxi-2-propil-1H-indole-3-carboxílico (Paso C, Esquema 4)

A una solución de éster etílico del ácido 5-hidroxi-2-propil-1H-indol-3-carboxílico (2,2 g, 8,9 mmoles) en etanol (20 ml) se añadió formaldehido 37% (0,85 ml, 10,7 mmoles) y dimetilamina al 40% (2,2 ml, 19,6 mmoles). La mezcla de reacción se almacenó a 50ºC durante la noche, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Mientras se añadía HCl al 7% el material sólido precipitó. La capa de agua se filtró y el residuo sólido se basificó con K_{2}CO_{3} al 10%, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el producto deseado (1,2g, 44%) MS: 305,1 (M^{+}1^{+}).

Preparación de éster etílico del ácido 9-metoxi-2-propil-11,12-dihidro-3H,6\alphaH,13H-6-oxa-3,12\alpha-diaza-benzo[a]ciclo-pent[h]antracen-1-carboxílico (Esquema 1)

Éster etílico del ácido 4-dimetil-aminometil)-5-hidroxi-2-propil-1H-indole-3-carboxílico (1,4 g, 4,6 mmoles) y 6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinoleína (0,74 g, 4,6 mmoles) se sometieron a reflujo en Dioxano (20 ml) durante 4 horas bajo una corriente de nitrógeno. La solución se concentró y se cromatografió con CH_{2}Cl_{2}/metanol para dar el producto deseado (0,05 g, 5%) pf 191-193ºC.

MS: 421,2 (M^{+}1^{+}).

Análisis para C_{25}H_{28}N_{2}O_{4} 0,11H_{2}O=: Calc.: C, 71,07; H, 6,73; N, 6,63.

Encontrado: C, 70,69; H, 6,73; N, 6,50

Ejemplo 2 Éster etílico del ácido 3-metil-9-metilsulfanil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico Preparación de ácido 3-metilsulfanil-benzoico (Paso A, Esquema 3)

El ácido aminobenzoico (54,8 g, 0,4 moles) se dinitrogenó de la forma usual con nitrito de sodio (27,6 g, 0,4 moles) y ácido clorhídrico (40 ml) y la solución de sal de díazonio resultante se vertió en una solución caliente (70ºC) recién preparada de etilxantato de potasio (64,2 g, 0,2 moles) que contenía carbonato sódico (55,2 g, 0,4 moles) para neutralizar el ácido en la solución de sal de díazonio. Después de terminarse la reacción, como indica el cese de la evolución de gases, la mezcla se enfrió. Se trató entonces con hidróxido de potasio (24,7 g, 0,44 moles) y sulfato de dimetilo (50,4 g, 0,4 moles). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Por acidificación con ácido clorhídrico se obtuvo el producto deseado (38,2 g, 57%) MS: 167,8 (M^{+}1^{+}).

Preparación de (3-metilsulfanil-fenil)-metanol (Paso B, Esquema 3)

A una suspensión de ácido 3-metilsulfanil-benzoico (38 g, 0,226 moles) en tolueno (500 ml) se añadió gota a gota 200 ml de Red-Al® a 50ºC durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió NaOH al 10% (250 ml) mientras se enfriaba con un baño de hielo y después se agitó durante la noche. La capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo dos veces con tolueno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (K2CO3), se concentraron y se destilaron bajo presión reducida para dar el producto deseado (23,8 g, 68%). MS: 152,7 (M^{+}1^{-}).

Preparación de 1-clorometil-3-metilsulfanil-benceno (Paso C, Esquema 3)

A una solución de (3-metilsulfanil-fenil)-metanol (23 g, 0,156 moles) en benceno (250 ml) se añadió cloruro de tionilo (26,9 g, 0,234 moles) bajo enfriamiento con un baño de hielo. El baño de hielo se extrajo y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y se utilizó sin ninguna elaboración más. (26,9 g).

Preparación de (3-metilsulfanil-fenil)-acetonitrilo (Paso D, Esquema 3)

A una solución de 1-clorometil-3-metilsulfanil-benceno (26,9 g, 0,156 moles) y 18-corona-6 (2 g, 7,8 mmoles) en acetonitrilo seco (100 ml) se añadió cianuro potásico y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se formó un precipitado mientras se añadía diclorometano (400 ml). La suspensión se filtró, se lavó con agua (2 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) se concentró y se destiló bajo presión reducida para dar un aceite incoloro (22,9 g, 91%) MS: 161,9 (M^{+}1^{-}).

Preparación de éster terc-butílico del ácido (3-metilsulfanil-fenil)-etil]carbámico

A una solución de (3-metilsulfanil-fenil)-acetonitrilo (22,9 g, 0,14 moles) y anhídrido BOC (47 g, 0,25 moles) en metanol (200 ml) se añadió níquel Raney (18 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía con acetato de etilo/hexano dio el producto deseado (12 g, 33%). MS: 268,0 (M^{+}1^{+}).

Preparación de 2-(3-metilsulfanil-fenil)-etilamina (Paso F, Esquema 3)

A una solución de éster terc-butílico del ácido (3-metilsulfanil-fenil)-etil]carbámico (12 g, 45 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió ácido trifluoroacético (40 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, como indicó la terminación de la evolución de los gases, se añadió gota a gota hidróxido sódico hasta un pH > 13. La emulsión se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite naranja (7,4 g, 99%). MS: 167,9 (M^{+}1^{+}).

Preparación de N-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etil]formamida (Paso G, esquema 3)

Se llevó a cabo un procedimiento idéntico al descrito para la preparación de N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-formamida en el Ejemplo 1 utilizando 2-(3-metilsulfanil-fenil)etilamina (7,4 g, 44 mmoles) y éster etílico del ácido fórmico (3,6 g, 48 mmoles) para obtener el producto deseado (6,7 g, 78%). MS: 168,9 (M^{+}1^{+}).

Preparación de 6-metilsulfanil-3,4-dihidro-isoquinoleína (Paso H, Esquema 3)

Se llevó a cabo un procedimiento idéntico al descrito para la preparación de N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-formamida en el Ejemplo 1 utilizando N-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etil]-formamida (6,7 g, 34 mmoles) para obtener el producto deseado (0,8 g, 13%). MS: 178,1 (M^{+}1^{+}).

Preparación de éster etílico del ácido 5-hidroxi-1-metil-2-propil-1H-indol-3-carboxílico (Paso A, B, Esquema 4)

Se llevó a cabo un procedimiento idéntico al descrito para la preparación del éster etílico del ácido 5-hidroxi-1-metil-2-propil-1H-indol-3-carboxílico en el Ejemplo 1 utilizando etilamina para obtener el producto deseado (6,1 g, 39%). MS: 262 (M^{+}1^{+}).

Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-9-metilsulfanil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico (Esquema 1)

Se llevó a cabo un procedimiento idéntico al descrito para la preparación del éster etílico del ácido 9-metoxi-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico en el Ejemplo 1 para hacer reaccionar éster etílico del ácido 4-(dimetilaminometil)-5-hidroxi-2-propil-1H-indol-3-carboxílico con 6-metilsulanil-3,4-dihidro-isoquinoleína (0,8 g, 4,5 mmoles) para proporcionar el producto deseado (0,035 g, 2%). pf 139-143ºC. MS: 451,1 (M^{+}1^{+}).

Análisis para C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S 0,27H_{2}O=: Calc.: C, 68,56; H, 6,76; N, 6,15.

Encontrado: C, 69,19; H, 6,67; N, 6,02.

Ejemplo 3 Éster etílico del ácido 9-metoxi-3-metil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico Preparación de éster etílico del ácido 9-metoxi-3-metil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico (Esquema 1)

Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2 para la preparación de éster etílico del ácido 9-metoxi-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico, el éster etílico del ácido 4-(dimetilamino-metil)-5-hidroxi-1-metil-2-propil-1H-indol-3-carboxílico (2,1 g, 6,6 mmoles) se hizo reaccionar con 6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinoleína (1,005 g, 6,6 mmoles)para proporcionar el producto deseado (0,22 g, 8%). pf 150-151ºC. MS: 435,2 (M^{+}1^{+}).

Análisis para C_{26}H_{30}N_{2}O_{4} 0,27H_{2}O=: Calc.: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45.

Encontrado: C, 71,49; H, 6,89; N, 6,29.

Ejemplos 4-8

Los siguientes compuestos de la invención se prepararon siguiendo los procedimientos generales descritos antes en los Ejemplos 1-3.

Éster etílico del ácido 9-metilsulfanil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico, pf 185-186ºC;

Éster etílico del ácido 2-butil-9-metoxi-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico, pf 180-182ºC;

Éster etílico del ácido 2-butil-9-metilsulfanil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico, pf 159-161ºC;

Éster etílico del ácido 9-metoxi-2-pentil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico, pf 170-172ºC; y

Éster etílico del ácido 2-hexil-9-metoxi-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico, pf 157-160ºC.

Los compuestos de la Fórmula 1 han mostrado una potente afinidad de enlace para los receptores muscarínicos y resultan así útiles como antagonistas muscarínicos. Los compuestos son sorprendentemente selectivos como antagonistas del receptor M_{4} muscarínico. Los compuestos fueron evaluados en ensayos estándar utilizados para medir el enlace al receptor muscarínico y se han comparado con otras benzoxacinas descritas en Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, 1988:1991-1996, que se incorpora aquí por referencia. Específicamente los compuestos se evaluaron respecto a su afinidad de enlace hacia cinco subtipos (M_{1}-M_{5}) de receptores muscarínicos humanos por el método de Dorje et al., J.Pharm. Exp. Ther. 1991; 256:727-733, que se incorpora aquí por referencia. El enlace se determinó midiendo el desplazamiento del enlace [^{3}H]-NMS (N-metilescopolamina) utilizando membranas de células de ovario de hámsters chinos (CHO) transfeccionados. Todos los compuestos se ensayaron de dos a cuatro veces con tubos duplicados (SEM es \leq 10% en todos los casos). La tabla 1 muestra las actividades de enlace (IC_{50}nM) de varios compuestos de técnica anterior en comparación con los compuestos de la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1 Actividad de enlace muscarínico

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7

Compuestos de técnica anterior

8

Compuestos de la invención

9

Los datos de la Tabla 1 establecen que los compuestos de la invención de Fórmula 1 son sorprendentemente potentes y selectivos para enlace al receptor M_{4}. "Selectivo de M_{4}" como se utiliza aquí significa que un compuesto se une al subtipo receptor muscarínico M_{4} al menos aproximadamente 20 veces más que a cualquiera de los otros subtipos receptores. Por ejemplo, el compuesto de la invención del Ejemplo 2 se une al receptor M_{4} aproximadamente 52 veces más que a M_{3}, y aproximadamente 1000 veces más que a M_{1 },M_{2} y M_{5}. Los compuestos de los ejemplos 4 y 5 se unen a M_{4} aproximadamente 30 veces más que a M_{3}, y tanto como aproximadamente 800 veces más que a algunos de los otros subtipos. Los compuestos de la técnica anterior no son selectivos de M_{4} debido a que muestran afinidad de enlace de sólo aproximadamente 2 a aproximadamente 15 veces más a M_{4} que a cualquiera de los otros receptores. Debido a la potencia y a la selectividad de M_{4} de los compuestos de la invención, son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson.

Para su uso en el tratamiento de los trastornos del movimiento, el compuesto de la invención es parte típicamente de una composición farmacéutica y se administra a un paciente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de la invención estará presente en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% en peso de la composición.

En los usos de esta invención, un compuesto puede administrarse bien de modo oral, rectal, parenteral (intravenoso, intramuscular o subcutáneo), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, pomadas, parches o gotas), o como un spray nasal o bucal.

Las composiciones adecuadas para la inyección paren teral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en dispersiones o soluciones inyectables estériles. Ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, con el uso de un revestimiento como lecitina, con el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y con el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener auxiliares como agentes de dispensación, emulsionantes, humectantes y conservantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse con el uso de agentes que retardadores de la absorción, por ejemplo, monoesterato de aluminio y gelatina.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, grageas, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) acostumbrado inerte como citrato sódico o fosfato di cálcico o (a) rellenos o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) ligantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegradores, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de tapioca o patata, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardadores de la solución, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoesterato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y grageas, las formas de administración pueden también comprender agentes de tamponación.

Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también utilizarse como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, píldoras, cápsulas, grageas y gránulos, pueden prepararse con revestimientos y cáscaras, como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificadores y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de sujeción que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano o mezclas de estas sustancias, y similares.

Además de esos diluyentes inertes, la composición puede también incluir auxiliares, como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizadores.

Las suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes en suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.

Las composiciones para la administración rectal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con vehículos o excipientes no irritantes adecuados como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura normal pero líquidos a la temperatura corporal y por consiguiente, se mezclan en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, sprays e inhaladores. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante; pueden ser necesarios tampones o propulsores. Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos y soluciones se contemplan como dentro del alcance de esta invención. También se proporcionan las composiciones de liberación controlada en forma de parches cutáneos y similares.

Las dosis típicas de los compuestos de la invención pueden ser desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/Kg, y generalmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg/Kg. Esas dosis pueden administrarse desde una hasta aproximadamente cuatro veces al día, o tan a menudo como lo prescriba el médico.

Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones típicas proporcionadas por esta invención.

Ejemplo 9 Formulación en comprimidos

Ingrediente	Cantidad
Compuesto del Ejemplo 1	50 mg
Lactosa	80 mg
Almidón de maíz (para mezcla)	10 mg
Almidón de maíz (para pasta)	8 mg
Estearato de magnesio (1%)	2 mg
	150 mg

El compuesto del Ejemplo 1 se mezcla con la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) y se mezcla para uniformarlo en un polvo. El almidón de maíz (para pasta) se pone en suspensión en 6 ml de agua y se caliente con agitación para formar una pasta. La pasta se añade al polvo mezclado y la mezcla se granula. Los gránulos mojados se pasan a través de un tamiz duro del nº8 y se secan a 50ºC. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime en un comprimido. Los comprimidos se administran al paciente a razón de 1 a 4 cada día para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento.

Ejemplo 10 Solución parenteral

En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se añade 20,0 g del compuesto del Ejemplo 2. La mezcla se agita y el pH se ajusta a 5,5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajusta a 1000 ml con agua para inyección. La solución se esteriliza, se rellenan ampollas de 5,0 ml, conteniendo cada una 2,0 ml (40 mg del Ejemplo 2) y se sellan bajo nitrógeno. La solución se administra por inyección a un paciente que sufra la enfermedad de Parkinson o cualquier otro trastorno del movimiento y que necesite tratamiento.

Ejemplo 11 Formulación en parche

Diez miligramos de éster etílico del ácido 9-metoxi-3-metil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico se mezclan con 1 ml de propilenglicol y 2 mg de adhesivo de polímero de base acrílica que contenga un agente de reticulación resinoso. La mezcla se aplica a un refuerzo impermeable (30 cm^{2}) y se aplica en la parte superior de la espalda de un paciente para el tratamiento de liberación de la sustancia para la enfermedad de Parkinson u otro trastorno del movimiento.

Una realización más de la invención proporciona un uso de los compuestos de Fórmula 1 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno del movimiento utilizando una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula 1. Una "cantidad efectiva" es esa cantidad de compuesto de la invención que produce una reacción clínica positiva en un paciente que sufre un trastorno del movimiento. Una cantidad efectiva es generalmente aproximadamente desde 1,0 hasta aproximadamente 1000 mg/Kg. Una dosificación preferida será desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 500 mg/Kg. Y más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg/Kg. En una realización preferida la invención proporciona un uso de los compuestos de Fórmula 1 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson utilizando una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula 1.

La invención y el procedimiento y manera de fabricación y utilización, se han descrito ya en términos claros, completos, concisos y exactos como para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la que esto pertenece, fabricar y utilizar la misma. Debe entenderse que lo anterior describe las realizaciones preferidas de esta invención y que pueden hacerse modificaciones sin alejarse del espíritu o alcance de esta invención como se establece en las reivindicaciones. Para señalar especialmente y reivindicar claramente la materia considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

11

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, donde

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o fenilo(CH_{2})_{n};

R^{2} es alquilo C_{3}-C_{6};

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo O-C_{1}-C_{6}, o alquilo S-C_{1}-C_{6};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo (CH_{2})_{n}; y

N es un entero desde 0 a 3.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es etilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R^{2} es n-propilo, n-butilo, n-pentilo, o n-hexilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, donde R^{4} es hidrógeno o metilo.

5. El compuesto que es éster etílico del ácido 3-metil-9-metilsulfanil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico.

6. El compuesto que es éster etílico del ácido 9-metoxi-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h] antracen-1-carboxílico.

7. El compuesto que es éster etílico del ácido 9-metoxi-3-metil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico.

8. Un compuesto seleccionado del grupo que comprende

éster etílico del ácido 9-metilsulfanil-2-propil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclo-pent[h]antracen-1-carboxílico;

éster etílico del ácido 2-butil-9-metoxi-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antracen-1-carboxílico;

éster etílico del ácido 2-butil-9-metilsulfanil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclo-pent[h]antracen-1-carboxílico;

éster etílico del ácido 9-metoxi-2-pentil-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclo-pent[h]antracen-1-carboxílico;

éster etílico del ácido 2-hexil-9-metoxi-11,12-dihidro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]ciclo-pent[h]antracen-1-carboxílico.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

10. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos del movimiento.

11. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.