ES2251494T3 - Formulacion de accion rapida. - Google Patents
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Abstract
Formulación de acción rápida de pridoxina HCI y succinato de doxilamina recubierta entéricamente que comprende un agente desengrasante tal que se satifagan los siguientes perfiles de disolución al medirlo en 1000 ml de tampón de fosfato a H 6,8 y 37º C en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm; por lo menos un 40% de piridoxina HCI y succinado de doxilamina se disuelven tras 30 minutos de medición; por lo menos un 70% de piridoxina HCI y succinado de doxilamina se disuelven tras 60 minutos de medición; por lo menos un 80% de piridoxina HCI y succinato de doxilamina se disuelven tras 90 minutos de medición; por lo menos un 90% de pridoxina HCI y succinato de doxilamina se disuelven tras 120 minutos de medición.
Description
Formulación de acción rápida.
La presente invención se refiere a una
formulación de acción rápida, preferentemente en forma de
comprimido recubierto entéricamente, para un medicamento que
comprende un dúo sinérgico de ingredientes activos a saber,
succinato de doxilamina y piridoxina HCl, al que se hará referencia
en lo sucesivo como "DS-P". El
DS-P es útil para el tratamiento de náuseas y
vómitos, especialmente, pero sin limitarse a, durante el embarazo,
en lo sucesivo denominado "NVP". Por lo tanto, la presente
invención se refiere a todas las indicaciones terapéuticas
conocidas y futuras del DS-P.
Son conocidas las formulaciones farmacéuticas de
DS-P. La formulación actual, disponible
comercialmente en Canadá bajo la denominación Diclectin (Duchesnay
Inc.) comprende los ingredientes activos siguientes: piridoxina
HCl y succinato de doxilamina. Además comprende los siguientes
excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, trisilicato de
magnesio, dióxido de silicio y estearato de magnesio.
El Diclectin es el fármaco más estudiado en el
mundo en relación con su seguridad durante el embarazo. Debido a
su perfil de seguridad excelente, el Diclectin es el fármaco de
elección para el tratamiento de NVP. La formulación actual está
recubierta de azúcar y adolece de inconvenientes, siendo uno de los
cuales su comienzo de actuación retardado. Sin embargo, la
formulación actual una vez ingerida, puede tardar más de 4 horas
antes de que los dos ingredientes activos (piridoxina HCl y
succinato de doxilamina) alcancen casi la disolución completa en
el intestino delgado, donde se absorbe. Este retardo se considera
con frecuencia demasiado largo para los pacientes, tal como las
mujeres que padecen NVP, quienes requieren alivio urgente de los
síntomas.
Otro inconveniente de la formulación actual está
relacionado con la observancia por el paciente. Las mujeres que
padecen NVP con frecuencia se quejan de hipersensibilidad olfativa,
lo que significa que varios olores y sabores pueden desencadenar
problemas de náuseas o vómitos. El olor y el sabor del azúcar en la
formulación actual recubierta de azúcar así como la utilización de
disolventes orgánicos y ftalatos en la preparación del
recubrimiento entérico utilizado actualmente, molesta a muchas
mujeres embarazadas hasta el punto de que la absorción del fármaco
está esencialmente inhibida.
El tamaño del comprimido disponible actualmente
es también problemático. Un comprimido de tamaño más pequeño
mejoraría la observancia por parte del paciente ya que las mujeres
que padecen NVP con frecuencia presentan problemas de ingestión.
Además, un comprimido más pequeño parece menos dañino que uno mayor
y los pacientes tendrán la impresión de que están tomando una
cantidad menor de fármaco. Esto aumenta significativamente a su
vez la observancia por parte del paciente.
Por último, la formulación actual contiene
lactosa. Esto es inaceptable para aquellos pacientes que padecen
de intolerancia a la lactosa.
Por lo tanto, es deseable proporcionar a los
pacientes que padecen náuseas y vómitos una formulación de acción
rápida mejorada que supere los inconvenientes de la técnica
anterior.
Sin embargo, debido a que el DS-P
se administra por vía oral en forma de comprimido entérico
recubierto, la nueva formulación oral debe transitar a través del
estómago intacta y liberar rápidamente ambos ingredientes activos
una vez la forma galénica alcance su destino pretendido, es decir
los intestinos.
El principal reto superado por la presente
invención fue conseguir una forma de dosificación capaz de superar
los inconvenientes de la técnica anterior mientras que suministra
simultáneamente el dúo sinérgico de los ingredientes activos para
una acción rápida. Era también importante proporcionar una
formulación que presente curvas de disolución similares para ambos
ingredientes activos de manera que impida la disolución de un
ingrediente activo en detrimento del otro. Esto era importante a la
luz del efecto terapéutico sinérgico del dúo de ingredientes
activos.
En términos generales, la invención proporciona
una nueva formulación acuosa entérica recubierta que comprende
DS-P, presentando la formulación un perfil de
disolución indicador de un comienzo rápido.
La invención pretende también proporcionar una
composición farmacéutica con perfiles de disolución específicos
in vitro indicadores del comienzo rápido de los ingredientes
activos, siendo la composición farmacéutica adecuada para la
preparación sencilla y reproducible.
La Figura 1 representa dos ejemplos de perfiles
de disolución según la formulación de acción rápida de la presente
invención en comparación con un perfil de disolución de la
formulación de la técnica anterior. El primer perfil de disolución
(ejemplo 1) corresponde a una formulación de acción rápida de la
que casi el 100% de ambos ingredientes activos se libera en 45
minutos. El segundo perfil de disolución (ejemplo 2) corresponde a
una formulación de acción rápida de la que aproximadamente el 95% de
ambos ingredientes activos se liberan en 120 minutos. El perfil de
disolución último y comparativo (técnica anterior) corresponde a la
formulación disponible actualmente de la que aproximadamente el
100% de la piridoxina HCl y aproximadamente el 90% del succinato
de doxilamina se libera en 240 minutos.
La Figura 2 es un diagrama de flujo esquemático
del procedimiento de preparación preferido de una formulación
preferida según la presente invención.
Otros objetivos y características acompañantes de
la presente invención serán apreciados fácilmente, a medida que
los mismos se comprendan mejor haciendo referencia a la siguiente
descripción detallada de una forma de realización preferida
descrita a título ilustrativo.
En un sentido amplio, la invención proporciona
una formulación de acción rápida que comprende piridoxina HCl y
succinato de doxilamina.
La formulación de la presente invención puede
utilizarse en los campos de la medicina humana y veterinaria en
cualquier momento que los síntomas de náuseas y/o vómitos requieran
intervención médica. Ya que la formulación de la presente invención
se destina a fines medicinales, la formulación y sus componentes
deberían ser farmacéuticamente aceptables. La formulación preferida
está en forma de forma de dosificación oral tal como un comprimido,
píldora o bolitas encapsuladas o en solución. La formulación más
preferida es un comprimido.
El comprimido de la presente invención es capaz
preferentemente de transitar intacto a través del estómago. Para
demostrar esta propiedad, el comprimido de la presente invención se
demostró que resiste la disgregración en fluido gástrico simulado
"SGF" durante un periodo mínimo de 1 hora.
Según la presente invención, la formulación
satisfará los siguientes perfiles de disolución cuando se midan en
1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de
disolución tipo 2 a 100 rpm; medidos preferentemente por
cromatografía líquida de alto rendimiento:
- (a)
- por lo menos aproximadamente el 40% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 30 minutos de medición;
- (b)
- por lo menos aproximadamente el 70% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 60 minutos de medición;
- (c)
- por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 90 minutos de medición;
- (d)
- por lo menos aproximadamente el 90% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 120 minutos de medición.
En la presente invención, cualquier referencia al
perfil de disolución debería considerarse que se refiere a los
resultados de una prueba de disolución en la que la cantidad de
piridoxina HCl y de succinato de doxilamina liberada se miden en
1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC utilizando un aparato
de disolución tipo 2 USP (Farmacopea de Estados Unidos) a 100 rpm;
preferentemente medidos por cromatografía líquida de alto
rendimiento.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en
las reivindicaciones, la expresión "recubrimiento entérico"
se refiere a un recubrimiento que comprende una o más capas
generalmente resistentes a la disgregación en los fluidos
gástricos humanos, pero que se disgregará en los fluidos
intestinales humanos, así como los recubrimientos que se disgregan
muy lentamente en los fluidos gástricos humanos, pero más
rápidamente en los fluidos intestinales humanos. En un sentido
amplio, "recubrimiento entérico" puede comprender, por
ejemplo, cualquier capa de sellado colocada en el núcleo comprimido
de un comprimido antes de que el recubrimiento entérico por sí
mismo así como cualquier capa estética de acabado colocada en el
recubrimiento entérico por sí misma.
En una forma de realización más preferida, la
formulación de la presente invención contiene un núcleo recubierto
con un recubrimiento entérico acuoso. El núcleo comprende los
ingredientes activos piridoxina HCl y succinato de doxilamina
junto con excipientes inactivos tal como un relleno o ligante, un
agente desintegrante, un lubricante, un acondicionador de flujo
silícico y un agente estabilizador.
Ejemplos de rellenos o ligantes comprenden goma
arábiga, ácido algínico, fosfato (dibásico) de calcio,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, dextratos, sacarosa, tilosa,
almidón pregelatinizado, sulfato de calcio, amilosa, glicina,
bentonita, maltosa, sorbitol, etilcelulosa, bifosfato disódico,
fosfato disódico, pirosulfito disódico, alcohol polivinílico,
gelatina, glucosa, goma guar, glucosa líquida, azúcar compresible,
silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, óxido de
polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio,
tragacanto, celulosa microcristalina, almidón y ceína. Un relleno
o ligante preferido consiste en celulosa microcristalina.
Ejemplos de agentes desintegrantes comprenden
ácido algínico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de
sodio, hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución), celulosa
microcristalina, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal,
croscarmelosa sódica, crospovidona, metilcelulosa, polacrilina
potásica, povidona, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico,
almidón, bisulfito disódico, edatamil disódico, edetato disódico,
polivinilpirrolidonas reticuladas con metilendiamintetraacetato
(EDTA) disódico, almidón pregelatinizado, carboximetil almidón,
carboximetil almidón de sodio y celulosa microcristalina. Un agente
desintegrante más preferido consiste en croscarmelosa sódica.
Ejemplos de lubricantes comprenden el estearato
de calcio, aceite de canola, palmitostearato de glicerilo, aceite
vegetal hidrogenado (tipo I), óxido de magnesio, estearato de
magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol,
laurilsulfato de sodio, fumarato estearato de sodio, ácido
esteárico, talco y estearato de cinc, behenato de glicerilo,
laurilsulfato de magnesio, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato
de sodio, benzoato de sodio/acetato de sodio (en combinación) y
leucina DL. Un lubricante más preferido consiste en estearato de
magnesio.
Ejemplos de acondicionadores de flujo silícicos
comprenden el dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio y
magnesio y goma guar. Un acondicionador de flujo silícico más
preferido consiste en dióxido de silicio.
Ejemplos de agentes estabilizadores comprenden
goma arábiga, albúmina, alcohol polivinílico, ácido algínico,
bentonita, fosfato dicálcico, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas,
monoestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa, trisilicato
de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, propilenglicol,
alginato de propilenglicol, alginato de sodio, cera carnauba, goma
de xantano, almidón, estearato(s), ácido esteárico,
monoglicérido esteárico y alcohol estearílico. El agente de
estabilización más preferido consiste en el trisilicato de
magnesio.
En una forma de realización preferida, el núcleo
de la formulación de Diclectin de acción rápida contendrá
aproximadamente de 4 a 10%, más preferentemente aproximadamente 7%
en peso de piridoxina HCl; aproximadamente de 4 a 10%, más
preferentemente aproximadamente 7% en peso de succinato de
doxilamina; aproximadamente de 40 a 80%, más preferentemente
aproximadamente 62% en peso de celulosa microcristalina;
aproximadamente de 10 a 30%, más preferentemente aproximadamente
18% en peso de trisilicato de magnesio; aproximadamente de 0,5 a
5%, más preferentemente aproximadamente 1% en peso de dióxido de
silicio; de 0,5 a 5% más preferentemente aproximadamente 3% en
peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente de 0,5 a 5%, lo más
preferentemente aproximadamente 3% en peso de estearato de
magnesio.
Ejemplo
1
El siguiente es un ejemplo de una formulación del
núcleo de acción rápida con 145 mg de Diclectin:
| Ingredientes | Peso | Peso | Tamaño del lote | |||
| mg/comp. | %/comp. | 100 kg | ||||
| Succinato de doxilamina | 10,0 | 6,9 | 6,897 | |||
| Piridoxina HCl | 10,0 | 6,9 | 6,897 | |||
| Trisilicato de magnesio | 26,4 | 18,2 | 18,207 | |||
| Celulosa microcristalina PH 102 | 90,0 | 62,1 | 62,069 | |||
| Croscarmelosa sódica tipo A | 3,6 | 2,5 | 2,483 | |||
| Estearato de magnesio | 4,0 | 2,8 | 2,759 | |||
| Dióxido de silicio NF | 1,0 | 0,7 | 0,690 | |||
| Total: | 145,0 | 100,0 | 100,000 |
El núcleo puede recubrirse entéricamente a
continuación con un recubrimiento entérico acuoso que permitirá a
la formulación transitar a través del estómago relativamente intacta
mientras que permite una disolución rápida en los intestinos.
La formulación de recubrimiento puede ser la
siguiente:
| Ingredientes | Peso | Peso | Tamaño del lote | |||
| mg/comp. | % | 100 kg | ||||
| Capa selladora | ||||||
| Opadry^{TM} transparente YS-1-7472 | 4,82 | 3,33 | 3,327 | |||
| Agua purificada USP | ||||||
| Total: | 4,82 | 3,33 | 3,330 | |||
| Capa entérica | ||||||
| Solución de recubrimiento entérico Estacryl^{TM} 30D* | 39,58 | 27,29 | 27,294 | |||
| Talco USP 200 mesh | 2,85 | 1,97 | 1,968 | |||
| Polietilenglicol 400 USP | 1,20 | 0,83 | 0,826 | |||
| Antiespumante 1520 | 0,12 | 0,08 | 0,081 | |||
| Agua purificada USP | ||||||
| Total: | 16,04 | 30,17 | 30,170 | |||
| Capa de acabado | ||||||
| Opadry^{TM} blanco YS-1-7003 | 1,61 | 1,11 | 1,108 | |||
| Agua purificada USP | ||||||
| Total: | 1,61 | 1,11 | 1,110 | |||
| * \begin{minipage}[t]{155mm}La solución de recubrimiento entérico Estacryl 30D contiene 30% de sólidos. Por consiguiente, el recubrimiento entérico total existente totaliza el 11,07%.\end{minipage} | ||||||
| \hskip0,2cm Peso del comprimido recubierto total 167,47 mg. |
El objetivo de la capa de sellado es proporcionar
una superficie lisa para el recubrimiento entérico, impidiendo de
este modo granos, picaduras o grietas en las cuales se aplicarían
cantidades desiguales de recubrimiento entérico.
La formulación de acción rápida del ejemplo
anterior ha presentado perfiles de disolución in vitro tal
como se muestra en la Tabla 3 a continuación, cuando se mide en
1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de
disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos están expresados
en porcentajes de ingrediente activo disuelto en relación con las
cantidades de partida.
| Piridoxina HCl | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| 5 minutos | 20 | 2 | 0 | 77 | 79 | 79 | 43 |
| 10 minutos | 91 | 90 | 90 | 91 | 94 | 95 | 92 |
| 15 minutos | 96 | 96 | 94 | 94 | 95 | 96 | 95 |
| 30 minutos | 95 | 98 | 96 | 95 | 98 | 96 | 96 |
| 45 minutos | 97 | 96 | 97 | 94 | 99 | 96 | 97 |
| Succinato de | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| doxilamina | |||||||
| 5 minutos | 17 | 2 | 0 | 70 | 75 | 76 | 40 |
| 10 minutos | 90 | 87 | 89 | 89 | 97 | 96 | 91 |
| 15 minutos | 98 | 97 | 96 | 92 | 98 | 97 | 96 |
| 30 minutos | 97 | 98 | 96 | 94 | 99 | 97 | 97 |
| 45 minutos | 98 | 96 | 98 | 92 | 100 | 99 | 97 |
Los valores de la disolución sumamente bajos
obtenidos tras 5 minutos para las series 1 a 3, pueden explicarse
por la no desintegración de la formulación del núcleo en el
intervalo de 5 minutos.
Ejemplo de método de
preparación
La formulación de la presente invención se
preparó utilizando los ingredientes mostrados en la Tabla 1,
anteriormente. Se premezclan succinato de doxilamina y dióxido de
silicio NF en un mezclador en V de 2 pies cúbicos. La premezcla
resultante se muele a continuación en un Quadro Co. Mill, modelo
196S, equipado con un tamiz de 40 mesh.
La piridoxina HCl se muele también mediante un
Quadro Co. MIII, modelo 196S equipado con un tamiz de 40 mesh. La
piridoxina HCl molida se combina a continuación con la premezcla
doxilamina/dióxido de silicio NF y la mezcla combinada se
mezcla.
La celulosa microcristalina se muele a través de
un tamiz de 40 mesh y se divide en dos porciones aproximadamente
iguales. Una porción se combina posteriormente en un 650L Gallay Bin
con la premezcla formada anteriormente que contiene ambos
ingredientes activos, seguido de la adición de la segunda porción.
El material rellenado se mezcla a continuación seguido de la
adición de trisilicato de magnesio y de croscarmelosa sódica. La
mezcla recién formada se combina. La adición de estearato de
magnesio seguida del mezclado adicional completa la preparación de
la formulación del núcleo.
La mezcla final se comprime en forma de
comprimido y se le aplica una capa de sellado posteriormente, se
recubre entéricamente utilizando un recubrimiento entérico acuoso
adecuado disponible en el mercado y se recubre la parte superior
por estética. En la Figura 2 se representa el procedimiento de
preparación global.
Todas las etapas de recubrimiento que utilizan
los ingredientes de la Tabla 2, es decir, la capa de sellado sobre
el núcleo, el recubrimiento entérico y el opadry blanco (capa de
color) se realizan de forma ventajosa en una cubeta recubridora
Vector Hi (marca registrada) equipada con una bomba
peristáltica.
Ejemplo
2
El siguiente es otro ejemplo de una formulación
del núcleo de acción rápida con 146 mg de Diclectin. La formulación
se preparó según los mismos métodos de preparación descritos
anteriormente en el ejemplo 1. Este ejemplo demuestra que la
característica de acción rápida de la formulación de la presente
invención se obtuvo con un grupo diferente de excipientes.
| Ingredientes | Peso | Peso | ||
| mg/comp. | %/comp. | |||
| Succinato de doxilamina | 10,5 | 7,2 | ||
| Piridoxina HCl | 10,5 | 7,2 | ||
| Trisilicato de magnesio | 30,0 | 20,6 | ||
| Celulosa microcristalina PH 102 | 65,0 | 44,5 | ||
| Fosfato de calcio (dibásico) | 25,0 | 17,1 | ||
| Estearato de magnesio | 4,0 | 2,7 | ||
| Dióxido de silicio coloidal | 1,0 | 0,7 | ||
| Total: | 146,0 | 100,0 |
La formulación del recubrimiento puede ser la
siguiente:
| Ingredientes | Peso/comprimido (mg) |
| Opadry^{TM} blanco YS-1-7003 | 4,38 |
| Emulsión de antiespumante AF | 0,07 |
| Sureteric YAE-6-18107 | 16,06 |
| Agua purificada USP | |
| Opadry^{TM} transparente YS-1-7472 | 0,73 |
| Peso total del comprimido recubierto 167,24 mg. |
La formulación de acción rápida del ejemplo
anterior ha presentado perfiles de disolución in vitro tal
como se muestra en la Tabla 6 a continuación, cuando se mide en
1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de
disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos están expresados
en porcentajes de ingrediente activo disuelto.
| Piridoxina HCl | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| 15 minutos | 17 | 13 | 25 | 31 | 17 | 22 | 21 |
| 30 minutos | 31 | 28 | 60 | 63 | 36 | 43 | 43 |
| 45 minutos | 51 | 45 | 78 | 80 | 55 | 60 | 61 |
| 60 minutos | 69 | 64 | 88 | 89 | 67 | 72 | 75 |
| 75 minutos | 79 | 76 | 94 | 94 | 77 | 81 | 83 |
| Piridoxina HCl | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| 90 minutos | 84 | 84 | 97 | 97 | 83 | 87 | 89 |
| 105 minutos | 88 | 89 | 98 | 99 | 87 | 90 | 92 |
| 120 minutos | 91 | 93 | 98 | 98 | 89 | 92 | 93 |
| Succinato | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| de doxilamina | |||||||
| 15 minutos | 16 | 14 | 22 | 31 | 47 | 61 | 32 |
| 30 minutos | 31 | 27 | 64 | 63 | 38 | 40 | 44 |
| 45 minutos | 47 | 44 | 75 | 79 | 58 | 61 | 61 |
| 60 minutos | 71 | 61 | 90 | 85 | 68 | 74 | 75 |
| 75 minutos | 76 | 71 | 96 | 89 | 81 | 82 | 82 |
| 90 minutos | 85 | 80 | 101 | 88 | 83 | 81 | 86 |
| 105 minutos | 92 | 86 | 103 | 95 | 93 | 92 | 93 |
| 120 minutos | 93 | 88 | 101 | 96 | 96 | 95 | 95 |
De estos resultados se deduce que la formulación
nueva demuestra un comienzo rápido como el presentado por su
perfil de disolución. La piridoxina HCl presenta un perfil de
disolución medio de más del 90% en 120 minutos del comienzo de las
mediciones. Asimismo, el succinato de doxilamina presenta un perfil
de disolución medio de más del 90% en 120 minutos del comienzo de
las mediciones.
Ejemplo
3
(Ejemplo comparativo utilizando la
formulación de la técnica
anterior)
El siguiente es un ejemplo de la formulación de
Diclectin de la técnica anterior. Se proporciona un ejemplo para
un comprimido de 146,2 mg. Este ejemplo demuestra un comienzo de la
disolución sorprendentemente más lento en comparación con la
presente invención.
| Ingredientes | Peso | Peso | ||
| mg/comp. | %/comp. | |||
| Piridoxina HCl | 11,0 | 7,5 | ||
| Succinato de doxilamina | 10,2 | 7,0 | ||
| Lactosa NF | 25,0 | 17,1 | ||
| Celulosa microcristalina NF | 65,0 | 44,4 | ||
| Trisilicato de magnesio | 30,0 | 20,6 | ||
| Dióxido de silicio | 1,0 | 0,7 | ||
| Estearato de magnesio | 4,0 | 2,7 | ||
| Total: | 146,2 | 100,0 |
La formulación del recubrimiento es la
siguiente:
| Ingredientes |
| Solución de recubrimiento nº 714 |
| Polvo de recubrimiento nº 303 |
| Solución C.A.P. al 10% |
| Solución C.A.P. al 5% |
| Solución de gelatina nº 105 |
| Polvo para empolvadura nº 755 |
| Jarabe suavizante blanco |
| Jarabe con azúcar nº 111 |
| Opalux AS-7000-B blanco |
| Solución de cera nº 723 |
La formulación actual del ejemplo anterior ha
presentado perfiles de disolución in vitro tal como se
muestra en la Tabla 9 a continuación, cuando se mide en 1.000 ml de
tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo
2 a 100 rpm. Los valores numéricos están expresados en porcentajes
de ingrediente activo disuelto.
| Piridoxina HCl | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| 15 minutos | 9 | 11 | 18 | 11 | 16 | 12 | 13 |
| 30 minutos | 22 | 23 | 32 | 25 | 28 | 23 | 25 |
| 45 minutos | 37 | 34 | 45 | 39 | 42 | 34 | 38 |
| 60 minutos | 50 | 44 | 56 | 49 | 51 | 44 | 49 |
| 90 minutos | 69 | 63 | 73 | 69 | 67 | 63 | 67 |
| 120 minutos | 83 | 76 | 84 | 82 | 80 | 76 | 80 |
| 150 minutos | 94 | 86 | 91 | 91 | 86 | 86 | 89 |
| 180 minutos | 99 | 94 | 98 | 96 | 93 | 92 | 95 |
| 240 minutos | 93 | 93 | 100 | 100 | 99 | 101 | 98 |
| Succinato | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| de doxilamina | |||||||
| 15 minutos | 12 | 15 | 17 | 8 | 18 | 16 | 14 |
| 30 minutos | 17 | 21 | 31 | 18 | 27 | 30 | 24 |
| 45 minutos | 24 | 32 | 45 | 25 | 38 | 38 | 34 |
| Succinato | Serie 1 | Serie 2 | Serie 3 | Serie 4 | Serie 5 | Serie 6 | Media |
| de doxilamina | |||||||
| 60 minutos | 34 | 41 | 56 | 36 | 46 | 49 | 44 |
| 90 minutos | 52 | 55 | 69 | 55 | 62 | 66 | 60 |
| 120 minutos | 69 | 65 | 75 | 68 | 71 | 75 | 71 |
| 150 minutos | 80 | 74 | 80 | 78 | 79 | 82 | 79 |
| 180 minutos | 82 | 78 | 86 | 82 | 80 | 84 | 82 |
| 240 minutos | 95 | 89 | 89 | 82 | 80 | 87 | 87 |
De estos resultados se deduce que la formulación
de la técnica anterior presenta un modelo de disolución
sensiblemente más lento cuando se compara con las formulaciones
nuevas. De hecho, después de las medias de 90 minutos de solamente
se disuelve el 60% de doxilamina y el 67% de piridoxina HCl. Un
perfil de disolución in vivo más lento es indicador de un
comienzo retardado de la acción. Las nuevas formulaciones,
representadas por los ejemplos 1 y 2, presentan perfiles de
disolución de acción marcadamente más rápido produciendo un
comienzo rápido de la acción. Las nuevas formulaciones superan la
mayoría, si no todos los inconvenientes relacionados con la
técnica anterior.
Claims (18)
1. Formulación de acción rápida de piridoxina HCl
y succinato de doxilamina recubierta entéricamente que comprende
un agente desintegrante tal que se satisfagan los siguientes
perfiles de disolución cuando se midan en 1.000 ml de tampón de
fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100
rpm:
- (a)
- por lo menos aproximadamente el 40% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 30 minutos de medición;
- (b)
- por lo menos aproximadamente el 70% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 60 minutos de medición;
- (c)
- por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 90 minutos de medición;
- (d)
- por lo menos aproximadamente el 90% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 120 minutos de medición.
2. Formulación de acción rápida de piridoxina HCl
y succinato de doxilamina recubierta entéricamente según la
reivindicación 1, en la que se satisfacen también las siguientes
características de disolución cuando se midan en 1.000 ml de tampón
de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100
rpm:
- (a)
- por lo menos aproximadamente el 20% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 15 minutos de medición;
- (b)
- por lo menos aproximadamente el 60% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 45 minutos de medición;
- (c)
- por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 75 minutos de medición.
3. Formulación de acción rápida según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que por lo menos aproximadamente el
40% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de
doxilamina se disuelven en 5 minutos cuando se miden en 1000 ml de
tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo
2 a 100 rpm.
4. Formulación de acción rápida según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicha formulación contiene un
núcleo recubierto con por lo menos un recubrimiento entérico,
comprendiendo dicho núcleo piridoxina HCl, succinato de doxilamina
y los siguientes excipientes no activos: un relleno o ligante, un
agente desintegrante, un lubricante, un acondicionador de flujo
silícico y un agente estabilizador.
5. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 4, en la que dicho relleno o ligante está
constituido por microcelulosa cristalina.
6. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 4, en la que dicho agente desintegrante está
constituido por croscarmelosa sódica.
7. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 4, en la que dicho lubricante está constituido por
estearato de magnesio.
8. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 4, en la que dicho acondicionador de flujo silícico
está constituido por dióxido de silicio.
9. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 4, en la que dicho agente estabilizador está
constituido por trisilicato de magnesio.
10. Formulación de acción rápida según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho núcleo comprende:
- (a)
- aproximadamente de 4 a 10% en peso de piridoxina HCl;
- (b)
- aproximadamente de 4 a 10% en peso de succinato de doxilamina;
- (c)
- aproximadamente de 40 a 80% en peso de celulosa microcristalina;
- (d)
- aproximadamente de 10 a 30% en peso de trisilicato de magnesio;
- (e)
- aproximadamente de 0,5 a 5% en peso de dióxido de silicio;
- (f)
- aproximadamente de 0,5 a 5% en peso de croscarmelosa sódica; y
- (g)
- aproximadamente de 0,5 a 5% en peso de estearato de magnesio.
11. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 10, en la que dicho núcleo comprende:
- (a)
- aproximadamente 7% en peso de piridoxina HCl;
- (b)
- aproximadamente 7% en peso de succinato de doxilamina;
- (c)
- aproximadamente 62% en peso de celulosa microcristalina;
- (d)
- aproximadamente 18% en peso de trisilicato de magnesio;
- (e)
- aproximadamente 0,7% en peso de dióxido de silicio;
- (f)
- aproximadamente 2,5% en peso de croscarmelosa sódica; y
- (g)
- aproximadamente 2,8% en peso de estearato de magnesio.
12. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 4, en la que por lo menos un recubrimiento entérico
es de base acuosa.
13. Formulación de acción rápida según la
reivindicación 12, en la que dicho recubrimiento entérico está
constituido por una capa de sellado aplicada al núcleo, un
recubrimiento entérico por sí mismo aplicado sobre la capa de
sellado y una capa superior estética aplicada sobre el recubrimiento
entérico por sí mismo.
14. Utilización de la formulación de acción
rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un
medicamento destinado a aliviar los síntomas de náuseas y vómitos en
un mamífero.
15. Utilización de la formulación de acción
rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un
medicamento destinado a aliviar los síntomas de náuseas y vómitos
durante el embarazo humano.
16. Medicamento para la atenuación de los
síntomas asociados con naúseas y vómitos que consiste esencialmente
en la formulación de la reivindicación 4.
17. Procedimiento para la preparación de la
formulación de acción rápida según la reivindicación 4,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
- \bullet
- mezclar dicho succinato de doxilamina y dicho acondicionador de flujo silícico para obtener una premezcla;
- \bullet
- mezclar dicha premezcla con piridoxina HCl para obtener una mezcla de ingrediente activo;
- \bullet
- mezclar dicha mezcla de ingrediente activo con dichos excipientes no activos restantes, es decir: un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante y un agente estabilizador para obtener una mezcla final; y
- \bullet
- dar forma de comprimido y recubrir dicha mezcla final.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que dicha etapa final de conformación de recubrimiento
comprende la compresión de dicha mezcla final en forma de
comprimido, recubrimiento de sellado de dicha forma de comprimido,
seguida de recubrimiento entérico y seguida de recubrimiento de
color.
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