ES2244422T3 - Dispositivos para la administracion transdermica de farmacos que comprenden un deposito de poliuretano para farmacos. - Google Patents

Dispositivos para la administracion transdermica de farmacos que comprenden un deposito de poliuretano para farmacos.

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ES2244422T3
ES2244422T3 ES00918530T ES00918530T ES2244422T3 ES 2244422 T3 ES2244422 T3 ES 2244422T3 ES 00918530 T ES00918530 T ES 00918530T ES 00918530 T ES00918530 T ES 00918530T ES 2244422 T3 ES2244422 T3 ES 2244422T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un material de matriz para el depósito de un dispositivo de administración transdérmica de fármacos, procedimiento que comprende las etapas siguientes: (a) proporcionar un fármaco; (b) proporcionar un polímero de poliuretano; y (c) mezclar en estado fundido el fármaco en el polímero de poliuretano a una temperatura inferior a 150 ºC.

Description

Dispositivos para la administración transdérmica de fármacos que comprenden un depósito de poliuretano para fármacos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración transdérmica de fármacos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a procedimientos para la realización de materiales para depósitos de fármacos para su utilización en dispositivos para la administración transdérmica de fármacos. Los depósitos de fármacos consisten en un polímero de poliuretano que se puede procesar a temperaturas inferiores a las que producen la degradación de los fármacos y/o excipientes sensibles a la temperatura. Las características de liberación del material de poliuretano se pueden adaptar para acomodar una gama de fármacos adecuados para su administración mediante el dispositivo de administración transdérmica y/o proporcionar una gama de velocidades de administración para un fármaco en particular.
Antecedentes de la invención
La vía transdérmica de administración parenteral de fármacos tiene muchas ventajas sobre otras vías de administración. Los dispositivos de administración transdérmica de fármacos para la administración de una gran variedad de fármacos u otros agentes beneficiosos se describen en las patentes US nº 3.598.122; nº 3.598,123; nº 3.731.683; nº 3.797.494; nº 4.031.894; nº 4.201.211; nº 4.286.592; nº 4.314.557; nº 4.379.454; nº 4.435.180; nº 4.559.222; nº 4.568.343; nº 4.588.580; nº 4.645.502; nº 4.698.062; nº 4.704.282; nº 4.725.272; nº 4.781.924; nº 4.788.062; nº 4.816.258; nº 4.849.226; nº 4.904.475; nº 4.908.027; nº 4.917.895; nº 4.938.759; nº 4.943.435; nº 5.004.610; nº 5.071.656; nº 5.141.750; nº 5.342.623; nº 5.411.740 y nº 5.635.203.
Los dispositivos de administración transdérmica de fármacos se encuentran típicamente en una de las tres categorías:
1)
Sistemas de sellado de forma de relleno en los que el fármaco está contenido en una capa de depósito de gelatina que llena una cavidad definida entre una membrana que controla la velocidad y una capa de soporte;
2)
Sistemas multilaminados definidos como un sistema transdérmico en el que el fármaco y el excipiente están formulados en una capa diferente de la capa adhesiva. Tal como el nombre implica, el sistema puede estar compuesto de dos o más capas además de la capa de soporte; y
3)
Sistemas de matriz/monolito (también denominados de "fármaco en adhesivo") definidos como sistemas transdérmicos en los que el fármaco y el excipiente están directamente formulados en un adhesivo; el adhesivo y el soporte constituyen el sistema.
Los sistemas de sellado de forma de relleno y su realización se describen, por ejemplo, en la patente US nº 4.379.454. Dichos dispositivos son generalmente más difíciles de realizar y tienden a ser más voluminosos que los dispositivos multilaminados y de matriz. Por consiguiente, los sistemas de este tipo son menos atractivos por razones cosméticas y de realización.
Los sistemas multilaminados se realizan típicamente mediante un procedimiento de moldeado por disolvente tal como se describe, por ejemplo, en la patente US nº 4.286.592 en la que el fármaco, el amplificador de la permeabilidad y/o el vehículo polimérico se mezclan con un disolvente orgánico y se moldean en un sustrato tal como la capa de soporte, la membrana de control o el forro de liberación. A continuación se calienta la película para eliminar el disolvente orgánico. Se moldean por lo menos dos capas (es decir, el depósito del fármaco y la capa adhesiva) y a continuación se laminan juntas para formar el dispositivo multilaminado final.
Los monolitos se realizan de una forma similar al procedimiento de multilaminado (es decir, mediante moldeando por disolvente del fármaco, excipiente y polímero adhesivo), pero consisten en una sola película. Además del procedimiento de moldeo por disolvente anteriormente descrito, el procesamiento por fundido-caliente ha sido dado a conocer como un procedimiento para la realización de dispositivos para la administración transdérmica de fármacos tal como se describe en, por ejemplo, las patentes US nº 5.273.757; nº 5.536.759; nº 5.536.759; nº 5.641.506; nº 5.662.923; nº 5.662.926; nº 5.670.164 y nº 5.688.523, incorporadas en su totalidad en la presente solicitud como referencia. Sin embargo, tanto los procedimientos de procesamiento por fundido-caliente como los de moldeo por disolvente tienen sus desventajas.
El moldeo por disolvente de las capas de polímero para los sistemas de administración transdérmica de fármacos necesita disolver y/o suspender el fármaco de administración transdérmica y/o los excipientes en un disolvente, recubrir la disolución resultante sobre una malla, a continuación secar al horno la malla recubierta para evaporar el disolvente de la película del molde. El disolvente residual debe estar a una concentración muy baja ya que la película es para aplicaciones por contacto con la piel. Sin embargo, tal como se observa en las patentes citadas anteriormente, la utilización de disolventes en la producción de las múltiples capas de los sistemas transdérmicos es desventajosa por múltiples razones.
En primer lugar, el moldeado por disolvente tiene gastos adicionales para disolventes, secado y equipo de extracción e incluso gastos adicionales asociados a la recuperación, separación o incineración de los disolventes. En segundo lugar, la eliminación del disolvente necesita la aplicación de temperaturas elevadas a la película de polímero, lo que puede arrancar de la película los componentes de menor peso molecular, incluido el fármaco, y también producir la degradación del fármaco y/o excipiente. Se puede reducir la temperatura, en cuyo caso el tiempo necesario para la evaporación del disolvente se incrementa sustancialmente. Además, la inflamabilidad de los disolventes y el riesgo de daños que presentan los disolventes orgánicos para el organismo humano causa preocupaciones adicionales.
El procesamiento por fundido caliente, aunque evita la necesidad de eliminar los disolventes, todavía somete al polímero, fármaco y posibles excipientes a temperaturas elevadas y además sufre de cizallas de mezclado superiores. Por ejemplo, las patentes US nº 5.536.759 y nº 5.662.923 citadas anteriormente dan a conocer temperaturas de procesamiento para los adhesivos de fundido caliente que oscilan entre 60ºC y 180ºC. La patente US nº 5.662.926 citada anteriormente da a conocer parches transdérmicos que incorporan una película de polímero que contiene un fármaco procesado a temperaturas de entre 170ºC y 200ºC. Tales temperaturas elevadas pueden producir la degradación del fármaco y/o los excipientes, en particular si son termosensibles. Además, tales procedimientos también llevan tiempo, típicamente más de 0,5 horas, para completar el mezclado.
Se han propuesto diversos materiales, que incluyen los poliuretanos, para la utilización como depósitos de fármacos en dispositivos para la administración transdérmica de fármacos. Por ejemplo, los copolímeros de etilenvinil acetato (EVA) se dan a conocer en la patente US nº 4.144.317 como un material adecuado para el depósito de fármacos en las aplicaciones de administración transdérmica de fármacos. Sin embargo, EVA tiene una gama de solubilidad limitada para fármacos, ya que las composiciones solamente pueden oscilar entre aproximadamente el 5% acetato de vinilo (VA) y aproximadamente el 40% DE VA antes de que se comprometa la permeabilidad para cualquier fármaco. La carga del depósito por encima del nivel de saturación con el fármaco o el amplificador de la permeabilidad, que es típicamente necesario para EVA 40, produce la separación de las fases. La mayoría de los amplificadores de la permeabilidad son de naturaleza detergente y tienden a migrar hacia las interfases. La separación de fases y dicha tendencia a la migración, a su vez pueden conducir a la deslaminación del depósito del fármaco de la capa(s) de soporte y/o adhesiva.
En general, los poliuretanos son copolímeros de un segmento "duro" con una elevada temperatura de transición vítrea (Tg) y un segmento "blando" (bajo Tg). El segmento duro es típicamente un diisocianato tal como el metilen bis(ciclohexil)diisocianato (HMDI) que tiene la cadena extendida con un diol, tal como el 1,4 butanodiol. Para los poliuretanos de poliéter, los segmentos blandos son típicamente un alcohol poliéter tal como el politetrametilenglicol (PTMEG), polipropilenglicol (PPG) y/o polietilenglicol (PEG). Si el segmento blando está compuesto de cadenas de PEG, el poliuretano será muy hidrófilo; por otra parte, los segmentos blandos de poliéter aromático (PTMEG) producirán poliuretanos hidrófobos.
Un problema asociado con los poliuretanos de la técnica anterior es su elevada temperatura de procesamiento, típicamente entre 170ºC y 250ºC. Estas elevadas temperaturas pueden producir la degradación de los fármacos y/o excipientes sensibles a la temperatura. Ello impide el mezclado en fundido de la mayoría de los fármacos con el polímero de poliuretano para producir un depósito de fármaco para dispositivos de administración transdérmica de fármacos.
Los poliuretanos de utilización en dispositivos de administración transdérmica de fármacos se conocen en la materia. Por ejemplo, la patente US nº 4.523.005 da a conocer polímeros de poliuretano producidos a partir de un diisocianato, un poliéter poliol de elevado peso molecular y un glicol de bajo peso molecular extensor de la cadena (1,4-butanodiol). El poliol debe tener un peso molecular de entre 500 y 5000, preferentemente el PTMEG. Tal como se observa en los ejemplos, se pueden extruir perdigones de poliuretano a temperaturas de aproximadamente 170ºC.
La patente US nº 4.638.043 da a conocer un sistema para la administración de fármacos compuesto de un elemento de poliuretano en forma de matriz para la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco disperso en el mismo. El poliuretano es un polímero acrílico de poliuretano, producto de la reacción de un diisocianato, un glicol con un peso molecular que oscila entre aproximadamente 500 y 5000 y un terminador de cadena de acrilílico con un peso molecular que oscila entre 40 y 200 curado por radiación actínica. Tales poliuretanos se dan a conocer en la patente US nº 4.483.759.
El documento Re 32.991 da a conocer un poliuretano que es el producto de reacción de un diisocianato, un macroglicol y un terminador de cadena (HEMA). El macroglicol comprende un glicol de peso molecular superior a 500 Daltons y es preferentemente PPG o PEG.
La patente US nº 4.638.043 da a conocer poliuretanos que comprenden glicoles de policarbonato con pesos moleculares comprendidos entre 500 y 2000 como el macroglicol preferente.
La patente US nº 5.569.683 da a conocer composiciones de gel de poliuretano que pueden incluir glicoles tales como propilenglicol, PPG y PEG.
La patente US nº 4.746.509 da a conocer dispositivos para la administración transdérmica de fármacos que comprenden membranas homogéneas de hidrofilicidad variable que permiten controlar la cinética de liberación del fármaco. Se utilizan polímeros termoreversibles, no entrelazados, que forman películas insolubles en agua pero que se pueden mezclar con agua y en las que se puede modificar el carácter hidrófilo. Más particularmente, se dan a conocer copolímeros de poliuretano/polioxietilenglicol/polioxipropilenglicol como adecuados para la práctica de la inven-
ción.
La patente US nº 5.118.779 da a conocer un polímero hidrófilo de poliuretano que se puede polimerizar sustancialmente en ausencia de calor en el que el prepolímero de uretano comprende un diisocianato, un componente bifuncional con por lo menos un hidrógeno activo en cada grupo terminal del que por lo menos una parte es óxido de polietileno y un extensor de cadena. El material que contiene óxido de polietileno proporciona carácter hidrófilo al polímero de poliuretano y tiene un peso molecular de entre aproximadamente 500 y 3000 Daltons. El contrapeso de dicho componente puede ser otro macroglicol tal como el PPG o PTMG. La cantidad de material que contiene óxido de polietileno puede oscilar entre el 5 y el 85% en peso del elastómero final, dependiendo de la hidrofilicidad deseada.
A pesar de los avances en la materia, en la materia de la administración transdérmica de fármacos, todavía persiste la necesidad de proporcionar una película de polímero en la que el fármaco está disuelto y/o suspendido sin utilizar disolventes. Además, persiste la necesidad de membranas y/o depósitos de fármaco "adaptables" para la administración transdérmica y los procedimientos de realización de los mismos que supere los problemas mencionados asociados con la materia anterior.
Descripción de los términos
Tal como se utilizan en la presente memoria, el término "fármaco" significa en su sentido más amplio cualquier material destinado a producir un efecto biológico, beneficioso, terapéutico u otro, tal como, por ejemplo, el incremento de la permeabilidad en el organismo al que se aplica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "individuo" significa un mamífero vivo e incluye, a título no limitativo, los seres humanos y otros primates, ganado y animales deportivos, tales como vacas, cerdos, y caballos y animales de compañía tales como gatos y perros.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "monoglicérido" significa un monoglicérido o mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos con C_{8-20} e incluye, a título no limitativo, monolaurato de glicerol (GML), monooleato de glicerol (GMO), monocaprato de glicerol (GMC), monocaprilato de glicerol (GMCL) y monolinoleato de glicerol (GMLO).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "amplificación de la permeabilidad" significa un incremento de la permeabilidad de la piel en presencia de un amplificador de la permeabilidad en comparación con la permeabilidad de la piel en ausencia del amplificador de la permeabilidad.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "amplificador de la permeabilidad" significa un agente o mezcla de agentes que actúa incrementando la permeabilidad de la piel a un fármaco.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "cantidad que amplifica la permeabilidad" significa una cantidad de un amplificador de la permeabilidad que proporciona amplificación de la permeabilidad durante una parte sustancial del período de administración.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase, "área predeterminada de la piel" significa una zona determinada intacta no rota de la piel o tejido mucoso. El área oscilará generalmente entre 5 cm^{2} y 100 cm^{2}.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase "período de tiempo sostenido" o "período de administración" significa por lo menos un período de aproximadamente 8 horas y típicamente significa un período que oscila entre aproximadamente un día y siete días, preferentemente entre aproximadamente 1 y 3 días.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "transdérmico" significa administración percutánea y transmucosa, es decir, el paso del fármaco a la circulación sistémica a través de una superficie del cuerpo o membrana tal como la piel intacta sin romper o el tejido mucoso.
Sumario de la invención
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para realizar un material matriz para el depósito de un dispositivo de administración transdérmica de fármacos, procedimiento que comprende las etapas de:
(a) proporcionar un fármaco;
(b) proporcionar un polímero de poliuretano; y
(c) mezclar en estado fundido el fármaco en el polímero de poliuretano a una temperatura inferior a 150ºC. El poliuretano se puede hacer esencialmente amorfo y las composiciones se pueden modificar en una amplia gama de composiciones. Mediante la manipulación de la proporción de los segmentos "duro" y "blando" de poliuretano, se puede obtener una gama de permeabilidades para un fármaco determinado.
Además, mediante el cambio de la naturaleza de los segmentos blandos, se pueden obtener materiales con diferentes naturalezas hidrófoba/hidrófila o con diferentes solubilidades para el fármaco. Los poliuretanos se pueden mezclar en estado fundido con el fármaco a temperaturas inferiores a 150ºC, preferentemente inferiores a 100ºC y más preferentemente entre 40 y 90ºC sin la utilización de disolventes orgánicos.
El polímero de poliuretano puede ser un poliéter-poliuretano. El polímero de poliuretano puede comprender el producto de reacción de por lo menos un diisocianato alifático, por lo menos un poliéter-poliol y por los menos un glicol. Los diisocianatos pueden comprender metilenbis(ciclohexil)diisocianato y el poliéter-poliol puede comprender politetrametilen éter glicol, polipropilenglicol o polietilenglicol. El glicol puede ser 1,4-butanodiol. El poliéter poliol puede ser una mezcla de por lo menos dos polímeros seleccionados de entre el grupo constituido por politetrametilen éter glicol, polipropilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol.
El material de la matriz puede presentar un grosor de entre 25,4 y 304,8 \mum (entre 1 y 12 mils). Preferentemente, el grosor del material de la matriz es de entre 50,8 y 152,4 \mum (entre 2 y 6 mils).
El material de la matriz puede presentar un módulo a temperatura ambiente de entre 0,1 y 100 MPa.
El material de la matriz puede contener además por lo menos un amplificador de la permeabilidad en una cantidad de hasta el 20% en peso. Preferentemente, el material de la matriz contiene entre el 2 y el 15% en peso de amplificador de la permeabilidad.
El amplificador de la permeabilidad se puede seleccionar de entre el grupo constituido por monoglicéridos y piroglutamato de laurilo. Preferentemente, el amplificador de la permeabilidad es monolaurato de glicerol o piroglutamato de laurilo.
El material de la matriz puede comprender entre el 0,1 y el 40% en peso del fármaco.
El fármaco se puede seleccionar de entre el grupo constituido por fentanilo, oxbutinina y fluoxetina. Preferentemente, el material de la matriz contiene entre el 1 y el 10% en peso de fentanilo base. Más preferentemente, el material de la matriz contiene entre el 4 y el 7% en peso de fentanilo base, entre el 4 y el 13% en peso de amplificador de la permeabilidad y entre el 75 y el 92% en peso de poliéter-poliuretano.
También se describen materiales para su utilización en los sistemas de administración transdérmica de fármacos.
También se describen poliuretanos para aplicaciones de administración transdérmica de fármacos que ofrecen una gama de permeabilidades para un fármaco que se ha de administrar transdérmicamente.
También se describen poliuretanos para la administración transdérmica que se procesan con mayor facilidad.
También se describen depósitos para fármacos y membranas para dispositivos de administración transdérmica que se pueden procesar a temperaturas de procesamiento inferiores a aproximadamente 150ºC, preferentemente inferiores a aproximadamente 100ºC, más preferentemente a entre aproximadamente 40 y 90ºC sin la utilización de disolventes orgánicos.
También se describen materiales de matrices para aplicaciones de administración transdérmica de fármacos que están sustancialmente libres de disolventes residuales.
Éstos y otros aspectos de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción, que se entiende incluye equivalentes de la misma y sin que ello quede limitado por la descripción específica y los ejemplos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una sección transversal través de una vista en perspectiva esquemática de un sistema terapéutico transdérmico que comprende un material de matriz para depósito asequible mediante un procedimiento según la presente invención.
La Figura 2 es una vista en sección transversal a través de otro sistema terapéutico transdérmico que comprende un material de matriz para depósito asequible mediante un procedimiento según la presente invención antes de la aplicación a la piel.
La Figura 3 es una vista en sección transversal a través de otro sistema terapéutico transdérmico que comprende un material de matriz para depósito asequible mediante un procedimiento según la presente invención antes de la aplicación a la piel.
La Figura 4 describe la velocidad de liberación de fentanilo a partir de dispositivos que comprenden depósitos de poliuretano asequibles mediante un procedimiento según la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención utiliza poliuretanos particularmente adecuados para dispositivos de administración transdérmica de fármacos y aplicaciones. Los poliuretanos utilizados en la presente invención proporcionan un mayor grado de versatilidad ya que las oscilaciones en la procesabilidad, estabilidad y permeabilidad de los fármacos son todos ellos amplificados. Los poliuretanos utilizados en la presente invención se pueden procesar en películas delgadas para su incorporación en dispositivos de administración transdérmica a temperaturas inferiores a aproximadamente 150ºC sin la utilización de disolventes orgánicos de tal forma que el fármaco(s) y/o excipientes se pueden incorporar directamente en el polímero de poliuretano mediante mezclado en estado fundido. Los poliuretanos se pueden utilizar como depósitos de fármacos así como también como membranas para el control de velocidad para dispositivos de administración transdérmica. La permeabilidad de los fármacos hidrófilos e hidrófobos se puede controlar utilizando los poliuretanos descritos.
En relación con la Fig. 1, un sistema terapéutico transdérmico comprende un dispositivo de administración transdérmica 10 que consiste en un depósito de poliuretano para el fármaco 12 que contiene por lo menos un fármaco y/o un amplificador de la permeabilidad dispersado y/o disuelto en el mismo. El depósito 12 se encuentra entre un soporte 14 y una capa adhesiva de contacto en línea 16. El dispositivo 10 se adhiere a la superficie de la piel 18 mediante la capa adhesiva 16. La capa adhesiva 16 puede contener opcionalmente un amplificador de la permeabilidad y/o un fármaco. Normalmente se proporciona un forro de liberación extraíble (no mostrado en la Figura 1) a lo largo de la superficie expuesta de la capa adhesiva 16 y se extrae antes de la aplicación del dispositivo 10 a la piel 18. Opcionalmente, se puede encontrar una membrana para controlar la velocidad (no representada) entre el depósito 12 y la capa adhesiva 16. Además, una membrana de capa de conexión que no controla la velocidad tal como se da a conocer en la patente US nº 5.635.203, incorporada en su totalidad como referencia en la presente memoria, se puede encontrar entre el depósito 12 y el adhesivo 16 en cualquiera de las formas de realización descritas en las Figuras 1 a 3.
Aunque el sistema terapéutico transdérmico mostrado en la Figura 1 utiliza un adhesivo en línea, se pueden utilizar otros mecanismos para mantener el sistema sobre la piel. Dichos mecanismos incluyen un anillo periférico o un adhesivo exterior a la senda del fármaco desde el sistema a la piel o la utilización de otros mecanismos de sujeción tales como hebillas, cinturones y brazaletes elásticos.
Por el contrario, tal como se indica en la Figura 2, el sistema terapéutico transdérmico 20 se puede unir a la piel o mucosa de un paciente mediante un recubrimiento adhesivo 22. El dispositivo 20 está compuesto de un depósito de poliuretano para el fármaco 12 que contiene por lo menos un fármaco y/o un amplificador de la permeabilidad dispersado y/o disuelto en el mismo. Se proporciona una capa de soporte 14 adyacente a una de las superficies del depósito 12. El recubrimiento adhesivo 22 mantiene al dispositivo sobre la piel y se puede realizar junto con, o proporcionar a parte de, el resto de los elementos del dispositivo. Con ciertas formulaciones, el recubrimiento adhesivo 22 puede ser preferible al adhesivo de contacto en línea 16 tal como se muestra en la Figura 1. La capa de soporte 14 es preferentemente ligeramente mayor que el depósito 12, y de tal modo evita la interacción adversa de los materiales en el depósito 12 con el recubrimiento adhesivo 22. Opcionalmente, se puede proporcionar una membrana controladora de la velocidad (no representada en la Figura 2) en el lado próximo a la piel del depósito 12. Un forro de liberación extraíble 24 se proporciona también con el dispositivo 20 y se extrae justo antes de la aplicación del dispositivo 20 a la piel.
En la Figura 3, el dispositivo de administración transdérmica 30 comprende un depósito de poliuretano para fármaco y amplificador de la permeabilidad ("depósito de fármaco") 12 sustancialmente tal como se describe con respecto a la Figura 1. El depósito del amplificador de la permeabilidad ("depósito del amplificador") 26 comprende el amplificador de la permeabilidad disperso en él y contiene el fármaco a, o por debajo de, el nivel de saturación, cuando está en equilibrio con el depósito de fármaco 12. El depósito del amplificador 26 está realizado preferentemente con sustancialmente la misma matriz que se utiliza para formar el depósito del fármaco 12. Una membrana controladora de la velocidad 28 para controlar la velocidad de liberación del amplificador de la permeabilidad entre el depósito del amplificador 26 y el depósito del fármaco 12, se encuentra entre los dos depósitos. Opcionalmente también se puede utilizar una membrana controladora de la velocidad (no representada en la Figura 3) para controlar la velocidad de liberación del amplificador de la permeabilidad y/o el fármaco desde el depósito del fármaco 12 hasta la piel, que se encontraría entre la capa adhesiva 16 y el depósito 12.
Superpuesto sobre el depósito del amplificador de la permeabilidad 26 del dispositivo 30 hay un soporte 14. En el lado del depósito 12 próximo a la piel se encuentran una capa adhesiva 16 y un forro extraíble 24 que se puede extraer antes de la aplicación del dispositivo 30 a la piel.
Para los dispositivos descrito en las Figuras 1 a 3 es preferible controlar la velocidad a la que se libera el fármaco desde el dispositivo hasta la piel o mucosa de un huésped. El contacto adhesivo en línea 16 es capaz de controlar la velocidad a la que se libera el fármaco en la piel o en la superficie de la mucosa. Por el contrario, se utiliza una membrana para controlar la velocidad tal como se describió anteriormente. La membrana controladora de la velocidad se puede realizar a partir de materiales permeables, semipermeables o macroporosos conocidos en la técnica por controlar la velocidad de entrada y salida de los agentes de los dispositivos de administración y tienen una permeabilidad a los amplificadores de la permeabilidad inferior a la del depósito del fármaco 12. Los materiales adecuados incluyen, a título no limitativo, polietileno, acetato de polivinilo, etilen n-butil acetato y copolímeros de etilenvinil acetato. La capa de poliuretano del depósito del fármaco puede controlar la velocidad a la que el fármaco se libera del sistema tal como se describe con más detalle más adelante. Los poliuretanos también se pueden utilizar como membranas de control de velocidad diferentes del depósito del fármaco.
Los amplificadores de la permeabilidad adecuados para la práctica de la presente invención pueden ser cualquier amplificador de la permeabilidad conocido en la técnica por incrementar la permeabilidad de los fármacos a través de la piel e incluyen, a título no limitativo, los dados a conocer en las patentes citadas anteriormente. Preferentemente, el amplificador de la permeabilidad comprende una cantidad amplificadora de un amplificador de la permeabilidad, que incluye, pero sin que ello sea limitante, ésteres de ácidos grasos C_{10}-C_{20} que incluyen palmitato de etilo y el miristeato de isopropilo; lactilatos de acilo tales como caproil ácido láctico y lauroil ácido láctico; dimetil lauramida; dodecil (lauril) acetato; ésteres de lactato tales como lactato de laurilo y lactato de miristilo; éteres monoalquílicos de polietilenglicol y sus ésteres de ácido carbóxílico alquílico o arílico y los carboximetil éteres tales como el polietilenglicol-4,lauril éter (Laureth-4) y el polietilenglicol-2, lauril éter (Laureth-2); Myreth-3, miristil sarcosina y laurato de
metilo.
El material de soporte se selecciona de entre los materiales conocidos en la materia y preferentemente es una película oclusiva. Los materiales preferidos incluyen las películas multilaminadas que incluyen, a título no limitativo, películas de densidad media de polietileno (MDPE)/poliéster/aluminio/laminados de etilenvinil acetato (EVA), películas de poliolefina/poliuretano tales como los laminados de poletileno/poliuretano de baja densidad o los laminados de densidad intermedia de polietileno/poliuretano.
Tal como se ha dado a conocer en, p. ej., las patentes anteriormente citadas, en la técnica se conocen adhesivos adecuados y son preferentemente adhesivos sensibles a la presión. Tales adhesivos sensibles a la presión incluyen, a título no limitativo, polisiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, adhesivos acrílicos, que incluyen copolímeros acrílicos entrelazados o no entrelazados, adhesivos de acetato de vinilo, copolímeros de vinilacetato de etileno y gomas sintéticas y naturales que incluyen adhesivos de polibutadienos, poliisoprenos y poliisobutileno y mezclas y copolímeros de injerto de los mismos.
Se cree que la presente invención tiene utilidad en relación con la administración de los fármacos comprendidos en la amplia gama normalmente administrados a través de las superficies corporales y membranas, que incluyen la piel. En general, éstos incluyen los agentes terapéuticos en todas las áreas principales, que incluyen, a título no limitativo, inhibidores ACE, hormonas adenohipofiseales, agentes bloqueantes de neuronas adrenérgicas, adrenocorticoesteroides, inhibidores de la biosíntesis de los adrenocorticoesteroides, agonistas \alpha-adrenérgicos, antagonistas \alpha-adrenérgicos, agonistas \alpha-2-adrenérgicos selectivos, analgésicos, antipiréticos y agentes antiinflamatorios, andrógenos, anestésicos locales y generales, agentes antiadictivos, antiandrógenos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmáticos, agentes anticolinérgicos, agentes anticolinesterasa, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, antidiuréticos, agentes antieméticos y agentes procinéticos, agentes antiepilépticos, antiestrógenos, agentes antifúngico, agentes antihipertensivos, agentes antimicrobianos, agentes antimigrañas, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes antiparásitos, agentes antiparkinson, agentes antiplaquetarios, antiprogestinas, agentes antitiroides, antitusivos, agentes ativíricos, antidepresivos atípicos, azaspirodecanodionas, barbitúricos, benzodiazepinas, benzotiadiazidas, agonistas \beta-adrenérgicos, antagonistas \beta-adrenérgicos, antagonistas \beta-1-adrenérgicos selectivos, agonistas \beta-2-adrenérgicos selectivos, sales biliares, agentes que afectan al volumen y a la composición de los fluidos corporales, butirofenonas, agentes que afectan a la calcificación, bloqueadores de los canales de calcio, fármacos cardiovasculares, catecolaminas y fármacos simpatomiméticos, agonistas colinérgicos, reactivadores de la colinesterasa, agentes dermatológicos, difenilbutilpiperidinas, diuréticos, alcaloides del ergot, estrógenos, agentes gangliónicos bloqueadores, agentes gangliónicos estimulantes, hidantoinas, agentes para el control de la acidez gástrica y para el tratamiento de las úlceras pépticas, agentes hematopoyéticos, histaminas, antagonistas de las histaminas, antagonistas de la 5-hidroxitriptamina, fármacos para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia, hipnóticos y sedantes, agentes inmunosupresores, laxantes, metilxantinas, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes bloqueantes neuromusculares, nitratos orgánicos, analgésicos opioides y antagonistas, enzimas pancreáticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, retinoides, bloqueadores de los canales de sodio, agentes para la espasticidad y espasmos musculares agudos, succinimidas, tioxatinas, agentes trombolíticos, agentes tiroideos, antidepresivos tricíclicos, agentes inhibidores del transporte tubular de los compuestos orgánicos, fármacos que afectan la movilidad uterina, vasodilatadores, vitaminas y semejantes, solos o en combinación.
Para la utilización en dispositivos de administración transdérmica de fármacos el poliuretano satisface preferentemente los siguientes criterios:
1) Suficiente flexibilidad de modo que el material de la matriz muestra un módulo que oscila entre aproximadamente 0,1 MPa y 100 MPa a temperatura ambiente, preferentemente entre 0,5 y 10 MPa;
2) Suficiente carga de fármaco y/o amplificador de la permeabilidad a un grosor de matriz de aproximadamente entre 1 y 12 mils, preferentemente entre 2 y 6 mils, de modo que desde el dispositivo se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de fármaco a un individuo a lo largo del período de administración sin deslaminación de ninguna de las capas del dispositivo; y
3) Temperaturas de procesamiento inferiores a aproximadamente 150ºC, preferentemente inferiores a aproximadamente 100ºC y más preferentemente de aproximadamente entre 40 y 90ºC sin la utilización de disolventes orgánicos.
Los poliuretanos adecuados para la práctica de la presente invención son los productos de reacción de diisocianatos alifáticos orgánicos, poliéter polioles de elevado peso molecular y glicoles de bajo peso molecular y se pueden preparar según los procedimientos conocidos en la materia tal como se dan a conocer en, por ejemplo, la patente US nº 4.523.005. Los poliuretanos adecuados para la práctica de la presente invención incluyen los proporcionados por Thermedics, Inc. (Woburn, MA) bajo la marca registrada Tecoflex® SG 80A, EG 80A, EG 85A, 24B, 38C, 57B, 163C, 166A, LM 50D y LM 70A. Tecoflex LM 70A es el poliuretano preferente para la utilización en la presente inven-
ción.
Las solubilidades del amplificador de la permeabilidad GML y de laurydone en los poliuretanos representativos de Tecoflex® se dan más adelante. La solubilidad en EVA se incluye como comparación.
TABLA 1
Tecoflex® Poliuretano Solubilidad de GML Solubilidad de laurydone
24B 5-7% en peso <15% en peso
38C 6-8% en peso <13% en peso
163C <4% en peso 20-22% en peso
166A 4-5% en peso 15-20% en peso
57B 6-8% en peso 13-16% en peso
LM-70A 5-6% en peso >12% en peso
Control
EVA 2-3% en peso 10-14% en peso 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la manipulación de la proporción de los componentes blandos y duros del poliuretano, se puede obtener una gama de permeabilidades para un fármaco determinado para el material de poliuretano. Así, el material de poliuretano se puede ajustar para controlar la velocidad de liberación del fármaco desde el dispositivo. Por ejemplo, la proporción de diisocianato a poliol se puede modificar cambiando la cantidad de poliol para producir un material con diferentes capacidades de procesamiento y capacidad de difusión. De éste modo, se pueden producir dispositivos para la administración de fármacos que proporcionan una multiplicidad de velocidades de administración para el mismo o diferentes fármacos. Si la velocidad es elevada, la capacidad de difusión es baja y viceversa. La temperatura del procedimiento se puede reducir mediante la incorporación en la formulación del poliuretano de un segundo extensor de cadena que destruye el carácter cristalino generado por los segmentos duros (es decir, HDMI). Tales extensores de cadena también han de ser compatibles con el fármaco y cualquier excipiente tal como el amplificador de la permeabilidad, por ejemplo, de modo que se pueda lograr una carga suficiente de fármaco y/o excipientes en la capa del depósito de fármaco.
Mediante el cambio de la naturaleza de los segmentos blandos, se pueden obtener poliuretanos con diferente carácter hidrofóbico/hidrofílico o diferente solubilidad para el fármaco para acomodar diversos fármacos.
Un monómero preferido para el segmento blando es el propilenglicol. Los poliuretanos con carácter hidrófobo intermedio se obtienen mediante el mezclado o la copolimerización de dos tipos de monómeros de segmento blando. El poliuretano utilizado en el procedimiento de la presente invención tiene una temperatura de procesado inferior a aproximadamente 150ºC, preferentemente inferior a aproximadamente 100ºC, más preferentemente de entre aproximadamente 40 y 90ºC y un valor de módulo de entre aproximadamente 0,1 y 100 MPa (a temperatura ambiente). Los poliuretanos preferidos comprenden poliéter alcoholes como segmentos blandos y diisocianatos como segmentos duros y un diol como extensor de cadena. Los poliéter alcoholes incluyen PTMEG de peso molecular entre aproximadamente 1000 y 2000 Daltons y PPG. El PPG es el segmento blando particularmente preferente ya que proporciona poliuretanos más estables a temperaturas elevadas superiores a aproximadamente 150ºC. El 1,4 butanodiol es un extensor de cadena preferente y el HMDI es el segmento duro preferente.
Cuando se utiliza como el depósito de fármaco en un dispositivo para la administración transdérmica, el polímero de poliuretano comprende entre aproximadamente el 50 y el 98% en peso, preferentemente entre el 75 y el 95% en peso del peso total del depósito de fármaco.
El depósito de fármaco de poliuretano contiene entre 0,1 y 40% en peso, preferentemente entre 1 y 20% en peso, del fármaco que se ha de administrar y entre 0 y 40% en peso, preferentemente entre 2 y 20% en peso de amplificador de la permeabilidad.
Los dispositivos de administración transdérmica son preferentemente para la administración de fentanilo.
Los dispositivos para la administración transdérmica de fentanilo se conocen en la materia tal como se da a conocer en, por ejemplo, las patentes US nº 4.470.962; nº 4.588.580; nº 4.626.539; nº 4.906.463; nº 4.911.916; nº 5.006.342; nº 5.186.939; nº 5.474.783; nº 5.762.952 y la patente japonesa 142210, que se incorporan en su totalidad como referencia en la presente memoria.
Un dispositivo de administración transdérmica para la administración de fentanilo comprende:
a) una capa de soporte;
b) un depósito de fármaco que comprende entre aproximadamente 75 y 95% en peso de un poliuretano poliéter con una temperatura de procesamiento inferior a 150ºC, preferentemente inferior a 100ºC, más preferentemente entre aproximadamente 40 y 90ºC, en el que la capa de poliuretano que sirve de depósito para el fármaco contiene:
i)
entre 1 y 10% en peso, preferentemente entre 3 y 8% en peso, más preferentemente entre 5 y 7% en peso de base de fentanilo;
ii)
entre 0 y 20% en peso de un amplificador de la permeabilidad, preferentemente entre 2 y 17% en peso de amplificador de la permeabilidad y más preferentemente entre 4 y 15% en peso de un amplificador de la permeabilidad; y
c) mecanismos para mantener el dispositivo en una relación transmisora de fentanilo con una superficie corporal o membrana.
El poliuretano preferido es Tecoflex® LM70A disponible en Thermedics, Woburn MA.
Es preferible proporcionar el depósito del fármaco con fentanilo a saturación o por debajo de la saturación, más preferentemente por debajo de la saturación para evitar la separación de fases. También es preferible proporcionar el amplificador de la permeabilidad a saturación o por debajo de la saturación en el depósito del fármaco.
Los dispositivos son preferentemente dispositivos multilaminados que comprenden un adhesivo en línea sensible a la presión como mecanismo para mantener al dispositivo en una relación transmisora de fentanilo a una superficie corporal o membrana. Preferentemente la solubilidad del fentanilo o cualquier amplificador de la permeabilidad en el adhesivo es inferior a la solubilidad del fentanilo o cualquier amplificador de la permeabilidad en el depósito de fármaco. Preferentemente, el adhesivo contiene menos de aproximadamente 5% en peso de fentanilo después del equilibrio. Son preferidos los adhesivos de acrilato sensibles a la presión. Los ejemplos de adhesivos de acrilato incluyen NS87-2100, NS87-2287 y NS87-2516 proporcionados por National Starch and Chemical Co. NS87-2287 es una disolución de poliacrilato que comprende monómeros de acetato de vinilo, 2-etilhexilacrilato, hidroxietilacrilato y glicidilmetacrilato y es el adhesivo preferido según la presente forma de realización. No contiene ningún agente entrelazante y se proporciona como una disolución de sólidos al 50% en acetato de etilo
La capa de soporte consiste preferentemente de laminados de polietileno de densidad media (MDPE)/poliéster/
aluminio/etilenvinil acetato (EVA) o de un laminado de baja densidad de polietileno/poliuretano.
Las películas de poliolefina/poliuretano se adhieren bien a los depósitos de poliuretano para fármacos descritos en la presente memoria, mientras que los laminados de poliuretano de densidad media (MDPE)/poliéster/aluminio/
etilenvinil acetato (EVA), se ha observado, producen flujos ligeramente superiores con adhesión ligeramente inferior al depósito de poliuretano.
Los amplificadores de la permeabilidad preferidos para la administración de fentanilo incluyen monoglicéridos y piroglutamato de laurilo.
El piroglutamato de laurilo se puede obtener de DD Chemco (Northridge, CA) bajo la marca registrada Laurydone® (U.C.I.B., Anet, Francia).
Habiendo hecho una descripción general de la presente invención, los ejemplos específicos siguientes describen formas de realización preferidas de la misma, sin apartarse del alcance de la invención en forma alguna.
Ejemplos Ejemplo 1
Se prepararon depósitos de fármaco mezclando fentanilo base, amplificador de la permeabilidad y granos de poliuretano en un mezclador Brabender (30 cc) provisto de un calentador para mezclar en estado fundido la formulación. Después de mezclar durante aproximadamente 30 minutos, la formulación para depósito de fármaco se satinó en una película de 5 mil de grosor. La película se laminó a continuación sobre una capa de soporte (Medpar®, 3M, St Paul, MN) que a continuación se laminó sobre una capa adhesiva de acrilato (NS87-2287, National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ).
Se cortaron sistemas circulares con superficies de 2,54 cm^{2}. La mezcla tuvo una temperatura de procesamiento de aproximadamente 65ºC. Las composiciones del sistema se muestran en la Tabla 2. Se utilizó como control un sistema Duragesic® (Janssen Pharmaceuticals), preparado según el procedimiento publicado en el Ejemplo 1 de la patente US nº 4.588.580, al que se le enmascaró la superficie exterior a los 2,54 cm^{2} para normalizar el área de la superficie disponible para la administración del fármaco.
TABLA 2 Composición del depósito de fármaco/amplificador de la permeabilidad
Muestra Formulación % en peso
1 Fentanil/laurydone/poliuretano 6/15/79
2 Fentanil/laurydone/poliuretano 6/10/84
3 Fentanil/laurydone/GML/poliuretano 6/7,5/2,5/84
9 control
Se colocaron pedazos circulares de epidermis humana con el estratum corneum boca arriba. Se extrajo el forro de liberación del laminado y se centró el lado liberador de fentanilo del sistema sobre el lado del estratum corneum de la epidermis que se había secado antes de usarlo. A continuación se doblaron los bordes de la epidermis alrededor del sistema de modo que no se expusiese nada del borde del sistema a la disolución del receptor. A continuación se montó este ensamblaje en el soporte de Teflon® de una barra de velocidad de liberación, utilizando una malla de nylon y cuerda de metal. Se colocó a continuación un volumen conocido de disolución receptora (0,05 M, KH_{2}PO_{4}/K_{2}HPO_{4}, pH 6,5) en un tubo de ensayo y se equilibró a 35ºC. El tubo de ensayo se colocó en un baño de agua y se mantuvo a 35ºC. La barra de teflón unida a la epidermis y al sistema se sujetó a un motor y se hizo oscilar dentro del tubo lo que produjo un mezclado vertical constante.
A intervalos predeterminados, se extrajo del tubo de ensayo toda la disolución receptora y se reemplazó con un volumen igual de disolución receptora fresca previamente equilibrada a 35ºC. Las disoluciones receptoras se almacenaron a 4ºC en viales tapados hasta que se ensayó el contenido en fentanilo mediante HPLC. A partir de la concentración de fármaco y del volumen de disolución receptora, el área de permeabilización y el intervalo de tiempo, se calculó el flujo de fármaco a través de la epidermis, tal como sigue: (concentración de fármaco X volumen de receptor)/(área X tiempo) = flujo (\mug/cm^{2} \cdot hora). En la Figura 4 se muestra el flujo de fentanilo a través de la epidermis a 35ºC in vitro.

Claims (19)

1. Procedimiento para la preparación de un material de matriz para el depósito de un dispositivo de administración transdérmica de fármacos, procedimiento que comprende las etapas siguientes:
(a) proporcionar un fármaco;
(b) proporcionar un polímero de poliuretano; y
(c) mezclar en estado fundido el fármaco en el polímero de poliuretano a una temperatura inferior a 150ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el fármaco y el polímero de poliuretano se mezclan en estado fundido a una temperatura inferior a 100ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el fármaco y el polímero de poliuretano se mezclan en estado fundido a una temperatura de entre 40 y 90ºC.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el polímero de poliuretano es un poliéter poliuretano.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el polímero de poliuretano comprende el producto de reacción de por lo menos un diisocianato alifático, por lo menos un poliéter poliol de peso molecular elevado y por lo menos un glicol de peso molecular bajo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el diisocianato comprende metilenbis (ciclohexil)diisocianato, y el poliéter poliol comprende politetrametilenéter glicol, polipropilenglicol o polietilenglicol.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el glicol es 1,4-butanodiol.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el poliéter poliol es una mezcla de por lo menos dos polímeros seleccionados de entre el grupo constituido por politetrametilenéter glicol, polipropilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de la matriz presenta un grosor de entre 25,4 y 304,8 \mum (entre 1 y 12 mils).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el material de la matriz presenta un grosor de entre 50,8 y 152,4 \mum (entre 2 y 6 mils).
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de la matriz presenta un módulo de entre 0,1 y 100 MPa a temperatura ambiente.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de la matriz contiene además por lo menos un amplificador de la permeabilidad en una cantidad de hasta el 20% en peso.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el material de la matriz contiene además entre el 12 y el 15% en peso de un amplificador de la permeabilidad.
14. Procedimiento según la reivindicación 12 ó 13, en el que el amplificador de la permeabilidad se selecciona de entre el grupo constituido por monoglicéridos y piroglutamato de laurilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el amplificador de la permeabilidad es monolaurato de glicerilo, o piroglutamato de laurilo.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de la matriz comprende entre el 0,1 y el 40% en peso del fármaco.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco se selecciona de entre el grupo constituido por fentanilo, oxbutinin y fluoxetina.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el material de la matriz contiene entre el 1 y el 10% en peso de fentanilo base.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el material de la matriz contiene entre el 4 y el 7% en peso de fentanilo base, entre el 4 y el 13% en peso de un amplificador de la permeabilidad y entre el 75 y el 92% en peso de un poliuretano poliéter.
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