ES2245648T3 - Sistema de administracion transdermal que contiene clorhidrato de tulobuterol que permite la administracion del broncodilatador tulobuterol a traves de la piel. - Google Patents
Sistema de administracion transdermal que contiene clorhidrato de tulobuterol que permite la administracion del broncodilatador tulobuterol a traves de la piel.Info
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Abstract
Sistema de administración transdérmica que comprende una capa de refuerzo ampliamente impermeable al vapor de agua, al menos una capa de matriz que contiene principio activo tulobuterol así como una capa protectora 5 liberable, caracterizado porque la matriz está basada en adhesivos de poliacrilato y contiene tulobuterol en forma de su sal clorhidrato de tulobuterol como principio activo.
Description
Sistema de administración transdermal que
contiene clorhidrato de tulobuterol que permite la administración
del broncodilatador tulobuterol a través de la piel.
La invención se refiere a un sistema de
administración transdérmica (SAT) que contiene clorhidrato de
tulobuterol y permite la administración del broncodilatador
tulobuterol a través de la piel. El medicamento transdérmico está
indicado para el tratamiento de enfermedades asmáticas.
El tulobuterol es un medicamento del grupo de los
\beta-simpatomiméticos y actúa principalmente
sobre los receptores \beta_{2} del músculo liso, p. ej., en los
bronquios. Por su capacidad para reducir el tono muscular de los
bronquios y producir una relajación de la musculatura bronquial, el
tulobuterol se utiliza para el tratamiento de enfermedades
asmáticas.
Además de las formas farmacéuticas orales, en la
bibliografía se describen también sistemas de aplicación
transdérmicos para el tulobuterol que pueden ser utilizados con
éxito para el tratamiento del asma. Los sistemas de administración
transdérmica que contienen tulobuterol se describen, p. ej., en los
documentos JP 63-10716 A, US 5,254, 348, US
5,312,627, US 5,571,530 y US 5,639,472.
En US 5,254,348 se describe un sistema de
administración transdérmica cuya matriz que contiene tulobuterol
está basada en un polímero de bloque de
estirol-1,3-dien-estirol
o un polímero de bloque de
estirol-isopren-estirol. En US
5,312,627 se describe un sistema de administración transdérmica
indicado para la administración de principios activos con acción
broncodilatadora como, p. ej., el tulobuterol. Como polímero para
la matriz se utiliza poliisobutileno.
En US 5,571,530 también se describe una
composición percutánea que contiene el principio activo
tulobuterol, encontrándose dicho principio activo en una matriz
polimérica que consiste en una mezcla de poliisobutilenos.
La patente US 5,639,472 describe una composición
que contiene tulobuterol indicada para la absorción percutánea que
se caracteriza porque el tulobuterol se encuentra presente tanto en
forma disuelta como cristalina en la capa adhesiva del parche.
Finalmente en EP 0 922 453 A2 se describe un
dispositivo para la administración percutánea de tulobuterol. Esta
forma farmacéutica comprende una capa adhesiva de acrilato que
contiene al menos 5% en peso de tulobuterol como base libre del
principio activo en estado totalmente disuelto. El principio activo
permanece disuelto, por lo que no se produce una pérdida de
actividad por cristalización. En EP 0 922 453 A2 no se encuentra
una indicación sobre un posible uso de sales de tulobuterol ni del
clorhidrato.
En los sistemas de administración transdérmica
que contienen tulobuterol antes mencionados se utiliza el
tulobuterol preferiblemente en forma de base libre. La razón para
ello es que la base libre, por su carácter hidrófobo, puede ser
bien absorbida a través de la piel, mientras que las sales del
tulobuterol (p. ej., clorhidrato de tulobuterol) son fuertemente
hidrófilas, dando lugar a una peor absorción a través de la piel.
Por esta razón hasta el momento sólo se ha utilizado el clorhidrato
de tulobuterol para el tratamiento por vía oral pero no por vía
transdérmica. Solamente en US 5,254,348 se mencionan también de
forma general las sales farmacéuticamente aceptables del
tulobuterol, pero sin tratar en detalle la problemática de la
hidrofilicidad o de la peor absorción a través de la piel de estas
sales.
Al margen de la peor absorción a través de la
piel, el_ uso del clorhidrato de tulobuterol en lugar de la base
libre conlleva algunas ventajas importantes. En primer lugar, para
el tratamiento del asma se puede utilizar durante un período mucho
más prolongado de tiempo y con un alcance mucho mayor, lo que
permite disponer de una información mucho más amplia sobre la
toxicología y la farmacología de este principio activo. En segundo
lugar el clorhidrato de tulobuterol, debido a su uso mucho más
extendido a nivel mundial, resulta comercialmente más económico y
puede adquirirse a un número mucho mayor de proveedores que la base
libre. También cabe valorar como ventaja el hecho de que la
monografía del clorhidrato de tulobuterol se encuentre descrita en
la Farmacopea Japonesa (JP XIII). Esto hace que para esta
sustancia, al contrario de lo que ocurre para la base libre de
tulobuterol, exista un estándar de calidad farmacéutica que puede
utilizarse para solicitar las autorizaciones mundiales.
El objeto de la presente invención es, por tanto,
proveer una forma farmacéutica transdérmica que permita la
administración del tulobuterol en forma de su sal clorhidrato de
tulobuterol y que presente las ventajas asociadas al uso del
clorhidrato de tulobuterol. Además, dicha forma farmacéutica
transdérmica debe permitir alcanzar velocidades de absorción a
través de la piel suficientes para garantizar su uso
terapéutico.
De forma sorprendente esto se consigue mediante
un sistema de administración transdérmica según la reivindicación
1. El sistema de administración transdérmica según la invención
comprende una capa de refuerzo ampliamente impermeable al vapor de
agua, al menos una capa de matriz que contiene principio activo y
una capa protectora liberable. La forma farmacéutica según la
invención contiene tulobuterol en forma de su sal clorhidrato de
tulobuterol, encontrándose el principio activo en una matriz
polimérica fabricada con adhesivos de poliacrilato.
Con el sistema de aplicación según la invención y
el clorhidrato de tulobuterol, en ensayos in vitro se
consiguieron velocidades de absorción del tulobuterol a través de
la piel humana superiores a 300 \mug/cm^{2}.d (ver Fig. 1).
Esto, si se tiene en cuenta el hecho de que se trata de una sal
relativamente hidrófila de un principio activo, representa una
velocidad de absorción sorprendentemente elevada. Se acepta que el
clorhidrato de tulobuterol tras su liberación del SAT es absorbido
por la piel como base libre de tulobuterol (ver Fig. 1).
Con la ayuda de las formas farmacéuticas de la
invención, las dosis diarias por vía oral habituales de 0,5 a 6 mg
de clorhidrato de tulobuterol también pueden ser administradas por
vía transdérmica. Preferiblemente las dosis diarias administrables
por vía transdérmica se encuentran en el intervalo de 2 a 4 mg y el
período de aplicación puede prolongarse hasta 3 días o más. De esta
forma los sistemas de administración transdérmica que contienen
clorhidrato de tulobuterol descritos en la presente memoria gracias
a su capacidad de liberación de principio activo resultan indicados
para su uso terapéutico, p. ej., en enfermedades asmáticas.
El contenido de principio activo de la matriz o
la concentración de principio activo pueden variarse ampliamente.
En una realización preferida de la invención, el contenido en masa
de clorhidrato de tulobuterol se encuentra en el intervalo de 2,5 a
20%, preferiblemente en un intervalo de 5 a 10%, referido a la masa
total de la matriz que contiene principio activo.
La sustancia básica de la capa de matriz o de las
capas de matriz, de las cuales al menos una contiene clorhidrato de
tulobuterol, está fabricada con adhesivos de poliacrilato o en su
mayor parte consta de adhesivos de poliacrilato. Los polímeros o
mezclas poliméricas adecuados a este fin son conocidos para el
experto en la técnica; especialmente adecuados resultan
principalmente los ácidos poliacrilicos, polimetacrílicos y
polimetilmetacrílicos y sus derivados, así como los copolímeros de
ésteres de ácido acrílico. Para ajustar las propiedades mecánicas
de la matriz (p. ej., cohesión, elasticidad) a requisitos
especiales, también pueden añadirse a la matriz otros polímeros
como, p. ej., acetato de polivinilo, polímeros de silicona,
poliisobutileno, poliisopreno o polímeros de bloque que contengan
estireno.
Resultados especialmente satisfactorios pueden
obtenerse con una realización de la invención en la que la
composición polimérica de la matriz que contiene principio activo
contiene un polímero con grupos funcionales amino en las cadenas
laterales. El porcentaje en masa de este polímero es de 2 a 20%,
preferiblemente de 10 a 16%, referido a la masa de la matriz que
contiene principio activo. Preferiblemente, como polímero con
grupos funcionales amino se utiliza un copolímero de
butilmetacrilato-(2-dimetilaminoetilo)-metilmetacrilato
en donde los monómeros están en una relación molar de 1:2:1 (=
Eudragit® E-100).
En el caso más sencillo el sistema transdérmico
según la invención contiene, además de la capa de refuerzo y la
capa protectora, sólo una capa de matriz que contiene el principio
activo. Especialmente preferida es, sin embargo, una realización
que se caracteriza por presentar una segunda capa de matriz que
también contiene clorhidrato de tulobuterol. Las dos capas que
contienen principio activo están laminadas en forma superpuesta. La
carga con principio activo puede elegirse de forma que sea igual de
elevada en ambas capas aunque también puede elegirse de forma que
ambas presenten contenidos diferentes. Normalmente las dos capas
que contienen principio activo presentan el mismo contenido de
aditivo. Sin embargo, para determinadas aplicaciones puede resultar
ventajoso que las dos capas tengan diferentes contenidos de
aditivo. También puede elegirse que las dos capas tengan
composiciones poliméricas diferentes en la matriz.
En otra realización preferida al menos una de las
capas de la matriz al salir de la fabricación no contiene
principio activo. Por ejemplo, en el caso de una matriz de dos
capas, la capa de la matriz en contacto con la piel puede estar
fabricada sin principio activo mientras que la segunda capa de
matriz que se encuentra directamente encima de esta (capa de
reservorio) contiene clorhidrato de tulobuterol. Tras la
fabricación y durante el período de aplicación el principio activo
se difunde desde esta capa hasta la capa de matriz que antes no
contenía principio activo y está en contacto con la piel, a partir
de la cual se puede producir la absorción a través de la piel. La
fabricación de este último parche con principio activo resulta
ventajosa desde el punto de vista de la logística de producción
aunque presenta velocidades de liberación de principio activo algo
inferiores.
En determinados casos puede resultar ventajoso
combinar el tratamiento con tulobuterol con el tratamiento con uno
o más principios activos adicionales. Por ello se prevén otras
realizaciones en las que al menos otra capa de matriz contiene uno
o más principios farmacéuticamente activos adicionales.
Para mejorar la liberación del clorhidrato de
tulobuterol pueden añadirse a las capas de matriz otros aditivos
reforzantes de la absorción a través de la piel. Especialmente
indicados para este fin son los ácidos grasos saturados o
insaturados, solos o combinados, preferiblemente el ácido láurico,
el ácido mirístico o el ácido oleico. La capa de matriz puede
presentar un contenido de 2 a 20%, preferiblemente de 5 a 10%, de
ácidos grasos, referido a la masa total de la capa de matriz.
También pueden utilizarse de forma ventajosa combinaciones de
diferentes ácidos grasos.
Como aditivos reforzantes de la absorción
resultan indicados también sustancias del grupo de los alcoholes,
alcoholes grasos, éteres de alcohol graso, alcoholes grasos
polioxietilados, ésteres de ácido graso (en especial monoglicéridos
y monoésteres con propilenglicol) de bajo peso molecular,
monovalentes o polivalentes así como ésteres de ácido graso de
sorbitán y ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietilados.
Además, las capas de matriz que contienen
principio activo pueden contener plastificantes, aglutinantes,
aditivos reforzantes de la cohesión, estabilizantes, cargas y
similares. Los materiales adecuados para este fin son conocidos
para el experto en la técnica.
Según otra realización preferida, la matriz que
contiene principio activo del parche transdérmico que contiene
clorhidrato de tulobuterol presenta un peso por m^{2} de al menos
120 g/m^{2}. Estos espesores de capa de la matriz superiores a la
media garantizan en especial una velocidad de liberación elevada y
constante durante un período de más de 24 horas. Los materiales
utilizados para la capa de refuerzo básicamente impermeable al
vapor de agua y para la capa protectora liberable son conocidos
para el experto en la técnica. Para la capa de refuerzo resultan
adecuados en especial las láminas poliméricas, sobre todo de
poliéster, que se caracterizan por una resistencia y una
resistencia a la difusión especiales, aunque también puede
utilizarse casi cualquier plástico compatible con la piel como, p.
ej., poli(cloruro de vinilo), acetato de etilenvinilo,
acetato de vinilo, polietileno, polipropileno, derivados celulósicos
y muchos otros. En determinados casos puede dotarse a la capa de
refuerzo de un recubrimiento adicional, p. ej., mediante metalizado
por alto vacío con metales u otros aditivos que impidan la
difusión, como dióxido de silicio, óxido de aluminio o materiales
similares conocidos para el experto en la técnica. Para mejorar el
aspecto exterior de la capa de refuerzo, también puede tratarse esta
por su lado externo con laca de color piel o de otra
forma.
forma.
En función de la resistencia y la permeabilidad
del material seleccionado, el espesor de la capa de refuerzo
laminar normalmente es de 8 a 80 \mum, aunque para adecuarla a
fines especiales pueden elegirse valores superiores o inferiores a
éstos.
La capa protectora liberable que debe retirarse
antes de aplicar el parche consta preferiblemente de material de
poliéster (p. ej., lámina de poli(tereftalato de etileno)),
aunque también pueden utilizarse cualquier otro plástico compatible
con la piel como, p. ej., poli(cloruro de vinilo), acetato de
etilenvinilo, acetato de vinilo, polietileno, polipropileno o
derivados celulósicos. En determinados casos puede realizarse un
metalizado por alto vacío con metales u otros aditivos que impidan
la difusión, como dioxido de silicio, óxido de aluminio o
similares. En cualquier caso es necesario que en el lado de la
matriz adhesiva exista un recubrimiento superficial con materiales
antiadhesivos, p. ej., siliconas o plásticos que contengan flúor,
para que la unión permanezca fácilmente liberable.
Especialmente tras un período prolongado de
conservación de los SAT que contienen clorhidrato de tulobuterol
según la invención, puede producirse una ligera coloración
amarillenta; también se han observado al cabo de algunos meses
pequeñas recristalizaciones que indican una cierta saturación con
clorhidrato de tulobuterol. Para evitar estas alteraciones no
deseadas se. han analizado diferentes aditivos del grupo de los
antioxidantes y los acomplejantes de iones metálicos.
Se ha observado que la aparición de la coloración
amarillenta puede inhibirse de forma especialmente eficaz
utilizando una combinación de un antioxidante fenólico y un ácido
polivalente (o sus sales). Como antioxidante se utiliza
preferiblemente butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol
(BHA).
Como ácidos se utilizan preferiblemente ácido
cítrico o ácido etilendiamino-tetraacético (EDTA) o
sus sales como, p. ej., EDTA disódico. De forma sorprendente se ha
encontrado que mediante la adición de los mencionados antioxidantes
y acomplejantes no sólo se inhibe la aparición de la coloración
amarillenta sino también la recristalización.
Por tanto, la realización más preferida de la
invención prevé que los SAT que contienen tulobuterol contengan al
menos un aditivo del grupo de los antioxidantes, preferiblemente
compuestos fenólicos, y más preferiblemente butilhidroxitolueno o
butilhidroxianisol, así como también al menos otro aditivo del
grupo de los acomplejantes de iones metálicos, preferiblemente ácido
cítrico o ácido etilendiamino-tetraacético, siendo
especialmente preferida la sal disódica del ácido
etilendiamino-tetraacético (Na_{2}EDTA).
A continuación se ilustra la invención mediante
ejemplos que no deben considerarse limitativos de la misma.
Los ejemplos de sistemas de administración
transdérmica según la invención de la Tabla 1 presentan todos ellos
una estructura que comprende una capa de refuerzo, una capa de
reservorio que contiene clorhidrato de tulobuterol (primera capa de
matriz) y una capa adhesiva en contacto con la piel, opcionalmente
sin principio activo. La capa de matriz o adhesiva en contacto con
la piel está cubierta con una lámina protectora liberable.
En la presente memoria "opcionalmente sin
principio activo" significa que esta capa en contacto con la
piel no es cargada durante la fabricación con clorhidrato de
tulobuterol, por lo que en su estado inicial está exenta de
principio activo. Tras la fabricación y durante su uso se produce
una difusión del principio activo procedente de la capa de
reservorio a través de la capa sin principio activo en contacto con
la piel hacia la piel, siendo después absorbido el principio activo
a través de la piel.
Para fabricar las capas de matriz que contienen
principio activo se disolvió en primer lugar clorhidrato de
tulobuterol (tulobuterol HCl) en etanol. A continuación se agregó a
esta solución el resto de los componentes, incluidos el polímero de
la matriz, en la cantidad habitual para los disolventes orgánicos
convencionales.
A continuación las soluciones orgánicas se
recubrieron sobre un bastidor para Handfilm con una lámina
siliconizada de poli(tereftalato de etileno) (espesor de 100
\mum) y se secaron durante 10 min a 80ºC en un horno de aire. La
capa de reservorio y la capa en contacto con la piel obtenidas de
esta forma se laminaron juntas por medios mecánicos, después se
separó la lámina protectora de la capa de reservorio y finalmente
se cubrió esta capa con una lámina de poli(tereftalato de
etileno) (espesor de 15 \mum) para formar una capa de refuerzo
permanente.
Se comprobó la idoneidad de los sistemas de
aplicación para un tratamiento transdérmico con tulobuterol
ilustrativos preparados según la Tab. 1 sobre un modelo de piel
completa humana cortada mediante escisión. Los ensayos se
realizaron con células de absorción modificadas según FRANZ a 32ºC
en una forma conocida para el experto en la técnica.
La medición de las cantidades de tulobuterol
absorbidas a través de las muestras de piel se realizó mediante
HPLC y los resultados se presentan en la Fig. 1. Los valores
representan valores medios y la desviación estándar para n=3
muestras de piel en cada caso.
Los Ejemplos 1 y 2 muestran una realización en la
que la capa en contacto con la piel no contiene principio activo en
su estado inicial. Tras la fabricación se produce una difusión del
principio activo también hasta esta capa. Esta realización es
ventajosa desde el punto de vista de la logística de producción
aunque las velocidades de liberación obtenidas a través de la piel
humana en ensayos in vitro son relativamente bajas ya que el
sistema en su conjunto sólo permite una carga total más baja de
tulobuterol-HCl.
En los Ejemplos 3 y 4 el tulobuterol HCl está
contenido en ambas capas a la misma concentración. La carga total
es mayor que en los Ejemplos 1 y 2. Esto se refleja también en las
velocidades claramente superiores de liberación in vitro.
El Ejemplo 3 presenta una velocidad de liberación
ligeramente superior a la del Ejemplo 4. La cantidad ligeramente
inferior en la capa de reservorio de Eudragit® E100 con respecto al
Ejemplo 4 parece que también favorece la velocidad de
liberación.
Cabe destacar que en los cuatro ejemplos se
consigue una liberación lineal del principio activo tulobuterol,
que se mantiene al menos durante 72 h (Fig. 1).
El Ejemplo 5 muestra una formulación que
representa la realización más preferida de la invención. Tanto la
capa en contacto con la piel como la capa de reservorio contienen
una combinación de un antioxidante fenólico (butilhidroxitolueno,
BHT) y ácido etilendiamino-tetraacético (sal
disódica) que evita de forma fiable la coloración amarillenta del
SAT y la recristalización del principio activo tulobuterol durante
el almacenamiento.
| Ej. | Peso | Componentes de la | Componentes de la | ||
| [g/m^{2}]** | capa de reservorio | % | capa en contacto | % | |
| con la piel | |||||
| 1 | 154,3 | Tulobuterol-HCl | 11,6 | Tulobuterol-HCl | - - - |
| Eudragit®E100 | 13,7 | Eudragit®E100 | 10,0 | ||
| Durotak®2287* | 74,7 | Durotak®2287* | 77,5 | ||
| Ácido oleico | - - - | Ácido oleico | 12,5 | ||
| 2 | 166 | Tulobuterol-HCl | 16,3 | Tulobuterol-HCl | - - - |
| Eudragit®E100 | 19,3 | Eudragit®E100 | 10,0 | ||
| Durotak®2287* | 64,4 | Durotak®2287* | 72,7 | ||
| Ácido oleico | - - - | Ácido oleico | 17,3 | ||
| 3 | 162,1 | Tulobuterol-HCl | 11,6 | Tulobuterol-HCl | 11,6 |
| Eudragit®E100 | 13,7 | Eudragit®E100 | 15,1 | ||
| Durotak®2287* | 68,5 | Durotak®2287* | 67,1 | ||
| Ácido oleico | 6,2 | Ácido oleico | 6,2 | ||
| 4 | 171,3 | Tulobuterol-HCl | 11,6 | Tulobuterol-HCl | 11,6 |
| Eudragit®E100 | 15,1 | Eudragit®E100 | 15,1 | ||
| Durotak®2287* | 67,1 | Durotak®2287* | 67,1 | ||
| Ácido oleico | 6,2 | Ácido oleico | 6,2 |
| Ej. | Peso | Componentes de la | Componentes de la | ||
| [g/m^{2}]** | capa de reservorio | % | capa en contacto | % | |
| con la piel | |||||
| 5 | 159,0 | Tulobuterol-HCl | 11,6 | Tulobuterol-HCl | 11,6 |
| Eudragit®E100 | 13,7 | Eudragit®E100 | 15,1 | ||
| Durotak®2287* | 67,9 | Durotak®2287* | 66,5 | ||
| Ácido oleico | 6,2 | Ácido oleico | 6,2 | ||
| BHT | 0,1 | BHT | 0,1 | ||
| NA_{2}EDTA | 0,5 | NA_{2}EDTA | 0,5 | ||
| * reticulado por iones aluminio (0,05 en masa) | |||||
| ** referido a la suma de capa de reservorio y capa en contacto con la piel. | |||||
| \begin{minipage}[t]{150mm}BHT = butilhidroxitolueno; Na_{2}EDTA = ácido etilendiamino-tetraacético, sal disódica. Los porcentajes en la Tabla son porcentajes en masa (m/m), referidos a la masa total de la capa de matriz correspondiente.\end{minipage} |
Claims (14)
1. Sistema de administración transdérmica que
comprende una capa de refuerzo ampliamente impermeable al vapor de
agua, al menos una capa de matriz que contiene principio activo
tulobuterol así como una capa protectora liberable,
caracterizado porque la matriz está basada en adhesivos de
poliacrilato y contiene tulobuterol en forma de su sal clorhidrato
de tulobuterol como principio activo.
2. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido en
masa de clorhidrato de tulobuterol es de 2,5 a 20%, preferiblemente
de 5 a 10%, referido a la masa de la matriz que contiene principio
activo.
3. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la matriz que
contiene principio activo contiene un polímero con grupos
aminofuncionales en las cadenas laterales y el porcentaje en masa
de este polímero es de 2 a 20%, preferiblemente de 10 a 16%,
referido a la masa de la matriz que contiene principio activo.
4. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 3, caracterizado porque como polímero con
grupos aminofuncionales se utiliza un copolímero de
butilmetacrilato-(2-dimetilaminoetilo)-metilmetacrilato.
5. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque presenta una segunda capa de matriz que contiene clorhidrato
de tulobuterol.
6. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque después de la fabricación presenta al menos otra capa de
matriz basada en un adhesivo de poliacrilato que no contiene
principio activo.
7. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque contiene aditivos que favorecen la absorción.
8. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque en la capa de matriz contiene uno o más ácidos grasos,
preferiblemente ácido láurico, ácido mirístico o ácido oleico,
estando el(los) ácido(s) graso(s)
contenido(s) en una concentración de 2 a 20% preferiblemente
de 5 a 10% referido a la masa total de la capa de matriz.
9. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque permite la administración transdérmica de dosis diarias
normales de 0,5 a como máximo 6 mg, preferiblemente de 2 a 4 mg, de
clorhidrato de tulobuterol durante un período de aplicación de al
menos 3 días.
10. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque al menos una capa de matriz contiene uno o más principios
farmacéuticamente activos adicionales.
11. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el peso por m^{2} de la matriz que contiene principio
activo es de al menos 120 g/m^{2}.
12. Sistema de administración transdérmica según
una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque contiene al menos un aditivo del grupo de los antioxidantes,
preferiblemente compuestos fenólicos, siendo especialmente
preferidos el butilhidroxitolueno o el butilhidroxianisol.
13. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 12, caracterizado porque contiene al menos
otro aditivo del grupo de los acomplejantes de iones metálicos,
preferiblemente ácido cítrico o ácido
etilendiamino-tetraacético, siendo especialmente
preferida la sal disódica del ácido
etilendiamino-tetraacético (Na_{2}EDTA).
14. Uso del clorhidrato de tulobuterol para
fabricar un sistema de administración transdérmica según una de las
reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento terapéutico del asma y
de enfermedades relacionadas.
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