ES2244442T3 - Preparacion de eteres de tiofosfonoformato. - Google Patents
Preparacion de eteres de tiofosfonoformato.Info
- Publication number
- ES2244442T3 ES2244442T3 ES00930305T ES00930305T ES2244442T3 ES 2244442 T3 ES2244442 T3 ES 2244442T3 ES 00930305 T ES00930305 T ES 00930305T ES 00930305 T ES00930305 T ES 00930305T ES 2244442 T3 ES2244442 T3 ES 2244442T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ester
- solvent
- thiophosphonoformate
- esters
- reaction mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/201—Esters of thiophosphorus acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un método para la preparación de ésteres de tiofosfito de fórmula en que el método comprenda los pasos de: (a) la formación de una mezcla de reacción de un éster de fosfonoformato de fórmula una cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo, y un disolvente adecuado, dónde R1, R2 y R3 son cada uno alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo sustituido o insustituido o un grupo protector adecuado; y (b) el calentamiento de dicha mezcla de reacción a una temperatura adecuada hasta que la conversión del éster de fosfonoformato (4) a éster de tiofosfonoformato (3) sea sustancialmente completa.
Description
Preparación de ésteres de tiofosfonoformato.
La presente invención se refiere al campo general
de la química del fósforo, y está dirigida particularmente a
mejorar los métodos para la producción a gran escala de tioanálogos
del ácido fosfonofórmico (PFA), y a la conversión de éster de
fosfonoformato a ésteres de tiofosfonoformato en general.
Los fosfonatos juegan un papel importante en los
campos de la química, la biología y la medicina. Además, se ha
mostrado que los análogos de fosfonato poseen unas propiedades
biológicas y económicas importantes como pesticidas, insecticidas,
herbicidas, inhibidores de enzima y antagonistas de receptores.
Como consecuencia, estos compuestos han aumentado su importancia en
los campos de la agricultura y la medicina.
Debido a su amplio campo de aplicaciones, se ha
dedicado una actividad considerable para desarrollar métodos
convenientes para la síntesis de fosfonatos o compuestos
relacionados. Sin embargo, el descubrimiento de fosfonatos o
compuestos relacionados nuevos y de nuevos métodos para
sintetizarlos en grandes cantidades de forma simple, rápida y
eficiente con altos rendimientos permanece en interés. Además, sería
ventajoso poder sintetizar estos compuestos de forma efectiva y
rentable.
Los compuestos de
\alpha-fosfonocarboxilato, una clase de derivados
de fosfonato, están dotados de propiedades físicas, químicas y
biológicas especiales. Los usos de estos derivados, como
consecuencia de la proximidad de los grupos carboxilo y fosfonilo,
abarcan desde la quelación de metal a la manifestación de actividad
biológica. Por ejemplo, se pueden utilizar los compuestos de
fosfonocarboxilato como inhibidores de enzimas en reacciones de
catálisis de derivados de fosfato biológicos, como
5'-trifosfatos de nucleósidos y
oligonucleótidos.
Se ha encontrado que un derivado de
fosfonocarboxilato, el ácido fosfonofórmico (PFA), posee
propiedades antivirales, y en la forma de su sal de trisodio
(foscarnet), el PFA tiene un papel en el tratamiento de algunas
enfermedades virales, como la retinitis de Citomegalovirus (CMV) en
el SIDA. También se ha mostrado que el PFA inhibe el
VIH-1, el retrovirus que en general se cree que
causa el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Se ha encontrado que un análogo de azufre de PFA,
el ácido tiofosfonofórmico (TPFA) en la forma de una sal de
trisodio (Thiovir™), es efectivo contra el VIH, el virus de el
SIDA, en las patentes previas de E.E.U.U (números de Patente de
E.E.U.U. 5,072,032 y 5,183,812, las divulgaciones de las cuales se
incorporan aquí por referencia en su totalidad, incluyendo las
referencias citadas). En estas patentes se describió una síntesis
nueva y simple de Thiovir™, que muestran que se puede preparar
Thiovir™ a partir de trimetilfosfonoformato vía un intermediario de
tiofosfonoformato de trimetilo. El intermediario se puede formar
por la acción del Reactivo de Lawesson (LR);
[2,4-bis
(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4difosfetan-
2,4-disulfuro] sobre fosfonoformato de trimetilo. Se
ha caracterizado completamente Thiovir™ mediante análisis
elemental, ^{31}P, ^{13}C y ^{1}H RMN, UV, IR y análisis de
cristalografía de rayos X.
El Thiovir™ y los compuestos relacionados son en
particular muy adecuados para su uso como agentes antivirales
efectivos. El Thiovir™ mostró una gran actividad antiviral
inesperada contra VIH comparado con su actividad inhibidora de la
DNA polimerasa. Los ensayos bioquímicos mostraron que Thiovir™
selectivamente inhibe la transcriptasa reversa del VIH aislada (RT)
in vitro con una IC_{50} de aproximadamente1 \muM, pero
el foscarnet era más inhibidor de las polimerasas de DNA humanas. El
Thiovir™ y el foscarnet pueden ser no tóxicos al cultivo de células
H9 a dosis antivirales efectivas, y mostraron dependencias de las
dosis de inhibición similares en las de un ensayo de captura del
antigen p24. Además, el Thiovir™ también exhibió actividad
antiviral contra células infectadas de CMV en el cultivo.
Desafortunadamente, hay desventajas asociadas con
los métodos desarrollados previamente y los reactivos utilizados
para producir los compuestos del Thiovir™. Por ejemplo, los métodos
de las pruebas anteriores de la síntesis de Thiovir™ normalmente
implican la utilización de los reactivos de Lawesson como reactivo
de tionación, que es muy caro. Consecuentemente, el coste de
utilizar este método a gran escala puede ser excesivo.
En vista de la aparente utilidad de estos
compuestos, es deseable el desarrollo de métodos menos caros pero
equivalentes para producir triésteres del ácido tiofosfonofórmico.
Como consecuencia, es un objetivo principal de la presente invención
dar a conocer métodos mejores y nuevos para la producción efectiva
de grandes cantidades de tiofosfonoformato de trimetilo, que es el
intermediario más importante en la síntesis del Thiovir™. Además,
los costes asociados con la producción de Thiovir™, utilizando los
métodos e intermediarios de la presente invención, deberían ser
inferiores a los costes de los métodos descritos anteriormente.
Tal y como aquellos especialistas en el campo
apreciarán, también es un objetivo de la presente invención
divulgar métodos nuevos y mejores para convertir la clase general
de ésteres de fosfonoformato a sus correspondientes tio derivados de
forma simple y económica.
Estas y otras características, aspectos y
ventajas de la presente invención serán mejor entendidos en
consideración a la siguiente descripción, a las reivindicaciones
anexas, y a los dibujos que se acompañan, dónde:
La Fig. 1 muestra esquemáticamente la tionación
mediante P_{4}S_{10} de un triéster de fosfonoformato (4) para
obtener un triéster de tiofosfonoformato (3) de acuerdo con la
invención; y
La Fig. 2 muestra esquemáticamente los métodos
mejorados para la producción de compuestos de tiofosfonoformato de
acuerdo con la invención; (i) y (ii) son métodos de la patente de
E.E.U.U. número 5,072,032; (iv) y (vi) se refieren a un proceso de
la literatura, que reinvestigamos; y (v) es una mejora de (vi) para
la producción de sales de trisodio de TPFA.
En general la presente invención cumple con los
objetivos descritos anteriormente, mediante la proporción de
mejores métodos para convertir los ésteres de fosfonato (como
fosfonoformato de trimetilo), a sus análogos de tiofosfonato (como
TPFA de trimetilo) con altos rendimientos de producción y de forma
económica.
Además, los métodos de la presente invención
tienen una amplia aplicabilidad en la producción selectiva de
grandes cantidades de compuestos de tiofosfonato para la producción
de forma económica de una gran variedad de compuestos, incluyendo
insecticidas que incorporan unidades de tiofosfonato. Además, los
métodos son cortos, simples, eficientes y utilizan materiales de
partida baratos. La presente invención también puede producir estos
compuestos a un coste relativamente bajo.
En la presente invención, se divulga un método
para la producción de ésteres de tiofosfonoformato de fórmula
Dónde R^{1}, R^{2}, y R^{3}, cuando se
encuentran presentes como sustituyentes, son cada uno de forma
independiente alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo sustituidos o
insustituidos o un grupo protector adecuado.
El método comprende los pasos de: (a) la
formación de una mezcla de reacción de un éster tiofosfito de
fórmula
Una cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo
y un disolvente adecuado, dónde R^{1}, R^{2}, y R^{3}, cuando
se encuentran presentes como sustituyentes, son cada uno de forma
independiente alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo sustituidos o
insustituidos; y (b) el calentamiento de la mezcla de reacción a
una temperatura adecuada hasta que la conversión de (3) a (4) sea
competa.
Preferentemente, el alquilo, alquenilo o
alquinilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo,
alquenilo o alquinilo de C_{1}-_{24} y el arilo
es un fenilo.
En otra incorporación preferida de la presente
invención, R^{1}, R^{2}, o R^{3}puede ser un grupo protector
que enmascare la función acídica en (3). Los grupos protectores
adecuados incluyen, pero no se limita a, trimetilsililo y
benzilo.
En otra versión preferida de la presente
invención, R^{1}, R^{2}, o R^{3} puede ser un grupo
protector, con el objetivo de crear un pro-fármaco.
Se puede eliminar un grupo protector adecuado del
pro-fármaco in vivo para obtenerse el
fármaco activo. Los grupos protectores adecuados pueden incluir,
pero no se limitan a el grupo pivaloilooximetilo (POM).
Normalmente, el disolvente adecuado es un
disolvente aprótico no polar o polar. Preferentemente, el disolvente
no polar es un disolvente aromático seleccionado del grupo que
consiste en benzeno o tolueno. Cuando el disolvente adecuado es un
disolvente aprótico, preferentemente es tetrahidrofurano.
La de cantidad efectiva de pentasulfuro de
fósforo es entre alrededor de 0.4-1.0 : 1. 0
(P_{4}S_{l0}: éster de fosfonoformato), preferentemente la
cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo es entre alrededor de
0.5: 1 (P_{4}S_{10}: éster de fosfonoformato).
De acuerdo con una incorporación de la presente
invención, el disolvente es benzeno y una temperatura adecuada
normalmente se encuentra entre alrededor de 60ºC hasta alrededor de
95ºC, preferentemente entre alrededor de 70ºC hasta alrededor de
80ºC.
En una incorporación preferida de la presente
invención, el método además comprende el paso de separar (3) de
dicha mezcla de reacción; y hidrolizar (3) para formar ácidos
tiofosfonofórmicos y sus sales adicionales.
Estos y otros aspectos, y ventajas de la presente
invención se comprenderán mejor haciendo referencia a la siguiente
descripción y a las reivindicaciones anexas.
El tiofosfonato de trimetilo es un intermediario
clave en la preparación del Thiovir™. Sin embargo, este proceso
implica la conversión de fosfonoformato trimetilo al
correspondiente tio-derivado utilizando el Reactivo
de Lawesson como agente de tionación.
Aquellos especialistas en el campo apreciarán que
la conversión de fosfito o fosfonoformato a sus tio análogos puede
dar como resultado un análogo de menor polaridad, en consecuencia
proporcionando una mejor penetración a la barrera de la membrana
lipídica. Como resultado, los compuestos antivirales de
fosfonoformato de tionato obtenidos de la presente invención pueden
tener una mayor biodisponibilidad oral que los correspondientes
compuestos de fosfonoformato en los casos de tratamientos de la
infección del VIH y de la inhibición del VIH en general.
La presente invención se basa en las regiones no
esperadas de regioselectividad de P_{4}S_{10}, en las
reacciones de tionación. Se han obtenido previamente los ésteres de
tiofosfonato que contienen una función éster de carboxilato mediante
la tionación selectiva de los ésteres de fosfonato correspondientes
utilizando el reactivo de Lawesson (LR). En comparación, se sabe
que P_{4}S_{10} es más reactivo que el reactivo de LR, y se
puede utilizar para preparar LR por si solo. Además,
P_{4}S_{10}, es conocido en el campo como un reactivo activo y
barato de tionación y desoxigenación para convertir C=O a C=S. Como
consecuencia, era totalmente inesperado que P_{4}S_{10} fuera
efectivo en la conversión de ésteres de carboxifosfonato a ésteres
de tiofosfonocarboxilato, por ejemplo, P=O a P=S en presencia de
C=O, de acuerdo con los métodos de la presente invención.
La presente invención divulga un método general
para la tionación de ésteres de fosfonato utilizando
P_{4}S_{10}, como reactivo de tionación. Además, la presente
invención proporciona procedimientos efectivos, nuevos, mejorados y
únicos para producir rápidamente y simplemente de forma no cara
grandes cantidades de tiofosfonatos esencialmente puros. Por
ejemplo, estos métodos mejorados de acuerdo con la presente
invención pueden producir grandes cantidades de Thiovir™ puro de
forma más rentable. De forma más importante, los métodos de la
presente invención hacen posible producir eficientemente el TPFA y
otros tioanálogos con suficiente pureza y cantidad para su uso como
agentes antivirales nuevos y efectivos contra el VIH y otros
patógenos virales.
Se sabe que el fosfonoformato de trisodio
(foscarnet), un análogo de pirofosfato, inhibe la transcriptasa
reversa del VIH con una IC_{50} de aproximadamente 1 \muM y
también se sabe que inhibe varias DNA polimerasas del virus del
Herpes, incluyendo la DNA polimerasa del Citomegalovirus (CMV). Sin
embargo, se describió nefrotoxidad reversible en los ensayos
clínicos de PFA, caracterizada por un aumento de la creatinina en
suero o tubulopatía tóxica severa, y también una pobre
biodisponibilidad oral [Gerard, L., et al. (1995),
Pharmacology and clinical use of foscarnet, Internacional Journal
of Antimicrobial Agents 5 (4): 209-217; and
Noormohamed, F. H., et al. (1998), Pharmacokinetics and
absolute bioavailability of oral foscarnet in human
immunodeficiency virus-seropositive patients,
Antimicrobial Agents y Chemotherapy 42
(2);293-297]. Como consecuencia sería deseable
desarrollar análogos de PFA carentes de estas deficiencias.
Las preparaciones de fosfonoformato de trisodio
(Thiovir™) se reivindicaron previamente en DD 219198 por Issleib
(incorporadas aquí por referencia en su totalidad incluyendo las
referencias citadas), y en la patente de E.E.U.U. número 5,072,032
por McQuenna. La presente invención es una mejora sobre los métodos
de las evidencias anteriores, en particular en la introducción de
regioselectividad de un átomo de azufre, dónde P_{4}S_{10},
sustituye al reactivo de Lawesson, que es mucho más caro, en la
conversión de PFA de trimetilo a TPFA de trimetilo, que luego se
hidroliza a Na_{3}TPFA bajo condiciones alcalinas específicas. De
acuerdo con la presente invención, LR se puede sustituir por un
reactivo de transferencia de azufre mucho más barato,
P_{4}S_{10}.
En general, los mejores métodos de acuerdo con la
presente invención convierten ésteres de fosfonato a sus
correspondientes tiofosfonatos. Los métodos empiezan a partir de
triésteres de fosfonato y utilizan P_{4}S_{10} como reactivo de
tionación. La mezcla de reacción se calienta hasta que la reacción
se complete y se pueden seguir los pasos de separación y
alquilación o arilación para producir triésteres de
tiofosfonocarboxilato puros. Se puede utilizar el método para
preparar tiofosfonoformato de trimetilo, un intermediario clave en
la síntesis de sales del acido tiofosfonofórmico, que presenta
propiedades antivirales.
Los métodos de la presente invención proporcionan
procedimientos efectivos, nuevos, únicos y rápidos, para convertir
rápidamente y de forma simple ésteres de fosfonato a sus
correspondientes tiofosfonatos y para sintetizar compuestos de
tiofosfonato específicos.
De acuerdo con la presente invención (véase Fig.
1), se divulga un método para la preparación de ésteres de
tiofosfito de fórmula
Dónde R^{1}, R^{2}, y R^{3}, cuando se
encuentran presentes como sustituyentes, son cada uno de forma
independiente alquilo, alquenoilo, alquinilo o arilo sustituidos o
insustituidos. Alternativamente R^{1}, R^{2} o R^{3} pueden
ser un grupo protector adecuado.
El primer paso del método comprende la formación
de una mezcla de reacción de un éster tiofosfito de fórmula
Una cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo
y un disolvente adecuado, dónde R^{1}, R^{2}, y R^{3}, cuando
se encuentran presentes como sustituyentes, son cada uno de forma
independiente alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo sustituidos o
insustituidos.
Preferentemente, el alquilo, alquenilo o
alquinilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo,
alquenilo o alquinilo de C_{1}-_{24} y el arilo
es un fenilo. A pesar que los compuestos que tienen grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo pequeños, por ejemplo,
C_{1}-_{4} se pueden obtener fácilmente, los
productos finales que tienen mayores propiedades lipofílicas, por
ejemplo, grupos alifáticos insaturados o saturados de
C_{5}-_{24}, pueden ofrecer ventajas respeto a
la biodisponibilidad oral y a la permeabilidad celular.
En otra versión preferida de la presente
invención, R^{1}, R^{2}, o R^{3} puede ser un grupo protector
que enmascare la función acídica en (3). Los grupos protectores
adecuados incluyen, pero no se limita a, trimetilsililo y
benzilo.
En otra versión preferida de la presente
invención, R^{1}, R^{2}, o R^{3} puede ser un grupo
protector, con el objetivo de crear un pro-fármaco.
Un grupo protector adecuado se puede eliminar del
pro-fármaco in vivo para obtenerse el
fármaco activo. Los grupos protectores adecuados pueden incluir,
pero no se limitan a el grupo pivaloiloximetilo (POM).
La de cantidad efectiva de pentasulfuro de
fósforo es entre alrededor de 0.4-1.0 : 1. 0
(P_{4}S_{l0}: éster de fosfonoformato), preferentemente la
cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo es entre alrededor de
0.5: 1 (P_{4}S_{10}: éster de fosfonoformato).
Normalmente, el disolvente adecuado es un
disolvente aprótico no polar o polar. Los ejemplos de disolventes
no polares son disolventes aromáticos como benzeno o tolueno, pero
aquellos especialistas en el campo apreciarán que se puede utilizar
cualquier disolvente no polar. Cuando el disolvente adecuado es un
disolvente aprótico, preferentemente es tetrahidrofurano.
Después de la formación de la mezcla de reacción,
la mezcla se calienta a una temperatura adecuada hasta que la
conversión de (4) a (3) sea sustancialmente completa.
Preferentemente el calentamiento se llevará a cabo bajo atmósfera
anhídrica inerte para prevenir la interferencia con la conversión
de la reacción. Las temperaturas de calentamiento adecuadas pueden
ir de desde alrededor de 60ºC hasta alrededor de 95ºC, dependiendo
del disolvente utilizado y puede incluir condiciones de reflujo.
Además, los tiempos de calentamiento pueden ser de 1 hora o más,
preferentemente del orden de alrededor de 1 a 2 horas.
Preferentemente, las temperaturas de calentamiento pueden ser de
alrededor de 70ºC hasta alrededor de 80ºC cuando el disolvente es
benzeno.
Se puede utilizar el reactivo de Lawesson en vez
de P_{4}S_{10} para la preparación de ésteres de tiofosfonato,
sin embargo, el reactivo anterior es significativamente más caro y
no se encuentra dentro del objetivo de la presente invención.
En todavía otra incorporación de la presente
invención, los métodos además pueden incluir el paso de la
separación de (3) de dicha mezcla de reacción; y la hidrólisis de
(3) para formar los ácidos tiofosfonofórmicos y sus sales
adicionales. Con igual o mayor importancia, los métodos de la
presente invención hacen posible producir eficientemente el Thiovir™
y sus derivados con suficiente pureza para una gran variedad de
usos conocidos por aquellos especialistas en el campo. Una vez que
ya se han producido los ésteres mencionados anteriormente, los
métodos además también pueden incluir pasos como la separación de
los ésteres de dicha mezcla de reacción y la hidrólisis de los
ésteres para obtenerse los ácidos tiofosfonofórmicos respectivos y
sus sales adicionales. Se puede conseguir la separación de los
ésteres de dicha mezcla de reacción, si se desea, a través de
destilación o cualquier otro método conocido por aquellos
especialistas en el campo. Por ejemplo, se puede evaporar el
disolvente y se puede precipitar cualquier producto secundario
fuera de la solución.
Por el contrario, se puede utilizar la
destilación para destilar los análogos tio de la mezcla
directamente. Utilizando la metodología precedente, y destilando el
producto directamente de la mezcla de reacción se pueden producir
productos relativamente puros con rendimientos sustancialmente
elevados. Además, se pueden modificar los ésteres a través de la
hidrólisis para producir el ácido tiofosfonofórmico correspondiente
(TPFA) y sus sales. Preferentemente, cuando se desee, la hidrólisis
tendrá lugar bajo condiciones básicas como la utilización de
hidróxido de sodio (NaOH) para hidrolizar directamente los ésteres
de tiofosfonato a sus correspondientes ácidos. Sin embargo,
aquellos especialistas en el campo apreciarán que otros métodos de
hidrólisis, incluyendo el uso correcto de ITMS se contemplan dentro
del objetivo de la presente invención y que se puede conseguir la
hidrólisis de los ésteres mediante cualquier método conocido por
aquellos especialistas en el campo. Sin embargo,
ITMS-H_{2}O (tamponado hasta pH neutro o alcalino)
puede no hidrolizar el etiléster de Thiovir™ de forma efectiva,
puede hidrolizar el
metiléster.
metiléster.
Se pueden utilizar los disolventes diferentes a
tetrahidrofurano, benzeno y tolueno, así como otros gases inertes
en vez del argón divulgado y reivindicado. Además, se pueden
utilizar otros materiales de partida de fosfonato en vez de aquellos
divulgados en los siguientes ejemplos no limitantes.
En general, los ésteres de etilo de los derivados
de fósforo pueden ser significativamente más estables que los
ésteres de metilo y los productos de los ésteres de metilo a menudo
pueden ser más difíciles de purificar.
A pesar que los procesos de tionación mencionados
anteriormente con P_{4}S_{10} están dirigidos a convertir
ésteres de fosfonoformato a sus correspondientes análogos, la
presente invención no se limita a estos ejemplos.
Como los reactivos utilizados para estas
reacciones de esencialmente un solo paso son relativamente baratos
en los métodos previos, y los rendimientos del producto puros son
elevados, el ahorro en los costes de la presente invención son
fácilmente apreciables.
Refiriéndose a la Figura 2, se puede utilizar
P_{4}S_{10} como un sustituto de LR utilizando el PFA como
sustrato para la tionación. El P_{4}S_{10} dio como resultado un
rendimiento ligeramente inferior que LR, pero la regioselectividad
(selectividad de P=O vs. C=O) fue buena (el producto se destiló y
se analizó por RMN de ^{1}H, ^{13}C y ^{31}P). El coste del
proceso es significativamente menor debido a la sustitución de
P_{4}S_{10} por LR.
Varios de los materiales de partida y de los
intermediarios son sensibles al oxígeno y a la humedad. Como
consecuencia, las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera
inerte (N_{2} o Ar).
Con respeto a la conversión de Na_{3}TPFA, se
utilizó un procedimiento de silildealquilación ITMS (paso (iv)) con
hidrólisis alcalina en vez de hidrólisis acuosa no tamponada del
intermediario sililado para disminuir la formación de productos
secundarios y para minimizar la descomposición (paso
(v)-paso (vi)). El cambio del intermediario de éster
de etilo a metilo también es una modificación importante que hace
esta aproximación más práctica.
De forma alternativa, mediante el ajuste de las
condiciones de hidrólisis (paso (iii)), utilizando NaOH en metanol,
se pueden mejorar los rendimientos del producto desde alrededor del
27% hasta al menos un 35%.
Los siguientes ejemplos de más abajo ilustran
varias incorporaciones importantes del método de acuerdo con la
presente invención.
Todas las reacciones en estos Ejemplos se
llevaron a cabo escrupulosamente en manufacturas de cristal secadas
a la flama o a la estufa bajo N_{2}. Todas las reacciones se
llevaron a cabo bajo N_{2} o argón seco y purificado (pasado
sucesivamente a través de columnas de drierita; tamiz molecular del
tipo 4A de Linde activado; y catalizador BASF). Se compró el
reactivo de Lawesson en Aldrich Chemical Company (97%) y se utilizó
sin purificación adicional. El fosfonoformato de trimetilo,
(purificado por destilación al vacío antes de su uso, 60ºC, 0.015
mm), P_{4}S_{10},también se compró en Aldrich Chemical
Company.
Todos los disolventes y otros reactivos eran
reactivos de gran calidad, adquiridos comercialmente, y utilizados
sin purificación adicional, excepto tal y como se menciona más
abajo. Se utilizó gel de sílice neutro (60\ring{A}) para la
columna de cromatografía. Se destiló el Tetrahidrofurano a partir
de benzofenona/ketal de sodio, después a partir de hidruro de
aluminio-litio; el benzeno y el tolueno se
destilaron a partir de CaH_{2}.
Se registró el espectro de RMN en un
espectrómetro Bruker AM 360. Los desplazamientos químicos de RMN de
^{1}H y ^{13}C están referenciados a tetrametilsilano y benzeno
externo. Los desplazamientos químicos de RMN de ^{31}P están
referenciados a H_{3}PO_{4} al 85% externo. Se registró el
espectro de UV sobre un espectrofotómetro de Shimadzu
UV-260. Se registró el espectro de Infrarojos (IR)
sobre un espectrofotómetro Perkin-Elmer 281. Los
puntos de fusión se registraron sobre un aparto de Thomas Hoover. Se
llevaron a cabo las destilaciones al vacío sobre una línea al vacío
equipada con una bomba de difusión de aceite de fibra de vidrio; se
midieron las presiones sobre un calibre de MacLeod. Se obtuvieron
los espectros de masa de alta resolución al Mass Spectral Facility,
University of California, Riverside, California. Se llevó a cabo el
análisis elemental por Galbraith Laboratories, Knoxville,
Tennessee.
Se suspendió P_{4}S_{10} (15 g, 0.03 moles)
en benzeno seco (60 mL), y se añadió PFA de trimetilo (8.4 g, 0.05
moles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2.5
horas (el pico de fosfonato desapareció por RMN de ^{31}P). El
producto se filtró, se concentró, y se extrajo con 20 mL x 3
porciones de hexano. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhídrido, y se evaporó el disolvente; la
destilación al vacío dio como resultado 7.30 g (80%) de producto:
p.e. 54-56ºC/20\delta.RMN de ^{1}H \delta 3.89
(s, 3H,COCH_{3}), 3.85 (m, 6H, POCH_{3});
^{13}C \delta 167.5 (d, ^{1}J_{CP}= 227 Hz, CO), 54.5
(d, ^{2}J_{CP}= 6 Hz, POCH_{3}), 52.9(s,
COCH_{3}); ^{31}P{^{1}H}: \delta 64.9.
La presente invención previamente descrita tiene
un gran número de ventajas. Las ventajas incluyen el descubrimiento
de nuevos métodos para la síntesis de intermediarios de
tiofosfonoformato y una nueva síntesis del Thiovir™ y derivados de
forma simple, rápida y eficiente con grandes rendimientos. La
versatilidad y las aplicaciones potencialmente útiles de estos
derivados, hace estos compuestos especialmente valiosos.
A pesar que la presente inveción se ha descrito
con gran detalle con referencia a ciertas versiones preferidas, son
posibles otras versiones. Así, el espíritud y el objeto de las
reivindicaciones anexas no deberían limitarse a la descripción de
las versiones preferidas contenidas aquí.
Claims (12)
1. Un método para la preparación de ésteres de
tiofosfito de fórmula
en que el método comprenda los
pasos
de:
(a) la formación de una mezcla de reacción de un
éster de fosfonoformato de fórmula
una cantidad efectiva de
pentasulfuro de fósforo, y un disolvente adecuado, dónde R^{1},
R^{2} y R^{3} son cada uno alquilo, alquenilo, alquinilo, o
arilo sustituido o insustituido o un grupo protector adecuado;
y
(b) el calentamiento de dicha mezcla de reacción
a una temperatura adecuada hasta que la conversión del éster de
fosfonoformato (4) a éster de tiofosfonoformato (3) sea
sustancialmente completa.
2. El método de la reivindicación 1, dónde el
alquilo, alquenilo, o alquenilo es un alquilo, alquenilo o alquinilo
de C_{1-24}; el arilo es fenilo; y el grupo
protector adecuado es trimetilsililo, benzilo, o
pivaloiloximetilo.
3. El método de la reivindicación 1, dónde el
disolvente adecuado es un disolvente no polar o polar aprótico.
4. El método de la reivindicación 3, dónde el
disolvente no polar es un disolvente aromático.
5. El método de la reivindicación 4, dónde el
disolvente aromático se selecciona del grupo que consiste en
benzeno y tolueno.
6. El método de la reivindicación 3, dónde el
disolvente polar aprótico es tetrahidrofurano.
7. El método de la reivindicación 1, dónde la
cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo se encuentra alrededor
de 0.4-1.0:1.0 (fosfito de P_{4}S_{10}).
8. El método de la reivindicación 7, dónde la
cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo es de alrededor de
0.5:1(fosfito de P_{4}S_{10}).
9. El método de la reivindicación 1, dónde la
temperatura adecuada es entre alrededor de 60ºC hasta alrededor de
95ºC.
10. El método de la reivindicación 9, dónde la
temperatura adecuada es entre alrededor de 70ºC hasta alrededor de
80ºC.
11. Un método para la preparación de éster de
tiofosfonoformato de fórmula
dónde el método incluya los pasos
de:
a) la formación de una mezcla de reacción de un
éster de fosfonoformato de fórmula
una cantidad efectiva de
pentasulfuro de fósforo, y un disolvente adecuado, dónde R^{1},
R^{2} y R^{3} son iguales o similares y se seleccionan del grupo
que consiste en alquilo de C_{1-24} o fenilo;
donde el disolvente adecuado es un disolvente aprótico polar o no
polar, dónde la cantidad efectiva de pentasulfuro de fósforo es de
alrededor de
0.5:1.0
(b) el calentamiento de dicha mezcla de reacción
bajo una temperatura adecuada de 70ºC hasta 80ºC hasta que la
conversión del éster de fosfonoformato (4) a éster de
tiofosfonoformato (3) se completa sustancialmente.
12. El método de la reivindicación 1, que además
comprenda los pasos de:
(c) separar el éster de tiofosfonoformato (3) de
dicha mezcla de reacción; y
(d) hidrolizar el éster de tiofosfonoformato (3)
para formar los ácidos tiofosfonofórmicos y sus sales
adicionales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US304252 | 1999-05-03 | ||
| US09/304,252 US6147244A (en) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Preparations of thiophosphites and thiophosphonates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244442T3 true ES2244442T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=23175720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00930305T Expired - Lifetime ES2244442T3 (es) | 1999-05-03 | 2000-05-03 | Preparacion de eteres de tiofosfonoformato. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6147244A (es) |
| EP (1) | EP1095047B1 (es) |
| AT (1) | ATE300548T1 (es) |
| AU (1) | AU4815100A (es) |
| CA (1) | CA2336605A1 (es) |
| DE (1) | DE60021500T2 (es) |
| ES (1) | ES2244442T3 (es) |
| WO (1) | WO2000066598A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| JP2008533040A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-08-21 | アドベントアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ウイルス感染を処置するためのチオホスホノギ酸およびＮｓＲＴＩの使用 |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4466895A (en) * | 1983-06-27 | 1984-08-21 | The Lubrizol Corporation | Metal salts of lower dialkylphosphorodithioic acids |
| DD219198A1 (de) * | 1983-11-02 | 1985-02-27 | Kurt Issleib | Verfahren zur herstellung von phosphonoformiaten |
| US5183812A (en) * | 1989-06-21 | 1993-02-02 | Mckenna Charles E | Preparation and use of thiophosphonates and thio-analogues of phosphonoformic acid |
| US5072032A (en) * | 1989-06-21 | 1991-12-10 | Mckenna Charles E | Preparation and use of thiophosphonates and thio-analogues of phosphonoformic acid |
-
1999
- 1999-05-03 US US09/304,252 patent/US6147244A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-03 WO PCT/US2000/011940 patent/WO2000066598A1/en not_active Ceased
- 2000-05-03 DE DE60021500T patent/DE60021500T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 CA CA002336605A patent/CA2336605A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-03 EP EP00930305A patent/EP1095047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-03 AT AT00930305T patent/ATE300548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-03 ES ES00930305T patent/ES2244442T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-03 AU AU48151/00A patent/AU4815100A/en not_active Abandoned
- 2000-11-01 US US09/703,564 patent/US6284909B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000066598A1 (en) | 2000-11-09 |
| AU4815100A (en) | 2000-11-17 |
| EP1095047A4 (en) | 2002-05-15 |
| US6147244A (en) | 2000-11-14 |
| EP1095047A1 (en) | 2001-05-02 |
| US6284909B1 (en) | 2001-09-04 |
| DE60021500D1 (de) | 2005-09-01 |
| ATE300548T1 (de) | 2005-08-15 |
| DE60021500T2 (de) | 2006-05-24 |
| EP1095047B1 (en) | 2005-07-27 |
| CA2336605A1 (en) | 2000-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blazis et al. | Reactions of chiral phosphorous acid diamides: the asymmetric synthesis of chiral. alpha.-hydroxy phosphonamides, phosphonates, and phosphonic acids | |
| USRE38333E1 (en) | Antiviral phosphonomethoxy nucleotide analogs having increased oral bioavailability | |
| Jansa et al. | Microwave-assisted hydrolysis of phosphonate diesters: an efficient protocol for the preparation of phosphonic acids | |
| NO156611B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske virksomme derivater av hydroksykarbonylfosfonsyre. | |
| JPH04217940A (ja) | 抗ウィルス性化合物 | |
| AU713374B2 (en) | Nucleotide analogs | |
| WO1996001267A1 (en) | Phosphonic acid compounds, their production and use | |
| ES8104810A1 (es) | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados 2- substituidos del acido 5-fenoxifenilfosfonico | |
| JP3377234B2 (ja) | グアニジノアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する骨粗鬆症治療用医薬組成物 | |
| US5627185A (en) | Acyclovir derivatives as antiviral agents | |
| PT98341A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| IL43034A (en) | Phosphorus-containing esters of condensed ring pyrimidine derivatives,process for their preparation and compositions containing them | |
| US5072032A (en) | Preparation and use of thiophosphonates and thio-analogues of phosphonoformic acid | |
| JPH01501864A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| EP1095047B1 (en) | Preparation of thiophosphonoformate esters | |
| HUT54697A (en) | Process for producing sulfur- and phosphorus-containing purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5183812A (en) | Preparation and use of thiophosphonates and thio-analogues of phosphonoformic acid | |
| AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
| US3197365A (en) | Insecticidal and nematocidal phosphinyl imides | |
| NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
| CA1108176A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and preparation thereof | |
| HU208400B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing benzyl phosphonic acid derivatives of antiviral activity | |
| ES2259838T3 (es) | Derivados de fosfonoformiato que contienen azufre y sus usos. | |
| US3445484A (en) | Organic phosphorus compounds | |
| ES2323728T3 (es) | Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. |