ES2245894A1 - Mejoras en el objeto de la patente de invencion n.p200301746 que se refiere a "n-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados". - Google Patents
Mejoras en el objeto de la patente de invencion n.p200301746 que se refiere a "n-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados".Info
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Abstract
Consiste en nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il)-fenil]-sulfonamidas, así como su preparación. Sus usos para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A y sus composiciones.
Description
Mejoras en el objeto de la patente de invención
n° P200301746 que se refiere a
"N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas
y composiciones y métodos relacionados".
Esta invención se encuadra en el sector técnico
de agentes con afinidad sobre el receptor GABA-A,
más concretamente en el relativo a las
pirazolo[1,5-a]pirimidinas.
En nuestra Patente de Invención N° P200301746 se
reivindican las
N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas
de fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
-N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-N
(dialquil (C_{1}-C_{6})), fenil, fenil
monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}) y
cicloalquil(C_{3}-C_{6});
o bien
R_{1} y R_{2} forman un ciclo de
estructura:
donde n es un entero de 0 a 3
inclusive;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, -COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, -COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y
heteroaril;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), fenil, fenil
sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido,
tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{7} se selecciona entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -OH,
-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
y
R_{8} se selecciona entre hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y
heteroaril sustituido o no; a condición de que:
R_{1} no puede ser p-tolil y
R_{2} metil y R_{3} benzoil simultáneamente; y
R_{1} no puede ser p-tolil y
R_{2} etil y R_{3}
furanil-2-carbonil
simultáneamente.
La presente invención se refiere a los nuevos
compuestos de fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
\omega,\omega,\omega-trifluoroalquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
-N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
fenil, fenil monosustituido, fenil disustituido,
fenilalquil(C_{1}-C_{6}),
fenilalquenil(C_{2}-C_{6}), furanil,
furanil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, pirazolil,
pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil
sustituido, piridil y piridil sustituido; y
R_{2} y R_{3} tienen los significados
antedichos.
Preferentemente, R_{1} se selecciona entre
metil, etil, n-propil, i-propil,
n-butil, 2-feniletenil,
2,2,2-trifluoroetil, 2-clorofenil,
3-clorofenil, 4-clorofenil,
2,4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil,
2-cianofenil, 3-cianofenil,
4-cianofenil, 3-nitrofenil,
4-nitrofenil, 2-tienil,
5-metil-4-isoxazolil,
5-metil-2-trifluorometil-3-furil,
4-(4-morfolinil)-3-piridil,
2,4-dimetil-5-tiazolil,
ciclopropil, bencil, vinil,
3,5-dimetil-4-isoxazolil,
1,3,5-trimetil-4-pirazolil
y ciclopentilmetil, R_{2} se selecciona entre hidrógeno, metil,
etil, n-propil, n-butil y
2-propinil, o bien R_{1} y R_{2} forman junto
con el grupo -N-SO_{2}- un anillo de
isotiazolidina-1,1-dióxido, de tal
manera que R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un grupo
1,3-propileno, y R_{3} se selecciona entre ciano,
benzoil, 4-fluorobenzoil,
4-metilbenzoil, 4-metoxibenzoil,
5-metil-1,2,4-oxadiazolil-3-il,
piridil-2-carbonil,
piridil-4-carbonil y
tiofen-2-carbonil.
El término sales farmacéuticamente aceptables,
según se utiliza aquí, incluye cualquier sal tanto con ácidos
inorgánicos como orgánicos, tales como el bromhídrico, el
clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el
adípico, el aspártico, el bencenosulfónico, el benzoico, el
cítrico, el etansulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico,
el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el
metansulfónico, el 1,5-naftalendisulfónico, el
oxálico, el piválico, el propiónico, el
p-toluensulfónico, el succínico, el tartárico y
similares.
Específicamente, la presente invención se refiere
a los compuestos siguientes:
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-etansulfonamida;
7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-etansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
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N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-feniletenesulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-cianobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-cianobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-cianobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-nitrobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-nitrobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-tiofensulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-5-metil-4-isoxazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-trifluorometil-5-metil-3-furilsulfona-
mida;
mida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-6-(morfolin-4-il)-3-piridilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-dimetil-5-tiazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopropilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}–vinilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-1,3,5-trimetil-4-pirazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-butansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopentilmetansulfonamida;
N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
y
N-etil-N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
De la misma manera que los compuestos de la
patente principal, los compuestos de la presente invención también
son activos frente al receptor GABA-A y en concreto
frente a las subunidades \alpha1 y \alpha2 de dicho receptor.
Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas
enfermedades mediadas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del
receptor GABA-A. Son ejemplos no limitativos de
dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente
el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no
limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la
presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones en que
se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la
anestesia, de la sedación o de la relajación muscular.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también es proporcionar un
procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (I) y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con
la modulación del receptor GABA-A en un mamífero
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de
dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con
la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor
GABA-A en un mamífero que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con
la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor
GABA-A en un mamífero que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en
un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o la prevención de las alteraciones
del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero
una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o la prevención del insomnio en un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la inducción de sedación-hipnosis en
un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la inducción de anestesia en un mamífero que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y
su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la inducción de relajación muscular en un mamífero
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de
dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal,
otro aspecto de la presente invención también es proporcionar una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con
excipientes terapéuticamente inertes.
De la misma manera que en la patente principal,
los compuestos de la presente invención también pueden prepararse
según la reacción del Esquema 1
Esquema
1
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los valores indicados anteriormente y Q es un grupo saliente
adecuado seleccionado entre
N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
alquiltio (C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}). Preferentemente Q se
elige entre dimetilamino, metiltio y
metoxi.
La reacción entre el amino pirazol de fórmula
general (III) y la adecuadamente sustituida
1-aril-2-propen-1-ona
(II) se lleva a cabo en un disolvente prótico o aprótico polar
inerte tal como ácido acético glacial, etanol, metanol,
dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas comprendidas
entre 50° y 130°C. El tiempo de reacción es de varias horas,
transcurridas las cuales se elimina el disolvente y se reparte el
residuo obtenido entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico
y diclorometano. El crudo resultante de evaporar a sequedad la fase
orgánica puede purificarse por uno de los siguientes métodos: (a)
cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de etilo o
diclorometano/metanol como eluyente; o (b) cristalización en un
disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc).
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es
dimetilamino (intermedio (VI)) puede obtenerse siguiendo la
secuencia de reacciones del Esquema 2.
Esquema
2
donde R_{1} y R_{2} tienen los
significados indicados
anteriormente.
Las sulfonamidas de fórmula (IV) se preparan
según el método descrito por R. H. Uloth et al (J. Med.
Chem., 9, 88-96, 1966).
La correspondiente alquilación de las
sulfonamidas (IV) para alcanzar los intermedios de fórmula (V) se
efectúa, según metodología bien conocida por los expertos en
química orgánica, vía formación del correspondiente anión y
posterior reacción con un haluro de alquilo.
Las enaminonas de fórmula (VI) se preparan de
acuerdo con los métodos generales de síntesis de enaminas descritos
por J. M. Domagala et al (J. Heterocyclic Chem.,
26(4), 1147-58, 1989); y K. Sawada et
al (Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813,
2001), por reacción entre la correspondiente acetofenona y el
dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida (DMADMF)
o el reactivo de Bredereck
(tert-butoxibis(dimetilamino)metano).
Alternativamente, los intermedios de fórmula (II)
cuando Q es dimetilamino y R_{2} es metilo (VII), pueden
prepararse según el Esquema 3.
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
En la transformación de (IV) a (VII), tiene lugar
la formación de la enaminona y simultáneamente la formación de la
N-metil-sulfonamida como resultado
del aprovechamiento de las propiedades como agente metilante del
dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida.
El intermedio (VII) también puede prepararse
según el Esquema 4.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La ventaja que presenta este procedimiento radica
en que la formación de la sulfonamida se efectúa en la última
etapa. Como consecuencia, cuando se preparan amplias series de
productos, se reduce el número total de pasos de síntesis. Por otra
parte, según se pone de manifiesto en el esquema, en la
transformación de (VIII) a (IX) tienen lugar de forma encadenada y
en un solo paso las tres reacciones siguientes: (a) formación de la
enaminona; (b) metilación de la trifluoroacetamida; y (c)
desacilación para rendir la amina N-metilada. La
posterior reacción de (IX) con el cloruro del ácido sulfónico
correspondiente conduce a la obtención del intermedio (VII).
La obtención de los intermedios (VII) por
reacción entre los intermedios (IV) y el dimetil acetal de la
N,N-dimetilformamida no ha sido descrita hasta el
presente en la literatura química y constituye otro aspecto de la
presente invención.
Asimismo, la obtención de los intermedios (VII)
por reacción entre la
N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
(VIII) y el dimetil acetal de la
N,N-dimetilformamida, seguido de la formación de la
sulfonamida por reacción con el correspondiente cloruro de ácido
sulfónico, tampoco han sido descritas hasta el presente en la
literatura química y constituyen otro aspecto de la presente
invención.
A partir de los compuestos de fórmula general (I)
es posible la obtención de sus sales farmacéuticamente aceptables
por tratamiento con los ácidos correspondientes.
Los solicitantes han descubierto que los
compuestos de la presente invención también presentan, al igual que
los compuestos de la patente principal, una relevante afinidad por
las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor
GABA-A, según se demuestra en las Tablas 1 y 2.
Estos resultados in vitro se han corroborado en las pruebas
de sedación-hipnosis in vivo, cuyos
resultados se recogen en la Tabla 3.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos
compuestos de la presente invención manifiestan sorprendentemente
unas actividades farmacológicas tanto in vitro como in
vivo análogas o superiores a los compuestos del estado de la
técnica y de la patente principal. Todos estos resultados apoyan su
uso en todas aquellas enfermedades o situaciones moduladas por las
subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor
GABA-A en las que se necesite una inducción del
sueño, tales como el insomnio o la anestesia, una inducción de la
sedación o una inducción de la relajación muscu-
lar.
lar.
Las actividades farmacológicas de los compuestos
de la presente invención se han determinado siguiendo la
metodología descrita en la patente principal, según se detalla en
los epígrafes a) y b).
Se utilizaron ratas macho
Sprague-Dawley de peso comprendido entre
200-250 g en el momento del experimento. Tras
decapitación del animal, el cerebelo (tejido que contiene
mayoritariamente la subunidad \alpha1 del receptor del
GABA-A) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha2 del receptor del GABA-A) fueron extraídos. La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000). Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón tris\cdotHCl 50 mM pH 7.7 en una relación 1:40 (P/V) y fueron homogeneizados. A continuación, se centrifugaron a 20000 g durante 10 min a 7°C. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet final obtenido se resuspendió en el mínimo volumen y se guardó durante la noche congelado a -80°C. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10
(P/V).
GABA-A) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha2 del receptor del GABA-A) fueron extraídos. La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000). Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón tris\cdotHCl 50 mM pH 7.7 en una relación 1:40 (P/V) y fueron homogeneizados. A continuación, se centrifugaron a 20000 g durante 10 min a 7°C. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet final obtenido se resuspendió en el mínimo volumen y se guardó durante la noche congelado a -80°C. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10
(P/V).
Para estudiar la afinidad de los compuestos se
realizaron ensayos de competición utilizando como ligando marcado
flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos
por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130,
257-263, 1986); e Y. Wu et al. (Eur. J.
Pharmacol., 278, 125-132, 1995). Se incubaron las
membranas que contienen los receptores objetos de estudio, el
flumazenilo marcado radiactivamente a una concentración final de 1
nM, y concentraciones crecientes de la entidad química a estudiar,
en un volumen total de 500 \mul en tampón de ensayo
Tris\cdotHCl 50 mM pH 7.4. En paralelo, se incubaron las
membranas únicamente con el flumazenilo marcado (totales, 100%
unión) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo
sin marcar (inespecífico, estimación del % de unión inespecífica
del ligando marcado). Las reacciones se iniciaron al añadir el
ligando marcado y se incubaron durante 60 minutos a una temperatura
de 0°C. Al finalizar el periodo de incubación, los tubos se
filtraron utilizando un "harvester" Brandel modelo
M-48R, y se lavaron tres veces con tampón de ensayo
frío. El "harvester" contiene un filtro GF/B en el cual quedan
retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que
se ha unido a éstos. Los filtros son retirados y se dejan secar.
Una vez secos, se cortan, se introducen en viales y se les añade
líquido de centelleo dejándose durante toda la noche en agitación
hasta el día siguiente que se procede a su contaje. Para el contaje
se utilizó una contador de centelleo Packard modelo Tricarb.
Para el análisis de los resultados se calculó el
% de unión específica para cada concentración del compuesto a
estudiar según:
% unión
específica = (X – I / T - I) *
100
\newpage
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada
concentración del compuesto.
T: totales, cantidad máxima unida del ligando
marcado.
I: inespecífico, cantidad de ligando marcado
unido de forma inespecífica, independiente del receptor de
estudio.
Cada concentración de compuesto se ensayó por
duplicado y con el valor medio se obtuvieron los valores
experimentales de % de unión específica representándose frente a la
concentración de compuesto. Los valores así obtenidos se ajustaron
a una ecuación para ensayos de competición (SigmaPlot, SPSS Inc.)
calculándose el valor de la CI_{50} (concentración del compuesto
que inhibe el 50% de la unión específica). A partir de los valores
de CI_{50} se calcularon las K_{i} (constantes de inhibición)
según la fórmula de Cheng-Prusoff (Y. Cheng y W. H.
Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23),
3099-3108, 1973). En la presente invención, los
datos de afinidad para la subunidad \alpha2 se expresan como % de
inhibición a las concentraciones de 10^{-5} M y 10^{-7} M. Los
resultados de estas pruebas se detallan en las
Tablas 1 y 2.
Tablas 1 y 2.
Los efectos in vivo de estos compuestos
fueron evaluados mediante una prueba predictiva de
sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger et
al., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G.
Griebel et al., Psychopharmacology, 146,
205-213, 1999).
Se utilizaron grupos de 5 a 8 ratones macho CD1
de 22 a 26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos se
administraron, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween
80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un
volumen de administración de 10 ml/Kg. Los animales control
recibieron sólo vehículo. Se cuantificó, mediante un Actisystem
DAS16 (Panlab SL), el desplazamiento (número de contajes) realizado
por los animales durante 30 min, en intervalos de 5 min, tras la
administración de los compuestos. Se calculó el porcentaje de
inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a
los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados
de esta prueba se detallan en la Tabla 3.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
2 g (8.8 mmoles) de
N-(3-acetil-fenil)-etansulfonamida
se disuelven en 15 ml de dimetil acetal de la
N,N-dimetilformamida y se calienta a 150°C durante
12 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida
obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel
utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente.
Se obtienen 1.4 g (R = 56%) correspondientes a la
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-etansulfonamida.
0.25 g (0.89 mmoles) de
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-etansulfonamida
se disuelven en 6 ml de N,N-dimetilformamida seca.
Sobre la disolución formada, a 0°C y bajo atmósfera inerte, se
adicionan 0.043 g (1.08 mmoles) de hidruro sódico. Después de
agitar durante 30 minutos, se adicionan 0.15 g (0.98 mmoles) de
yoduro de etilo y se mantiene la agitación a temperatura ambiente
durante 5 h. Sobre la mezcla de reacción se adicionan 1 ml de agua
y después 20 ml de NaOH 0.5 M. Se extrae con 3 x 25 ml de
diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con 25 ml de
agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora
a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 0.25 g
(R = 90%) en forma de un aceite que corresponde a la
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]
fenil]-N-etil-etansulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.12
(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.94 (3H, s), 3.01
(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15 (3H, s), 4.79 (2H, q, J = 8.2 Hz), 5.66
(1H, d, J = 12.4 Hz), 7.39-7.46 (2H, m),
7.77-7.84 (3H, m).
HPLC = 99%.
Siguiendo el procedimiento general descrito se
preparan:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.12
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.18
(3H, s), 3.18-3.25 (1H, m), 3.82 (2H, q, J = 7. 6
Hz), 5.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.39-7.49 (2H, m),
7.78-7.81 (2H, m), 7.85-7.87 (1H,
m).
HPLC = 99.4%.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0.83 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.31-1.36 (2H,
m), 2.49 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.2
Hz), 7.78 (1H, d, J = 12 Hz), 7.42-7.51 (2H, m),
7.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.77-7.78 (1H, m),
7.82-7.85 (1H, m).
HPLC = 88.8%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.89
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz),
1.42-1.51 (2H, m), 2.71 (1H, s), 2.94 (3H, s), 3.02
(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (3H, s, J = 12.4 Hz), 3.69 (2H, t, J =
7.2 Hz), 7.39-7.47 (2H, m),
7.78-7.85 (3H, m).
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.88
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz),
1.45-1.51 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s),
3.17-3.24 (1H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.67
(1H, d, J = 12.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8 Hz),
7.48-7.51 (1H, m), 7.77-7.87 (3H,
m).
HPLC = 99.6%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.81
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25-1.31 (4H, m), 2.92 (3H,
s), 3.14 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 12
Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 12 Hz),
7.76-7.77 (1H, m), 7.82-7.85 (1H,
m).
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.3-1.46 (7H, m), 2.94 (3H,
s), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.17 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 7.6
Hz), 5.63 (1H, d), 7.39-7.47 (2H, m),
7.78-7.85 (3H, m).
HPLC = 98.1%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28-1.34 (2H, m), 1.36 (6H,
d, J = 7.2 Hz), 1.41-1.45 (2H, m), 2.94 (3H, s),
3.16-3.24 (4H, m), 3.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.67
(1H, d, J = 12.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8 Hz),
7.47-7.51 (1H, m), 7.78-7.82 (2H,
m), 7.86-7.88 (1H, m).
HPLC = 99.4%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.5
(1H, t, J = 2.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.46
(2H, s), 5.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz),
7.63-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, m, J = 12 Hz),
7.84-7.87 (1H, m), 8.09 (1H, t, J = 2 Hz).
HPLC = 98.8%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.39
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.4 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.94 (3H, s),
3.14-3.22 (5H, m), 4.47 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.66
(1H, d, J = 12.4 Hz), 7.42-7.44 (2H, m),
7.61-7.64 (1H, m), 7.78-7.85 (3H,
m), 8.05 (1H, t, J = 2 Hz).
MS (ES) m/z = 321 (MH+).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4
(6H, d, J = 6.4 Hz), 2.37 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.17
(3H, s), 3.34-3.41 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 2.8
Hz), 5.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m),
7.59-7.62 (1H, m), 7.78-7.87 (2H,
m), 7.99-8.00 (1H, m).
HPLC = 81%.
1 g (7.4 mmoles) de
3-aminoacetofenona se disuelven en 35 ml de
diclorometano seco. Sobre la disolución resultante enfriada a 0°C
se adicionan 0.89 ml (11.09 mmoles) de piridina anhidra y 1.26 g
(8.87 mmoles) del cloruro del ácido
1-propanosulfónico. La mezcla de reacción se
mantiene 20 h en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera
inerte. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre 15 ml de agua.
Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 2 x 15 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml de
agua y se secan en presencia de sulfato sódico anhidro. La fase de
diclorometano, evaporada a sequedad, conduce a un sólido amarillo
que pesa 1.8 g (R = 100%)correspondiente a la
N-(3-acetilfenil)-1-propano-sulfonamida
y que se utiliza directamente para la siguiente reacción.
1 g (4.14 mmoles) de
N-(3-acetilfenil)-1-propano-sulfonamida
se disuelven en 10 ml de N,N-dimetilformamida.
Sobre la disolución resultante se adicionan 2.77 ml (20.74 mmoles)
de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y se
calienta a 150°C durante 2 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida obteniéndose una aceite. Este se
trata con una mezcla de acetato de etilo-éter etílico. Precipita
una pequeña cantidad de sólido que se deshecha. El filtrado se
evapora a sequedad, se disuelve en diclorometano, se lava la fase
orgánica con 4 x 50 ml de agua y se evapora a sequedad. Se obtienen
1.23 g (R = 96%) correspondientes a la
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]
fenil]-N-metil-1-propano-sulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 0.99
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75-1.90 (2H, m),
2.91-2.97 (5H, m), 3.15 (3H, a), 3.35 (3H, s), 5.66
(1H, d, J = 12.5 Hz), 7.36-7.52 (2H, m),
7.73-7.88 (3H, m).
Siguiendo el procedimiento general descrito se
preparan:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.92
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.5 (2H, m),
1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.03 (5H,
m), 3.18 (3H, a), 3.39 (3H, s), 5.7 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.39-7.46 (1H, m), 7.52-7.56 (1H,
m), 7.77-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.9-7.91 (1H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.22-1.3 (2H, m), 1.55-1.63 (4H,
m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.27-2.4 (1H,
m), 2.86-2.93 (5H, m), 3.15 (3H, a), 3.34 (3H, s),
5.67 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.37-7.52 (2H, m),
7.44-7.98 (3H, m).
5 g (37 mmoles) de
3-aminoacetofenona se disuelven en 30 ml de
diclorometano anhidro. Sobre la disolución resultante se adicionan
3.15 ml (38.84 mmoles) de piridina anhidra y 5.5 ml (38.84 mmoles)
de anhídrido trifluoroacético manteniendo la temperatura a 0°C. Se
agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a la misma
temperatura y se vierte sobre 100 ml de agua-hielo.
Se adicionan 100 ml de disolución saturada de cloruro sódico y se
extrae con 2 x 70 ml de diclorometano y 3 x 50 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan
sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por
destilación a presión reducida. Se obtienen 8.7 g (R = 100%) en
forma de un sólido que corresponde a la
N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida.
\newpage
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.64
(3H, s), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.15
(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.25 (1H, s), 9.12 (1H, a).
8.37 g (36.21 mmoles) de
N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
se disuelven en 80 ml de N,N-dimetil formamida.
Sobre la disolución resultante se adicionan 24.23 ml (181.02
mmoles) de dimetil acetal de la
N,N-dimetilformamida y se calienta a 150°C durante 2
h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida
obteniéndose un aceite. Éste se trata con 50 ml de agua y se extrae
con 3 x 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos
se lavan con 2 x 200 ml de disolución saturada de cloruro sódico,
se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por
destilación a presión reducida. Se obtiene un sólido que precipita
de una mezcla de etanol-éter etílico (9:1) que pesa 4.1 g (R = 55%)
correspondiente a la
3-(dimetilamino)-1-[3-(metilamino)
fenil]prop-2-en-1-ona.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.85
(3H, s), 2.87 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.85 (1H, a), 5.68 (1H, d, J =
12.2 Hz), 6.67-6.72 (1H, m),
7.16-7.24 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 12.2 Hz).
0.4 g (1.96 mmoles) de
3-(dimetilamino)-1-[3-(metilamino)
fenil]prop-2-en-1-ona
se disuelven en 10 ml de diclorometano seco. Sobre la disolución
resultante se adicionan 0.24 ml (2.91 mmoles) de piridina anhidra y
0.48 g (2.37 mmoles) del cloruro del ácido
2-fenil-eteno sulfónico. La mezcla
de reacción se mantiene 17 h en agitación a temperatura ambiente y
en atmósfera inerte. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre 15
ml de agua. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 2 x
15 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con
30 ml de agua y se secan en presencia de sulfato sódico anhidro. La
fase de diclorometano, evaporada a sequedad, conduce a un crudo que
se cromatografía sobre Silica Gel utilizando un gradiente de
diclorometano/metanol como eluyente. Se obtienen 0.53 g (R = 73%)
en forma de un sólido que corresponde a
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-fenil-etilensulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.9
(3H, a), 3.16 (3H, a), 3.31 (3H, s), 5.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.7
(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.38-7.5 (8H, m),
7.77-7.85 (3H, m).
Siguiendo el procedimiento general descrito se
preparan:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93
(3H, a), 3.16 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d),
7.23-7.27 (1H, m), 7.35-7.41 (3H,
m), 7.52-7.58 (3H, m), 7.76 (1H, s),
7.79-7.83 (1H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.94
(3H, a), 3.18 (3H, a), 3.2 (3H, a), 5.59 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.23-7.29 (1H, m), 7.34-7.55 (6H,
m), 7.77-7.83 (2H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.73
(3H, a), 2.96 (3H, a), 3.24 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.5 Hz),
7.06-7.14 (3H, m), 7.21-7.32 (2H,
m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.68 (1H, dd), J = 7.9 Hz, J =
1.5 Hz).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.95
(3H, a), 3.18 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, c, J = 9.1 Hz), 5.66
(1H, d, J = 12.2 Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.8 (1H,
s), 7.83-7.89 (2H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.96
(3H, a), 3.19 (3H, s), 3.46 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.27
(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.34-7.38 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz),
7.71-7.84 (4H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.86
(3H, s), 3.09 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.52 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.16-7.23 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.32
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, m), 7.61
(1H, d, J = 2.1 Hz).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.97
(3H, a), 3.19 (3H, a), 3.43 (3H, s), 5.64 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.35 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.6-7.89
(7H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.94
(3H, a), 3.16 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.62 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.24-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.5
(1H, m), 7.55-7.62 (1H, m),
7.69-7.86 (5H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.94
(3H, a), 3.17 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.24-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51
(1H, m), 7.64-7.7 (2H, m),
7.73-7.82 (4H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93
(3H, a), 3.16 (3H, a), 3.26 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.27-7.32 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48
(1H, m), 7.62-7.82 (4H, m),
8.4-8.44 (1H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92
(3H, a), 3.17 (3H, a), 3.25 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.5 Hz),
7.25-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53
(1H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 8.4-8.44 (1H, m),
7.77-7.84 (2H, m), 8.3 (2H, d, J = 9 Hz).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.85
(3H, a), 3.07 (3H, a), 3.19 (3H, s), 5.54 (1H, d, J = 12.5 Hz),
6.99 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 7.19-7.32 (3H, m),
7.48-7.53 (2H, m), 7.67-7.74 (2H,
m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.13
(3H, s), 2.88 (3H, a), 3.11 (3H, s), 3.19 (3H, m), 5.53 (1H, d, J =
12.5 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.56-7.81 (3H, m), 8.15 (1H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.13
(3H, s), 2.94 (3H, a), 3.27 (3H, s), 5.61 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.8
(1H, m), 7.3-7.44 (2H, m), 7.66 (1H, t),
7.79-7.86 (2H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.88
(3H, a), 3.13 (3H, s), 3.54-3.58 (4H, m),
3.71-3.75 (4H, m), 5.59 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.43
(1H, dd, J = 9.1 Hz), 7.21-7.3 (2H, m), 7.35 (1H,
dd, J = 9.1 Hz), 7.58-7.6 (1H, m),
7.69-7.74 (2H, m), 8.3 (1H, dd, J = 2.6 y 0.8
Hz).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.06
(3H, s), 2.6 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.1 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.56
(1H, dd, J = 12.2 Hz), 7.23-7.38 (2H, m),
7.7-7.8 (3H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.03-1.12 (1H, m), 1.23-1.32 (1H,
m), 1.5-1.54 (1H, m), 2.26-2.37 (1H,
m), 2.88 (3H, a), 3.09 (3H, a), 3.16-3.28 (1H, m),
3.31 (3H, s), 5.62 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.3-7.37
(1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.7-7.77
(2H, m), 7.87-7.88 (1H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.05
(3H, a), 3.25 (6H, s), 4.37 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 12.2 Hz),
7.44-7.51 (7H, m), 7.83-7.93 (3H,
m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92
(3H, a), 3.14 (3H, a), 5.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.97 (1H, dd),
6.13 (1H, dd), 6.39 (1H, dd), 7.31-7.47 (2H, m),
7.7-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 12.2 Hz).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.03
(3H, s), 2.27 (3H, s), 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.27 (3H, s),
5.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.66
(1H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.96
(3H, s), 2.84 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.2 (3H, a), 3.68 (3H, s),
5.63 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.63
(1H, m), 7.76-7.82 (2H, m).
0.1 g (0.33 mmoles) de
4-tiofen-2-carbonil-2H-pirazol-3-ilamina
y 0.063 g (0.33 mmoles) de
N-[3-[3-(dimetilami-
no)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 111 mg (R = 78%) correspondiente a la N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
no)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 111 mg (R = 78%) correspondiente a la N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 2.54
(1H, s), 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 4 Hz),
7.19-7.21 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.69-7.71 (1H, m), 7.84-7.87 (1H,
m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.08-8.10
(1H, m), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4
Hz).
MS (ES) m/z = 437 (MH+)
HPLC = 100%.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 4 se preparan los productos relacionados en los ejemplos
siguientes:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.94
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz),
1.54-1.63 (2H, m), 3.08-3.31 (2H,
m), 3.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.19-7.21 (1H, m), 7.59-7.65 (2H,
m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02
(1H, m), 8.09-8.11 (2H, m, J = 2 Hz), 8.71 (1H, s),
8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 97.86%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22
(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.11 (2H, c, J = 7.6
Hz), 3.85 (2H, c, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.19-7.21 (1H, m, J = 4.4 Hz),
7.58-7.66 (2H, m), 7.69-7.71 (1H,
m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11
(2H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC = 97.73%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.44
(6H, d, J = 6.4 Hz), 2.42 (1H, m), 3.44-3.51 (1H,
m), 4.56 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 4 Hz), 7.19-7.20
(1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz), 7.69-7.71 (1H, m),
7.76-7.79 (1H, m), 8.02-8.05 (1H,
m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.24-8.25
(1H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 465 (MH+)
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.45 (3H, s), 7.15
(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.23 (1H, m, J = 4.4 Hz),
7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H,
m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.09-8.11
(1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H,
d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 427 (MH+)
HPLC = 84.2%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.91
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.44 (5H, m),
1.52-1.57 (2H, m), 3.1 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.78
(2H, t, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.20-7.25 (1H, m), 7.61-7.63 (2H,
m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02
(1H, m), 8.09-8.11 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H,
d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 469 (MH+)
HPLC = 99.06%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2.57-2.61 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.87
(2H, t, J = 6.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz), 7.19 (1H, t),
7.46-7.50 (1H, m), 7.58 (1H, t),
7.68-7.69 (1H, d, J = 4 Hz),
7.78-7.79 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.09 (1H, d, J =
3.2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC = 97.1%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4
(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.36-3.41 (1H, m), 3.47 (3H,
s), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m),
7.58-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (1H,
m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.09-8.10
(1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H,
d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC = 96.35%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21
(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz),
3.28-3.32 (1H, m), 3.87 (2H, c, J = 7.2 Hz), 7.16
(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m),
7.61-7.62 (2H, m), 7.69-7.71 (1H,
m), 7.9-8.1 (1H, m), 8.09-8.12 (1H,
m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 88.35%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.93
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.2
Hz), 3.3 (1H, m, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H,
d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m),
7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H,
m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.09-8.13
(2H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 469 (MH+)
HPLC = 97%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.9
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (2H, q, J = 8 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8
Hz), 1.51-1.55 (2H, m), 3.29 (1H, m, J = 6.4 Hz),
8.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.19-7.21 (1H, m), 7.62-7.63 (2H,
m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.99-8.01
(1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H,
d, J = 4 . 4 Hz).
MS (ES) m/z = 483 (MH+)
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53
(1, s), 3.1 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.65
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.85-7.88 (1H, m, J = 4.4 Hz),
8.0-8.29 (1H, m), 8.27-8.28 (1H,
m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 352 (MH+)
HPLC = 95.78%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.93
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz),
1.54-1.59 (2H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.74
(2H, t, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.59-7.65 (2H, m), 7.96-7.99 (1H,
m), 8.07-8.08 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J
= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 370 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6
Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz),
7.58-7.65 (2H, m), 7.97-7.99 (1H,
m), 8.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.8
Hz).
MS (ES) m/z = 356 (MH+)
HPLC = 99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43
(6H, d, J = 7.2 Hz), 2.41-2.42 (1H, m),
3.43-3.50 (1H, m), 3.54 (2H, s), 7.2 (1H, d, J = 4
Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.77-7.80 (1H, m),
7.99-8.02 (1H, m), 8.21-8.22 (1H,
m), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 380 (MH+)
HPLC = 97.46%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4
(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.19
(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60-7.63 (2H, m),
7.89-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, a), 8.42 (1H, s), 8.78
(1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 342 (MH+)
HPLC = 91%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.2
Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz), 7.64 (1H, t,
J = 8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m),
8.00-8.03 (1H, m), 8.25 (1H, t, J = 2 Hz), 8.42
(1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 366 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 2.47-2.51 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.6
Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.52-7.56 (1H, m),
7.6 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.66 (1H, t), 7.8-7.85 (2H,
m), 8.88 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 340 (MH+)
HPLC = 91.47%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.39
(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, m), 3.45 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 4
Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.87-7.90
(1H, m), 8.125 (1H, t, J = 2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4
Hz).
MS (ES) m/z = 356 (MH+)
HPLC = 91%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.95
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.28 (1H, m), 3.86
(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.61-7.62 (2H, m), 7.96-7.99 (1H,
m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J
= 4 Hz).
MS (ES) m/z = 370 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.89
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.36 (2H, m),
1.53-1.56 (6H, d, J = 6.8 Hz),
1.49-1.51 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.79 (2H, t, J =
7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H,
m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.1 (1H, a), 8.41 (1H, s),
8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 398 (MH+)
HPLC = 95%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.92
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4 (6H, d, J = 6.8 Hz),
1.53-1.56 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.76 (2H, t, J =
7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H,
m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.1 (1H, a), 8.41 (1H, s),
8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 384 (MH+)
HPLC = 98.05%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.2
(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (1H, s), 3.25 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.54
(2H, s), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.4 Hz),
7.82-7.85 (1H, m), 7.99-8.03 (1H,
m), 8.26-8.26 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J
= 4.1 Hz).
MS (ES) m/z = 366 (MH+)
HPLC = 97.7%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92
(3H, s), 3.41 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.48-7.51 (1H, m), 7.62-7.63 (2H,
m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.16-8.16
(1H, m), 8.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.73-8.75 (1H,
m), 8.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.36 (1H, s).
MS (ES) m/z = 408 (MH+)
HPLC = 99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1.22 (3H, t,
J = 7.2 Hz), 2.97 \delta (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18
(1H, d, J = 4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m),
7.59-7.67 (2H, m), 7.90-7.94 (1H,
m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.9 (1H, d, J = 4.4 Hz),
9.36(1H, s).
MS (ES) m/z = 422 (MH+).
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2.52-2.53 (1H, m), 3.12 (3H, s),
4.53-4.54 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.48-7.52 (1H, m), 7.65 (2H, t, J = 8 Hz),
7.82-7.85 (1H, m), 7.92 (1H, t, J = 0.8 Hz),
8.03-8.06 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35
(1H, s), 8.75 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.9 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.37
(1H, s).
MS (ES) m/z = 432 (MH+).
HPLC = 96%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4
(3H, t, J = 7.6 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.44 (3H, s), 7.17
(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m),
7.61-7.64 (2H, m), 7.88-7.93 (2H,
m), 8.16 (1H, t, J = 2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.74-8.75 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.36
(1H, s).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.35
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.2
Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4.8 Hz),
7.40-7.43 (1H, m), 7.54-7.56 (2H,
m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.92-7.93
(1H, m), 8.1 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.4
Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.28 (1H, s).
MS (ES) m/z = 436 (MH+)
HPLC = 95%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.42
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54
(2H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.8 Hz),
7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz,
7.8-7.82 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m),
8.02-8.05 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.3 (1H,
t, J = 2 Hz), 8.73-8.75 (1H, m), 8.89 (1H, d, J =
5.2 Hz), 9.36 (1H, s).
MS (ES) m/z = 446 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92
(3H, s), 3.41 (3H, s), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.26-7.64 (2H, m), 7.71-7.73 (2H,
m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.127-8.129
(1H, m), 8.57 (1H, s), 8.81-8.83 (3H, m).
MS (ES) m/z = 408 (MH+)
HPLC = 95%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22
(1H, d, J = 4.4 Hz), (1H, m), 5.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.01 (1H,
d, J = 7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.57 (1H, s),
8.82-8.84 (3H, m).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 89%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 1.39
(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 7.2
(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.62-7.63 (2H, m),
7.71-7.72 (2H, m), 7.92-7.94 (1H,
m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.57 (1H, s),
8.81-8.83 (3H, m).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 94%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.13
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.318 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, q, J =
7.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 4.8 Hz),
7.52-7.58 (2H, m), 7.61-7.94 (2H,
m), 8.05 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.71-8.73 (3H,
m).
MS (ES) m/z = 436 (MH+)
HPLC = 89%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22
(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.66 (1H,
t, J = 8 Hz), 7.71-7.73 (2H, m), 8.01 (1H, d, J =
7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.57 (1H, s),
8.82-8.84 (3H, m).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 89%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53
(1H, t, J = 2 Hz), 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.2 (1H,
d, J = 4.4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.73
(2H, m), 7.86-7.89 (1H, m),
8.03-8.05 (1H , m), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.56
(1H, s), 8.82-8.84 (3H, m).
MS (ES) m/z = 432 (MH+)
HPLC = 93%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93
(3H, s), 3.42 (3H, s), 7.15-7.20 (3H, m),
7.61-7.63 (2H, m), 7.94-7.99 (3H,
m), 8.12-8.13 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J
= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz),
7.16-7.20 (3H, m), 7.56- 7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t,
J = 8 Hz), 7.96-8.02 (3H, m), 8.1 (1H, t, J = 2
Hz), 8.55 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.38
(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (3H, s),
7.13-7.17 (3H, m), 7.59-7.61 (2H,
m), 7.90-7.97 (3H, m, J = 8 Hz), 8.13 (1H, a),
8.53 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC = 94%.
{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.1 (2H, q, J = 7.2
Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.18 (3H, m),
7.58 (2H, m), 7.94-8.01 (3H, m), 8.1 (1H, a), 8.54
(1H, s), 8.77 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 453 (MH+)
HPLC = 99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2 . 4 Hz), 3.27 (2H, q, J =
7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.2 (3H,
m), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 7.81-7.84 (1H, m),
7.96-8.04 (3H, m), 8.28 (1H, a), 8.56 (1H, s), 8.79
(1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 463 (MH+)
HPLC = 96%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.54
(1H, t, J = 2 Hz), 3.1 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 2 Hz),
7.14-7.18 (3H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.83-7.86 (1H, m), 7.94-7.96 (2H,
m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.3 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54
(1H, s), 8.77 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 449 (MH+)
HPLC = 96%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93
(3H, s), 3.42 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.97-7.01 (2H,
m), 7.12 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.65 (2H, m),
7.94-7.99 (3H, m), 8.13 (1H, a), 8.55 (1H, s), 8.78
(1H, d, J = 3.6 Hz).
MS (ES) m/z = 437 (MH+)
HPLC = 99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.9
(3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz),
7.59-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz),
7.96-8.03 (3H, m), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.55 (1H,
s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 451 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.9
(3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 4.4
Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.93-7.98
(3H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4
Hz).
MS (ES) m/z = 451 (MH+)
HPLC = 97%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.2
Hz), 3.86 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s),
6.98-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz),
7.6-7.65 (2H, m), 7.96-8.02 (3H, m),
8.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 465 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.2
Hz), 3.9 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 2.4 Hz),
6.98-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.64
(1H, t, J = 8 Hz), 7.80-7.83 (1H, m),
7.96-7.98 (2H, m), 8.03-8.05 (1H,
m), 8.28 (1H, a), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.6 Hz).
MS (ES) m/z = 475 (MH+)
HPLC = 97%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53
(1H, t, J = 2 Hz), 3.11 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 2
Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.63 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.82-7.84 (1H, m), 7.95 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54
(1H, s), 8.76 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 461 (MH+)
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.5
(3H, s), 2.97 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.89 (2H,
d, J = 8 Hz), 7.98-8.00 (1H, m), 8.1 7 (1H, s),
8.58 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J =
7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.29-7.3 (2H,
m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.83-7.85
(2H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz),
8.53 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC = 96%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.44
(3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.61-7.63 (2H, m), 7.85-7.87 (2H,
m), 7.92-7.93 (1H, m), 8.13-8.14
(1H, m), 8.54 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.11
(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.4
Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m),
7.84-7.86 (2H, m), 8 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (1H,
t, J = 1.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 449 (MH+)
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.27
(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2 . 4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4
Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz),
7.81-7.86 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.28
(1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 459 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.46
(3H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J =
2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz), 7 . 3 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H,
t, J = 8 Hz), 7.83-7.86 (3H, m),
8.03-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54
(1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 445 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93
(3H, s), 3.42 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.49-7.52 (2H, m), 7.58-7.63 (3H,
m), 7.92-7.94 (3H, m), 8.13 (1H, a), 8.54 (1H, s),
8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 407 (MH+)
HPLC = 96%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17
(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m),
7.56-7.67 (3H, m), 7.91-7.94 (2H,
m), 7.80-8.02 (1H, m), 8.11 (1H, t, J = 2 Hz), 8.53
(1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.39
(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.15
(1H, a), 7.47-7.61 (5H, m), 7.91 (3H, d, J = 7.6
Hz), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.79 (1H, a).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, s), 3.11
(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.4
Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58-7.66
(3H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.8
Hz).
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC = 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.8 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.2
Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.49-7.52 (2H, m), 7.58-7.66 (2H,
m), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.04 (1H, d,
J = 8 Hz), 8.29 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4
Hz).
MS (ES) m/z = 445 (MH+)
HPLC = 97%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53
(1H, t, J = 2.4 Hz), 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.16
(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49-7.53 (2H, m),
7.58-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz),
7.84-7.86 (1H, m), 7.92-7.94 (2H,
m), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s),
8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 431 (MH+)
HPLC = 97%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.35
(3H, s), 6.78 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21
(1H, dd), 7.48-7.52 (6H, m),
7.6-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, dd),
7.92-7.96 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.13 (1H, m), 8.53
(1H, m) . 8 . 8 (1H, d, J-4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 501 (MH+)
HPLC = 96.98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.48
(3H, s), 3.87 (2H, c, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21
(1H, dd), 7.65-7.67 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.72
(1H, dd), 7.98-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.2
(1H, m), 8.7 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC = 99.05%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.47
(3H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H,
m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.46-7.57
(4H, m), 7.7-7.72 (1H, m), 7.92-8
(3H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.8 (1H,
d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 99.81%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.27
(3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.61 (7H,
m), 7.7-7.72 (1H, m), 7.85 (1H, m),
7.97-8.01 (1H, m), 8.09-8.11 (1H,
m), 8.68 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 97.44%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.25
(3H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m),
7.33-7.37 (1H, m), 7.46-7.6 (5H, m),
7.72 (1H, dd), 7.85-7.87 (1H, m),
7.95-8 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m),
8.69 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 99.69%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.46
(3H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.33 (1H, dd),
7.46-7.59 (3H, m), 7.71 (1H, dd),
7.87-7.98 (3H, m), 8.09 (1H, dd), 8.67 (1H, s),
8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 543 (MH+)
HPLC = 98.04%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 3.27
(3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd),
7.37-7.47 (2H, m), 7.56-7.62 (2H,
m), 7.7-7.72 (2H, m), 7.86-7.88 (1H,
m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.67 (1H, s),
8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 543 (MH+).
HPLC = 98.03%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.41
(3H, s), 7.15 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2 (1H, dd),
7.34-7.39 (1H, m), 7.53-7.59 (1H,
m), 7.69-7.77 (3H, m), 7.83-7.87
(1H, m), 7.91-8.01 (3H, m), 8.1 (1H, dd), 8.63 (1H,
s), 8.79 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC = 99.32%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.28
(3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.22 (1H,
m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.56-7.72
(3H, m), 7.83-7.97 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 3.6
Hz), 8.66 (1H, s), 8 . 8 1 (1H, d, J = 4 . 6 Hz).
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC = 96.69%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.28
(3H, s), 7.12 (1H, d, J =4.2 Hz), 7.2-7.32 (3H, m),
7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.71-7.83 (4H, m), 7.91
(1H, a), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.68
(1H, s), 8.83 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC = 97.9%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.3
(3H, s), 7.12 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.22 (1H, dd),
7.38-7.43 (1H, m), 7.6 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.7-7.77 (2H, m), 7.86-7.97 (3H, m),
8.09 (1H, dd), 8.4-8.5 (2H, m), 8.6 (1H, s), 8.8
(1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 520 (MH+)
HPLC = 99.14%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.3
(3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J =
4.8-0.9 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.6
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.8-3.6 Hz),
7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.9 (1H, m), 7.95-7.99
(1H, m), 8.07 (1H, dd), 8.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, s),
8.83 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 520 (MH+)
HPLC = 96.18%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.35
(3H, s), 7.13-7.18 (2H, d),
7.23-7.31 (1H, m), 7.39-7.46 (2H,
m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.74-7.77
(1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J =
7.9-1.2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H,
d, J = 4.3 Hz).
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC = 98.82%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.3
(3H, s), 3.29 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J =
5.2-3.9 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 7.63
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 5.2-1.2 Hz),
7.91-7.94 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.32 (1H, d, J =
0.6 Hz), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 480 (MH+)
HPLC = 96.78%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.23
(3H, s), 3.3 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz),
7.2-7.24 (1H, m), 7.52-7.66 (2H, m),
7.72 (1H, dd, J = 4.9-1.2 Hz),
7.91-7.95 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.67 (1H, s),
8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 547 (MH+)
HPLC = 98.88%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.24
(3H, s), 3.62-3.67 (4H, m),
3.78-3.82 (4H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14
(1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 4.9-3.6 Hz),
7.36-7.4 (1H, m), 7.53-7.6 (2H, m),
7.72 (1H, dd, J = 4.9-1.2 Hz),
7.93-8.01 (2H, m), 8.1-8.12 (1H,
m), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6
Hz).
MS (ES) m/z = 561 (MH+)
HPLC = 98.7%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.22
(3H, s), 2.69 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2
(1H, dd), 7.43-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.71
(1H, dd), 7.93-7.94 (1H, m),
7.97-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J =
3.7-1.1 Hz), 8.68 (1H, s), 8.81 (1 H , d, J = 4.6
Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 99.18%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0.95-1.06 (2H, m), 1.09-1.18 (2H,
m), 2.4-2.51 (1H, m), 3.44 (3H, s), 7.16 (1H, d, J =
4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m),
7.58-7.73 (3H, m), 7.96 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.16
(1H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC = 96.7%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.21
(3H, s), 4.39 (2H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.6 Hz),
7.2-7.24 (1H, m), 7.33-7.47 (6H, m),
7.54-7.6 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.9 Hz),
7.87-7.92 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.74
(1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 489 (MH+)
HPLC = 97.95%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.32
(3H, s), 6.08 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.51
(1H, dd, J = 16.4-9.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.2
Hz), 7.2 (1H, dd, J = 4.8-3.9 Hz),
7.53-7.64 (2H, m), 7.7 (1H, dd, J =
4.8-1.2 Hz), 7.94-7.98 (1H, m),
8.06-8.11 (2H, m).
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC = 97.53%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.12
(3H, s), 2.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.5 Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.52-7.66 (2H,
m), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93-7.96 (2H, m),
8.07 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.69 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2
Hz).
MS (ES) m/z = 494 (MH+)
HPLC = 99.17%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.09
(3H, s), 2.1 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3 . 7 (3H, s), 7 . 1 (1H, d, J
= 4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 4.8-3.6 Hz),
7.45-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, dd),
7.9-7.98 (2H, m), 8.09-8.11 (1H,
m), 8.67 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.2 Hz). MS (ES) m/z = 507
(MH+)
HPLC = 94.68%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.06
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.92-1.97 (2H, m),
3.02-3.08 (2H, m), 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J =
4.2 Hz), 7.19-7.23 (1H, m),
7.62-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, m),
7.93-7.97 (1H, m), 8.11-8.14 (2H,
m), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC = 97.75%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 0.93
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44 (2H, m), 1.77-1.89 (2H,
m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J
= 4.6 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 5.2-3.9 Hz),
7.61-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J =
5.2-1.2 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.1
(1H, dd, J = 3.9-1.2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.7 (1H,
s), 8.82 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 98.54%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.23-1.34 (2H, m), 1.56-1.66 (4H,
m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.32-2.44
(1H, m), 3.08 (2H, d, J = 7 Hz), 3.42 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.2
Hz), 7.2 (1H, dd, J = 4.9-3.9 Hz),
7.61-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J =
4.9-1.2 Hz), 7.91-7.96 (1H, m),
8.09-8.14 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J =
4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC = 96.43%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.71
(3H, s), 3.12 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.1 (1H, a),
7.43-7.46 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.80-7.83 (1H, m), 7.95 (1H, t, J = 2 Hz), 8.69
(1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 371 (MH+)
HPLC = 94%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J =
7.2 Hz), 7.1 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H,
m), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, t, J
= 2 Hz), 8.69 (1H, s),8.817 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 399 (MH+)
HPLC = 94%.
| Compuesto del Ejemplo 4 | 2.5 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0.6 mg |
| Croscaramelosa sódica | 12.0 mg |
| Talco | 4.0 mg |
| Estearato de magnesio | 1.5 mg |
| Polisorbato 80 | 1.0 mg |
| Lactosa | 75.0 mg |
| Hidroxipropil metilcelulosa | 3.0 mg |
| Polietilenglicol 4000 | 0.5 mg |
| Dióxido de titanio E171 | 1.5 mg |
| Celulosa microcristalina c.s.h. | 125.0 mg |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 5.0 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0.6 mg |
| Crospovidona | 12.0 mg |
| Talco | 4.0 mg |
| Estearato de magnesio | 1.5 mg |
| Laurilsulfato sódico | 1.5 mg |
| Lactosa | 77.0 mg |
| Gelatina | 28.5 mg |
| Dióxido de titanio E171 | 1.5 mg |
| Indigotina E132 | 0.02 mg |
| Celulosa microcristalina c.s.h. | 155.0 mg |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 0.25 g |
| Propilenglicol | 10.0 g |
| Glicerina | 5.0 g |
| Sacarina sódica | 0.1 g |
| Polisorbato 80 | 1.0 g |
| Esencia de limón | 0.2 g |
| Etanol | 25.0 mL |
| Agua purificada c.s.h. | 100.0 mL |
Claims (48)
1. Mejoras en el objeto de la Patente de
Invención N° P200301746 que se refiere a
"N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas
y composiciones y métodos relacionados", que comprende los
compuestos de fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
\omega,\omega,\omega-trifluoroalquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
-N(dialquil (C_{1}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
fenil, fenil monosustituido, fenil disustituído,
fenilalquil(C_{1}-C_{6}),
fenilalquenil(C_{2}-C_{6}), furanil,
furanil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, pirazolil,
pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil
sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}) y
cicloalquil(C_{3}-C_{6});
o bien
R_{1} y R_{2} forman un ciclo de
estructura:
donde n es un entero de 0 a 3
inclusive;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, -COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, -COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y
heteroaril;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), fenil, fenil
sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido,
tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{7} se selecciona entre
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -OH,
-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
y
R_{8} se selecciona entre hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y
heteroaril sustituido o no.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
ciano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 donde R_{1} se selecciona entre entre metil, etil e
i-propil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil,
n-propil, n-butil y
2-propinil.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 donde R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un grupo
1,3-propileno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
benzoil.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se
selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
4-fluorobenzoil.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se
selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
4-metilbenzoil.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se
selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
4-metoxibenzoil.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se
selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
5-metil-1,2,4-oxadiazolil-3-il.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13 donde R_{1} es metil y R_{2} se selecciona entre hidrógeno y
etil.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
piridil-2-carbonil.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se
selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
piridil-4-carbonil.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
17 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se
selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los
significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo
tiofen-2-carbonil.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19 donde R_{1} se selecciona entre metil, etil,
n-propil, i-propil,
n-butil, 2-feniletenil,
2,2,2-trifluoroetil, 2-clorofenil,
3-clorofenil, 4-clorofenil,
2,4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil,
2-cianofenil, 3-cianofenil,
4-cianofenil, 3-nitrofenil,
4-nitrofenil, 2-tienil,
5-metil-4-isoxazolil,
5-metil-2-trifluorometil-3-furil,
4-(4-morfolinil)-3-piridil,
2,4-dimetil-5-tiazolil,
ciclopropil, bencil, vinil,
3,5-dimetil-4-isoxazolil,
1,3,5-trimetil-4-pirazolil
y ciclopentilmetil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil,
n-propil, n-butil y
2-propinil.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19 donde R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un grupo
1,3-propileno.
22. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 2 y 3 donde dicho compuesto se selecciona entre el
grupo consistente en:
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-2-propansulfonamida;
y
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-etansulfonamida.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 donde dicho compuesto es
7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
24. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 5 y 6 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
25. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 7 y 8 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
26. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 9 y 10 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inii-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
y
N-prop-2-inii-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
27. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 11 y 12 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
28. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 13 y 14 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
y
N-etil-N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
29. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 15 y 16 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida.
30. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 17 y 18 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
31. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 19 y 20 donde dicho compuesto se selecciona
entre:
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-feniletenesulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2-ciano-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-ciano-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-ciano-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-nitro-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-4-nitro-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-tiofensulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-5-metil-4-isoxazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-trifluorometil-5-metil-3-furil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-6-(morfolin-4-il)-3-piridil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-dimetil-5-tiazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopropilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-bencilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}–vinilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-1,3,5-trimetil-4-pirazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-butansulfonamida;
y
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopentilmetansulfonamida.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
21 donde dicho compuesto es
7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
33. Un procedimiento para la obtención del
compuesto de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente
aceptables según la reivindicación 1, caracterizado por la
reacción del intermedio (II):
donde R_{1} y R_{2} tienen
igual significado que en (I) y Q es un grupo saliente adecuado
seleccionado entre
N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
alquiltio(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}), con el intermedio
(III):
donde R_{3} tiene igual
significado que en (I) y opcionalmente, tratamiento de los
compuestos de la reivindicación 1 en forma de base libre con un
ácido para formar la sal
correspondiente.
34. Un procedimiento según la reivindicación 33
caracterizado porque se utiliza el intermedio de fórmula
(II) donde Q se selecciona entre dimetilamino, metiltio y
metoxi.
35. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la
modulación del receptor GABA-A en un mamífero que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
36. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la
modulación de la subunidad \alpha1 del receptor
GABA-A en un mamífero que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
37. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la
modulación de la subunidad \alpha2 del receptor
GABA-A en un mamífero que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
38. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la ansiedad en un mamífero que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
39. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la epilepsia en un mamífero que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
40. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de las alteraciones del sueño en un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto.
41. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención del insomnio en un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
42. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
43. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
44. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular
el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto.
45. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
46. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 en asociación con excipientes
terapéuticamente inertes.
47. Un procedimiento para la obtención del
intermedio de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} tiene igual
significado que en (I), caracterizado por la reacción del
intermedio de fórmula
(IV):
donde R_{1} tiene igual
significado que en las precedentes estructuras, con el dimetil
acetal de la
N,N-dimetilformamida.
48. Un procedimiento para la obtención del
intermedio de fórmula (VII):
donde R_{1} tiene igual
significado que en (I), caracterizado por la reacción de la
N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
(VIII):
y el dimetil acetal de la
N,N-dimetilformamida, seguido de la formación de la
sulfonamida por reacción con el correspondiente cloruro de ácido
sulfónico.
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