ES2243933T3 - Tratamiento de glaucoma normotensivo con antagonistas de angiotensina ii. - Google Patents
Tratamiento de glaucoma normotensivo con antagonistas de angiotensina ii.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE EL USO DE UN ANTAGONISTA ANGIOTENSIS II O DE UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE EL EN LA PREPARACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA DE TENSION NORMAL Y PROCESOS NEURODEGENERATIVOS.
Description
Tratamiento de glaucoma normotensivo con
antagonistas de angiotensina II.
La presente invención describe el uso de un
antagonista de angiotensina II o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de glaucoma de tensión normal y
procesos neurodegenerativos.
El término "glaucoma" incluye síntomas del
ojo que son atribuidos especialmente a una presión intraocular
acentuada. Con frecuencia, la obstrucción del drenaje del humor
acuoso conduce a un incremento de la presión intraocular. La presión
intraocular aumentada de forma crónica tiene un efecto perjudicial
sobre el nervio óptico y la retina, que puede conducir finalmente a
la ceguera. Por tanto, para el tratamiento de glaucoma, se emplean
ingredientes activos que generalmente son capaces de reducir la
presión intraocular de manera importante. Se han mencionado
inhibidores de renina, por ejemplo, como agentes adecuados para
hacer descender la presión intraocular (véase Wartkins, US 4 906
613). La presión intraocular acentuada se puede tratar también con
ciertos bloqueadores de \beta-adrenoceptores.
Más recientemente, el fenómeno del así llamado
glaucoma de tensión normal (de forma sinónima se emplea los términos
"glaucoma de tensión baja" o "glaucoma de tensión normal")
ha sido establecido ahora clínicamente en oftalmología [J. Flammer,
Fortschr. Ophthalmol. 87, 187 (1990)]. El glaucoma de tensión
normal se caracteriza por una presión intraocular que se encuentra
en el intervalo normal, es decir, no está aumentada, pero en donde
el disco óptico (papilla nervi optici) está excavado patológicamente
y el campo de visión resulta perjudicado. Los factores patogenéticos
consisten especialmente en problemas circulatorios en los vasos
sanguíneos oculares, que pueden ser causados por aterosclerosis,
hipotensión, ortostasis, vasospasmos funcionales y factores
neurodegenerativos.
En consecuencia, la terapia para el tratamiento
de glaucoma de tensión normal comienza por tanto con los posibles
factores implicados como los anteriormente mencionados. En realidad,
esto significa que los ingredientes activos capaces de garantizar o
mejorar la circulación en los vasos sanguíneos oculares son agentes
adecuados para el tratamiento de glaucoma de tensión normal y de
factores neurodegenerativos.
Se ha comprobado ahora de manera sorprendente que
los antagonistas de angiotensina II, preferentemente aquellos que
tienen un selectividad pronunciada por el receptor AT_{1}
(referidos también de aquí en adelante como bloqueadores A II), en
general y los bloqueadores A II ya establecidos preclínicamente tal
como, por ejemplo, valsartan o losartan en particular, mejoran de
forma extrema la circulación en el ojo generalmente y la
microcirculación sanguínea ocular en el tejido ocular coroidal y
retinal especialmente. Los bloqueadores A II son también adecuados
para el tratamiento del campo visual limitado o trastornos derivados
de patogénesis neurológica. Por tanto, dichos bloqueadores A II son
agentes adecuados para el tratamiento de la enfermedad de glaucoma
de tensión normal y procesos neurodegenerativos.
Dichos bloqueadores A II tienen habitualmente una
preferencia de \geq 99% y especialmente de \geq 99,99% por el
receptor AT_{1} en comparación con la preferencia por el receptor
AT_{2}.
Además de los bloqueadores A II mencionados,
existen también antagonistas de angiotensina II mixtos o dobles. Los
antagonistas de angiotensina II dobles tienen preferencias del mismo
orden de magnitud por el receptor AT_{1} y por el receptor
AT_{2}, variando en gran medida la amplitud relativa. Un
bloqueador A II doble que tiene un preferencia por el receptor
AT_{1} de \geq 50%, preferentemente de \geq 90% y en especial
preferentemente de \geq 95%, resulta también adecuado para el
tratamiento de la enfermedad de glaucoma de tensión normal.
Los antagonistas del receptor AT_{2} que tienen
un preferencia de \geq 99% por el receptor AT_{2} no presentan
el efecto antes mencionado sobre la microcirculación en el ojo y,
por tanto, son inadecuados para utilizarse en el tratamiento de
glaucoma de tensión normal.
De aquí en adelante, cuando se haga referencia a
los antagonistas de angiotensina II, se quiere hacer referencia a
los bloqueadores A II que tienen la selectividad mencionada por el
receptor AT_{1} y a los antagonistas de angiotensina II dobles que
tienen la preferencia mencionada por el receptor AT_{1}.
En consecuencia, la presente invención se refiere
al uso de un antagonista de angiotensina II o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de glaucoma de tensión
normal y procesos neurodegenerativos, en donde dicho antagonista de
angiotensina II es un compuesto de fórmula IXa.
Este compuesto se describe en EP 443 893 como CGP
48933 (valsartan) y tiene la fórmula (IXa):
Los métodos para la determinación de la unión a
AT_{1} por un lado y los ensayos farmacológicos para la
determinación cuantitativa del efecto de angiotensina II por otro
lado, se describen, por ejemplo, en J. V. Duncia et al.,
Drugs of the Future 17, 326 (1992) o V. J. Dzau et
al., The Heart and Cardiovascular System, páginas
1631-1662 (1986), Raven Press, New York, H.A.
Fozzard, E. Haber, R.B. Jennings, A.M. Katz, H.E. Morgan
(Editors).
El antagonista de angiotensina II puede estar
presente como sales, en particular sales farmacéuticamente
aceptables. El antagonista de angiotensina II, que tiene, por
ejemplo, al menos un centro básico, puede formar sales de adición de
ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes,
tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido
fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos
fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos
C_{1}-C_{4} que están insustituidos o
sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo, ácido acético,
tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por
ejemplo, ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico,
ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por
ejemplo, ácidos ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o
cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o
glutámico, o tal como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos
orgánicos, tales como ácidos
alcano(C_{1}-C_{4})- o arilsulfónicos que
están insustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por
ejemplo, ácido metano- o p-toluenosulfónico. También
se pueden formar las correspondientes sales de adición de ácido que
pueden tener además un centro
básico.
básico.
Como resultado de la estrecha relación existente
entre un antagonista de angiotensina II en forma libre y en forma de
una sal, tanto anteriormente como de aquí en adelante, un compuesto
libre ha de entenderse de manera correspondiente y conveniente,
cuando resulte adecuado, significando también la correspondiente
sal, o bien una sal ha de entenderse también como significando el
correspondiente compuesto libre.
Un composición oftálmica adecuada se puede
aplicar al ojo por vía tópica, en particular en forma de una
solución, un ungüento, un gel o un inserto sólido. Las composiciones
de este tipo contienen el compuesto activo, por ejemplo, en una
cantidad de alrededor de 0,000001 a 5,0% en peso, con preferencia de
alrededor de 0,001 a 1,0% en peso, o en la cantidad de alrededor de
0,01 a 0,5% en peso. La dosis del compuesto activo pueden depender
de diversos factores, tales como procedimiento de administración,
necesidad, edad y/o estado del individuo.
Para una composición oftálmica adecuada, se
emplean los auxiliares y aditivos usuales que son farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo del tipo mencionado a continuación,
conocidos para el experto en la materia, en particular vehículos,
solubilizantes, agentes que incrementan la tonicidad, sustancias
tampón, conservantes, espesantes, agentes complejantes y otros
auxiliares. Ejemplos de aditivos y auxiliares de este tipo pueden
encontrarse en las Patentes US Nos. 5.134.124 y 4.906.613. La
preparación de dichas composiciones se efectúa de manera conocida
per se, es decir, se mezcla el ingrediente activo con los
auxiliares y/o aditivos adecuados para obtener las correspondientes
composiciones oftálmicas. Con preferencia, el ingrediente activo se
administra en forma de gotas para los ojos, disolviéndose el
ingrediente activo, por ejemplo, en un vehículo por medio de un
solubilizante. Si se desea, se efectúa el ajuste y/o tamponación al
pH deseado y, si se desea, se añade un agente que aumenta la
tonicidad. Si se desea, la composición oftálmica se puede completar
con conservantes y/u otros auxiliares.
Con el fin de preparar formulaciones adecuadas,
el ingrediente activo se mezcla con un vehículo adecuado para
administración tópica o general. Los vehículos adecuados son
especialmente agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua
tales como alcanoles inferiores, aceites vegetales o aceites
minerales que comprenden 0,5-5% en peso de
hidroxietilcelulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona y otros polímeros no tóxicos solubles en agua
destinados a uso oftálmico tales como, por ejemplo, derivados de
celulosa, tal como metilcelulosa, sales de metales alcalinos de
carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y
hidroxipropilcelulosa, acrilatos o metacrilatos tales como sales de
ácido acrílico o acrilato de etilo, poliacrilamidas, productos
naturales tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma
de karaya, goma de xantano, carragenano, agar y acacia, derivados de
almidón tales como acetato de almidón e hidroxipropilalmidón, y
también otros productos sintéticos tales como alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona, polivinilmetiléter, óxido de polietileno,
ácido poliacrílico preferentemente reticulado tal como carbopol
neutro o mezclas de estos polímeros. La concentración del vehículo
es, por ejemplo, de 1 a 100.000 veces la concentración de
ingrediente activo.
Los disolventes empleados para el antagonista de
angiotensina II utilizado son, por ejemplo, ésteres de glicerol de
ácidos grasos, ésteres de poliglicol de ácidos grasos,
polietilenglicoles, éteres de glicerol o mezclas de estos
compuestos. Un ejemplo específico de un solubilizante
particularmente preferido es un producto de reacción de aceite de
ricino y óxido de etileno, por ejemplo el producto comercial
Cremophor EL®. Los productos de reacción de aceite de ricino y óxido
de etileno han resultado ser solubilizantes particularmente buenos
que tienen una excelente tolerabilidad oftálmica. La concentración
utilizada depende principalmente de la concentración del ingrediente
activo. Se ha de añadir al menos una cantidad suficiente para que el
ingrediente activo se ponga en solución. Como ejemplo, la
concentración del solubilizante es de 1 a 1.000 veces la
concentración de ingrediente activo.
Ejemplos de sustancias tampón son tampones de
acetato, ascorbato, borato, bicarbonato/carbonato, citrato,
gluconato, lactato, fosfato, propionato y tampones tris. La cantidad
de sustancia tampón a añadir es, por ejemplo, aquella que es
necesaria para garantizar y mantener un intervalo de pH
fisiológicamente tolerable.
Los agentes que aumentan la tonicidad son, por
ejemplo, compuestos iónicos, tales como haluros de metales alcalinos
o metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, CaCl_{2}, KBr,
KCl, LiCl, NaI, NaBr o NaCl, o ácido bórico. Los agentes no iónicos
que aumentan la tonicidad son, por ejemplo, urea, glicerol,
sorbitol, manitol, propilenglicol o dextrosa. Se añade suficiente
agente realzador de la tonicidad, por ejemplo, de manera que la
composición oftálmica lista para ser utilizada presente una
osmolalidad de alrededor de 50 a 400 mOsmol.
Ejemplos de conservantes son sales de amonio
cuaternario tales como cetrimida, cloruro de benzalconio o cloruro
de benzoxonio, sales de alquilmercurio de ácido tiosalicílico tales
como, por ejemplo, tiomersal, nitrato de fenilmercurio, acetato de
fenilmercurio o borato de fenilmercurio, parabenos tales como, por
ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, alcoholes tales como, por
ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico o feniletanol, derivados de
guanidina tales como, por ejemplo, clorhexidina o
polihexametilenbiguanida, o ácido sórbico. Si se desea, a la
composición oftálmica se añade la cantidad de conservante que es
necesaria para garantizar la esterilidad.
Las composiciones oftálmicas pueden contener
además auxiliares no tóxicos tales como, por ejemplo, emulsionantes,
agentes humectantes o cargas tales como, por ejemplo, los
polietilenglicoles designados por 200, 300, 400 y 600, o Carbowax
designado con 1.000, 1.500, 4.000, 6.000 y 10.000. A continuación se
mencionan otros auxiliares, utilizados si así se desea, pero
entendiendo que los mismos no limitan de modo alguno la variedad de
los posibles auxiliares. En particular, se trata de agentes
complejantes tales como EDTA disódico o EDTA, antioxidantes tales
como ácido ascórbico, acetilcisteina, cisteina, bisulfito sódico,
butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno o acetato de
\alpha-tocoferol, estabilizantes tales como
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
tiourea, tiosorbitol, dioctilsulfo-succionato sódico
o monotioglicerol, u otros auxiliares tales como, por ejemplo, éster
de sorbitol de ácido láurico, oleato de trietanolamina o ésteres de
ácido palmítico. La cantidad y naturaleza del auxiliar añadido
dependen de los requisitos específicos y, por regla general, es del
orden de alrededor de 0,0001 a 90% en peso.
La composición oftálmica para el tratamiento de
glaucoma de tensión normal comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula IXa o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y, opcionalmente, otro compuesto farmacéutico
terapéuticamente eficaz. Este puede ser, por ejemplo, un
antibiótico, un \beta-bloqueador, un antagonista
de calcio, un anestésico, un antiinflamatorio, una composición
adecuada para el tratamiento de la presión intraocular u otro
producto farmacéutico.
La invención se refiere también al uso de un
antagonista de angiotensina II de fórmula IXa o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una
composición farmacéutica administrable por vía sistémica para el
tratamiento de glaucoma de tensión normal.
Tales composiciones farmacéuticas son aquellas
destinadas a administración enteral, tal como administración oral, y
también administración rectal o parenteral a animales de sangre
caliente, estando contenido el ingrediente farmacológico activo por
sí solo o junto con auxiliares farmacéuticos usuales. Las
composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, alrededor de 0,1
a 100%, preferentemente de alrededor de 1 a 60%, del ingrediente
activo. Las composiciones farmacéuticas para administración enteral
o parenteral y también para administración ocular son, por ejemplo,
aquellas que se encuentran en forma de dosis unitarias, tales como
comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos, cápsulas o
supositorios y también ampollas. Dichas formas se preparan de manera
conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos
tradicionales de mezcla, granulación, revestimiento con azúcar,
disolución o liofilización. De este modo, se pueden obtener
composiciones farmacéuticas para administración oral combinando el
ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea granulando la
mezcla obtenida, y elaborando la mezcla o gránulos, si se desea o es
necesario después de la adición de auxiliares adecuados, para
obtener comprimidos o núcleos de comprimidos revestidos con
azúcar.
Los vehículos adecuados son, en particular,
cargas, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sucrosa, manitol
o sorbitol, composiciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo, fosfato tricálcico o bifostato cálcico, y también ligantes,
tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de
maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, goma de tragacanto,
metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona y, si se desea,
desintegrantes, tales como los referidos almidones, y también
carboximetilalmidones, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido
algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los
auxiliares son principalmente reguladores del flujo y lubricantes,
por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del
mismo, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o
polietilenglicol. Los núcleos de comprimidos revestidos con azúcar
se proporcionan con revestimientos adecuados que son, si se desea,
soluciones concentradas de azúcar, enteralmente resistentes, que si
se desea contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca en
disolventes orgánicos adecuados o mezclas de tales disolventes o,
para la composición de revestimientos
entérico-resistentes, se pueden emplear inter alia
soluciones de composiciones de celulosa adecuadas, tal como ftalato
de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. A los
comprimidos o revestimientos de comprimidos revestidos con azúcar se
añaden colorantes o pigmentos, por ejemplo, para fines de
identificación o para la caracterización de diversas dosis de
ingrediente activo.
Otras composiciones farmacéuticas administrables
por vía oral son las cápsulas duras constituidas de gelatina y
cápsulas blandas, cerradas, constituidas de gelatina y un
reblandecedor, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por
ejemplo, en una mezcla con cargas, tal como lactosa, ligantes, tal
como almidones, y/o lubricantes, tal como talco o estearato de
magnesio y, si se desea, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el
ingrediente activo está preferentemente disuelto o suspendido en
líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o
polietilenglicoles líquidos, siendo posible también la adición de
estabilizantes.
Las composiciones farmacéuticas administrables
por vía rectal son, por ejemplo, supositorios, los cuales consisten
en una combinación del compuesto activo con una base para
supositorios. Bases adecuadas para supositorios son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos,
polietilenglicoles y alcanoles superiores. También se pueden emplear
cápsulas rectales de gelatina que contienen una combinación del
compuesto activo con una sustancia base. Sustancias base posibles
son, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles e
hidrocarburos parafínicos.
Las soluciones acuosas de un ingrediente activo
en una forma soluble en agua, por ejemplo, como una sal soluble en
agua, y también las suspensiones del ingrediente activo, tal como
suspensiones oleosas inyectables adecuadas, resultan principalmente
apropiadas para administración parenteral, empleándose disolventes o
vehículos lipófilos adecuados, tales como aceites grasos, por
ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por
ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos, o bien suspensiones
acuosas inyectables que contienen sustancias que aumentan la
viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o
dextrano y, si se desea, también estabilizantes.
La dosis del ingrediente activo puede depender de
diversos factores, tales como forma de administración, especie de
animal de sangre caliente, edad y/o estado del individuo.
Para la medición de la mejora de la circulación
sanguínea en el ojo, resultan especialmente adecuados dos métodos.
Uno de ellos es el así llamado sistema de miografía para arterias
extraoculares aisladas y el segundo es el sistema de perfusión en el
ojo aislado intacto, por ejemplo, un ojo de cerdo.
Para las determinaciones miográficas, se
disecciona un segmento corto (7-8 mm) de las
arterias ciliares de ojos frescos, por ejemplo ojos de cerdo, y se
corta en pequeños anillos de 2 mm de espesor bajo un microscopio
(véase para ello K. Yao et al. Invest. Ophthalmaol. Vis. Sci.
32, 1791-1798 (1991) y M.J. Mulvany, W.
Halpern Circ. res. 41, 19-26 (1977)). Durante
la preparación, el tejido se sumerge en solución de bicarbonato
modificada Krebs-Ringer. Dichos anillos (alrededor
de 200-400 \mum de diámetro) se instalan en el
sistema miografo sin retardo. El anillo de tejido se estira
empleando dos hilos de tungsteno (diámetros: 30 y 80 \mum),
pasándose los hilos a través del lumen. Uno de los hilos se conecta
a la transmisión de potencia y el otro a un micromanipulador para
ajustar la longitud del músculo. El anillo de tejido se sumerge en
una solución de control durante el experimento (37º; 95% O_{2}; 5%
CO_{2}; pH=7,4) y se equilibra durante 45 minutos antes del
ensayo.
El anillo de tejido se estira gradualmente y al
mismo tiempo se añade 100 mM KCl en cada caso. La tensión pasiva
óptima se define entonces como la tensión a la cual la contracción
con 100 mM KCl es la más grande. Para arterias ciliares, se
encuentra un valor medio para la tensión de 977 mg \pm 60 mg. El
tono residual activo de este tejido se define como la diferencia
entre la tensión pasiva óptima y la tensión después de una
relajación máxima con bradiquinina 10^{-6} molar. La tensión
correspondiente es de 174 mg \pm 38 mg. En todos los experimentos
posteriores, los referidos anillos de tejido son estirados
lentamente a intervalos de 100 mg hasta que se alcanza el valor
óptimo.
Antes del experimento real, se comprueba la
función endotelial de dicho anillo de tejido respecto a su
integridad. Los anillos de tejidos son retados a contraerse mediante
el uso de una solución de serotonina 3\cdot10^{-7} molar y en el
procedimiento experimental anteriormente descrito. A continuación,
se comprueba si ocurre o no una relajación completa del anillo de
tejido contraído con solución de bradiquinina 3\cdot10^{-7}
molar. Si se satisface plenamente esta condición, se mantiene el
tejido para que esté intacto.
Para el método de perfusión en el ojo aislado del
cerdo, se retira cuidadosamente el tejido graso que rodea a los
músculos extraoculares. Durante esta preparación, el globo ocular es
rodeado con solución de bicarbonato modificada
Krebs-Ringer a 4ºC. El globo ocular es canulado
entonces bajo el microscopio empleando una cánula de polietileno
(600 \mum de diámetro), especialmente por vía de la arteria
oftálmica común. Después de esta preparación, el globo ocular se
conecta por vía de la cánula de polietileno a un sistema de
perfusión Langendorff, y en esta condición se suministra en al menos
la última hora después del inicio de la preparación, con una
solución de Krebs filtrada y oxigenada que contiene 0,5% de
albúmina.
La cateterización de la arteria oftálmica común
garantiza la perfusión completa del tejido tanto coloidal como
retinal y de las pequeñas arterias musculares extraoculares. El
globo ocular perfusionado se sumerge en un baño de control
termostatado (37ºC) con una camisa de vidrio con la cornea apuntando
hacia abajo. La velocidad de rebose (ml/minuto) en el baño
corresponde al flujo oftálmico. Antes de ensayar una composición, el
globo ocular se equilibra durante 20 minutos. En un experimento de
control, se demuestra que el flujo oftálmico en el procedimiento
experimental seleccionado permanece constante durante 120 minutos
aproximadamente después de comenzarse la perfusión. Por tanto, todos
los ensayos son realizados dentro de este marco de tiempo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
descrita anteriormente. Sin embargo, los mismos no deberán ser
considerados de modo alguno como limitativos de su alcance. Las
temperaturas se ofrecen en grados Celsius.
Ejemplos de formulación 1, 2 y
3
Se puede preparar una solución que comprende 20
mg de compuesto activo, valsartan =
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina,
con la siguiente composición:
| Composición | |
| 1) | 20,00 mg |
| Ingrediente activo | 86,00 mg |
| 1N NaOH | 0,10 mg |
| Cloruro de benzalconio | 0,50 mg |
| Etilendiamintetraacetato disódico | 10,00 mg |
| Sorbitol | 9,91 mg |
| Na_{2}HPO_{4} . 2H_{2}O | 0,44 mg |
| Agua (pureza: para inyección) hasta | 1,00 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| 2) | |
| Ingrediente activo | 20,00 mg |
| 1N NaOH | 86,00 mg |
| Macrogol 400 | 20,00 mg |
| Cloruro de benzalconio | 0,10 mg |
| Etilendiamintetraacetato disódico | 0,50 mg |
| Sorbitol | 6,00 mg |
| Na_{2}HPO_{4} . 2H_{2}O | 9,73 mg |
| K_{2}HPO_{4} | 0,43 mg |
| Agua (pureza: para inyección) hasta | 1,00 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| 3) | |
| Ingrediente activo | 20,00 mg |
| 1N NaOH | 86,00 mg |
| Aceite de ricino Plyoxyl 35 | 4,00 mg |
| Cloruro de benzalconio | 0,10 mg |
| Etilendiamintetraacetato disódico | 0,50 mg |
| Sorbitol | 6,00 mg |
| Na_{2}HPO_{4} . 2H_{2}O | 9,91 mg |
| K_{2}HPO_{4} | 0,44 mg |
| Agua (pureza: para inyección) hasta | 1,00 ml |
Para este fin, los ingredientes se añaden en agua
y se disuelven.
Después de comprobarse como se ha descrito
anteriormente que las funciones endoteliales de un anillo de tejido
de una arteria ciliar están intactas, el preparado de anillo de
tejido se incuba (se contrae) con angiotensina II 10^{-7} M, y
luego se relaja con varias dosis del antagonista de angiotensina II,
valsartan. Los resultados se ofrecen a continuación:
\newpage
| Dosis de valsartan | Contracción relativa en comparación a 100 mM KCl (en %) |
| 0 (control) | 27,9 \pm 8,7 (efecto de angiotensina II pura) |
| 10^{-9}M | 18,7 \pm 2,2 |
| 10^{-8}M | 8,1 \pm 1,5 |
| 10^{-7}M | 5,15 \pm 1,6 |
| 10^{-6}M | 0,93 \pm 0,4 |
| 10^{-5}M | 0,9 \pm 0,45 |
El efecto de contracción de angiotensina II sobre
la arteria ciliar es abolido de forma cuantitativa empleando
valsartan.
En primer lugar, se trata un ojo aislado
perfusionado de cerdo como se ha descrito anteriormente con una
solución de control y luego con una solución que comprende
angiotensina II (10^{-6} M). Después de determinar el efecto de
angiotensina II, se añade adicionalmente valsartan (10^{-5} M)
sobre la parte superior de la exposición anterior. A continuación se
muestra la velocidad de flujo oftálmico relativo así resultante.
| Ingrediente activo | Descenso del flujo oftálmico relativo (en %) |
| Control | 0,9 \pm 2,14 |
| Angiotensina II (10^{-6}M), (AII) | 24,5 \pm 3,05 |
| AII + valsartan (10^{-5}M) | 6,82 \pm 3,02 |
Mediante el empleo de valsartan se reduce
fuertemente la acción de angiotensina II tendente a disminuir el
flujo sanguíneo.
Claims (2)
1. Uso de un antagonista de angiotensina II o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de glaucoma de
tensión normal, en donde dicho antagonista de angiotensina II es un
compuesto de fórmula IXa:
2. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho
glaucoma de tensión normal comprende un campo visual limitado.
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