ES2272528T3 - Un derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents

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ES2272528T3 ES01963244T ES01963244T ES2272528T3 ES 2272528 T3 ES2272528 T3 ES 2272528T3 ES 01963244 T ES01963244 T ES 01963244T ES 01963244 T ES01963244 T ES 01963244T ES 2272528 T3 ES2272528 T3 ES 2272528T3
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Tim Chien Ting c/o GlaxoSmithKline Pharma. HO
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Abstract

Un uso de fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2, 4-diona o un solvato del mismo.

Description

Un derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabético.
Esta invención se refiere a una sustancia farmacéutica novedosa, a un procedimiento para la preparación de la sustancia farmacéutica y al uso de la sustancia farmacéutica en medicina.
La solicitud de patente europea, publicación número 0.306.228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidindiona descritos por tener actividad hipoglucemiante e hipolipemiante. El compuesto del Ejemplo 30 del documento EP 0.306.228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (de ahora en adelante denominado también "Compuesto (I)").
La solicitud de patente internacional, publicación número WO94/05659 describe ciertas sales de los compuestos del documento EP 0.306.228. La sal preferida del documento WO94/05659 es la sal del ácido maleico.
Las solicitudes de patentes internacionales WO99/31093, WO99/31094 y WO99/31095 describen formas diferentes de maleato de rosiglitazona hidrato.
La solicitud de patente internacional WO00/00195 describe de forma genérica un gran número de activadores de la insulina y sus sales. Entre los activadores de la insulina identificados de forma específica están el hidrocloruro de pioglitazona, la troglitazona, rosiglitazona y 4-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]bencil]isoxazolidin-3,5-diona. Las siguientes sales de activadores de la insulina se refieren a: sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc. o metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc.; sales de aluminio y amonio; sales con bases orgánicas que incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc.; sales con ácidos inorgánicos que incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; sales con ácidos orgánicos que incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.; sales con aminoácidos básicos que incluyen arginina, lisina, ornitina, etc.; y sales con aminoácidos ácidos que incluyen ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
Ahora se ha descubierto que el Compuesto (I) forma una sal de fumarato novedosa (de ahora en adelante denominada también "Fumarato") que es especialmente estable y por lo tanto es adecuada para la preparación a granel y la manipulación. El Fumarato tiene también un elevado punto de fusión y posee buenas propiedades de flujo neto global. El Fumarato es por lo tanto sorprendentemente apto al procesado farmacéutico a gran escala y especialmente al molido a gran escala.
La sal novedosa se puede preparar mediante un procedimiento eficaz, económico y especialmente adecuado para la preparación a gran escala.
El Fumarato novedoso tiene también propiedades farmacéuticas útiles y en concreto está indicado por ser útil para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, dolencias asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma. Por consiguiente, la presente invención proporciona la sal Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato de la misma.
Como era de esperar, el Fumarato es una sal de mono-Fumarato como se forma a partir de una relación molar 1:1 de Compuesto (I) y ácido fumárico.
Las sales de mono Fumarato comprenden también opcionalmente otro ion monovalente formador de sales tal como un metal alcalino o el catión amonio, para proporcionar una "sal mixta".
En un aspecto favorito, el Fumarato proporciona un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1.
En un aspecto favorito, el Fumarato proporciona un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2.
En un aspecto favorito, el Fumarato proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, siglas por sus iniciales en inglés) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3.
En un aspecto favorito, el Fumarato proporciona un espectro de ^{13}C-RMN de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4.
En un aspecto favorito adicional, el Fumarato proporciona un punto de fusión en el intervalo de 154 a 159°C, tal como de 155 a 158°C, por ejemplo 157,4°C. En un aspecto preferido, la invención proporciona la sal Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, caracterizada porque proporciona:
(i)
un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1; y
(ii)
un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, siglas por sus iniciales en inglés) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3; y
(iv)
un espectro de ^{13}C-RMN de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4.
La presente invención engloba el Fumarato o un solvato del mismo aislado en forma pura o cuando está mezclado conjuntamente con otros productos.
Así, en un aspecto se proporciona el Fumarato o un solvato del mismo en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el Fumarato o solvato del mismo en forma purificada.
En todavía un aspecto adicional se proporciona el Fumarato o solvato del mismo en forma cristalina.
Además, la invención proporciona el Fumarato o solvato del mismo en una forma sólida farmacéuticamente aceptable, tal como una forma farmacéutica sólida, especialmente cuando está adaptada para administración por vía oral.
Además, la invención proporciona también el Fumarato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente a granel, especialmente esta forma es susceptible de ser molida. La invención proporciona por lo tanto también el Fumarato o solvato del mismo en una forma molida.
Además, la invención proporciona el Fumarato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente una forma a granel, tal forma tiene buenas propiedades de flujo, especialmente buenas propiedades de flujo neto global.
Un solvato adecuado es un hidrato.
La invención proporciona también un procedimiento para preparar el Fumarato o un solvato del mismo, caracterizado porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (Compuesto (I)) o una sal de la misma, preferentemente dispersada o disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente de ion Fumarato y después de esto, si es necesario, se prepara un solvato del Fumarato resultante; y se recupera el Fumarato o un solvato del mismo.
Adecuadamente, el Compuesto (I) se usa en la reacción, especialmente en una forma protonada. Adecuadamente, se utiliza una sal del Compuesto (I) en la reacción.
El Compuesto (I) está presente preferentemente en una forma protonada.
Un disolvente de reacción adecuado es un nitrilo, por ejemplo acetonitrilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un alcanol tal como metanol, o un hidrocarburo, tal como tolueno, una cetona, tal como acetona, un éster, tal como acetato de etilo, o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, o agua, o un ácido orgánico tal como ácido acético; o una mezcla de los mismos.
Convenientemente, la fuente de ion Fumarato es el ácido fumárico. El ácido fumárico se añade preferentemente en disolución, pero se puede añadir como un sólido. Disolventes adecuados para el ácido fumárico incluyen, agua, un nitrilo tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, o un alcohol inferior tal como metanol o etanol, o una mezcla de disolventes. Una sal básica de ácido fumárico proporciona una fuente alternativa de ion Fumarato para una sal del Compuesto (I), por ejemplo Fumarato de amonio, o la sal del ácido fumárico de una amina, por ejemplo etilamina o dietilamina.
La concentración del Compuesto (I) está preferentemente en el intervalo de 2 a 25% peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. La concentración de las disoluciones de ácido fumárico está preferentemente en el intervalo de 3 a 20% peso/volumen.
La reacción se realiza normalmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido.
Los solvatos, tal como los hidratos, del Fumarato se preparan conforme a procedimientos convencionales.
La recuperación del compuesto requerido comprende generalmente la cristalización a partir de un disolvente apropiado, convenientemente el disolvente de reacción, normalmente ayudado por enfriamiento. Por ejemplo, el Fumarato se puede cristalizar a partir de agua o un nitrilo tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Se puede obtener un rendimiento mejor de la sal por evaporación de algo o de todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente en etapas. El control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra se puede usar para mejorar la reproducibilidad de la forma
producto.
La cristalización se puede iniciar también sembrando con cristales del Fumarato o un solvato del mismo pero esto no es imprescindible.
Cuando la sal de mono-Fumarato es una sal mixta que comprende otro ion monovalente formador de sales, tal como un metal alcalino o el catión amonio, dicha sal se forma convenientemente haciendo reaccionar el mono-Fumarato con una disolución del ion monovalente formador de sales elegido, por ejemplo un ion de metal o amonio.
El Compuesto (I) se prepara según procedimientos conocidos, tal como los descritos en los documentos EP 0.306.228 y WO94/05659. Las descripciones de los documentos EP 0.306.228 y WO94/05659 se incorporan en la presente memoria por referencia.
El ácido fumárico es un compuesto disponible de forma comercial.
Cuando se utiliza en esta memoria, la terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por calorimetría diferencial de barrido y tiene un significado generalmente entendido en la técnica, tal como se expresa, por ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989 como "La temperatura correspondiente a la intersección de la línea basal de pre-transición con el borde anterior extrapolado de la transición".
Cuando se usa en la presente memoria en relación con ciertos compuestos la terminología "buenas propiedades de flujo" está adecuadamente caracterizada por el compuesto mencionado que tiene un índice de Hausner menor de o igual a 1,5, especialmente menor de o igual a 1,25.
El "índice de Hausner" es una terminología aceptada en la técnica. Cuando se usa en esta memoria, la terminología 'profilaxis de afecciones asociadas con la diabetes mellitus' incluye el tratamiento de afecciones tales como la resistencia a la insulina, la tolerancia limitada a la glucosa, la hiperinsulinemia y la diabetes gestacional.
La diabetes mellitus se refiere preferentemente a la diabetes mellitus de Tipo II.
Las afecciones asociadas con la diabetes incluyen hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Afecciones adicionales asociadas con la diabetes incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente ateroesclerosis, ciertos trastornos alimenticios, en concreto la regulación del apetito y la ingestión de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con infraalimentación, tal como la anorexia nerviosa, y trastornos asociados con la sobrealimentación, tal como la obesidad y la bulimia anoréxica. Afecciones adicionales asociadas con la diabetes incluyen el síndrome del ovario poliquístico y la resistencia a la insulina inducida por esteroides.
Las complicaciones de las afecciones asociadas con la diabetes mellitus englobadas en la presente memoria incluyen la nefropatía, especialmente la nefropatía asociada con el desarrollo de la diabetes de Tipo II que incluye la nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva e insuficiencia renal terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: la presente invención proporciona por consiguiente el Fumarato o un solvato del mismo para uso como una sustancia activa terapéutica.
Más especialmente, la presente invención proporciona el Fumarato o un solvato del mismo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
El Fumarato o un solvato del mismo se puede administrar per se o, preferentemente, como una composición farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. Métodos adecuados para formular el Fumarato o un solvato del mismo son, en general, los descritos para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el Fumarato o un solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para él.
El Fumarato o un solvato del mismo se administran normalmente en una forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por cualquier vía adecuada excepto normalmente por las vías oral o parenteral. Para dicho uso, el compuesto se empleará normalmente en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticos, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las preparaciones se preparan por mezcla conjunta y están adecuadamente adaptadas para administración oral, parenteral o tópica, y como tal pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvo, granulados, pastillas para chupar, pastillas, polvo reconstituible, disoluciones o suspensiones inyectables y administrables por infusión, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables por vía oral, en concreto las composiciones orales con forma, ya que son más apropiadas para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan normalmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes, materiales de carga, diluyentes, agentes formadores de comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, y agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos conforme a métodos muy conocidos en la técnica.
Materiales de carga adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tal como glicolato sódico de almidón. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por método convencionales de mezclado, llenado, formado de tabletas o similar. Se pueden usar operaciones reiteradas de mezclado para distribuir en agente activo por todas estas composiciones empleando grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo de suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes antisedimentación, por ejemplo sorbitol, almíbar, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres grasos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria líquidas que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar suspendido o disuelto. Las disoluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por filtración antes de llenar un vial o ampolla adecuada y sellar. Ventajosamente, adyuvantes como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento están disueltos también en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, se puede congelar la composición después de llenar el vial y eliminar el agua a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan básicamente de la misma forma excepto que el compuesto activo se suspende en el vehículo en vez de disolverse y se esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica habitual, las composiciones se acompañarán de instrucciones escritas o impresas para uso en el tratamiento correspondiente.
Como se usa en la presente memoria, la terminología "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo la terminología "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal aceptable desde un punto de vista veterinario.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, en un mamífero humano o no humano que comprende administrar una cantidad eficaz, no tóxica de Fumarato o de un solvato del mismo a un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Las composiciones se formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica y de EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Convenientemente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica como se definió anteriormente y esto constituye un aspecto particular de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de Fumarato o de un solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma el Fumarato o un solvato del mismo se puede tomar en cantidades para proporcionar el Compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los documentos EP 0.306.228, WO94/05659 o WO98/55122.
No se indican efectos toxicológicos adversos en los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplos
Ejemplo 1
Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de ácido fumárico (0,65 g), acetonitrilo (20 ml) y agua (0,5 ml) se calentó hasta que se observó una disolución clara, y se añadió a una disolución agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (2,0 g) en acetonitrilo (40 ml) a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 21°C con agitación. Después de filtrar para eliminar una pequeña cantidad de producto insoluble el filtrado se mantuvo a 21°C durante 72 horas. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y se secó a vacío para dar el Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,83 g) como un sólido cristalino.
^{1}H-RMN ppm, DMSO-d_{6}): consistente con un Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (sal 1:1).
Ejemplo 2
Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de ácido fumárico (7,8 g), acetonitrilo (50 ml) y agua (40 ml) se calentó hasta que se observó una disolución clara, y se añadió a una disolución agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (12,0 g) en acetonitrilo (200 ml) a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, después se enfrió a 21°C a lo largo de 1 hora y se agitó durante 16 horas a 21°C. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (50 ml) después se secó a 21°C a vacío durante 5 horas para dar el Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (12,4 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 3
Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de ácido fumárico (26,0 g), acetonitrilo (220 ml) y agua (200 ml) se calentó hasta que se observó una disolución clara, y se añadió a una disolución agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (40,0 g) en acetonitrilo (800 ml) a reflujo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 minutos, después se enfrió a 21°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 48 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (100 ml) después se secó a vacío a 21°C durante 5 horas para dar el Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (34,7 g) como un sólido cristalino
blanco.
Ejemplo 4
Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Se añadió una disolución clara caliente de ácido fumárico (1,3 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a una disolución clara en agitación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a 21°C con agitación hasta que se completó la cristalización. El sólido se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano (30 ml) después se secó a vacío durante 6,5 horas a 21°C para dar el Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona como un sólido cristalino blanco (1,31 g).
Datos de caracterización adquiridos para el producto del Ejemplo 1
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una resolución de 2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 2.925, 2.854, 1.749, 1.699, 1.643, 1.611, 1.513, 1.460, 1.377, 1.328, 1.302, 1.250, 1.216, 1.174, 1.161, 1.067, 1.037, 1.002, 973, 928, 885, 826, 767, 735, 714, 653, 617, 603, 557, 527, 507 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2.932, 2.765, 1.749, 1.693, 1.642, 1.611, 1.541, 1.513, 1.468, 1.411, 1.382, 1.357, 1.328, 1.303, 1.270, 1.250, 1.235, 1.216, 1.174, 1.161, 1.146, 1.066, 1.036, 1.002, 972, 928, 903, 884, 825, 786, 766, 736, 714 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se registró con la muestra en un vial de vidrio utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a una resolución de 4 cm^{-1} con excitación procedente de un láser de Nd: YAG (1.064 nm) con una potencia de salida de 400 mW. Se observaron bandas a: 3.099, 3.055, 2.965, 2.917, 1.747, 1.707, 1.645, 1.613, 1.585, 1.547, 1.438, 1.382, 1.327, 1.305, 1.278, 1.257, 1.211, 1.169, 1.036, 985, 934, 902, 826, 779, 742, 664, 639, 617, 604, 504, 472, 441, 423, 401, 287 cm^{-1}.
El patrón de difractograma de rayos X de polvo del producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial: 2,0 °2\theta, ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño del paso: 0,02 °2\theta, tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos e intensidades características de XRPD están recogidos en la Tabla 1.
TABLA 1
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta ° %
10,1 2,8
11,3 16,3
12,1 12,4
13,0 10
14,6 2,7
16,0 3,7
16,5 65,5
16,8 15,9
17,5 100
17,8 12,8
18,1 10,4
18,8 13
19,0 31,8
19,4 8,8
20,2 23,1
21,5 93,6
22,3 59,7
22,6 58,8
22,8 30,8
23,6 50,2
24,0 11,4
24,5 5,9
25,1 35,1
25,4 20,1
25,8 21,9
26,2 33
26,5 58,9
TABLA 1 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta ° %
27,1 61,3
28,2 17,5
28,6 26,2
29,0 16
29,3 17,1
29,6 24,4
30,4 7,4
31,3 11
31,8 27
32,1 14
33,2 20,2
33,6 14
34,6 8,4 
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de RMN de estado sólido del producto (Figura 4) se registró en un instrumento AMX360 de Bruker funcionando a 90,55 MHz: el sólido se empaquetó en un rotor MAS de zirconio de 4 mm ajustado con una tapa de Kel-F y el giro del rotor a una ca. de 10 kHz. El espectro de ^{13}C-MAS se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 m, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, siglas por su denominación en inglés). Los desplazamientos químicos se referenciaron externamente a la señal del carboxilato de la glicina a 176,4 ppm respecto al TMS y se observaron a: 40,7, 52,9, 55,5, 66,0, 110,9, 116,7, 131,1, 132,4, 138,5, 140,3, 144,3, 150,6, 157,7, 168,9, 173,4, 175,8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades del Fumarato, registradas para el producto del Ejemplo 3 Estabilidad del Fumarato es estado sólido
La estabilidad del fármaco en estado sólido se determinó por almacenamiento de aproximadamente 1,0 g del producto en una botella de vidrio a: a) 40°C/Humedad Relativa (HR) de 75%, exposición abierta durante 1 mes y b) a 50°C, cerrada, durante 1 mes. El producto se valoró por HPLC para determinar el contenido final y los productos de degradación en ambos casos.
a)
40°C/75% HR: No se observó degradación significativa (valoración por HPLC, 100% del valor inicial).
b)
50°C: No se observó degradación significativa (valoración por HPLC, 99% del valor inicial).
Propiedades de flujo del Fumarato
La relación entre la densidad aparente y la densidad aparente compactada por percusión (índice de Hausner) del Fumarato se determinó usando métodos normalizados ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por: Churchill Livingstone).
Índice de Hausner: 1,0
Punto de fusión del Fumarato
El punto de fusión del Fumarato se determinó según el método descrito en la Farmacopea de los EE.UU., USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", usando un instrumento de punto de fusión Buchi 545. Punto de fusión: 157,4°C
T_{inicio} del Fumarato
La T_{inicio} del fármaco se determinó mediante Calorimetría Diferencial de Barrido usando un aparato Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10°C/minuto, cubeta cerrada): 156°C

Claims (11)

1 Un compuesto sal Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque proporciona:
(i)
un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1; y
(ii)
un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, siglas por sus iniciales en inglés) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3; y
(iv)
un espectro de ^{13}C-RMN de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque proporciona dos o más de:
(i)
un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1;
(ii)
un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2;
(iii)
un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, siglas por sus iniciales en inglés) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3;
(iv)
un espectro de ^{13}C-RMN de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4; y
(v)
un punto de fusión en el intervalo de 154 a 159°C.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma purificada.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en una forma farmacéutica sólida.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en una forma farmacéuticamente aceptable susceptible de ser molida o en forma molida.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en una forma farmacéuticamente aceptable y que tiene buenas propiedades de flujo.
8. Un procedimiento para preparar el fumarato o un solvato del mismo, caracterizado porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto (I)) o una de sus sales, preferentemente dispersada o disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente de ion fumarato y después de ello, si es necesario, se prepara un solvato del fumarato resultante; y se recupera el fumarato o un solvato del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo: y un vehículo farmacéuticamente aceptable para él.
10. Un compuesto fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo para uso como una sustancia activa terapéutica.
11. Un uso de fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
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