CN101754751B

CN101754751B - 用作抗酸剂的混合金属化合物

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Publication number: CN101754751B
Application number: CN2008800254937A
Authority: CN
Inventors: M·S·牛顿; J·D·莫里森; R·D·潘尼尔; N·P·罗迪斯; A·J·托弗特
Original assignee: Ineos Healthcare Ltd
Current assignee: Cytochroma Development Inc
Priority date: 2007-07-27
Filing date: 2008-07-24
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2028-07-24
Also published as: JP6148223B2; BRPI0814304A8; RU2013151299A; EP2194972B1; GB0714670D0; RU2596489C2; KR101653691B1; JP6466980B2; HK1243321A1; RU2510265C2; CN101754751A; JP2015096538A; BRPI0814304A2; KR101653690B1; KR20150034245A; RU2010106856A; US20100203152A1; JP2010534643A; EP2194972A1; JP2017132778A

Abstract

提供混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，其中(A)所述混合金属化合物为式(I)：M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)其中M^II为所述的至少一种二价金属；M^III为所述的至少一种三价金属；A^n-为至少一种n-价阴离子；2+a＝2b+∑cn，∑cn＜0.9a，和z为2或更小，和/或(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括(i)至少50wt％的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量，(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

Description

用作抗酸剂的混合金属化合物

技术领域

本发明涉及用作抗酸剂的化合物的用途。其进一步涉及所述化合物在治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病中的用途，诸如，消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流。

背景技术

胃分泌的两种主要产物，盐酸和胃蛋白酶(一种蛋白酶)，均参与蛋白质消化。盐酸帮助溶解食物中的颗粒物质并提供对胃蛋白酶的活性而言最佳的pH。胃酸和胃蛋白酶水平升高的频繁发生能引起胃被覆壁黏膜的恶化，导致黏膜细胞的分解并引起消化性溃疡。消化性溃疡为黏膜穿孔，其中胃被覆壁(胃溃疡)或十二指肠(十二指肠溃疡)暴露在胃的酸性内容物中。当胃中的盐酸到达溃疡中暴露的神经时，它们向中枢神经系统发出疼痛的信号。胃酸也可能引起食管溃疡。

抗酸剂通过进行中和反应来缓解消化性溃疡的症状，即，它们缓冲胃酸，提高pH以降低胃的酸度。抗酸剂还缓解胃灼热(来自胃的盐酸进入到食管中)。Playle等人还报导水滑石(MgAl)抗酸剂通过抑制胃蛋白酶活性来缓解症状，并且还认为水滑石通过其模拟胃粘液凝胶性质的能力来提供黏膜保护。

抗酸剂的实例为Al(OH)₃、Mg(OH)₂、碳酸钙和MgAl水滑石。虽然有效，但抗酸剂可能引起新的问题。

已知一些抗酸剂通过将pH升高到7以上来阻止胃中蛋白质的消化，这可能使胃蛋白酶被不可逆地失活。然后，在胃肠道中未消化的蛋白能引起多个问题，包括产气、胃气胀和便秘。食物的存在也可能增加胃的pH和胃泌素的水平，因此食物和某些类型抗酸剂的组合可能在胃排空和pH再次下降之前导致胃的pH突然增加到7以上。需要的是，用于治疗胃溃疡的化合物应该不仅是有效的酸缓冲剂而且还应该避免胃pH的突然变化。此外，抗酸剂应该抑制胃蛋白酶但不应程度太深以至胃蛋白酶可能被不可逆失活。

抗酸剂的另一个问题是它们可能引起“酸反弹效应”，因为胃中存在“生物转换”或反馈机制。例如，如果胃的pH在高的pH值，那么激素胃泌素被刺激，其反过来刺激酸的进一步分泌，其中所述胃酸以更高的浓度返回。因此，这可能产生正的反馈回路并且从而要求进一步使用抗酸剂。这与具有最快起效的抗酸剂有关，由此pH突然增加到一个较高的pH值(通常大于pH 5)。

还已知过多的酸(通常小于pH 3)能加重溃疡；当酸刺激溃疡中暴露的神经时，疼痛发生。因此，当空腹服用时，抗酸剂缓冲胃的pH的最佳范围应为pH 3-4.5，且在食物存在下不应超过pH 7。

已知具体抗酸剂引起下述问题：

-氢氧化镁具有缓泻性质，可以释放显著量的镁并能导致突然变化到较高的pH值(即，大于pH 7)。

-常规剂量的较高水平的碳酸盐(通常由一些基于碳酸盐的抗酸剂产生，诸如碳酸钙)可引起碱中毒。

-MgFe或MgA l水滑石可含有碳酸盐，但通常含有比CaCO₃(600gCO₃/kg)或MgCO₃(710g CO₃/kg)中所含的更低的水平(＜100g CO₃/kg)。

-认为MgAl水滑石避免酸反弹效应并报导MgAl水滑石提供粘膜保护。然而，从基于铝的抗酸剂吸收的Al³⁺是一个关注的问题。这可能导致体内Al累积到有毒的水平。

-一些抗酸剂具有高的钠含量并且应该被那些进行低钠饮食的人群回避。

水滑石类型的材料可以是优选的，因为它们具有双重作用。假设胃酸与水滑石经由阴离子交换中和作用快速反应以产生化合物的氯化物形式。然后，所述矿物进一步与生理溶液反应以缓慢分解所述矿物骨架，从而提供长期的缓冲作用。这种双重作用得到一种化合物，其提供从急性消化不良的快速缓解和使消化不良复发所需要的延长作用。

预期水滑石-晶粒或-微粒的表面积的增加导致反应速度增加。晶粒越大并且微粒尺寸越大，在通过酸攻击氢氧离子位点来溶解水滑石之前的时间越长。此外，认为在进餐中小微粒更容易被分散。因此缓冲能力取决于晶粒大小和微粒大小这两者。

片剂崩解对于含抗酸剂的片剂而言是另一个重要的因素。抗酸剂应该在胃肠道中局部发生作用并以无机固体剂型给药，而不是旨在在血液中被吸收。在这些情况下，片剂崩解需要提供抗酸剂微粒增加的表面积。增加的表面积通常通过咀嚼片剂来获得。

由于片剂压缩引起的微粒表面积利用度的降低，对MgAl水滑石进行制片显著降低它们的酸中和能力和速度。

因此，到目前为止，水滑石只以咀嚼片剂或液体悬浮液可商购获得。可商购获得的MgAl水滑石包括Talcid Plus-片剂或-液体、Ultacit、Talidat和Altacit Plus液体。

在胃中咀嚼片剂和液体悬浮液倾向于具有比其它剂量形式(诸如，非咀嚼片剂)更短的保留时间。抗酸作用的持续时间非常强烈地依赖于胃的排空率。在空腹服用时，由于抗酸剂快速离开胃，抗酸剂倾向于只中和酸30至60分钟，但在与食物一起服用时，保护作用可以持续长达2或3个小时。然而，由于与抗酸剂的抗酸功能竞争的药物-食物相互作用，一些抗酸剂在食物存在下可能不起作用。

水滑石粉通常展现差的流动特性，特别是当在细粉末形式下。然而，更粗糙的材料产生对抗酸作用的抑制(参见表1)。流动性差的粉末通常表征为粘合的、具有高的豪斯纳比率(Hausner ratio)、中等至高的壁摩擦角(wall friction angles)、以及在压缩下产生明显的切变强度的倾向。差的流动性导致在工业规模上填充胶囊或制备片剂的困难，特别是当在剂量单位中需要高含量的水滑石材料时。

由于这些材料的白垩质、苦味或金属味、砂砾性、干燥和涩嘴性，抗酸剂的咀嚼片剂可能产生讨厌的味道。咀嚼片剂可产生牙齿问题，并且掩蔽活性成份的味道是更困难的。此外，患者不均匀地咀嚼片剂可能产生抗酸剂效力的变化。液体悬浮液在贮存和便利方面有缺点，且是较不便携的。此外，这些剂量形式更快地递送活性成分，其反过来可增加酸反弹效应发生的可能性。

已经建议用包衣材料对抗酸剂片剂进行包衣，所述包衣材料在嘴中不溶解但在胃中溶解。然而，许多包衣在肠中溶解但在胃中不溶解，因此在错误的位置递送抗酸剂。此外，虽然可以使用在胃中溶解的包衣，但是溶解速率可能不会快到足以在通过胃排空来从胃中除去抗酸剂之前留出充分中和胃酸的时间。然而，如果所述溶解太快，那么初始的胃酸液体的pH可能上升太快从而引起所谓的酸反弹效应。

H₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂能在为期几个小时的时间内阻断胃中酸的产生。然而，副作用的风险可能是更严重的，因为这些药物通过血液在整个体内分布。因此H₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂通常不能代替具有较低副作用风险的抗酸剂。

发明内容

因此，本发明的第一个方面提供混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和/或

(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括

(i)至少50wt％的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量，

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

本发明的第二个方面提供混合金属化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和/或

(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

本发明的第三个方面提供用于中和或缓冲胃酸的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和/或

(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

本发明的第四个方面提供用于治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和/或

(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

本文中提及的“颗粒”等价地应用于本发明的“粒状材料”。

惊讶地发现根据本发明使用的混合金属化合物提供具有一种或多种下述性质的抗酸剂：

-非咀嚼形式

-高的活性成分含量

-不释放铝或降低铝的释放

-降低镁、钙、铁、锌或碳酸根离子的释放

-维持胃的pH既不太酸又不太碱(缓冲至pH 3至4.5的最佳pH范围)

-不引起或降低酸反弹效应

-能与食物或不与食物一起服用

-不停止食物消化

-提供粘膜保护

-低的钠含量(即，含有小于1mmol钠/片剂或10ml剂量)

-没有快速地从胃排空

-起效快，高的缓冲能力和长的作用时间

-提供较小的片剂尺寸

用于本发明的颗粒的水含量以颗粒中非化学结合水的含量表示。因此该非化学结合水不包括化学结合水。化学结合水还可以作为结构水被提及。

非化学结合水的量通过红外天平(infra-red balance)测定。使用设定在75℃的带有自动终端测定的Satorius MA30红外天平来进行含水量测定。已经显示这种Satorius设置与在105℃的烤炉中干燥至恒定重量等价。然后可以将失去的非化学结合水的等价重量计算为颗粒的重量百分比。

在一方面，所述粒状材料以口服给药用的单位剂量提供，该单位剂量包括含本文所述的粒状材料的耐水胶囊。

在一个方面，所述粒状材料以口服给药用的单位剂量提供，该单位剂量包括本文所述粒状材料的压缩片剂。优选地，所述片剂用耐水包衣包衣。

优选的形成所述粒状材料的方法和单位剂量进一步优选的方面描述于WO2007088343。

用于本发明的耐水胶囊合适地为硬明胶胶囊。对于耐水胶囊，“耐水”是指在40℃和75％的相对湿度下贮存4周时，由于含水量的变化，单位剂量(即，含本发明第一方面的颗粒的胶囊)的吸水优选小于所述单位剂量的10wt％，更优选小于5wt％。这种胶囊具有帮助稳定贮存时颗粒含水量的优点。

用于本发明的片剂优选具有耐水包衣以抑制贮存时水分进入到片剂或水分从片剂丧失。然而，所述耐水包衣必须在消化后的一段合适时间后允许片剂分解，使得所述混合金属化合物能在患者的肠内是有效的。“耐水”是指在40℃和75％的相对湿度下贮存4周时，由于含水量的变化，所述包衣片剂的吸水优选小于所述包衣片剂的10wt％，更优选小于5wt％。在一个优选的方面，“耐水”指在25℃和65％的相对湿度下贮存12个月时，由于含水量的变化，所述包衣片剂的吸水优选小于所述包衣片剂的10wt％，更优选小于5wt％。在进一步优选的方面，“耐水”指在30℃和65％的相对湿度下贮存12个月时，由于含水量的变化，所述包衣片剂的吸水优选小于所述包衣片剂的10wt％，更优选小于5wt％。在一个优选的方面，“耐水”指在40℃和75％的相对湿度下贮存6个月时，由于含水量的变化，所述包衣片剂的吸水优选小于所述包衣片剂的10wt％，更优选小于5wt％。

发明详述

如所讨论的，本发明提供混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和/或

(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

根据电荷中性的需要确定每个阴离子的c值，如由式2+a＝2b+∑cn所表示的。

将理解，在一个优选的方面所述混合金属化合物是式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小。

式(I)的化合物通常是可获得的或通过在200℃至600℃的温度下加热包含层状双氢氧化物(layered double hydroxides)、水滑石或鳞镁铁矿(pyroraurite)结构的初始原料获得，优选地所述加热可以在250℃至500℃的温度下进行。

式(I)的化合物通常是可获得的或通过在200℃至600℃的温度下加热包含层状双氢氧化物结构的初始原料获得，优选地所述加热可以在250℃至500℃的温度下进行。

所述初始原料优选包含式(II)的化合物：

M^II _1-xM^III _x(OH)₂A^n- _y·mH₂O (II)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

x＝∑yn，

0＜x≤0.4，

0＜y≤1和

0＜m≤10。

合适地，式(I)中z的值为2或更小，更优选1.8或更小，甚至更优选1.5或更小。z的值可以为1或更小。

式(I)中，a的值可以为0.2至0.4。式(I)中，a可以＜0.3。a的值可以为0.1至0.4，优选地为0.2至0.45。优选地，a的值为0.1至0.34，优选0.2至0.34。

合适地，式(I)中b的值为1.5或更小，优选地为1.2或更小。b的值优选大于0.2，更优选大于0.4，甚至更优选大于0.6，最优选大于0.9。

当a≤0.3时，优选∑cn＜0.7a。因此，在式(I)中，在一个方面，0.03a＜∑cn＜0.7a。在另一方面，在式(I)中，0.03a＜∑cn＜0.5a。

将理解，在一个优选的方面，所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

以粒状颗粒形式提供的混合金属化合物优选具有式(III)：

M^II _1-xM^III _x(OH)₂A^n- _y·mH₂O (III)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

x＝∑ny，

0＜x≤0.4，

0＜y≤1和

0≤m≤10。

在一个方面，0＜x≤0.4。在一个优选的方面，0.1＜x≤0.4，诸如0.2＜x≤0.4，或0.3＜x≤0.4，0.4。将理解x＝[M^III]/([M^II] +[M^III])，其中[M^II]为每摩尔式I化合物中M^II的摩尔数和[M^III]为每摩尔式I化合物中M^III的摩尔数。

在一个优选的方面，0＜y≤1。优选地，0＜y≤0.8。优选地，0＜y≤0.6。优选地，0＜y≤0.4。优选地，0.05＜y≤0.3。优选地，0.05＜y≤0.2。优选地，0.1＜y≤0.2。优选地，0.15＜y≤0.2。

在一个优选的方面，0≤m≤10。优选地，0≤m≤8。优选地，0≤m≤6。优选地，0≤m≤4。优选地，0≤m≤2。优选地，0.1≤m≤2。优选地，0.5≤m≤2。优选地，1≤m≤2。优选地，1≤m≤1.5。优选地，1≤m≤1.4。优选地，1.2≤m≤1.4。优选地，m大约为1.4。

优选地，0＜x≤0.4，0＜y≤1，和0≤m≤10。

将理解可以组合x、y和m的每一个优选值。因此，在下表中所列的每一值的任意组合在本文中是具体公开的并且可由本发明提供。

X	y	m
			0.1＜x≤0.4	0＜y≤0.8	0≤m≤10
0.2＜x≤0.4	0＜y≤0.6	0≤m ≤8
			0.3＜x≤0.4	0＜y≤0.4	0≤m≤6
0.3≤x≤0.4	0.05＜y≤0.3	0≤m≤4
			0＜x≤0.4	0.05＜y≤0.2	0≤m≤2
	0.1＜y≤0.2	0.1≤m≤2
				0.15＜y≤0.2	0.5≤m≤2
		1≤m≤2
					1≤m≤1.5
		1≤m≤1.4
					1.1≤m≤1.4

[0167] 在上式(III)中，当A表示超过一种阴离子时，每一个的化合价(n)可以不同，“∑ny”指每一种阴离子的摩尔数与其各自的化合价的乘积的总和。

晶粒尺寸

由粉末的x-射线衍射光谱(XRD)的谱线扩展来确定式(II)或(III)粉末的晶粒尺寸并使用所谓的Scherrer等式(没有考虑仪器增宽因素)计算。所述谱线扩展是晶粒平均尺寸的函数。

合适地，式(II)或(III)的化合物的晶粒尺寸优选小于200

更优选小于175

甚至更优选小于150

最优选小于100

通常，通过不进一步生长晶体获得较小的晶粒。这通常通过避免水热老化过程(即，当加热反应淤浆或使淤浆静置一段较长的时间的过程)来实现。

优选地，式(I)化合物由化合物(II)的未老化形式制备。

颗粒

用于本发明的颗粒包括至少50wt％、优选至少60wt％、更优选至少70wt％、最优选地至少75wt％的混合金属化合物。

本发明的颗粒包括3至12wt％的非化学结合水，优选5至10wt％。

颗粒的剩余物可包括用于混合金属化合物的药学可接受的载体，主要为赋形剂或赋形剂的混合物，其提供颗粒的余量。因此，所述颗粒可包括不超过47wt％的赋形剂。优选地，所述颗粒包括5至47wt％的赋形剂，更优选10至47wt％的赋形剂，更优选15至47wt％的赋形剂。

以粒状材料形式提供的混合金属化合物理想地具有小于15wt％的结晶水。优选的结晶水量小于10wt％。

颗粒大小

合适地，至少90wt％的颗粒具有小于1180微米的直径，如通过筛选所测量的。

优选地，至少50wt％的颗粒具有小于710微米的直径，如通过筛选所测量的。

更优选地，至少50wt％的颗粒具有106至1180微米的直径，优选106至500微米。

甚至更优选地，至少70wt％的颗粒具有106至1180微米的直径，优选106至500微米。

优选地，颗粒的重量中值粒径(weight median particlediameter)为200至400微米。

较大的颗粒可导致慢的pH缓冲(表1)。太高比例的直径小于106微米的颗粒可能导致颗粒流动性差的问题。优选地，至少50wt％的颗粒具有大于106微米的直径，如通过筛选所测量的，更优选至少80wt％。

颗粒成分

可被包含在颗粒中的合适赋形剂包括常规的固体稀释剂诸如，例如乳糖、淀粉或滑石，以及衍生自动物或植物蛋白的材料，诸如明胶、糊精以及大豆、小麦和亚麻籽蛋白；橡胶诸如阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉胶；右旋糖苷；胶质；合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白或多糖复合物诸如明胶-阿拉伯树胶复合物；糖诸如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环化糖诸如环糊精；无机盐诸如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；和具有2至12个碳原子的氨基酸诸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。

本文的术语赋形剂还包括辅助成分诸如片剂建构剂(structurants)或粘合剂、崩解剂或溶胀剂。

片剂的合适建构剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、kaltodectrin、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。

合适的崩解剂包括交联的崩解剂。例如，合适的崩解剂包括交联的羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、高分子量的羟丙基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物(potassiummethacrylatedivinylbenzene copolymer)、聚甲基丙烯酸甲酯、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和高分子量的聚乙烯醇。

交联的聚乙烯吡咯烷酮(还称为交聚维酮，例如以Kollidon CL-M^TM得自BASF)为用于本发明片剂的特别优选的赋形剂。合适地，本发明片剂的颗粒包括1至15wt％的交联的聚乙烯吡咯烷酮，优选1至10wt％，更优选2至8wt％。优选地，所述交联的聚乙烯吡咯烷酮在制粒前具有小于50微米的d₅₀重量中值粒径(即，所谓的B-型交联PVP)。所述材料还称为微粒化的交聚维酮。已经发现在这些水平上的交联的聚乙烯吡咯烷酮导致好的片剂崩解，但与一些其它赋形剂相比具有较小的pH缓冲。交联的聚乙烯吡咯烷酮的优选尺寸在片剂崩解时赋予所形成的颗粒降低的砂砾性和硬度。

用于片剂颗粒的另一种优选赋形剂为预胶化淀粉(还称为预凝胶化淀粉)。优选地，所述颗粒包括5至20wt％的预凝胶化淀粉，更优选10至20％，甚至更优选12至18wt％。在这些水平上的预胶化淀粉改善片剂的耐久性和粘合力而不阻止片剂在使用中的崩解。预胶化淀粉被适当和完全地预糊化，具有1至15wt％的含水量和100至250微米的重量中值粒径。合适的材料为Lycotab^TM-一种从Roquette获得的完全预糊化的玉米淀粉。

包括预胶化淀粉和交聚维酮的组合赋形剂是特别优选的，因为赋形剂的这种组合使得能由本发明的颗粒可靠地形成各种形状的、具有好的颗粒一致性和好的崩解特征的压缩片剂。

所述颗粒还可以包括防腐剂、润湿剂、抗氧化剂、表面活性剂、发泡剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或味道掩蔽剂。合适的着色剂包括氧化铁红、黑和黄和FD&C染料，诸如获自Ellis & Everard的FD & Cblue No.2和FD & Cred No.40。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄风味及这些的组合。合适的pH调节剂包括碳酸氢钠(即，重碳酸盐)、柠檬酸、酒石酸、盐酸和马来酸。合适的甜味剂包括阿斯巴甜、乙酰舒泛K和祝马丁(thaumatin)。合适的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物和吸附剂。合适润湿剂包括十二烷基硫酸钠和多库酯钠(sodium docusate)。合适的发泡剂或气体产生器是碳酸氢钠和柠檬酸的混合物。

制粒

制粒可以通过包括下述步骤的方法进行：

i)使所述混合金属化合物与一种或多种赋形剂混和以产生均匀的混合物，

ii)使合适的液体与所述均匀的混合物接触并在制粒机中混合以形成湿的颗粒，

iii)任选地将所述湿的颗粒通过筛子以除去大于筛孔尺寸的颗粒，

iv)干燥所述湿的颗粒以提供干的颗粒，

v)碾磨和/或筛选所述干的颗粒。

合适地，所述制粒是通过湿法制粒，包括下述步骤：

i)使所述混合金属化合物与合适的赋形剂混合以产生均匀的混合物，

ii)向所述均匀的混合物中加入合适的液体并在制粒机中混合以形成颗粒，

iv)干燥所述颗粒

v)碾磨和筛选所述颗粒。

制粒用的合适液体包括水、乙醇及其混合物。水是优选的制粒液体。

在用于片剂制剂前或掺入到用作单位剂量的胶囊前，干燥所述颗粒到如本文之前所述的所需湿度水平。

润滑剂

在将颗粒压片成组合物前，优选将所述颗粒与润滑剂或助流剂共混使得在压缩颗粒以形成片剂过程中润滑剂或助流剂分布整个颗粒中和颗粒之间。

通常所需的润滑剂的最佳量取决于润滑剂的颗粒大小和颗粒可利用的表面积。合适的润滑剂包括硅胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠，及其混合物。向颗粒中加入细分散形式的润滑剂，通常100％小于150微米和优选98％小于38微米，最优选没有直径大于40微米的微粒(通常通过筛选来确定)。润滑剂的表面积通常为1-10m²/g，优选6-10m²/g。适当地，以颗粒的0.1至1.0wt％、优选0.1至0.4wt％、更优选0.2至0.3wt％的水平向所述颗粒中加入润滑剂。较低的水平能导致片剂冲模的粘冲或堵塞(j amming)，然而较高的水平可能阻碍片剂的崩解。脂肪酸的盐可用作润滑剂，诸如硬脂酸钙和/或硬脂酸镁。优选的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠及其混合物。已经发现一些润滑剂，诸如脂肪酸在片剂的包衣层中导致孔蚀和完整性的丧失。认为这可能由于在干燥包衣层时润滑剂的部分熔化所引起。因此，优选所述的润滑剂的熔点超过55℃。

片剂

用于本发明的片剂可以通过在高压下压缩颗粒来制备，以形成在包装和分配期间具有操作所需的必要抗碎强度的片剂。由颗粒状粉末混合物形成的颗粒的使用改善了从储料斗到压片机的流动性，其反过来对制片工艺的效率有利。在本发明片剂中使用的混合金属化合物通常在其所需的颗粒尺寸下(如上文所详述的)具有差的流动性。因为希望本发明的片剂包含高水平的混合金属化合物，为片剂重量的50％或更多，所述混合金属化合物在片剂形成前必须被制成颗粒。细的粉末在加料斗、模床(feed shoe)或冲模中易于压紧或“架桥(bridge)”，从而不能容易地获得重量一致或压缩均匀的片剂。即使将细的粉末压缩到满意的程度是可能的，空气有可能被捕获并被压缩，这可能导致在排出时片剂的裂开。颗粒的使用有助于克服这些问题。成粒的另一个优点是当由颗粒而不是由细粉末制备时，最终片剂的体积密度增加，降低了最终片剂的尺寸并改善了患者依从性的可能性。

用于本发明的片剂可以是圆形的但优选通常为丸状-或成鱼雷形状(还称为双凸椭圆形片剂)即，具有拉伸的尺度，以帮助吞咽较大的剂量。含有250mg活性剂的较小片剂剂量通常为圆形，含500mg活性剂的较大片剂剂量通常为丸状-或成鱼雷形状。例如，其可以为具有圆形端部的圆柱形式或在一维上是椭圆的和在正交维数上为圆形，或在两者上均是椭圆的。还有可能的是整体形状的一个或多个部分的一些压平。

其中片剂为与“腹带”一起提供的片剂形式，如果腹带的宽度为2mm或更大就优选。已经发现较小的腹带可能导致不足的覆盖或片剂耐水包衣的剥落或整体性的丧失。

本发明的第二个方面的片剂优选具有5至30kgf的硬度，如采用Holland C50片剂硬度检测器所测量的。

耐水包衣

片剂，一旦由颗粒形成，优选与耐水包衣一起提供。

所述耐水包衣可通过任何普通的药学包衣方法和仪器施用于片剂。例如，可通过流化床仪器(例如，“Wurster”型流化床干燥器) 包衣锅(旋转包衣、侧通风包衣、常规(convention)等)，用喷雾嘴或枪或其它喷雾器类型或通过浸渍和一些最近的技术(包括来自NiroPharmaSystems的Supercell tablet coater)对片剂进行包衣。在可利用仪器上的变化包括大小、形状、喷嘴以及进气口和出气口的位置、气流模式和使用仪器(instrumentation)的程度。可以使用热空气来干燥经喷涂的片剂，以允许连续喷涂并同时干燥片剂的方式。还可使用不连续或中断的喷涂，但通常需要较长的包衣循环。喷嘴的数量和位置可以根据包衣操作的需要进行变化，并且喷嘴优选垂直或接近垂直于机床进行瞄准，虽然如果需要的话，可以使用其它瞄准方向。面板可以以选自多个操作速度的速度旋转。可以使用任何合适的能将包衣组合物施涂到片剂上的系统。事实上，任何片剂，作为待被包衣的片剂，在本文中是可接受的。术语“片剂”可包括片剂、小药丸或丸剂。通常，优选的片剂为在物理和化学上足够稳定以在系统中被有效包衣的形式，所述系统涉及片剂的一些运动，例如在流化床中，诸如在流化床干燥器或侧通风包衣锅中，及其组合等。可以直接对片剂进行包衣，即，不需要底层来制备表面。当然可以使用底层或顶层。如果需要，可以采用相同或类似的包衣施用系统来施用第一或第二或更多包衣。根据其成分的物理性质制备包衣组合物，即溶解可溶材料，分散不溶材料。所用的混合类型还基于成分的性质。低剪切的液体混合用于可溶材料和高剪切的液体混合用于不溶材料。通常包衣制剂由两个部分组成，胶体聚合物悬浮液和颜料悬浮液或溶液(例如，氧化物红或喹啉黄染料)。单独制备这些并在使用前混和。

可以使用宽范围的包衣材料，例如，纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、苯乙烯和丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙基酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸叔氨基烷基酯的共聚物、丙烯酸乙基酯甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸季氨基烷基酯的共聚物，以及其中的两个或多个的组合。优选地，使用甲基丙烯酸酯共聚物的盐，例如丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(butylated methacrylate copolymer)(以Eudragit EPO商购获得)。

适当地，所述包衣以包衣片剂的0.05至10wt％存在，优选0.5wt％至7wt％。优选地，所述包衣材料与氧化铁红颜料(Fe₂O₃)(干包衣层的1wt％或更高，优选2wt％或更高)组合使用，其分散在整个包衣材料中并在片剂上提供均匀着色的包衣层，给出合意的均匀外观。

除了保护片剂核在贮存时免于水分损失或进入，耐水包衣层还有助于防止片剂在口中快速破裂，延迟其到直至片剂进入到胃中。考虑到这个目的，如果所述包衣材料在碱性溶液中诸如在口中所发现的，具有较低的溶解度，但在中性或酸性溶液中更易溶，则是优选的。优选的包衣聚合物为甲基丙烯酸酯共聚物的盐，具体地丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(以Eudragit EPO商购获得)。优选地，所述包衣层包括至少30wt％的包衣聚合物，更优选至少40wt％。

包衣片剂的水分丧失或吸收可以适当地进行测量，如上文中关于颗粒的非化学结合水含量的测量所详细描述的。从一组新鲜制备的包衣片剂中，一些在制备后立即用于非化学结合水的测量，而其他的在贮存后如上面所详述那样地进行测量。

胶囊

用于本发明的第二个方面的合适胶囊是硬明胶胶囊，虽然可以使用其它合适的胶囊薄膜。

单位剂量的使用

优选每日施用0.1至500，优选1至200mg/kg患者体重的混合金属化合物的量以获得所需的结果。然而，根据患者的体重、患者的动物物种，和对药物的个体反应或制剂的类型或给药的时间或间隔，可能常常需要偏离上面提到的量。在具体的情况下，可能使用少于上面给出的最小量就足够了，而在其它情况下可能不得不超过所述最大剂量。对于较大的剂量，将所述剂量分成几个较小的单一剂量可能是可取的。最后，所述剂量将取决于巡诊医生的判断但对自我给药也可能是合适的。在进餐前给药，例如在进餐前一个小时内，是合适的。或者，所述剂量可以在进餐时或进餐后服用。

用于成人给药的本发明的典型片剂可包含1mg至5g，优选10mg至2g，更优选100mg至1g，诸如150mg至750mg，200mg至750mg或250mg至750mg的混合金属化合物。

优选地，本发明的单位剂量包含至少100mg的混合金属化合物。优选地，本发明的单位剂量包含至少120mg的混合金属化合物。优选地，本发明的单位剂量包含至少150mg的混合金属化合物。优选地，本发明的单位剂量包含至少200mg的混合金属化合物。优选地，所述单位剂量包含至少250mg的混合金属化合物。优选地，所述单位剂量包含至少300mg的混合金属化合物。更优选的单位剂量包含500mg的混合金属化合物。所述优选的单位剂量的重量小于750mg，更优选小于700mg以有助于对口服剂型的患者依从性。一个特别优选的单位剂量包含200mg(±20mg)的混合金属化合物。一个特别优选的单位剂量包含250mg(±20mg)的混合金属化合物。一个特别优选的单位剂量包含300mg(±20mg)的混合金属化合物。当所述单位剂量是片剂时，所述优选的单位剂量的重量包括任何任选的包衣。

所述片剂形式可以被一起包装在容器中或在箔带板、泡罩包装等中提供，例如，针对各自的剂量用该星期的天数标记，用于指导患者。

金属和阴离子

如所讨论的，所述至少一种三价金属选自铁(III)和铝以及所述至少一种二价金属选自镁、铁、锌、钙、镧和铈。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁、铁、锌和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为铁、锌和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁、锌和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁、铁和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁、铁和锌中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁和铁中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为镁和锌中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为铁和锌中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为铁和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述二价金属为锌和钙中的至少一种。

在一个优选的方面，所述三价金属至少为铁(III)。在一个优选的方面，所述三价金属只是铁(III)。

在一个优选的方面，所述二价金属至少为镁。在一个优选的方面，所述二价金属只是镁。

在式(I)中，a的值优选为0.2至0.4。如果a大于0.4，那么由于较低量的MgOH₂片抗酸活性将降低。如果a大于0.4或小于0.2，所述混合金属还可分解为单个金属化合物的混合物。如果a小于0.2，MgOH₂的量可能过高并增加缓泻作用的发生。如果a大于0.4或小于0.2，所述化合物可能不缓冲到pH 3-4.5之间的最佳pH范围。

商购的氧化镁霜(cream of magnesia)片剂含有大约280g镁/kg片剂重量，而混合金属化合物2含有大约136g镁/kg片剂重量。

在式(III)中，x的值优选为0.2至0.4，基于和上面在式(I)中所提供的相同理由。

在一个优选的方面，所述混合金属化合物含有氢氧根和碳酸根阴离子中的至少一种。

式(I)、(II)和(III)的所述二价金属和/或M^II优选选自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)和Ni(II)。在这些中，Mg是特别优选的。式(I)、(II)和(III)的所述三价金属和/或M^III优选选自Mn(III)、Fe(III)、La(III)、Al(III)、Ni(III)和Ce(III)。在这些中，Fe(III)和Al(III)是优选的，且Fe(III)是特别优选的。本文中，(II)指处于二价状态的金属和(III)指处于三价状态的金属。

A^n-优选选自下述中的一种或多种：碳酸根、羟基碳酸根 (hydroxycarbonate)，含氧阴离子(例如，硝酸根、硫酸根)、金属复合物阴离子(例如，氰亚铁酸根)、多氧金属酸根(polyoxo-metalates)、有机阴离子、卤离子、氢氧根离子及其混和物。在这些中，碳酸根是特别优选的。

优选地，所述化合物包含少于200g/kg的铝，更优选小于100g/kg，甚至更优选小于50g/kg，表示为铝金属的重量/化合物的重量。

更优选地，仅存在低水平的铝，诸如小于10g/kg，优选小于5g/kg。

甚至更优选地，所述化合物不含铝(Al)。术语“不含铝”指称为“不含铝”的材料包含少于1g/kg，更优选少于500mg/kg，甚至更优选少于200mg/kg，最优选少于120mg/kg，表示为元素铝的重量/化合物的重量。

合适地，所述化合物包含铁(III)和镁、铁、锌、钙、镧或铈中的至少一种，更优选镁、镧或铈中的至少一种，最优选镁。

优选地，所述化合物包含少于100g/kg的钙，更优选少于50g/kg，甚至更优选少于25g/kg，表示为元素钙的重量/化合物的重量。

更优选地，仅存在低水平的钙，诸如少于10g/kg，优选少于5g/kg。

甚至更优选地，所述化合物不含钙。术语“不含钙”指称为“不含钙”的材料包含少于1g/kg，更优选少于500mg/kg，甚至更优选少于200mg/kg，最优选少于120mg/kg，表示为元素钙的重量/化合物的重量。

通常，具有高水平碳酸盐(诸如CaCO₃或MgCO₃)的抗酸剂的常规剂量提供高水平的碳酸盐(分别为600g/kg和710g/kg)，其可能引起碱中毒。而本发明的混合金属化合物提供低于100g/kg。优选地，碳酸盐在本发明化合物中存在的量少于600g/kg，更优选少于200g/kg，甚至更优选少于100g/kg。通过热处理化合物(I)获得化合物(II)的材料通常含有较低量的碳酸盐。

优选地，所述化合物不含钙和不含铝。

作为一个整体的最终单位剂量(包括构成最终单位剂量的颗粒和任何其它材料)还优选不含铝和/或优选不含钙，采用如上详述的定义。

优选地，所述混合金属化合物包含至少一些为层状双氢氧化物(LDH)的材料。更优选地，式(I)的混合金属化合物为层状双氢氧化物。如本文所使用的，术语“层状双氢氧化物”用于表示合成或天然薄层状氢氧化物，其在主层中含有两种不同的金属阳离子并且夹层区域含有阴离子种类。化合物的这种广泛的家族有时也称为阴离子粘土，通过与更常见的阳离子粘土相比，所述阳离子粘土的层间区域含有阳离子种类。还报导LDH为类水滑石样化合物，通过参考对应的基于[Mg-Al]的矿物的多种类型中的一种。

特别优选的混合金属化合物含有碳酸根离子和氢氧根离子中的至少一种。

特别优选的化合物含有分为作为M^II和M^III的镁和铁(III)。

所述混合金属化合物可适当地通过从溶液中共沉淀，例如，如在WO 99/15189中所述的，然后离心或过滤，之后干燥、碾磨和/或筛选来制备。然后，使所述混合金属化合物再润湿作为湿法制粒工艺的一部分，并将所得的颗粒在流化床上干燥。在流化床中的干燥程度用于确立最终片剂的所需含水量。

可采用两种共沉淀方法，即一种在低过度饱和下从而通过控制第二种碱溶液的加入来维持反应溶液的pH不变，或者另一种在高过度饱和下从而通过向已经存在于反应容器中的碱溶液中加入混合金属溶液来连续改变反应溶液的pH。其中pH保持不变的沉淀是优选的，因为这避免了形成单一金属化合物(诸如M(OH)₂和/或M(OH)₃)相，而不是混合金属化合物。

混合金属化合物的其它制备方法也是可能的：例如涉及分别成核和老化步骤的方法，如Zhao等人(Zhao Y等人(2002)Chem Mater 14：4286所报道的，或尿素水解，诱导水解方法，盐-氧化物，溶胶，电合成，MII的原位氧化，“Chimie Douce”方法，或者可以通过在固体-固体反应能发生的温度下加热细分散的单一金属盐的均质混合物来形成混合金属化合物，导致混合金属化合物的形成。

此外，在所述混合金属化合物沉淀后，可以使用不同的合成后热处理步骤，例如水热作用、微波、超声，以促进所述混合金属化合物的老化过程以制备结晶良好的相，虽然优选不用老化以维持小的晶粒尺寸。此外，从反应介质分离混合金属化合物的方法或洗涤方法的各种变化形式是可能的。此外，可以使用不同的干燥或碾磨方法来处理最终产品。

可通过在超过200℃的温度下煅烧式(II)的混合金属化合物以降低式中z的值以及降低碳酸盐的量。在这种情况下，在煅烧后以及在颗粒中掺入所述混合金属化合物之前可能需要加入水，以获得颗粒的所需非化学结合水含量。

本领域的技术人员将理解由式(I)中zH₂O提供的水可提供3至 12wt％非化学结合水的一部分(基于粒状材料的重量)。根据标准的化学技术，本领域的技术人员可以容易地确定z的值。一旦提供了本发明的材料，那么根据本文所述的方法也可以容易地确定非化学结合水的量。

混合金属化合物指化合物地原子结构包括至少两种不同的均匀分布在整个结构中的金属阳离子。术语“混合金属化合物”不包括两种盐的晶体混合物，其中每一种晶体类型只包括一种金属阳离子。混合金属化合物通常由不同的单一金属化合物的溶液共沉淀产生，相比于两种不同单一金属盐的简单的物理固体混合物。本文所使用的混合金属化合物包括相同金属类型的化合物，但所述金属为两种不同价态，例如，Fe(II)和Fe(III)以及在一个化合物中含有大于两种的不同金属类型的化合物。

所述混合金属化合物还可以含有无定形(非晶体)材料。术语“无定形”指材料具有在x-射线衍射技术的检测限下的晶粒尺寸的晶体相，或具有一定程度有序性但不具有晶体衍射模式的晶体相，和/或和指真的无定形材料，其短程有序但长程无序。

式(II)的化合物优选在下述情况下形成：(i)不对淤浆进行老化(例如在洗涤和分离前即不采用热也不静置反应沉淀物淤浆)(ii)或水热处理以避免化合物的晶体长到一定尺寸并以维持促进氢氧根离子(OH^-)释放的较高表面积。未老化的式(II)化合物还优选在合成后路线中以细的颗粒尺寸形式维持以保持好的活性(但不能太细而不能避免流动性问题)。

为了增加式(I)或(II)化合物的流动性，通常较大的颗粒是优选的，然而这反过来降低可利用的表面积并降低缓冲能力。然而，我们已经发现通过避免式II化合物的反应淤浆的老化(从而维持小的晶粒尺寸)，反而只在湿法制粒过程中增加式(I)或(II)化合物的颗粒尺寸(通过混合式(I)或(II化合物与优选的赋形剂，并在优选的颗粒尺寸范围内制粒)，在压片过程中维持抗酸性质以及避免通常与这些粉末有关的流动性问题。

其他方面

在本发明进一步方面中：

所述混合金属化合物含有铁(III)和镁，并以粒状材料提供，包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

在本发明更进一步的方面中：

混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)

其中M^II镁；

M^III铁(III)；

A^n-为至少一种n-价阴离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小。

疾病

如本文所述的，所述混合金属化合物用于中和或缓冲胃酸。本领域的技术人员将理解所述功能可用于预防或治疗消化性溃疡、胃灼热、酸消化不良或酸反流、消化不良、胃炎、Zollinger-Ellison综合征或其组合。本发明特别用于预防或治疗消化性溃疡。

通过仅提及附图的举例方式，将进一步详细地描述本发明，其中：

图1显示在食物和抗酸剂存在下胃的pH特征。

实施例

化合物1

在氢氧化钠和碳酸钠的存在下，通过硫酸镁和硫酸铁的水溶液的反应形成。合成反应描述如下：

4MgSO₄+Fe₂(SO₄)₃+12NaOH+XS Na₂CO₃→Mg₄Fe₂(OH)₁₂·CO₃·nH₂O+7Na₂SO₄+(XS-1)Na₂CO₃。使用过量的碳酸钠(XS)。在环境温度(15-25℃)下在大约pH 10下进行共沉淀，如WO 99/15189中实施例3的方法1所述，没有老化(没有老化此处定义为反应淤浆没有进行额外的热处理步骤以防止晶体尺寸的进一步生长从而保持晶体的高表面积)。过滤所得沉淀，洗涤，干燥，碾磨，然后筛选使得所有材料小于106微米。进行共沉淀以获得2∶1的Mg∶Fe比，和Mg₄Fe₂(OH)₁₂·CO₃·4.6H₂O的名义公式。该公式还可以表示为4MgO.Fe₂O₃·CO₂·10.6H₂O的氧化物形式，预期由XRF(X-射线荧光分光光度法)给出MgO＝28.3％wt/wt，Fe₂O₃＝28.7％的元素值，其给出Mg∶Fe的摩尔比＝1.9∶1。分析发现实际的分子式为：[Mg_3.8Fe₂(OH)_11.8][0.72(CO₃)0.16(SO₄).4.3H₂O]，因为材料中存在少量的硫酸盐。通过标准的LECO(定碳仪)测定化合物的碳含量并表示为CO₂或CO₃。通过XRF测定硫酸盐的含量。在氧化物公式中水含量通过H₂O＝100％-(MgO+Fe₂O₃+SO₃+CO₂)确定。XRD显示所述混合金属化合物表征为存在结晶程度低的水滑石型结构并具有0.67°2θ的衍射线半宽，其等价于150

的晶粒尺寸。通过在105℃的烤炉内干燥到恒定重量来测定非化学结合水的量，为7.3％wt/wt。钠含量(表示为Na₂O)小于0.05％wt/wt。

化合物2

干共混物由79.75％的由化合物1筛选的粉末与15％预胶化淀粉、5％微粒化的交聚维酮和0.25％硬脂酸镁(加入到干燥颗粒的硬脂酸镁分开保存)混合来制备。在混合制粒机中混合所述干共混物。然后用足量的水使粉末混合物成粒以产生颗粒，所述颗粒然后被转移到流化床干燥器中干燥到5-7％w/w的目标含水量。然后用高速叶片碾磨机碾磨颗粒直到其通过425微米孔径的筛子。然后，经筛选的颗粒与0.25％w/w的预筛选的硬脂酸镁(也通过0.425mm孔径的筛孔进行筛选)共混以产生片剂共混物(在筛选硬脂酸镁后，所述硬脂酸镁立刻与所述颗粒共混)。然后在Manesty F3 single station press上采用双凸椭圆形冲头和冲模组将所述片剂共混物压成具有10至20kgF的典型硬度的片剂，如由Holland C50片剂硬度检测器所测量的。所述片剂含有500mg名义组成为Mg₄Fe₂(OH)₁₂·CO₃·4.6H₂O的活性物质，如由片剂的MgO含量(XRF)所确定的。XRD显示所述颗粒含有特征在于存在结晶程度低的水滑石型结构的混合金属化合物。通过使用设定在75℃的带有自动终端测定的Satorius MA30红外天平来测定片剂的非化学结合水的量，为5％wt/wt。

化合物3

根据WO-A-2006/085079，在500℃下预加热经筛选小于106微米的化合物1的粉末，持续30分钟。通过在105℃的烤炉下干燥到恒定重量来测定非化学结合水的量，为1.1％wt/wt。热处理样品的XRF分析测量到MgO＝45％wt/wt，Fe₂O₃＝47％的值，其给出Mg∶Fe摩尔比＝1.9∶1。

化合物4

如关于化合物1所述进行制备，但Mg∶Fe的摩尔比为3∶1。

化合物5

根据PCT/GB2006/000452，在500℃下预加热化合物4的粉末(经筛选小于106微米)，持续30分钟。

化合物6

在氢氧化钠和碳酸钠的存在下，通过硫酸镁和硫酸铝的水溶液的反应形成。合成反应描述如下：

6MgSO₄+Al₂(SO₄)₃·14H₂O+16NaOH+XS Na₂CO₃→[Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O]+9Na₂SO₄+(XS-1)Na₂CO₃+10H₂O。使用过量(XS)的碳酸钠。在环境温度(15-25℃)下在pH 9.5-10之间进行共沉淀。溶液A由金属盐组成，并且溶液B由氢氧化钠和碳酸钠组成。NaOH和Na₂CO₃在溶液B中的摩尔比为4.3∶1。通过使用蠕动泵在45分钟内一起加入两种溶液，用于溶液A蠕动泵保持在6.9rpm和用于溶液B蠕动泵保持5.6rpm。变化溶液B的加入速率以保持pH在9.5-10的范围内。所得淤浆没有进行老化(没有老化定义为立刻过滤所述淤浆而不进行额外步骤，诸如热处理；这确保保持小的晶体尺寸)。过滤所得沉淀，洗涤，干燥，然后筛选使得所有材料小于106微米。所得产物的公式为[Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O]。产物的XRF组成为MgO＝15％wt/wt和Al₂O₃＝26％wt/wt，Mg∶Al的摩尔比为2.9∶1。XRD显示所述化合物为水滑石型结构。

化合物7

根据关于化合物2所述的方法，使化合物6的粉末成粒并压成片剂。所述片剂含有500mg的活性物质[Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O]，如由片剂的MgO含量(XRF)所确定的。

化合物8

化合物2(但具有包衣)如下制备：采用手提式喷枪，使300-400片剂核置于旋转的篮中，同时用由热气喷枪提供的热空气干燥片剂，来实现片剂的包衣。在包衣过程中，以足以确保对片剂核的粘附性但足够低以防止片剂核崩解的速度施涂包衣悬浮液。

所以包衣悬浮液包含：84％净化水、0.8％十二烷基硫酸钠、8.08％丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit EPO)、1.21％硬脂酸、2.09％滑石、2.83％硬脂酸镁、0.64％二氧化钛、0.32％氧化铁红。在施涂后使用40℃的热空气干燥所述包衣。施涂Eudragit EPO薄膜包衣到近似4.5％(W/W)以提供均匀的覆盖层。使用崩解浴Copley DTG 2000IS测量包衣片剂的崩解时间并发现在水和酸中少于30分钟。该片剂含有500mg的活性成分，名义组成为Mg₄Fe₂(OH)₁₂·CO₃·4.6H₂O，如由片剂的MgO含量(XRF)所确定的。通过使用设定在75℃的带有自动终端测定的Satorius MA30红外天平来测定片剂的非化学结合水的量，为6％wt/wt。

化合物9

化合物7(但具有包衣)如下制备：采用手提式喷枪，使300-400片剂核置于旋转的篮中，同时用由热气喷枪提供的热空气干燥片剂，来实现片剂的包衣。在包衣过程中，以足以确保对片剂核的粘附性但足够低以防止片剂核崩解的速度施涂包衣悬浮液。

所以包衣悬浮液包含：84％净化水、0.8％十二烷基硫酸钠、8.08％丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit EPO)、1.21％硬脂酸、2.09％滑石、2.83％硬脂酸镁、0.64％二氧化钛、0.32％铁黄。在施涂后使用40℃的热空气干燥所述包衣。施涂Eudragit EPO薄膜包衣到近似4.5％(W/W)以提供均匀的覆盖层。使用崩解浴Copley DTG 2000IS测量包衣片剂的崩解时间并发现在水和酸中少于30分钟。

该片剂含有500mg名义组成为Mg₆Al₂(OH)₁₂·CO₃·4.6H₂O的活性成分，如由片剂的MgO含量(XRF)所确定的。

化合物10

如关于化合物2所述的制备片剂核，但用高速转动元件碾磨颗粒以提供能通过1000微米孔筛的颗粒。然后用如关于化合物8所述的包衣方法对所述片剂核进行包衣。该片剂含有500mg名义组成为Mg₄Fe₂(OH)₁₂·CO₃·4.6H₂O)的活性成分，如由片剂的MgO含量(XRF)所确定的。

化合物11

筛选化合物6到小于106微米并在500℃下热处理30分钟。

化合物12

筛选化合物6到小于106微米并在750℃下热处理30分钟。

Macrosorb^TM

商购自Ineos Silicas的具有式Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃·4H₂O的水滑石。

Altacite plus

Altacite，一种具有和Macrosorb^TM相同的式的水滑石，市场上可买到的为水性淤浆的形式。

Rennie^TM、Alucap^TM、Talcid^TM、Ultacit^TM、Talidat^TM和氧化镁霜(Boots)

所有市场上可买到的化合物

方法1

通过下述方式测量酸中和能力(ANC)：

向保持在37℃下的含70ml高纯度化学试剂水的烧杯中加入测试化合物，使用Grant OLS200定轨振荡器。在实验期间，溶液的温度维持在37℃±3℃下。然后向所述测试制备物中加入30ml 1.0N盐酸同时继续用磁力搅拌器搅拌。搅拌溶液15分钟，精确计时。然后立即对所述溶液进行滴定，在不超过另外5分钟的时间内，用0.5N的氢氧化钠来达到稳定(持续10至15秒)的pH 3.5。采用718Stat Titrino来进行滴定。对每一化合物进行分析，一式三份。打算首先通过咀嚼来服用的片剂首先通过研钵和碾槌碾碎以模拟咀嚼过程。该方法遵循USP(US Pharmacopeia)general chapter 301。公式为mEq/g＝(30×N_HCl)-(V_NaOH×N_NaOH)/g所测试的物质。

方法2

为了测量在加入酸过程中所得到的最高pH，在烧杯中将100ml水加热到37℃，在170rpm下使用Grant OLS200定轨振荡器。通过加入0.1N HCl酸将水预滴定到pH 4。向溶液中加入测试化合物，然后使用Metrom Stat Titrino 718，以3ml/s的速度加入0.1N HCl酸。每30秒测量pH和温度，总共持续1800秒。记录在这段时间内获得的最高pH。使用典型的pH计测量pH值；带有VWR 6621759电极的modelJenway 3520pH计。在任何测量前在室温(25℃)下校准pH计。

该方法是酸反弹效应发生的指示器。这与起效过快的抗酸剂有关，由此在抗酸活性期间pH突然增加到大于5的pH，即小于5的pH是优选的(但pH也不应降到太低的pH值，即，低于2，因为这表示所述抗酸剂不起作用)。

方法3

在体外胃肠道模型中测定在食物存在下的pH缓冲。

在重复的实验(N＝3或4)中，对照(没有抗酸剂)、一种Alucap胶囊(475mg的活性成分含量)、一片化合物8的片剂、500mg化合物1(以两个明胶胶囊服用)、500mg化合物3的粉末(以两个明胶胶囊服用)在分别的实验中与标准FDA餐(根据US食品及药物管理局FDA的指导方针设计的餐，通常用于生物利用度的研究以提供在胃肠生理学上最大的影响)混合。以明胶胶囊形式服用化合物1和3，各自充填有250mg的抗酸剂粉末。在Tiny-TIM(NederlandseOrganisatie voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk OnderzoekTNO，Zeist，荷兰)中进行实验。该模型的细节已经被广泛公开，例如在US 5525305中。在代表人胃肠道的平均生理条件下进行这些实验。这些条件包括胃排空的动力学和经肠时间、胃和肠道的pH值、和分泌产物的组成和活性。在300分钟期间测量在胃室中的pH(图1)。

由该图得出的下述结论：

·优选的化合物缓冲pH长达大约2个小时(仅与对照-食物相比)。在该模型中，胃排空在2h时约为80％，在3h时约为95％和在6h时为100％。因此，这证实优选的抗酸剂具有长的作用时间，即提供抗酸活性直到胃排空了大约80％。

·优选的化合物在食物存在下具有缓冲作用。相反，商购获得的基于AlOH₃的抗酸剂在食物存在下似乎不具有缓冲作用。

·在食物存在下，胃pH没有突然变到pH7或超过pH7，因此避免了酸反弹效应或胃蛋白酶的不可逆失活。

方法4

通过将5个片剂放置到含有50ml水的量筒中来测定片剂体积。通过测量将5个片剂放入到量筒之前和之后水体积的变化来测定容积置换量。然后通过下式计算每个片剂的体积：容积置换量/5。在将片剂放入量筒后立即测量体积的变化，即在片剂在水中崩解前。

由该表得出的结论：

·MgFe HT具有与目前可商购的化合物相当的抗酸性质(即，Rennie)

·所述优选的MgFe或MgAl片剂不需要以碾碎的形式给药来获得好的ANC 1值。

·在施用本发明的优选的MgFe或MgAl化合物的碾碎片剂或整个片剂之间没有显著差异。这在给患者提供更恒定的抗酸性质方面可能是一个优点(即，性能将更不依赖于如何咀嚼片剂或是否咀嚼片剂)。

·热处理的MgFe或Mg Al水滑石提高抗酸性能。

·热处理的优选温度为200至500℃，750或更高的温度导致较低的ANC 1值。

·抗酸性能随HT比值而增加

·MgAl HT具有比MgFe HT更好的抗酸性能，但MgFe HT具有不含Al的优点

·基于HT的抗酸剂目前只以咀嚼片剂或液体剂型提供。

表2通过方法2获得的结果

活性成分	名称	测试中给药的剂型	方法2 在加入酸期间获得的最高 pH
				对照	-	-
MgFe 2∶1HT	化合物1	以500mg的粉末给药
				MgFe 2∶1HT	化合物2	以一个碾碎的片剂给药	3.3
MgFe 2∶1HT	化合物2	500mg粉末	4.5
				MgFe 2∶1HT-经热处理的	化合物3	500mg粉末	3.1

[0356]

MgAl 3∶1HT	化合物6	以一个碾碎的片剂给药	3.7
				MgAl 3∶1HT	Macrosorb	500mg粉末	5.9
MgAl 3∶1HT	Altacite Plus^TM	10ml悬浮液	6.6
				Ca碳酸钙	Rennie^TM	两个碾碎的0片剂给药	9.0
Al(OH)₃	Alucap^TM	一个胶囊	5.2
				Mg(OH)₂	镁氧霜	两个片剂(300mg Mg(OH)₂)	4.3

由该表得出的结论

数据显示使用本发明优选的化合物避免胃的pH上升到大于pH 5和避免酸反弹效应的优点，即，缓冲到pH 3-4.5之间的最佳pH范围的化合物。

由该表得出的结论：

-含有MgAl或MgFe混合金属化合物的优选片剂制剂不一定需要咀嚼来获得与目前可商购的那些类似的ANC值。

-优选的片剂制剂是重量更有效的(more weight-effective)，更轻和更小的片剂，并就具有与目前可商购的那些类似的ANC值。

-与可商购的那些相比，优选的片剂制剂含有超过50％水滑石。

参考文献

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14)US 3650704

在上面的说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文。在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明的各种改变和变化对本领域的技术人员而言是显而易见的。虽然已经结合具体优选的实施方式对本发明进行了说明，应当理解所要求保护的本发明不应被不适当地局限于这些具体的实施方案。确实，意图将本发明的所述实施方式的各种改变包括在下述权利要求的范围内，所述各种改变对化学、生物或相关领域的技术人员而言是显而易见的。

Claims

1.混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和任选地(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，所述粒状材料包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

2.根据权利要求1的用途，其中在式(I)中，z为1.8或更小。

3.根据权利要求2的用途，其中在式(I)中，z为1.5或更小。

4.根据权利要求1的用途，其中在式(I)中，a为0.1至0.4。

5.根据权利要求4的用途，其中在式(I)中，a为0.2至0.4。

6.根据权利要求中5的用途，其中在式(I)中，a为0.2至0.34。

7.根据权利要求1的用途，其中在式(I)中，a＜0.3。

8.根据权利要求1的用途，其中在式(I)中，b为1.5或更小。

9.根据权利要求8的用途，其中在式(I)中，b为1.2或更小。

10.根据权利要求1的用途，其中在式(I)中，0.03a＜∑cn＜0.7a。

11.根据权利要求10的用途，其中在式(I)中，0.03a＜∑cn＜0.5a。

12.根据权利要求1的用途，其中式(I)化合物是通过在200℃至600℃的温度下加热包含层状双氢氧化物结构的初始原料获得的，其中所述初始原料包括式(II)的化合物：

M^II _1-xM^III _x(OH)₂A^n- _y.mH₂O (II)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价离子；

x＝∑yn，

0＜x≤0.4，

0＜y≤1和

0＜m≤10。

13.根据权利要求12的用途，其中式(I)化合物是通过在250℃至500℃的温度下加热包含层状双氢氧化物结构的初始原料获得的。

14.根据权利要求1的用途，其中所述粒状材料包括5至20wt％的预胶化淀粉作为赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

15.根据权利要求1的用途，其中所述粒状材料包括1至15wt％的交联聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

16.根据权利要求15的用途，其中所述赋形剂至少包括预胶化淀粉和交聚维酮。

17.根据权利要求1的用途，其中所述粒状材料的至少90wt％的颗粒具有小于1180微米的直径。

18.根据权利要求1的用途，其中所述粒状材料被包含在耐水胶囊中。

19.根据权利要求1的用途，其中在粒状材料的颗粒之间提供润滑剂。

20.根据权利要求19的用途，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。

21.根据权利要求1的用途，其中所述粒状材料用耐水包衣进行包衣。

22.根据权利要求21的用途，其中所述耐水包衣包括至少30wt％的丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。

23.根据权利要求1的用途，其中所述混合金属化合物以剂量单位提供，所述剂量单位含有至少200mg量的所述混合金属化合物。

24.根据权利要求1的用途，其中所述三价金属至少是铁(III)。

25.根据权利要求1的用途，其中所述三价金属是铁(III)。

26.根据权利要求1的用途，其中所述二价金属至少是镁。

27.根据权利要求1的用途，其中所述二价金属是镁。

28.根据权利要求1的用途，其中所述混合金属化合物含有铁(III)和镁，并以粒状材料形式提供，所述粒状材料包括：

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

29.根据权利要求1的用途，其中所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)

其中M^II为镁；

M^III为铁(III)；

A^n-为至少一种n-价离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小。

30.根据权利要求1的用途，其中所述混合金属化合物含有氢氧根和碳酸根阴离子中的至少一种。

31.根据权利要求1的用途，其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和

(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，所述粒状材料包括

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

32.混合金属化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，

其中

(A)所述混合金属化合物为式(I)：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)

其中M^II为所述的至少一种二价金属；

M^III为所述的至少一种三价金属；

A^n-为至少一种n-价离子；

2+a＝2b+∑cn，

∑cn＜0.9a，和

z为2或更小，

和任选地

(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和

(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

33.根据权利要求32的用途，其中所述病症或疾病为消化性溃疡、胃灼热、酸消化不良或酸反流。

34.根据权利要求32的用途，其中所述病症或疾病为消化性溃疡。