ES2246089T3

ES2246089T3 - Tiazolidin-2-iliden-aminas policiclicas, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.

Info

Publication number: ES2246089T3
Application number: ES99934568T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Jahne; Karl Geisen; Hans Jochen Lang
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1999-07-03
Publication date: 2006-02-01
Anticipated expiration: 2019-07-03
Also published as: ATE301645T1; IL140767A0; EP1098891B1; JP2002520404A; KR20010083118A; IL140767A; NO20010219D0; CN1309653A; AU5030899A; HUP0104942A3; DE59912402D1; ID26985A; EP1098891A1; TR200100125T2; US6159996A; DE19831878A1; PT1098891E; NO318790B1; AR019925A1; CN1144797C

Abstract

Tiazolidin-2-iliden-aminas policíclicas de **fórmula** en la cual Y significa una unión directa, -CH2-, -CH2-CH2-; X significa CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7); R1 significa CN, COOH, COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, alquilo C2- C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; O-CH2-CF3, O-CH2- CF2-CF3, O-(alquilo C4-C6), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH3, O-CH2- Ph, NH2 ó N(COOCH2Ph)2; S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1- C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n- fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; NH2, NH-(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NH(acilo C1-C7), fenilo, bifenilo, O-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2, NH(alquilo C1- C6), N(alquilo C1-C6)2, SO2-CH3, COOH, COO-(alquilo C1- C6), CONH2; 1, 2, 3-triazol-5-ilo, pudiendo estar el anillo de triazol sustituido en posición 1, 2 ó 3 con metilo o con bencilo; tetrazol-5-ilo, pudiendo estar el anillo de tetrazol sustituido en posición 1 ó 2 con metilo o con bencilo, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

Tiazolidin-2-iliden-aminas policíclicas, procedimiento para su preparación y su empleo como medicamentos.

La invención se refiere a tiazolidin-2-iliden-aminas policíclicas y a sus sales fisiológicamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.

En el estado de la técnica ya han sido descritos derivados de tiazolidina con efecto anorexígeno (patente austriaca número 365181).

La invención se basa en la tarea de poner a disposición otros compuestos que desarrollen un efecto anorexígeno terapéuticamente útil. A este respecto, dicha tarea consiste especialmente también en hallar compuestos en los cuales el efecto anorexígeno esté incrementado en comparación con los compuestos del documento AT 365181.

Por tanto, la invención se refiere a tiazolidin-2-iliden-aminas policíclicas de fórmula I,

1

en la cual

A)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{2}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};

\quad: NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

\quad: 1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar el anillo de triazol sustituido en posición 1, 2 ó 3 con metilo o con bencilo;

\quad: tetrazol-5-ilo, pudiendo estar el anillo de tetrazol sustituido en posición 1 ó 2 con metilo o con bencilo;

R1': significa H, F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), NO_{2}, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} ó R1;

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

R4 y R5 forman juntos un grupo -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

o bien

B)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1 y R1' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6; 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3},COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

\quad: 1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2, ó 3, con metilo o con bencilo;

\quad: tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol, en la posición 1 ó 2, con metilo o con bencilo;

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

R3: significa alquilo C_{4}-C_{6}, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3}:

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

C)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}; SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6; 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3},COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

\quad: alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

o bien

D)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH(fenilo), pudiendo estar el radical fenilo sustituido con F, Cl, Br ó I; O, S, SO, SO_{2} ó N-R6;

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6; 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquilo C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

\quad: 1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o con bencilo;

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

R6: significa SO_{2}-(C_{6}H_{4}-4-CH_{3})

o bien

E)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa H, F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3});

R1': significa H, F, Cl, Br, I, NO_{2};

R2: significa H;

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{3};

R4: significa fenilo, pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, OCF_{3}, O-CH_{2}-fenilo, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), COO(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), CONH_{2};

R5: significa fenilo, pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, OCF_{3}, O-CH_{2}-fenilo, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), COO(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), CONH_{2};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Se prefieren compuestos de fórmula I, en la cual

A)

Y: significa una unión directa, -CH_{2};

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

\quad: NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R1': significa H, F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} ó R1;

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{l}-C_{6});

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, F, CN, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

R4 y R5 forman juntos un grupo -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

o bien

B)

Y: significa una unión directa, -CH_{2};

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1 y R1' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, ó 2- ó 3-tienilo, y pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{5}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R3: significa alquilo C_{4}-C_{6}, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

C)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}; SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 4, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, ó 2- ó 3-tienilo, y pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, F, CN, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, tienilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

D)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH(fenilo), pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F, Cl ó Br; O, S, SO, SO_{2} ó N-R6;

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, y pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

R6: significa SO_{2}-(C_{6}H_{4}-4-CH_{3})

o bien

E)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa H, F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3});

R1': significa H, F, Cl, Br, I;

R2: significa H;

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{3};

R4: significa fenilo, pudiendo estar el anillo de fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, OCF_{3}, O-CH_{2}-fenilo, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R5: significa fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, OCF_{3}, O-CH_{2}-fenilo, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I, en la cual

A)

Y: significa una unión directa, -CH_{2};

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{2}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

\quad: NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, y pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 2 veces con F, Cl, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R1': significa H, F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} ó R1;

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, F, CN, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, (alquilo C_{1}-C_{3}), O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: alquinilo C_{2}-C_{6}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

B)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1 y R1' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, OH, CF_{3}, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}- fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso, de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos, en su caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

R3: significa C_{4}-C_{6}, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: alquinilo C_{2}-C_{6}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

C)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1 y R1' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}- fenilo, pudiendo ser n = 0 - 4, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso, de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, F, CN, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

D)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH(fenilo), pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F ó Cl;

\quad: O, S, SO_{2} ó N-R6;

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso, de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

R6: significa SO_{2}-(C_{6}H_{4}-4-CH_{3})

o bien

E)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa H, F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3});

R1': significa H, F, Cl;

R2: significa H;

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{3};

R4: significa fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, O-CH_{2}-fenilo, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R5: significa fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, O-CH_{2}-fenilo, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Se prefieren muy especialmente compuestos de la fórmula I, en la cual:

Y: significa una unión directa;

X: significa CH_{2}

R1 y R1' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, CN, COOH, CONH_{2}, COO(alquilo C_{1}-C_{3}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo haber sido reemplazado un hidrógeno, en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo, por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2}; OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}; O-(alquilo C_{1}-C_{4}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F, Cl, OH, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{4});

\quad: NH-(CO)-(C_{1}-C_{3})-alquilo; (CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso, con F, Cl, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), y pudiendo haber sido reemplazado un hidrógeno, en los radicales alquilo, por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{5}-C_{6}; (CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3; C(O)-(alquilo C_{1}-C_{4}) ó C(O)-fenilo;

R3: significa F, alquilo C_{4}-C_{6}, CH_{2}-fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo hasta dos veces con F, Cl, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3}), alquilo C_{1}-C_{3}, COOH, CO-O-(alquilo C_{1}-C_{3}) ó CONH_{2};

R4: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, O-(alquilo C_{1}-C_{4}) u OH;

R5: significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, O-(alquilo C_{1}-C_{4}) u OH;

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula l con la siguiente estructura:

2

en especial el compuesto:

3

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables son especialmente adecuadas para aplicaciones médicas por su mayor solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o compuestos básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptables. Son sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y adecuadas, de los compuestos de acuerdo con la invención, las sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza, de manera particularmente preferida, la sal de cloruro. Son sales de carácter básico, farmacéuticamente aceptables, y adecuadas, las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio). Se prefieren los hidrobromuros e hidrocloruros, en especial los hidrocloruros.

Las sales con un anión que no sea farmacéuticamente aceptable pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables, y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

Los compuestos de acuerdo con la invención puede presentarse también en distintas formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención, y constituyen un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias que se hagan en lo sucesivo a "compuesto o compuestos según la fórmula (I)" se refieren a un compuesto o a compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita antes, y a las sales y solvatos de los mismos, tal como se describen en la presente memoria.

La cantidad de un compuesto de fórmula (I) necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones para infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, de manera típica de 10 a 600 mg. En el caso de las sales farmacéuticamente aceptables, los datos de pesos antes mencionados se refieren al peso del ion de tiazolidin-2-ilideno del cual se deriva la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I) como tales, pero preferentemente se emplean en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición, y que no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambas cosas, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo en forma de comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. De manera similar, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que en esencia consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) empleado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticamente adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en unidades separadas, por ejemplo cápsulas, cápsulas de oblea, comprimidos para disolver en la boca, o comprimidos, que en cada caso contienen una cantidad determinada del compuesto de fórmula (I); en forma de polvos o granulados; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o bien como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como se ha mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método farmacéutico apropiado, que incluya un paso en el cual se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). Las composiciones son producidas generalmente mezclando de manera uniforme y homogénea el ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras de lo cual se moldea el producto, si fuese necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Se pueden preparar los comprimidos prensando en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un polvo o granulado, mezclado, cuando sea apropiado, con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o varios agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeo del compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden comprimidos para disolver en la boca que contienen un compuesto de fórmula (I) junto con un saborizante, usualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol, o bien sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula (I), que preferentemente son isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración como inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando con agua el compuesto, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente en forma de supositorios con dosis unitaria. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I con uno o varios vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla obtenida.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Se pueden emplear como vehículos vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden encontrarse presentes como emplastos individuales, que son adecuados para un prolongado contacto estrecho con la epidermis del paciente. Convenientemente, estos emplastos contienen el ingrediente activo en una disolución acuosa que está tamponada cuando sea adecuado, disuelto y/o dispersado en un adhesivo, o bien dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo se sitúa en aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Como posibilidad especial, se puede liberar la sustancia activa mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Es objeto de la invención, además, un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I (R2 = H), caracterizado porque

A): se hacen reaccionar compuestos de fórmula general II,

fórmula II

4

\quad: en la cual R1, R1', R3 y X e Y tienen los significados que se han indicado, y Z representa el radical de un éster activado de un ácido inorgánico u orgánico, con tioureas de fórmula general III, que pueden presentarse en las fórmulas tautómeras IIIa y IIIb y IIIc,

5

\quad: en las cuales R4 y R5 tienen los significados que se han indicado

\quad: y

B): eventualmente se transforman los compuestos de fórmula general I (R2 = H), con ácidos orgánicos o inorgánicos, en sus sales por adición de ácido, o bien con bases orgánicas o inorgánicas se transforman sales de compuestos de fórmula general I (R2 = H), obtenidas, en los compuestos básicos libres de fórmula I (R2 = H).

Entran en consideración como ácidos inorgánicos, por ejemplo: hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, y también los ácidos sulfúrico, fosfórico y amidosulfónico.

Se mencionarán como ácidos orgánicos, por ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isetiónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, 1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona, 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido.

Los compuestos de fórmula I (R2 = H) pueden presentarse también en sus formas tautómeras:

6

Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I (R2 = H) pueden presentarse, además, en sus estructuras isómeras geométricas posibles.

Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1', R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.

A través de la forma tautómera de cadena abierta Ia, los compuestos cíclicos de fórmula I (R2 = H), cuando R4 y R5 son distintos, están en equilibrio con los compuestos isómeros de posición de fórmula Ib (R2 = H) y sus sales por adición de ácido.

fórmula Ib

7

Del diferente rellenamiento del espacio por los sustituyentes R4 o R5 depende de manera especial cuál de los dos isómeros cíclicos I (R2 = H) o Ib (R2 = H), o sus sales por adición de ácido, se presente con preferencia, de manera tal que el sustituyente espacialmente menor se encuentra preferiblemente en la posición 3 del anillo de tiazolidina.

En los compuestos de acuerdo con la invención se indica en adelante sólo una de las formas isómeras o tautómeras posibles de la sustancia respectiva.

El procedimiento antes descrito se lleva a cabo ventajosamente haciendo reaccionar los compuestos II con las tioureas III en relaciones molares de 1:1 hasta 1:1,5. La reacción tiene lugar ventajosamente en un disolvente inerte, por ejemplo en un disolvente orgánico polar tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o dietilenglicoldimetiléter. No obstante, han resultado disolventes especialmente ventajosos el acetato de metilo y el acetato de etilo, alcoholes de cadena corta tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como dialquilcetonas inferiores, tales como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona, o hexan-2-ona. También se pueden emplear mezclas de los medios de reacción que se han indicado; así como mezclas de los disolventes indicados con disolventes que tomados por sí solos son menos adecuados, tales como, por ejemplo, mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con dietiléter o con t-butilmetiléter, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, debiendo emplearse en exceso, convenientemente, el disolvente más polar en cada caso. Los participantes en la reacción pueden encontrase suspendidos o disueltos en el medio de reacción respectivo. En principio, también se puede hacer reaccionar sin disolvente a los participantes en la reacción, en especial cuando la tiourea respectiva tiene un bajo punto de fusión. La reacción transcurre con sólo una ligera exotermia, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -10ºC y 150ºC, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC. Por regla general, ha resultado especialmente favorable un intervalo de temperaturas entre 20ºC y 40ºC.

La duración de la reacción depende en gran medida de la temperatura de reacción, y se sitúa entre 2 minutos y 3 días para las temperaturas más altas y más bajas, respectivamente. En el intervalo de temperaturas más favorable, la duración de la reacción se sitúa por lo general entre 5 minutos y 48 horas.

Con frecuencia, durante el curso de la reacción los compuestos I (R2 = H) se separan en forma de sus sales por adición de ácido poco solubles, y convenientemente aún se añade después un agente precipitante adecuado. Se emplean en calidad de ello, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano o heptano, o tetraclorometano; han resultado ser especialmente adecuados, en especial, acetatos de alquilo tales como acetato de etilo o acetato de n-butilo, o dialquiléteres tales como dietiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter o t-butilmetiléter. Si al final de la reacción permanece disuelta la mezcla de reacción, se pueden precipitar las sales de los compuestos I (R2 = H), eventualmente tras concentrar la solución de reacción, con uno de los agentes precipitantes mencionados. También se puede infiltrar ventajosamente la solución de la mezcla de reacción en la solución de uno de los agentes precipitantes mencionados, con agitación. Puesto que la reacción de los compuestos II con las tioureas III discurre de manera prácticamente cuantitativa, la mayoría de las veces los productos brutos obtenidos son ya analíticamente puros. La elaboración de la mezcla de reacción se puede efectuar también alcalinizando la mezcla de reacción mediante la adición de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o diisobutilamina o amoníaco o morfolina o piperidina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y, tras concentrar, purificando cromatográficamente el producto de reacción, por ejemplo a través de una columna de gel de sílice. Han resultado medios eluyentes adecuados para ello, por ejemplo, mezclas de acetato de etilo con metanol, mezclas de diclorometano con metanol, mezclas de tolueno con metanol o acetato de etilo o mezclas de acetato de etilo con hidrocarburos tales como heptano. Si la purificación del producto bruto se efectúa de la manera descrita en último lugar, de la base pura de fórmula I (R2 = H) así obtenida se puede obtener un producto de adición de ácido de fórmula I (R2 = H), suspendiendo la base en un disolvente prótico orgánico tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o en un disolvente aprótico orgánico tal como acetato de etilo, dietiléter, diisopropiléter, t-butilmetiléter, dioxano, tetrahidrofurano, acetona o butan-2-ona, y añadiendo después a esta mezcla una cantidad al menos equimolar de un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, disuelta en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dietiléter o etanol, u otro de los ácidos inorgánicos u orgánicos que se han mencionado más arriba. Los compuestos de fórmula I (R2 = H) pueden ser recristalizados en un disolvente inerte adecuado, tal como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona, acetonitrilo, nitrometano. No obstante, es especialmente ventajosa la precipitación en el seno de un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, nitrometano, acetonitrilo, preferiblemente metanol o etanol.

Se pueden obtener compuestos de fórmula I o Ib con R2 = alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o (CH_{2})_{n}-arilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y arilo tal como se ha determinado antes, haciendo reaccionar

aa): o bien las sales por adición de ácido de fórmula I ó Ib con R2 = H, en un disolvente de fórmula R2-OH, en donde R2 tiene el significado antes descrito, a una temperatura de -20ºC a 120ºC, preferiblemente a -5ºC hasta 50ºC, durante un período desde 2 horas hasta 4 días, preferiblemente de 4 horas a 2 días,

ab): o bien las bases libres de fórmula I ó lb con R2 = H, en un disolvente de fórmula R2-OH, en donde R2 tiene el significado antes descrito, con cantidades equimolares, en defecto, o catalíticas, preferiblemente catalíticas, de un ácido inorgánico u orgánico tal como los descritos más arriba, o con adición de un intercambiador ácido de iones, a una temperatura de -20ºC a 120ºC, preferiblemente a -5ºC hasta 50ºC, durante un período de 2 horas hasta 4 días, preferiblemente de 4 horas a 2 días,

ac): o bien llevando a cabo las reacciones de los apartados aa) y ab) en un disolvente aprótico inerte tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, heptano, benceno, tolueno, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicoldimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, t-butilmetiléter, acetona, butan-2-ona o acetatos de alquilo inferior tales como, por ejemplo, acetato de etilo, con adición de 1 bis 5 equivalentes de un compuesto de fórmula R2-OH, preferiblemente 1,5-2 equivalentes,

ad): o bien transformando en sus alcoholatos compuestos de fórmula I o lb con R2 = H, en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter, nitrometano, acetonitrilo o dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona, con ayuda de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, diisopropilamiduro de litio, KOH o carbonato potásico, y haciendo reaccionar éstos después, con adición de un agente alquilante de fórmula R2-X, en donde X = cloro, bromo, yodo, O-C(O)-CH_{3}, O-C(O)-CF_{3}, O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, a una temperatura de -20 a 150ºC, con preferencia de -15 a 50ºC, durante un período de 10 minutos a 2 días, con preferencia durante un período de 20 minutos a 12 horas.

Los compuestos de fórmula I o Ib con R2 \neq H, que se han obtenido según los apartados aa) hasta ad) tal como se han descrito antes, o bien precipitan en forma de sal por adición de ácido poco soluble, se filtran después con succión, se lavan con una pequeña cantidad del disolvente empleado, y se secan, o bien permanecen en disolución. Se puede llevar a cabo una purificación neutralizando el conjunto de reacción, una efectuada la formación del éter de fórmula I o Ib con R2 \neq H, con una base inorgánica u orgánica, por ejemplo con trietilamina, concentrando la mezcla resultante y cromatografiándola a continuación sobre gel de sílice. Se puede transformar la base pura así obtenida, de fórmula I o Ib con R2 \neq H, tal como se ha descrito antes para compuestos de fórmula I o Ib con R2 = H, en una sal por adición de ácido.

Se pueden obtener compuestos de fórmula I o Ib con R2 = C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}) ó C(O)-(CH_{2})_{n}-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, tienilo, piridilo o furilo, y n es tal como ha sido definida más arriba,

ba): o bien procediendo tal como se ha descrito en los apartados aa) - ac), con la diferencia de, en lugar de un compuesto R2-OH, emplear un compuesto R2-COOH, en donde R2 es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} ó (CH_{2})_{n}- arilo, y n y arilo tienen los significados descritos más arriba, emplear 1 a 2 equivalentes del compuesto R2-COOH, preferiblemente 1,5 equivalentes del compuesto R2-COOH, y renunciar a la adición del catalizador ácido inorgánico u orgánico descrito en los apartados aa) - ac), pero empleando ventajosamente el intercambiador ácido de cationes,

bb): o bien haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I o Ib con R2 =H (base libre) con un compuesto de fórmula R2-COOH, en donde R2 = C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), ó C(O)-(CH_{2})_{n}-arilo, y arilo y n son tal como han sido definidos más arriba, por ejemplo en el sentido de una reacción de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) para proporcionar un compuesto de fórmula I o Ib con R2 distinto de H

bc): o bien haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R2-C(O)-Cl ó R2-C(O)-Br, o bien R2-C(O)-O-(O)-C-R2, con un compuesto de fórmula I o Ib con R2 = H en el sentido de una esterificación de un alcohol (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, volumen E5, páginas 656-715).

Los compuestos de fórmula I o lb con R2 \neq H que se han obtenido según los apartados ba) a bc) tal como se ha descrito antes, o bien precipitan en forma de sal por adición de ácido poco soluble, se filtran después con succión, se lavan con una pequeña cantidad del disolvente empleado, y se secan, o bien permanecen en disolución. Se puede llevar a cabo una purificación neutralizando el conjunto de reacción, una efectuada la formación del éster de fórmula I o Ib con R2 distinto de H, con una base inorgánica u orgánica, por ejemplo con carbonato potásico o con trietilamina, concentrando la mezcla resultante y cromatografiándola a continuación sobre gel de sílice. Se puede transformar la base pura así obtenida, de fórmula I o Ib con R2 distinto de H, tal como se ha descrito antes para compuestos de fórmula I o Ib con R2 = H, en una sal por adición de ácido.

Las sustancias de partida de fórmula III están en su mayoría descritas en la bibliografía (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volumen 9, página 384; 4ª edición, 1955, o bien el documento DOS 2640358 (16 de marzo de 1978)).

En los compuestos de fórmula II entran en consideración como radicales de un éster activado Z, por ejemplo: Cl, Br, I, O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}. Se pueden obtener según varios métodos:

ca): con hidrácidos halogenados se pueden transformar diazocetonas de fórmula general VIII,

fórmula VIII

8

\quad: en los compuestos de fórmula general II (Z = Cl, Br, I; R3 = H). Este procedimiento, y algunos compuestos de fórmula II, son conocidos en la bibliografía (por ejemplo J. Am. Chem. Soc. 80, 2255 (1958); J. Indian Chem. Soc. 42, 115 (1965)), y los demás compuestos de fórmula II se pueden preparar y hacer reaccionar de manera análoga. Además, las diazocetonas de fórmula general VIII pueden ser transformadas, según procedimientos conocidos en la bibliografía, y a través de los hidroxicompuestos de fórmula general IX

fórmula IX

9

\quad: en los correspondientes compuestos de fórmula II (R3 = H).

cb): Puesto que los procedimientos indicados en el apartado ca) conducen sólo a compuestos de fórmula general II en los cuales R3 sigue limitado a hidrógeno, se preparan ventajosamente compuestos de fórmula II haciendo reaccionar compuestos de fórmula general X

fórmula X

10

\quad: con un agente halogenante adecuado, por ejemplo con cloro o bromo elementales, cloruro de sulfurilo, monoclorourea, N-cloro-succinimida, bromuro de cobre-II, complejo bromo-dioxano, N-bromo-succinimida, en condiciones conocidas en la bibliografía. Los compuestos de fórmula X, fácilmente accesibles, o bien son conocidos, o bien se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía.

Entran en consideración como agentes halogenantes, por ejemplo: cloro elemental, cloruro de sulfurilo, monoclorourea, N-cloro-succinimida, complejo bromo-dioxano, N-bromo-succinimida, pero en especial bromo elemental o bromuro de cobre-II. Ventajosamente, en el caso de la halogenación con bromo se añade gota a gota bromo, eventualmente diluido en disolventes inertes, sobre una disolución o suspensión de la cantidad equimolar de compuesto de fórmula X en un disolvente inerte. Entran en consideración como tal disolvente, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como di- o triclorometano, o 1,2-dicloroetano, pero preferiblemente ácido acético glacial o ésteres de alquilo inferior del ácido acético, o mezclas de los disolventes mencionados. La temperatura de reacción se sitúa entre 0º y 50ºC, preferiblemente entre 10º y 35ºC. Las halogenaciones de cetonas son catalizadas por ácidos; por ello resulta ventajoso, añadir al conjunto de la reacción cantidades catalíticas de un ácido, por ejemplo ácido bromhídrico, o bien, tras haber añadido gota a gota una pequeña cantidad de bromo, calentar primeramente la mezcla de reacción hasta que se pierde el color del halógeno, y después continuar bromando.

En la bromación de los compuestos de fórmula X con bromuro de cobre-II se puede trabajar de manera análoga a los métodos descritos en J. Org. Chem. 29, 3459 (1964) o en J. Org. Chem. 40, 1990 (1975).

Es apropiado como agente clorante, en especial, el cloruro de sulfurilo, que se hace reaccionar, como es usual, con una disolución o suspensión del compuesto de fórmula X en un disolvente, tal como, por ejemplo, tri- o tetracloroetano, o un éter tal como dietiléter o t-butilmetiléter, en un intervalo de temperatura entre 20º y 80ºC. Se añade después agua de hielo, y se elabora de la manera usual. Cuando se utiliza cloro como agente halogenante se hace pasar primeramente a través de la disolución de un compuesto de fórmula X en un disolvente polar, por ejemplo ácido acético glacial, dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona, HCI gaseoso como catalizador, y después, en un intervalo de temperatura de 0º a 25ºC, una cantidad equivalente de cloro. El tiempo de reacción asciende a 2-24 horas. Se añade después agua de hielo, y se elabora de la manera usual. Si se emplea en la reacción de cloración N-cloro-succinimida como agente clorante, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula X, ventajosamente en un disolvente polar tal como, por ejemplo, el ácido acético glacial, con 1-2 equivalentes de N-cloro-succinimida, tras haber añadido una cantidad catalítica de ácido clorhídrico, a una temperatura de aproximadamente 50ºC, y durante un período de 2-12 horas. Se añade después agua de hielo, y se elabora de la manera usual.

cc): finalmente, también se pueden obtener los compuestos de fórmula II haciendo reaccionar las \alpha-hidroxi-cetonas de fórmula general XI

fórmula XI

11

\quad: que, o bien son conocidas (Chem. Ber. 83, 390) o bien se pueden preparar según métodos corrientes, de manera en sí conocida, con los derivados activados de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de ácido trifluorometansulfónico, cloruro de ácido etansulfónico, cloruro de ácido bencensulfónico, cloruro de ácido p-toluensulfónico, bromuro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de p-nitrobenzoílo.

Convenientemente se concentra bajo presión reducida la disolución o suspensión de los compuestos de fórmula II obtenida según el método respectivo, y se purifican los compuestos de fórmula II mediante cristalización en disolventes inertes tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, tetraclorometano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ciclohexano, hexano, heptano. Otro método de purificación consiste en cromatografiar la mezcla de reacción a través de una columna de gel de sílice, utilizándose convenientemente como agentes eluyentes el heptano, dietiléter, t-butilmetiléter, tolueno, acetato de etilo, o mezclas de los mismos.

Los compuestos de fórmula II obtenidos pueden ser empleados, incluso sin más operaciones de purificación, en el paso siguiente.

Se pueden preparar compuestos de fórmula X,

\newpage

fórmula X

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12

\vskip1.000000\baselineskip

en la cual R3 es distinto de hidrógeno, de distintas maneras:

da): se pueden preparar compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = flúor, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = H, con un reactivo fluorante electrófilo. Son adecuados como reactivos fluorantes electrófilos (véase también: W. E. Barnette, J. Am. Chem. Soc. 106, 452-454 (1984)), por ejemplo, triflato de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, triflato de 1-fluoropiridinio, tetrafluoroborato de 1-fluoropiridinio, piridin-heptafluorodiborato de 1-fluoropiridinio, N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonamida, N-fluoro-N-propil-p-toluensulfonamida, N-fluoro- bencensulfonamida, N-fluorobencensulfonimida [NFSi], bis(tetrafluoroborato) de 1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (NFTh). La reacción de fluoración se lleva a cabo, por ejemplo, añadiendo a una disolución o suspensión de un compuesto de fórmula X, en la cual R3 es = H, en un disolvente aprótico apolar tal como benceno, tolueno, hexano o heptano, o en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter o t-butilmetiléter, o en mezclas de los mismos, una base, en cantidades equivalentes, con cuya ayuda un compuesto de fórmula X (R3 = H) es transformado en el enolato del compuesto de fórmula X (R3 = H). Son adecuados como bases para esta reacción el n-butil-litio, hexametildisilazanuro de potasio o de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio, metil-litio, hidróxido de tetra-n-butilamonio. Una temperatura de reacción adecuada es la de -78º a 25ºC. Después se añade gota a gota, a la disolución o suspensión del enolato del compuesto de fórmula X (R3 = H) así formado, y a una temperatura de -78º a +100ºC, preferiblemente a una temperatura de -50º a +80ºC, 1 hasta 2 equivalentes, y preferiblemente 1,5 equivalentes, de uno de los reactivos fluorantes antes mencionados, disueltos en unos de los disolventes o mezclas de disolventes antes mencionados, preferiblemente disueltos en tolueno o diclorometano. También se puede efectuar en orden inverso la secuencia de adición de los participantes en la reacción, es decir, añadiendo gota a gota la disolución o suspensión del enolato del compuesto de fórmula X (R3 = H) a una disolución del reactivo fluorante, que se encuentra a las temperaturas que se han indicado. Dependiendo de la temperatura de reacción elegida, la reacción termina en un plazo desde 15 minutos hasta 48 horas. Análogamente a lo publicado por E. Differding y H. Ofner en Synlett 187-189 (1991), también se puede llevar a cabo ventajosamente la reacción, en especial la reacción con N-fluorobencensulfonimida, preparando primeramente el trimetilsililenoléter del compuesto de fórmula X, en donde es R3 = H (por ejemplo con bromuro de trimetilsililo o éster trimetilsilílico de ácido trifluorometansulfónico, en tolueno y a -78 hasta 80ºC, añadiendo un equivalente de una base tal como, por ejemplo, trietilamina), y añadiendo después el reactivo fluorante, disuelto en diclorometano o tolueno, a temperatura ambiente, y elaborándolo al cabo de un tiempo de reacción de aproximadamente 12 horas (a temperatura ambiente). La elaboración de la mezclas de reacción se puede llevar a cabo concentrando la mezcla de reacción, tras haber neutralizado el exceso de la base empleada, añadiendo después un disolvente tal como, por ejemplo, acetato de etilo o heptano, y extrayendo por agitación con solución semiconcentrada de hidrogenocarbonato sódico. Tras secar sobre sulfato magnésico se concentra la fase orgánica, y después es posible, para purificar adicionalmente el producto de reacción, o bien recristalizarlo en un disolvente tal como hexano o heptano, o bien someterlo a una purificación cromatográfica a través de columna de gel de sílice, eluyendo, por ejemplo, con mezclas de diclorometano con heptano, o de acetato de etilo con heptano.

\quad: La reacción con bis(tetrafluoroborato) de 1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (NFTh) puede llevarse a cabo también empleando la cetona tal cual, sin transformarla en un enolato o en un enolsililéter.

db): se pueden preparar compuestos de fórmula X, en la cual R3 = alquilo C_{1}-C_{6} ó (CH_{2})_{n}-arilo, y en donde n puede ser = 1-5 y arilo es tal como se ha definido antes, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = H, con una base fuerte y con un reactivo alquilante de fórmula general R3-X, en la cual puede ser X = Br, I, O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}. Para asegurar que en esta alquilación solo tiene lugar la monoalquilación deseada, ventajosamente se transforman previamente los compuestos de fórmula X (R3 = H) en compuestos, por ejemplo, de fórmula XII, XIII ó XIV.

\newpage

fórmula XII

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fórmula XIII

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fórmula XIV

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\quad: se pueden preparar compuestos del tipo de la fórmula XII (R3 = H), de acuerdo con F. Henin y otros, Tetrahedron, 50, 2849-2864 (1994). Los del tipo de la fórmula XIII (R3 = H), en la cual R'-R'' pueden ser = -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}- se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con Stork y otros, J. Am. Chem. Soc. 85, 207 (1963). Los compuestos de fórmula XIV (R3 = H) son accesibles por métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo de acuerdo con P. W. Hickmott, Chem. Ind. (London), 731 (1974). Se pueden hacer reaccionar después compuestos del tipo de las fórmulas XII y XIV (R3 = H), tras haber sido transformados en su anión por medio de una base fuerte, con un agente alquilante de fórmula general R3-X, siendo R3 y X tal como han sido definidos más arriba, para proporcionar los deseados compuestos de fórmulas XII y XIV (R3 = H) y, tras hidrólisis ácida de la hidrazona (XII), o bien hidrólisis y descarboxilación del \beta-cetoéster (XIV), para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula X, en la cual R3 = H. Los compuestos de fórmula XIII (R3 = H) pueden ser transformados, en un disolvente inerte tal como triclorometano o tolueno, tras la adición de una base tal como trietilamina, con ayuda de un agente alquilante de fórmula general R3-X, y tras hidrólisis ácida de la enamina á-alquilada de fórmula XIII (R3 = H), en compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = H.

\quad: Se pueden preparar compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3}, COOH, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, a través de compuestos de fórmula XII y de fórmula XIII, y según métodos conocidos en la bibliografía, por reacción, por ejemplo, con Cl-C(O)-O-CH_{2}-CH_{3}.

dd): se pueden preparar compuestos de fórmula general X, en la cual R3 = CN, según métodos conocidos en la bibliografía (M. E. Kuehne, J. Org. Chem. 81, 5400-5404 (1959), mediante reacción de un compuesto de fórmula XIII con cloruro de cianógeno.

de): se pueden preparar compuestos de fórmula general X, en la cual R3 es = O-(alquilo C_{1}-C_{6}), según métodos conocidos en la bibliografía (J. Chan Lee y otros, Synth. Commun. 27, 4085-90 (1997)) partiendo de compuestos de fórmula general X, en la cual R3 es = H, calentando a ebullición con reflujo un compuesto de fórmula X (R3 = H) con [hidroxi(p-nitro-bencensulfonil- oxi)yodo]benceno [HNIB] en acetonitrilo durante 2-6 horas, y haciendo reaccionar directamente el producto intermedio resultante, tras eliminar el disolvente, con un alcohol de fórmula general R3-OH, en la cual R3 tiene el significado antes definido, a temperatura elevada.

df): de manera análoga se pueden preparar también compuestos de fórmula general X, en la cual R3 es = O(O)CCH_{3} En este caso se transforma el producto intermedio descrito en el apartado de), en ácido acético, y con adición de cantidades catalíticas de carbonato de plata, en un compuesto de fórmula X, en la cual R3 es = O(O)CCH_{3}.

dg): se pueden preparar compuestos de fórmula general X, en la cual R3 es = N_{3} o bien mediante intercambio nucleófilo con azida, a partir de los correspondientes compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = Cl ó Br (K. Van Sant, M. S. South; Tetrahedron Lett. 28, 6019 (1987)), o bien, de manera más conveniente, análogamente a T. Patonay y R. V. Hoffman, J. Org. Chem. 59, 2902-2905 (1994) a partir de acetatos de enol de los compuestos X (R3 = H) o a partir de enaminas de los compuestos X (compuestos de fórmula XIII (R3 = H)) a través de una á-tosiloxicetona y posterior reacción con azida sódica.

dh): se pueden preparar compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = alquinilo C_{2}-C_{6}, a través de compuestos 1,3-dicarbonílicos de fórmula general XIV. Para ello, y de manera análoga a un método conocido en la bibliografía (M. Ochiai, T. Ito, Y. Takaoka, Y. Masaki, M. Kunishima, S. Tani, Y. Nagao; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 118-119 (1990)), se pueden transformar primeramente compuestos de fórmula XIV (R3 = H), con una base fuerte tal como t-butóxido de potasio en t-butanol, o tal como t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, o tal como hidruro de sodio en tetrahidrofurano, en su anión de enolato, y se pueden hacer reaccionar después con tetrafluoroborato de etinil(fenil)yodonio, formándose compuestos de fórmula XIV, en la cual R3 es = alquinilo C_{2}-C_{6}.

di): se pueden preparar compuestos de fórmula general X, en la cual R3 es = SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3, haciendo reaccionar, según métodos conocidos en la bibliografía, el anión de enolato de compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = H, generado por medio de una base fuerte tal como diisopropilamiduro de litio en una mezcla de disolventes tal como hexano/piridina, con el dialquildisulfuro, di(arilalquil)disulfuro o difenildisulfuro correspondiente, a bajas temperaturas. Los compuestos de fórmula X, en la cual R3 es = S-(alquilo C_{1}-C_{6}) ó S-(CH_{2})_{n}- fenilo con n = 0 - 3, obtenidos de esta manera, pueden ser tratados posteriormente con ácido perselénico para proporcionar los correspondientes sulfóxidos (R3 = SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})n-fenilo) (J. Drabowicz, M. Micolajczyk; Synthesis 1978, 758), y con una disolución de peróxido de hidrógeno al 30%, o mediante reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano, para proporcionar las sulfonas correspondientes (R3 = SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo).

Los compuestos de fórmula X (R3 = H), que sirven como productos de partida para la preparación de compuestos de fórmula II, en la cual R3 es = H, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})n-arilo, pudiendo ser n = 0 - 5 y arilo igual a fenilo, tienilo, piridilo o furilo; alquinilo C_{2}-C_{6}, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, O(O)CCH_{3}, y Z tiene los significados indicados más arriba, se pueden obtener comercialmente, o de distintas maneras análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía (Esquema 1):

Esquema 1

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ea): se puede cerrar el anillo de compuestos de fórmula general XV, en la cual R1, R1', X e Y tienen los significados indicados al principio, y en la cual W representa un grupo activante de carbonilo tal como halógeno, por ejemplo Cl ó Br ó O-R'' ó O-C(O)-R'', siendo R'' = alquilo, por ejemplo CH_{3} o arilo, por ejemplo fenilo, según métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme Verlag Stuttgart, 1973, volumen VII/2a, páginas 111 y siguientes, con ácidos protónicos o ácidos de Lewis, para proporcionar los compuestos ciclados de fórmula general Xa correspondientes.

eb): se pueden preparar compuestos de fórmulas generales X y Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan = S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(CH_{2})_{n}- fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, según métodos conocidos en la bibliografía (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volumen XI/1, páginas 422 y siguientes, y 475 y siguientes, Thieme Verlag Stuttgart), sometiendo los compuestos correspondientemente sustituidos, de fórmula X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = NO_{2}, por ejemplo con níquel Raney e hidrógeno en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol o ácido acético glacial, o con zinc en ácido acético glacial, o con estaño o cloruro de estaño(II) en ácido clorhídrico, a una reducción para proporcionar las aminas de fórmula X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = NH_{2}, y diazotándolos a continuación, tras reaccionar con nitrito sódico en ácido clorhídrico y posteriormente transformándolos, con CuCl_{2} y SO_{2} en ácido acético glacial, para proporcionar los cloruros de ácido sulfónico correspondientemente sustituidos. Estos pueden ser transformados, en las condiciones habituales, por reducción en medio alcalino, para proporcionar los ácidos sulfínicos correspondientes, los cuales, a su vez, son elaborados posteriormente para proporcionar compuestos de fórmula X ó Xa, en la cual R1 y/o R1' son = S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-fenilo, S-(CH_{2})n-fenilo, SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, según métodos conocidos en la bibliografía.

\quad: Los compuestos de fórmula X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = O-(alquilo C_{1}-C_{6}), O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), pudiendo haber sido reemplazados por flúor, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos, o bien un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2}, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, son accesibles según métodos habituales a partir de compuestos de fórmula X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = F ó Br, mediante intercambio nucleófilo con compuestos de fórmula general R1-M ó R1'-M, en las cuales R1 y R1' tienen los significados antes indicados y M representa un átomo de metal alcalino tal como, por ejemplo, Na, o un átomo de nitrógeno tetrasustituido tal como, por ejemplo, (n-Bu)_{4}N. Para ello se hace reaccionar, por ejemplo, un compuesto de fórmula X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = F, ventajosamente en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o dimetilsulfóxido, con un compuesto de fórmula R1-H ó R1'-H, siendo R1 y R1' tal como han sido definidos antes, con adición de una base tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o de potasio, hidruro de sodio, hexametildisilazanuro de potasio, hidróxido de potasio o de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de tetra-n-butilamonio, a una temperatura de 50 a 150ºC, y se elabora después de la manera usual.

\quad: También se pueden obtener estos compuestos haciendo reaccionar, durante aproximadamente 2 horas, compuestos de fórmula X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = Br, en condiciones de catálisis por transferencia de fase (E. V. Dehmlow, S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 2ª edición, Verlag Chemie, Weinheim, 1983) con compuestos de fórmula R1-H y/o R1'-H con, por ejemplo, un catalizador tal como Aliquat 336, en una mezcla de tolueno con disolución acuosa de sosa al 50%, o con 15-corona-5 en tolueno con disolución acuosa de sosa al 50%, y elaborándolos después de la manera usual (A. J. Serio Duggan, E. J. J. Grabowski, W. K. Russ: Synthesis 573-5 (1980); A. Ohta, Y. Iwasaki, Y. Akita: Synthesis 828-9 (1982); W. Chin-Hsien, L. Xiang-Te, C. Xiao-Hun: Synthesis 858-61 (1982); H. Alsaidi, R. Gallo, J. Metzger: Synthesis 921-4 (1980)).

\quad: Tras la elaboración usual se pueden aislar así compuestos de fórmulas generales X ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = O-(alquilo (C_{1}-C_{6}), O-CH_{2}-CF_{3}, O-CH_{2}-CF_{2}-CF_{3}, O-(alquilo C_{4}-C_{6}), pudiendo haber sido reemplazados por flúor, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos, o bien un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2}, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6.

\quad: Se pueden obtener compuestos de fórmulas generales X y Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = CN, según métodos usuales (L. Friedman, H. Shechter, J. Org. Chem. 26, 2522-24 (1961), partiendo, por ejemplo, de compuestos de fórmulas X y Xa, en las cuales R1 y/o R1' son = Cl ó Br, mediante intercambio nucleófilo con un cianuro metálico tal como, por ejemplo, NaCN, KCN, Cu-(I)-CN. Se utiliza ventajosamente como disolvente para ello un medio aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o dimetilsulfóxido. Una temperatura de reacción adecuada se sitúa de 150 a 200ºC.

ec): se pueden preparar compuestos de fórmulas generales XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, a partir de los compuestos correspondientes de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' son bromo, yodo o trifluorometansulfoniloxi, según métodos conocidos en la bibliografía. Por analogía a N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) o T. Oh-e, N. Miyaura y A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993), se pueden obtener estos compuestos partiendo de bromo- o yodo(hetero)arilenos o de triflatos de (hetero)arilo de fórmulas XV ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' son bromo, yodo, trifluorometansulfoniloxi, por reacción con ácidos o ésteres arilborónicos, o arilborodialquilos de fórmulas generales R1-B ó R1'-B, en las cuales R1 y/o R1' pueden ser un radical arilo eventualmente sustituido tal como, por ejemplo, fenilo, tienilo, piridilo o furilo, y B significa un radical borado, tal como B(OH)_{2}, B(OCH_{3})_{2}, B(O-(CH_{2})_{3}-O), B(OC(CH_{3})_{2}-C(CH_{3})_{2}-O) ó B(CH_{2}-CH_{3})_{2}, llevando a cabo la reacción de copulación con adición de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o una base inorgánica tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de bario, fluoruro de cesio, o fluoruro de tetrabutilamonio, en una mezcla de disolventes de, por ejemplo, tolueno y agua o acetona y agua, o dimetoxietano y agua, o bien en disolventes tales como tolueno, benceno, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, acetona o dimetilformamida, con adición de un catalizador de paladio, y a una temperatura de 20 a 150ºC. Entran en consideración como catalizadores de paladio, por ejemplo: Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, complejo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-cloruro de paladio(II)-cloruro de metileno, Pd[P(2-metoxifenilo)_{3}]_{4} ó Pd(DBA)_{2}/[(MeO)_{3}C_{6}H_{2}]PPh_{2} ([DBA = dibencilidenacetona]).

ed): se pueden obtener además los compuestos de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan un radical arilo o heteroarilo eventualmente substituido, también a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' representan un radical que contiene boro tal como B(OCH_{3})_{2} oder B(OC(CH_{3})_{2}-C(CH_{3})_{2}-O) Estos se obtienen por analogía a T. lshiyama y otros, J. Org. Chem. 60, 7508-10 (1995) o bien M. Murata y otros, J. Org. Chem. 62, 6458-59 (1997) a partir de los compuestos de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' son bromo o yodo, por reacción con el éster pinacólico del ácido diborónico [(Me_{4}C_{2}O_{2})BB(O_{2}C_{2}Me_{4})] o por reacción con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se emplean como disolvente para ello, ventajosamente, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano o tolueno, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción se sitúa aproximadamente desde 80 a 100ºC. Se añaden a la mezcla de reacción, además, una base débil tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un catalizador de paladio tal como por ejemplo complejo de cloruro de [1,1'-bis-(ifenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II) y cloruro de metileno ó PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. Los compuestos de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan un radical borado, tal como B(OCH_{3})_{2} ó B(OC(CH_{3})_{2}- C(CH_{3})_{2}-O), así obtenidos, pueden ser copulados después, tal como se ha descrito en el apartado ec), con un compuesto R1-Br, R1-I, R1-OTf para proporcionar compuestos de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido.

\quad: También se pueden preparar de otro modo compuestos de fórmulas XV y Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan un radical borado tal como B(OH)_{2}, B(OCH_{3})_{2}, B(O-(CH_{2})_{3}-O), B(OC(CH_{3})_{2}-C(CH_{3})_{2}-O) oder B(CH_{2}-CH_{3})_{2}, a partir de compuestos de fórmulas XV ó Xa, en las cuales R1 y/o R1' significan bromo o yodo. Para ello, y mediante métodos conocidos en la bibliografía (por ejemplo M. Ishikura y otros, Chem. Pharm. Bull. 33, 4755-63 (1985)) los halogenuros de arilo o de heteroarilo de fórmulas XV ó Xa, eventualmente tras proteger, por ejemplo como acetal, una función carbonilo preexistente, se transforman con butil-litio o diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano a -78ºC en los correspondientes compuestos litiados, los cuales pueden ser hechos reaccionar a su vez con un éster de ácido bórico tal como, por ejemplo, borato de trimetilo o bien con un alcoxidialquilborano tal como, por ejemplo, metoxidietilborano para proporcionar un compuesto borado de fórmula XV ó Xa.

ee): otro método para obtener compuestos de fórmula Xa, en la cual R1 y/o R1' representan un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, consiste en hacer reaccionar compuestos de fórmula XVI, en la cual R1 tiene los significados los significados indicados al principio, y Sn(alquilo)_{3} es, por ejemplo, Sn(n-butilo)_{3}, en el sentido de una copulación de Stille, según métodos conocidos en la bibliografía tales como por ejemplo, los descritos en J. K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519 (1986), en T. N. Mitchell, Synthesis 803-815 (1992) o en T. Gan y otros, Tetrahedron Lett. 38, 8453-56 (1997), con un compuesto R1'-Br ó R1'-I, pudiendo ser R1' un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, con catálisis mediante paladio, por ejemplo mediante Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PdCl_{2}(PhCN)_{2} ó PdCl_{2}(CH_{3}CN)_{2}, en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno o dimetilformamida, a temperaturas entre 20 y 150ºC.

\quad: Por otra parte, se puede llegar a los compuestos organoestánnicos de fórmula XVI, por ejemplo, a partir de precursores bromados o yodados en el anillo, por reacción con compuestos de bistrialquilestaño, por ejemplo bistributilestaño (Bu_{3}SnSnBu_{3}), según procedimientos conocidos en la bibliografía (J. K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519 (1986); T. Gan y otros, Tetrahedron Lett. 38, 8453-56 (1997)). En este caso se añade un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}. Puede servir como disolvente, por ejemplo, el tolueno; la temperatura de reacción se sitúa entre 20 y 110ºC. Los compuestos organoestánnicos de fórmula XVI, en la cual Sn(alquilo)_{3} puede ser, por ejemplo, Sn(CH_{3})_{3}, pueden ser obtenidos, además, por analogía a métodos conocidos en la bibliografía (M. Gielen y otros, Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 3, 9 (1977); M. Gielen, Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 5, 6 (1981)) mediante reacción de los correspondientes precursores bromados en el anillo con trimetilestannato de sodio, a una temperatura de aproximadamente 0ºC.

ef): se pueden obtener así mismo compuestos de fórmula Xa, en la cual R1 y/o R1' representan un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, haciendo reaccionar compuestos de fórmula Xa, en la cual R1 y/o R1' representan bromo o yodo, con aril- o heteroarilestañotrialquilos de fórmula general R1-Sn(alquilo)_{3} ó R1'-Sn(alquilo)_{3}, en las cuales R1 y R1' representan un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, en las condiciones descritas en el apartado ee).

eg): se pueden obtener compuestos de fórmula Xa, en la cual R1 y/o R1' son = alquinilo C_{2}-C_{6} ó alquenilo C_{2}-C_{6}, según métodos conocidos en la bibliografía, tales como los descritos en los apartados ec) y ee), mediante reacción, catalizada por paladio, de por ejemplo trimetilsililacetileno o alquinos (K. Sonagashira y otros, Tetrahedron Lett. 4467 (1975); S. Takahashi y otros, Synthesis 627 (1980)), bromuros de alquinilzinc (E. Negishi y otros, J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997)) o trialquilestañoalquinos, de compuestos de trialquilestañovinilo o trialquilestañoalilo, de compuestos de 1-alquenilboro, o de compuestos vinílicos (A. Hassner y otros, J. Org. Chem. 49, 2546 (1984)) con compuestos de fórmula Xa, en la cual R1 y/o R1' son bromo, yodo u OTf.

Convenientemente se concentra bajo presión reducida la solución o suspensión de los compuestos de fórmula II obtenida según el método respectivo, y se purifican los compuestos de fórmula II mediante cristalización en disolventes inertes tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, tetraclorometano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ciclohexano, pentano, heptano. Ventajosamente, también se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula II así obtenidos, incluso sin operaciones de purificación adicionales, y en un disolvente inerte adecuado, con una cantidad multiplicada por un factor desde 1 hasta 1,5, de un tiourea de fórmula III, de la manera antes descrita en el apartado a).

Para la reacción de compuestos de fórmula IV descrita en el procedimiento b) se trabaja con los compuestos de fórmula V conocidos, en un disolvente. Son especialmente adecuados como tal disolvente los alcoholes inferiores con 1 a 4 átomos de carbono, y ésteres alquílicos inferiores del ácido acético, con 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquílica, tales como por ejemplo acetato de metilo y acetato de etilo. Las reacciones se llevan a cabo por lo general en un margen de temperaturas entre 0º y 60ºC, preferiblemente entre 15º y 35ºC, situándose la duración de la reacción entre 5 y 60 horas.

Los compuestos de fórmula I pueden ser recristalizados en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, nitrometano. No obstante, es especialmente ventajosa la precipitación en el seno de un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, nitrometano, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol. También se pueden purificar ventajosamente las bases libres de fórmula general I mediante cromatografía sobre gel de sílice. Son adecuadas como agentes eluyentes mezclas de diclorometano con metanol, acetato de etilo con heptano, acetato de etilo con metanol.

Eventualmente, se pueden transformar los compuestos de fórmula I, con un ácido de fórmula H-Z, en sus sales. Para ello se pueden añadir los compuestos I a los ácidos puros, a temperaturas entre 0º y 40ºC, siempre que éstos sean líquidos o no posean un punto de fusión sustancialmente superior a 40ºC. No obstante, se trabaja ventajosamente en un disolvente tal como, por ejemplo, agua o un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter, diisopropiléter, t-butilmetiléter, un éster alquílico inferior del ácido acético con 1-4 átomos de carbono en la parte alquílica, acetonitrilo, nitrometano, acetona, metiletilcetona o alcoholes inferiores, con 1-4 átomos de carbono. Se emplean aquí 1-1,5 moles del ácido H-Z por mol del compuesto I; pero también se pueden emplear cantidades superiores de ácido. Se trabaja convenientemente a temperaturas entre 0º y 40ºC, preferiblemente entre 10º y 25ºC.

Al trabajar en solución acuosa, tras añadir los ácidos H-Z generalmente se produce la inmediata disolución de los compuestos de fórmula I, y sólo raramente la precipitación de los correspondientes compuestos de adición con ácido. En caso de obtener una disolución, las sales de acuerdo con la invención son aisladas convenientemente mediante una evaporación suave del agua, preferiblemente mediante liofilización. Si se trabaja con disolventes orgánicos, muchas veces precipita la sal de adición con ácido, difícilmente soluble, al añadir el ácido H-Z respectivo. Si no es así, se precipitan los compuestos de adición con ácido, eventualmente tras una concentración previa, con uno de los agentes precipitantes mencionados.

Ocasionalmente, los productos de adición con ácido precipitan en forma de aceites viscosos o de productos vítreos amorfos, incluso teniendo un grado de pureza muy elevado. Se pueden hacer cristalizar estos productos amorfos tratándolos con un disolvente orgánico a una temperatura de 40º a 80ºC. Son especialmente apropiados para ello dialquilcetonas tales como acetona o metiletilcetona, dialquiléteres inferiores, y acetonitrilo, nitrometano y, eventualmente, también alcoholes inferiores.

Los productos de adición con ácidos pueden ser desprotonados por tratamiento con bases, para proporcionar los compuestos de fórmula general I. Entran en consideración como bases, por ejemplo, disoluciones de hidróxidos inorgánicos, tales como hidróxido de litio, de sodio, de potasio, de calcio o de bario, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tales como carbonato de sodio o de potasio, hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, amoníaco, y aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, piperidina, morfolina, metildiciclohexilamina.

Si se trabaja en medio acuoso, los compuestos básicos I libres se segregan con frecuencia en forma difícilmente soluble, y pueden ser separados y aislados por filtración o extracción con un disolvente orgánico, preferiblemente con acetato de etilo. Son especialmente apropiados como medios de reacción orgánicos, los alcoholes inferiores con 1-4 átomos de carbono, preferiblemente metanol, etanol e isopropanol; pero se pueden emplear también acetato de etilo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter, dimetilformamida. Se trabaja a una temperatura de -35º a 60ºC, preferiblemente entre 0º y 25ºC. Si se emplea un disolvente orgánico miscible con agua, se hacen precipitar las bases libres de fórmula I mediante la adición de agua, eventualmente tras concentrar previamente la mezcla de reacción. Si se emplea un disolvente inmiscible con agua, tras la reacción se lava con agua la mezcla de reacción y se evapora el disolvente orgánico.

Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla. Los puntos de solidificación o de descomposición (P.f.) medidos no han sido corregidos, y dependen en general de la velocidad de calentamiento.

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TABLA 1 Ejemplos

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Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos favorables sobre el metabolismo, y son apropiados especialmente como anorexígenos o agentes adelgazantes. Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes adelgazantes (tales como los descritos, por ejemplo, en el capítulo 01 de la Roten Liste). Los compuestos son apropiados, además, para la profilaxis y el tratamiento de la diabetes de tipo II.

La eficacia de los compuestos se ensayó de la siguiente manera:

Modelo experimental biológico

La comprobación del efecto anorexígeno se realizó con ratones NMRI machos. Tras haber sido mantenidos en ayunas durante 24 horas, se administró el preparado de prueba mediante una sonda esofágica. Manteniéndolos aislados y con libre acceso al agua potable, se ofreció a los animales leche condensada 30 minutos después de la administración del preparado. Se determinó cada media hora el consumo de leche condensada, durante 7 horas, y se observó el estado de salud general de los animales. Se comparó el consumo medido de leche con el de animales testigo sin tratar.

TABLA 2 Efecto anorexígeno, medido como reducción del consumo de leche en animales tratados, en comparación con los animales no tratados

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Ejemplo A27	50	5/0,44	5/4,04	89
Ejemplo A28	50	5/0,06	5/4,00	98
Ejemplo A35	50	5/2,46	5/5,50	55
Ejemplo A39	50	5/1,48	5/5,42	73
Ejemplo A41	50	5/0,84	5/3,12	73
Ejemplo A42	50	5/0,60	5/2,94	80
Ejemplo A45	50	5/0,06	5/2,78	98
Ejemplo A50	50	5/1,56	4/3,53	56
Ejemplo B1(rac)	50	5/0,06	5/2,94	98
Ejemplo B1(-)	50	5/0,08	5/3,40	98
Ejemplo B2(rac)	50	5/0,06	5/3,40	98
Ejemplo B2(+)	50	10/11,37	10/4,56	70
Ejemplo B2(-)	50	10/0,22	10/4,80	95
Ejemplo C6	50	5/0,42	5/3,64	88
Ejemplo D29	50	5/1,84	5/4,74	61
Ejemplo E2	50	5/0,34	5/2,78	88

Se deducirá de la Tabla que los compuestos de fórmula I presentan un efecto anorexígeno muy elevado. El efecto anorexígeno también ha sido claramente mejorado respecto al ejemplo de comparación.

A continuación se describe detalladamente la preparación de algunos Ejemplos, y los restantes compuestos de fórmula I han sido obtenidos de manera análoga:

Ejemplo 1

(Compuesto A4)

5-Metansulfonil-3-fenil-2-fenilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) Cloruro de ácido indan-1-on-6-sulfónico

A una suspensión de 10,7 g de 6-aminoindan-1-ona, disponible comercialmente, en 100 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se añaden gota a gota, a 0-5ºC, 5,2 g de nitrito de sodio en 11 ml de agua, y después se agita durante 15 minutos. Se añade gota a gota la disolución resultante sobre una mezcla de 6,4 g de CuCl_{2} x 2H_{2}O en 20 ml de agua y 195 ml de una solución saturada de SO_{2} en ácido acético glacial. Cuando ha disminuido el desprendimiento de nitrógeno, se continúa agitando a temperatura ambiente durante una hora. Añadiendo 400 ml de agua se consigue la cristalización del producto deseado (cloruro de ácido indan-1-on-6-sulfónico), que se filtra con succión y después se lava con una pequeña cantidad de agua fría. Tiene un punto de fusión de 75ºC.

b) Ácido indan-1-on-6-sulfínico

Se disuelven 2,1 g de NaOH sólido y 18,1 g de NaHSO_{3} en 53 ml de agua. Se añaden sobre ello, simultáneamente, NaOH 2N y 8 g de cloruro de ácido indan-1-on-6-sulfónico, en porciones, de manera que el pH se mantenga en 7-7,2. La temperatura aumenta hasta aproximadamente 35ºC. Se continúa agitando durante 2 horas a temperatura ambiente, se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado, se concentra hasta sequedad, se extrae el residuo calentándolo a ebullición, dos veces, con aproximadamente 200 ml de metanol, y nuevamente se concentra el filtrado. Se tritura el residuo con una pequeña cantidad de acetona, se filtra con succión, y se seca en vacío. Se obtiene ácido indan-1-on-6-sulfínico, que descompone a 275ºC.

c) 6-Metansulfonil-indan-1-ona

Se disuelven 0,75 g de sodio en 75 ml de metanol anhidro. Se añaden a ello, en porciones, 5,9 g de ácido indan-1-on-6-sulfínico, y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añaden a ello 7,5 ml de yoduro de metilo, y se agita durante 4 horas a la temperatura de reflujo. Tras dejarlo reposar durante una noche, se concentra, se extrae el residuo agitándolo con agua y con CH_{2}Cl_{2}, se seca la fase orgánica, se concentra, y con diisopropiléter se hace cristalizar el residuo. Tras filtrar con succión y secar, se obtiene 6-metansulfonil-indan-1-ona con punto de fusión 155ºC.

d) 2-Bromo-6-metansulfonil-indan-1-ona

Se suspenden 3,15 g de 6-metansulfonil-indan-1-ona en 50 ml de ácido acético glacial, y se añaden 0,4 ml de disolución de HBr al 48%. Se añaden a ello, a temperatura ambiente, 0,92 ml de bromo en 10 ml ácido acético glacial, y después se agita durante 2 horas. Se vierte sobre hielo, se filtra con succión el precipitado formado, y después se lava con agua fría. El producto se purifica mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2} con diclorometano. Como fracción previa se obtiene una pequeña cantidad de dibromoderivado, y como producto principal la 2-bromo-6-metansulfonil-indan-1-ona, con punto de fusión 120ºC.

e) 5-Metansulfonil-3-fenil-2-fenilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno-[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se disuelven 1,45 g de 2-bromo-6-metansulfonil-indan-1-ona en 15 ml de acetona, y se añaden, con agitación, 1,25 g de N,N'-difeniltiourea en 25 ml de acetona. De la disolución transparente cristaliza, al cabo de aproximadamente 2 horas, el hidrobromuro de 5-metansulfonil-3-fenil-2-fenilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol. Tras dejarlo en reposo durante una noche se filtra con succión, y después se lava con una pequeña cantidad de acetona. Se disuelven 1,7 g del hidrobromuro (punto de fusión 247ºC) en 10 ml de metanol, y se añaden 0,8 ml de trietilamina. Al cabo de 15 minutos se añaden 150 ml de agua, y se agita durante 30 minutos, enfriando con hielo. Se filtra con succión el producto formado, y después se lava con una pequeña cantidad de agua fría. Se obtiene 5-metansulfonil-3-fenil-2-fenilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, con punto de fusión 172ºC.

Ejemplo 2

(Compuesto A9)

3-Etil-2-etilimino-5-(propan-1-sulfonil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 6-(Propan-1-sulfonil)-indan-1-ona

Se disuelven 0,25 g de sodio en 50 ml de metanol anhidro. Se añaden a ello, en porciones, 1,96 g de ácido indan-1-on-6-sulfínico (véase más arriba), y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añaden 1,87 g de 1-yodopropano, y se agita durante 4 horas a la temperatura de reflujo. Para completar la reacción se concentra en vacío, se añaden 5 ml de yodopropano y 10 ml de tolueno, y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después se concentra, se extrae el residuo agitándolo con agua y con CH_{2}Cl_{2}, se seca la fase orgánica, se concentra, y se purifica el residuo mediante filtración en columna (SiO_{2}; ciclohexano/acetato de etilo = 2/1). Se obtiene 6-(propan-1-sulfonil)-indan-1-ona con punto de fusión 100ºC.

b) 2-Bromo-6-(propan-1-sulfonil)-indan-1-ona

La reacción de 6-(propan-1-sulfonil)-indan-1-ona para proporcionar 2-bromo-6-(propan-1-sulfonil)-indan-1-ona se lleva a cabo de manera análoga a la preparación de 2-bromo-6-metansulfonil-indan-1-ona. El producto bruto se puede purificar mediante cristalización y posterior lavado con éter de petróleo de bajo punto de ebullición. Se obtiene 2-bromo-6-(propan-1-sulfonil)-indan-1-ona de punto de fusión 87-89ºC.

c) 3-Etil-2-etilimino-5-(propan-1-sulfonil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se disuelven 951 mg de 2-bromo-6-(propan-1-sulfonil)-indan-1-ona en 20 ml de acetona, y se añaden, con agitación, 528 mg de N,N-dietilurea en 10 ml de acetona. Al cabo de aproximadamente 10 minutos cristaliza el hidrobromuro de 3-etil-2-etilimino-5-(propan-1-sulfonil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol. Se agita 1 hora más a temperatura ambiente, se filtra con succión, y se lava con una pequeña cantidad de acetona. Después de secar se obtiene el hidrobromuro de 3-etil-2-etilimino-5-(propan-1-sulfonil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión 146ºC. Se disuelve éste en 10 ml de metanol, y se añaden 0,4 ml de trietilamina. Al cabo de 15 minutos se añaden 50 ml de agua, y se agita durante 1 hora en un baño de hielo. Se filtra con succión el cristalizado formado, se lava con agua, y se purifica mediante filtración en columna (SiO_{2}; acetato de etilo/metanol 3/1). Se obtiene 3-etil-2-etilimino-5-(propan-1-sulfonil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión 136ºC.

Los compuestos de los Ejemplos A1, A2 (empleo de imidazolidin-2-tiona), A3 (empleo de 5-amino-indan-1-ona), A5, A6, A7, A8, A10, A17 (empleo de 4-amino-indan-1-ona), A47, A48 (empleo de 5-cloro-6-nitro-indan-1-ona) fueron preparados de manera análoga.

Ejemplo 3

(Compuesto A21)

Hidrobromuro de 3-etil-2-etilimino-6-fenil-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-fenil-indan-1-ona

En una mezcla de 100 ml tolueno con 20 ml de etanol y 20 ml de agua se suspenden 4,22 g de 5-bromo-indan-1-ona, 2,44 g de ácido fenilborónico y 4,24 g de carbonato de sodio. Tras añadir 450 mg de acetato de paladio-II y 1,05 g de trifenilfosfina se calienta la mezcla a reflujo durante 5 horas. Después se elimina por destilación a vacío la porción etanólica de la mezcla de reacción, se añaden a la mezcla de reacción 50 ml de disolución de sosa 0,5 N, y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se separa la fase orgánica y se extrae la porción acuosa agitando dos veces más con tolueno. Se lavan con agua las fases orgánicas reunidas, después con solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran en vacío. Se tritura el residuo con n-heptano, se filtra con succión, se lava con n-pentano, y se seca en vacío a temperatura ambiente. Se obtiene 5-fenil-indan-1-ona con punto de fusión 75ºC.

b) 2-Bromo-5-fenil-indan-1-on

Se disuelven 3,19 g de 5-fenil-indan-1-ona en 25 ml de ácido acético glacial. Se añaden 10 \mul de una disolución al 48% de HBr en ácido acético glacial, y se añade gota a gota, en el transcurso de 15 minutos, una disolución de 0,592 ml de bromo en 5 ml de ácido acético glacial, con agitación y a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción dos horas más a temperatura ambiente, antes de añadir 0,057 ml de bromo, agitar durante una hora más, y después verter el conjunto de la reacción sobre agua de hielo (15 g de agua, 45 g de hielo, 150 mg de hidrogenocarbonato de sodio). Se filtra con succión el precipitado formado, y se purifica sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 10/1. Se obtiene 2-bromo-5-fenil-indan-1-ona, con punto de fusión 99-100ºC.

c) Hidrobromuro de 3-etil-2-etilimino-6-fenil-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se disuelven 718 mg de 2-bromo-5-fenil-indan-1-ona en 20 ml de acetona seca. Se añade gota a gota a esta disolución, a una temperatura de 5ºC, una disolución de 397 mg de N,N'-dietiltiourea en 10 ml de acetona seca, en el transcurso de 5 minutos. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, después se filtra con succión el precipitado, y se lava con acetona. Se obtiene 3-etil-2-etilimino-6-fenil-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión 140-141ºC (con descomposición).

Partiendo de 5-bromo-indan-1-ona se obtuvieron, de manera análoga, los compuestos A22, A24, A25, A26, A29, A30, A31, A32, A34, A36, A37, A38.

Ejemplo 4

(Compuesto A39)

Hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 4-(4-Trifluorometilfenil)-indan-1-ona

En una mezcla de 100 ml tolueno con 20 ml de etanol y 20 ml de agua se suspenden 6,33 g de 4-bromo-indan-1-ona, 5,7 g de ácido 4-(trifluorometil)-fenilborónico, y 6,36 g de carbonato de sodio. Bajo una atmósfera de gas protector (argón) se añaden 320 mg de acetato de paladio-II y 787 mg de trifenilfosfina, y se agita la mezcla, a reflujo, durante 3 horas. Transcurrida una hora se añaden otra vez 1,45 g de ácido 4-(trifluorometil)-fenilborónico y 320 mg de acetato de paladio-II, y se calienta a ebullición durante otras 2 horas. De la mezcla de reacción enfriada se elimina por destilación en vacío el etanol, y se añaden al residuo 50 ml de disolución de sosa 0,5 N, se agita y se filtra. Se lava varias veces la fase orgánica del filtrado con, en cada caso, 50 ml de de agua, y finalmente con 50 ml de disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo 3/1, y se obtiene 4-(4-trifluorometilfenil)-indan-1-ona, con punto de fusión 81ºC.

b) 2-Bromo-4-(4-trifluormetilfenil)-indan-1-on

Se disuelven 2,76 g de 4-(4-trifluorometilfenil)-indan-1-ona en 20 ml de ácido acético glacial. Se añaden 10 \mul de una disolución al 48% de HBr en ácido acético glacial, y a continuación se añade gota a gota, lentamente, una disolución de 0,516 ml de bromo en 5 ml de ácido acético glacial. Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, y se vierte después en una mezcla de 100 ml de de agua con 100 g de hielo y 100 mg de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la suspensión acuosa agitando con diclorometano, se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra, y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/n-heptano 3/1. Se obtiene 2-bromo-4-(4-trifluorometilfenil)-indan-1-ona, con punto de fusión 94-97ºC.

c) Hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-7-(4-trifluormetil-fenil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se añaden juntos 426 mg de 2-bromo-4-(4-trifluorometilfenil)-indan-1-ona y 131 mg de N,N'-dimetiltiourea a 10 ml de acetona, a temperatura ambiente, y se agitan durante 4 horas. Se filtra con succión el precipitado que se forma, se lava con agua, y se seca en vacío. Se obtiene hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol, con punto de fusión 202-204ºC.

El compuesto A40 fue preparado de manera análoga, partiendo de 4-bromo-indan-1-ona.

Ejemplo 5

(Compuesto A42)

Hidrocloruro de 3-metil-2-metilimino-6-piridin-3-il-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-Piridin-3-il-indan-1-ona

Se disuelven 13,26 g de 3-bromopiridina en 160 ml de dietiléter, y se enfrían a -60ºC. Se añaden gota a gota a esta solución, en el transcurso de 30 minutos, 52 ml de de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano. Se deja que la solución se caliente hasta -30ºC, y se añaden a esta temperatura, gota a gota y con agitación, 9,5 ml de borato de trimetilo. A continuación se calienta a reflujo durante 3 horas la mezcla de reacción, después se enfría a 0ºC, y se añaden gota a gota 6,1 ml de 1,3-propanodiol. Se agita esta mezcla a 0ºC durante 30 minutos, antes de añadir gota a gota 5,46 ml de ácido metansulfónico, y se agita durante 30 minutos más. Después se añaden 20 g de Celite, se calienta la mezcla hasta la temperatura ambiente, se filtra, se concentra el filtrado, se tritura el residuo en 700 ml de tolueno, se filtra de nuevo, y se elimina el disolvente por destilación en vacío. Se disuelven 4,1 g del residuo (3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina), sin más purificación, junto con 4,22 g de 5-bromoindan-1-ona y 4,24 g de carbonato sódico, en una mezcla de 100 ml de tolueno, 20 ml de etanol y 20 ml de agua. Se desgasifica con argón la disolución, y a continuación se añaden 112 mg de acetato de paladio(II) y 262 mg de trifenilfosfina. Se calienta a ebullición con reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente, y se elimina por destilación en vacío la porción etanólica de la mezcla. Después se añaden, con agitación, 50 ml de de una solución 0,5 N de sosa, se separa la fase orgánica, y se extrae agitando con tolueno la fase acuosa. Se extraen las fases orgánicas reunidas agitando sucesivamente con agua y con disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se concentran en vacío, y se purifican cromatográficamente sobre gel de sílice con acetato de etilo / n-heptano 1/1. Se obtiene 5-piridin-3-il-indan-1-ona, con punto de fusión 103-106ºC.

b) 2-Cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona

Se disuelven 3,22 g de 5-piridin-3-il-indan-1-ona en 160 ml de diclorometano, y se añade gota a gota, a 0ºC y durante 15 minutos, una disolución de 1,34 ml de cloruro de sulfurilo en 40 ml de diclorometano. Se agita durante 30 minutos a 0ºC, y después se agita 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir lentamente 50 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra en vacío, y se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con diclorometano / metanol 50/1. Se obtiene (además de 2,2-dicloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 109ºC) 2-cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 103-105ºC.

c) Hidrocloruro de 3-metil-2-metilimino-6-piridin-3-il-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol

Se disuelven 366 mg de 2-cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona y 235 mg de N,N'-dimetiltiourea en 5 ml de metanol, y se calientan a ebullición con reflujo durante 7 horas. Se enfría la mezcla de reacción, y se concentra en vacío. Se añaden al residuo 5 ml de acetona, se agita durante 30 minutos en un baño de ultrasonidos, y después se filtra con succión. Se lava el residuo con acetona, y se seca en vacío. Se obtiene el hidrocloruro de 3-metil-2-metilimino-6-piridin-3-il-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, con un punto de fusión de 253-255ºC.

Ejemplo 6

(Compuesto A41)

Hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-6-trifluormethoxy-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol a) Éster metílico de ácido 3-trifluorometoxi-cinámico

Se disuelven 9,15 g de ácido 3-trifluorometoxi-cinámico en 90 ml de metanol. Se añaden 0,25 ml de ácido sulfúrico concentrado, y se calienta la mezcla a ebullición con reflujo durante 5 horas. Se añaden cuidadosamente a la disolución enfriada 0,9 g de hidrogenocarbonato de sodio, se agita durante 5 minutos, y después se concentra en vacío. Se toma el residuo en 250 ml de acetato de etilo, se lava dos veces con 50 ml de agua en cada caso, y se seca sobre sulfato magnésico. Se concentra en vacío la disolución, y se hace reaccionar a continuación, sin otra purificación, el aceite de color claro que resulta.

b) Éster metílico de ácido 3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico

Se disuelven 9,6 g de éster metílico de ácido 3-trifluorometoxi-cinámico en 200 ml de metanol. Se añaden 750 mg de paladio sobre carbono (al 10%), y se hidrogena a presión normal. Tras la elaboración habitual se obtiene éster metílico de ácido 3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico como un aceite de color claro.

c) 5-Trifluorometoxi-indan-1-ona

Se disuelven 9,37 g de éster metílico de ácido 3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico en 50 ml de etanol con 25 ml de de agua. Se añaden 3,74 g de hidróxido de potasio y se calienta a ebullición con reflujo durante 45 minutos. Se concentra la disolución enfriada, se añaden al residuo 25 ml de agua y, con agitación, se añade ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH llega a 1. Se extrae dos veces la mezcla de reacción, agitando cada vez con 75 ml de diclorometano. Se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico, se concentra, y se seca en vacío. Se obtiene ácido 3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico como un aceite incoloro. Se disuelven 6,24 g del ácido en 40 ml de tolueno, se añaden 2,1 ml de cloruro de tionilo, y se calienta a ebullición con reflujo durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción enfriada, se toma el residuo en 5 ml de tolueno, y se concentra de nuevo. Se obtiene cloruro de ácido 3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico, que se disuelve, sin purificación adicional, en 30 ml de diclorometano, y se añade gota a gota, a 0 - 5ºC, con agitación y en el transcurso de 15 minutos, a una suspensión de 5,49 g de tricloruro de aluminio anhidro en 40 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción durante una hora a 0ºC, y a continuación se vierte sobre 40 ml de agua de hielo. Se separa la fase orgánica, y se extrae la fase acuosa agitando una vez más con 40 ml de dicloroetano. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 40 ml de disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con agua, se secan sobre sulfato magnésico, se concentran en vacío, y se purifican cromatográficamente sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 20/1. Se obtiene 5-trifluorometoxi-indan-1-ona como un aceite de color amarillo claro.

d) 2-Bromo-5-trifluorometoxi-indan-1-ona

Se disuelven 5,3 g de 5-trifluorometoxi-indan-1-ona en 50 ml de ácido acético glacial, se añaden 110 \mul de ácido bromhídrico (al 48% en ácido acético glacial), y se añade gota a gota, a temperatura ambiente, una disolución de 1,305 ml de bromo en 12 ml de ácido acético. Se agita la mezcla de reacción durante 90 minutos a temperatura ambiente, se añaden después 70 ml de agua, y se extrae dos veces agitando con 100 ml de diclorometano cada vez. Se lavan las fases orgánicas con 50 ml de agua, se secan sobre sulfato magnésico, se concentran en vacío, y se cromatografían sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 50/1. Se obtiene 2-bromo-5-trifluorometoxi-indan-1-ona como una cera.

e) Hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-6-trifluorometoxi-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol

Se disuelven 0,197 g de 2-bromo-5-trifluorometoxi-indan-1-ona, junto con 0,104 g de N,N'-dimetiltiourea, en 5 ml de acetona, y se agitan durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agita una hora más, a 0ºC, la suspensión obtenida, y después se filtra con succión; se lava el residuo con acetona, y se seca en vacío. El hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-6-trifluorometoxi-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol funde a 162ºC con descomposición.

Ejemplo 7

(Compuesto A35)

Hidrobromuro de 5-t-butil-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) Éster metílico de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico

Se hace reaccionar el ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico, en metanol, con ácido sulfúrico, de manera análoga al Ejemplo 6a), para proporcionar éster metílico de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico. El éster tiene una consistencia cérea, con un punto de fusión de aproximadamente 35ºC.

b) Éster metílico de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-propiónico

Se disuelven 10,0 g del éster metílico de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico en 75 ml de metanol absoluto. En el transcurso de una hora se agregan, en porciones, 2,45 g de virutas de magnesio, y se agita la mezcla durante tres horas a temperatura ambiente. Después se vuelven a añadir 380 mg de virutas de magnesio, y se agita durante una hora más. Enfriando (en baño de hielo) se añaden cuidadosamente gota a gota, con agitación, 90 ml de ácido clorhídrico 2N. Después se elimina en vacío el metanol, se extrae dos veces el residuo, cada vez con 200 ml de diclorometano, se lava con agua la fase de diclorometano hasta que queda neutra (2 x 50 ml), se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra. Se obtiene éster metílico de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-propiónico como un compuesto céreo incoloro.

c) Ácido 3-(4-t-butil-fenil)-propiónico

Se disuelven 9,90 g de éster metílico de ácido 3-(4-t-butil)-fenil)-propiónico en una mezcla de 30 ml de etanol y 15 ml de agua, se añaden 4,46 g de hidróxido de potasio, se calienta a ebullición con reflujo durante 45 minutos, después se concentra en vacío, se añaden 30 ml de agua, y se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico, enfriando en baño de hielo. Se extrae la disolución acuosa agitando tres veces, con 100 ml de diclorometano cada vez, se lava con agua hasta neutralidad, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra en vacío. Se tritura el residuo con 100 ml de ácido acético al 25%, se enfría a 10ºC, se filtra con succión, y se seca en vacío. Se obtiene el ácido 3-(4-t-butil-fenil)-propiónico, que se emplea, sin purificación adicional, en el siguiente paso.

d) Cloruro de 3-(4-t-butil-fenil)-propionilo

Se prepara el cloruro de ácido tal como se ha descrito en el Ejemplo 6c), y se emplea sin purificación adicional en el siguiente paso.

e) 6-t-Butil-indan-1-ona

Se prepara la 6-t-butil-indan-1-ona, tal como se ha descrito en 6c), a partir del cloruro de ácido 7d. La 6-t-butil-indan-1-ona tiene un punto de fusión de 94-96ºC.

f) 2-Bromo-6-t-butil-indan-1-ona

De acuerdo con el procedimiento tal cual se ha descrito en 6d), se transforma 6-t-butil-indan-1-ona en 2-bromo-6-t-butil-indan-1-ona; ésta tiene un punto de fusión de 58-61ºC.

g) Hidrobromuro de 5-t-butil-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol

La reacción de 267 mg de 2-brom-6-t-butil-indan-1-ona con 156 mg de N,N'-dimetiltiourea en 10 ml de acetona, proporciona el hidrobromuro de 5-t-butil-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, con punto de fusión 277-279ºC.

Ejemplo 8

(Compuesto A23)

Hidrobromuro de 3a-hidroxi-3-metil-2-metilimino-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno [1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo a) 1-Oxo-indan-5-carbonitrilo

Se suspenden 9,5 g de de 5-bromo-indan-1-ona y 4,93 g de de CuCN en 10 ml de de dimetilformamida, y se calientan a reflujo durante 4 horas. A la suspensión enfriada, viscosa y de color pardo oscuro, se añade gota a gota, con agitación, una disolución de 18 g de cloruro de hierro(III) en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 30 ml de agua, y a continuación se agita durante 30 minutos a 70ºC. Se extrae la mezcla de reacción agitando tres veces con 50 ml de tolueno cada vez, se extraen las fases orgánicas reunidas agitando con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de disolución de sosa 2N, y después se lavan con agua hasta neutralidad. Se seca sobre sulfato magnésico el extracto toluénico, se concentra en vacío, y se recristaliza en n-heptano el residuo. Se obtiene 1-oxo-indan-5-carbonitrilo, con punto de fusión 123-125ºC.

b) 2-Bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo

La bromación del 1-oxo-indan-5-carbonitrilo se realiza tal como se ha descrito en el Ejemplo 6d), y proporciona 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo, con punto de fusión 115-118ºC.

c) Hidrobromuro de 3a-hidroxi-3-metil-2-metilimino-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo

Se disuelven 236 mg de 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo en 10 ml de acetona, y se añaden, a 0-5ºC, 210 mg de N,N-dimetiltiourea. Se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, y 1 hora a 0ºC. Se filtra con succión el producto de reacción, se lava con acetona, y se seca en vacío. Se obtiene el hidrobromuro del 3a-hidroxi-3-metil-2-metilimino-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo, con punto de fusión 282-284ºC (descomposición).

El compuesto A12 fue preparado de manera análoga, partiendo de 6-bromo-indan-1-ona.

Ejemplo 9

(Compuesto A18)

3-Metil-2-metilimino-5-metilsulfonil-6-feniltio-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 6-Metilsulfonil-5-feniltio-1-indanona

A una suspensión, preparada a partir de 4,9 g de 5-cloro-6-metilsulfonil-1-indanona, 1,4 g de carbonato potásico anhidro molido, y 50 ml de DMF, se añaden gota a gota 2,55 ml de tiofenol, bajo atmósfera de argón y con agitación, y se calienta a 80ºC, manteniendo la agitación, durante aproximadamente 10 horas. Tras añadir 500 ml de agua a temperatura ambiente, se separan los cristales por filtración, y se purifican mediante redisolución en acetona, tratamiento con carbón activo, y posterior precipitación con agua. Sustancia cristalina de color amarillo claro, punto de fusión 211-212ºC.

b) 2-Bromo-6-metilsulfonil-5-feniltio-1-indanona

Se obtiene añadiendo gota a gota una mezcla de 0,39 ml de bromo en 10 ml de ácido acético glacial a una disolución, agitada, de 2,4 g de 6-metilsulfonil-5-feniltio-1-indanona, 0,2 ml de una solución acuosa concentrada de ácido bromhídrico, y 30 ml de ácido acético glacial, vertiendo a continuación la mezcla de reacción en una suspensión de agua y hielo, y filtrando después el producto cristalino. Sustancia cristalina de color amarillo claro, punto de fusión 158-160ºC.

c) Hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-5-metilsulfonil-6-feniltio-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

A una disolución de 2,7 g de 2-bromo-6-metilsulfonil-5-feniltio-1-indanona en 30 ml de acetona se añaden 0,72 g de N,N'-dimetiltiourea, se agita durante una hora a temperatura ambiente, y se filtra el compuesto cristalino que funde con descomposición a 268-270ºC.

d) 3-Metil-2-metilimino-5-metilsulfonil-6-feniltio-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol

Se suspende hidrobromuro de 3-metil-2-metilimino-5-metilsulfonil-6-feniltio-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en metanol, y se añade un exceso molar triple de trietilamina. Se filtra la disolución resultante, y se hace cristalizar rascando con una varilla de vidrio. Compuesto cristalino incoloro, punto de fusión (con descomposición) 142-143ºC.

Ejemplo 10

(Compuesto A48)

Hidrobromuro de 8-cloro-5a-hidroxi-3,4-dihidro-7-metilsulfonil-indano[2,1-b]imidazo [1,2-d]tiazolidina a) 5-Cloro-6-nitro-1-indanona

Se agregan 86 g de 5-cloro-1-indanona, con agitación y enfriamiento externo, a 540 ml de ácido nítrico fumante de densidad 1,52 g/ml, de manera tal que la temperatura interior se mantiene entre -15 y -10ºC. Se vierte la mezcla de reacción en una suspensión, agitada, de agua y hielo, y se separa por filtración la sustancia amarilla cristalina. La purificación se realiza disolviendo en una mezcla de 2 partes de acetona y 5 partes de etanol, tratando con carbón activo y eliminando ampliamente la porción de acetona, mediante destilación bajo presión reducida. Punto de fusión 126-128ºC.

b) 6-Amino-5-cloro-1-indanona

A una suspensión, calentada a ebullición, de 30 g de 5-cloro-6-nitro-1-indanona en 400 ml de de agua se añaden gota a gota, en el transcurso de una hora, y manteniendo la ebullición, una disolución de 77,5 g de hidrogenosulfito de sodio en 250 ml de agua, y se calienta a ebullición con reflujo durante 2 horas más. Con ácido clorhídrico concentrado se ajusta cuidadosamente a pH 1-2, y se calienta a ebullición una hora más. Tras enfriar se separan por filtración los cristales, se lavan con agua, y se recristalizan en isopropanol. Sustancia cristalina desde incolora hasta parduzca, punto de fusión 210-212ºC, con descomposición.

c) 5-cloro-6-clorosulfonil-1-indanona

A una suspensión de 26,8 g de 6-amino-5-cloro-1-indanona en 200 ml de ácido clorhídrico al 20% se añade gota a gota, con buena agitación y enfriamiento, una disolución de 10,4 g de nitrito sódico en 30 ml de agua, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. Se obtiene así una disolución que, después de agitar a 0ºC, es vertida en porciones, con agitación, en una disolución de 12,7 g de cloruro de cobre(II) dihidrato, 50 ml de de agua y 400 ml de ácido acético glacial saturado con dióxido de azufre a 0-5ºC. Se agita una hora más sin enfriamiento externo, se añaden a continuación 600 ml de de agua, y se separan por filtración los cristales, que se lavan varias veces en el filtro con agua fría, y después se secan en vacío. Sustancia cristalina incolora; punto de fusión 147-148ºC.

d) Ácido 5-cloro-1-indanon-6-sulfínico

A una disolución de 26 g de hidrogenosulfito sódico y 3 g de NaOH en 75 ml de agua se añaden en porciones, con agitación, 13,3 g de 5-cloro-6-clorosulfonil-1-indanona, añadiéndose simultáneamente desde un embudo de adición por goteo disolución de sosa 2N, de manera que el pH se mantiene entre 7 y 7,5. Se ajusta después a pH 1-2 con ácido clorhídrico concentrado, se enfría hasta 0 a -5ºC, se separan por filtración los cristales, y se lavan después con agua. Punto de fusión > 300ºC, tomando un color negro a partir de 170ºC.

e) 5-Cloro-6-metilsulfonil-1-indanona

A una disolución de metilato sódico que ha sido preparada a partir de 150 ml de metanol y 1 g de sodio, se añaden primeramente 9,2 g de ácido 5-cloro-1-indanon-6-sulfínico, y a continuación 15 g de yoduro de metilo, y se calienta la mezcla a ebullición durante 10 horas, dispuesta bajo un refrigerante eficaz. Tras eliminar por destilación el disolvente, se añaden al residuo 200 ml de agua, se separan los cristales por filtración, y se lava cuidadosamente con agua el producto. Sustancia cristalina incolora a partir de metanol, tras tratamiento con carbón activo, punto de fusión 197-198ºC.

f) 2-Bromo-5-cloro-6-metilsulfonil-1-indanona

Se obtiene a partir de 6,8 g de 5-cloro-6-metilsulfonil-1-indanona y 1,45 g de bromo en ácido acético glacial. Sustancia cristalina desde incolora hasta ligeramente parduzca, punto de fusión 144ºC.

g) Hidrobromuro de 8-cloro-5a-hidroxi-3,4-dihidro-7-metilsulfonil-indano[2,1-b] imidazo[1,2-d]tiazolidina

A una disolución de 3,24 g de 2-bromo-5-cloro-6-metilsulfonil-1-indanona en 50 ml de acetona se añade, con agitación, una disolución caliente de 1,02 g de 2-imidazolidintiona en 7,5 ml de dimetilacetamida, y después se agita dos horas más a temperatura ambiente. Se separa por filtración el compuesto cristalino incoloro, y se lava varias veces con acetona. Punto de descomposición 135ºC.

h) 8-Cloro-5a-hidroxi-3,4-dihidro-7-metilsulfonil-indano[2,1-b]imidazo[1,2-d]tiazolidina

Se obtiene de manera análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 9, a partir de hidrobromuro de 8-cloro-5a-hidroxi-3,4-dihidro-7-metilsulfonil-indano[2,1-b]imidazo[1,2-d]tiazolidina y trietilamina en metanol. Sustancia cristalina incolora, punto de descomposición 192ºC.

Ejemplo 11

(Compuesto A27)

Hidrocloruro de 6-(4-clorofenoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol a) 5-(4-Clorofenoxi)-1-indanona

Se agitan a temperatura ambiente durante 1/2 hora 2,82 g de 4-clorofenol, tras haber sido disueltos en 60 ml de dimetilacetamida anhidra, junto con 8,2 g de carbonato potásico anhidro y molido. Después de añadir 1,5 g de 5-fluoroindanona se agita durante 10 horas a 120-130ºC, y tras enfriar, se elimina el disolvente por destilación bajo presión reducida. Se añade agua al residuo, y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 2N, y a continuación con agua, después se agita durante 15 minutos después de haber añadido carbón activo y, tras secar sobre sulfato magnésico anhidro, se elimina el disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo oscuro, parcialmente cristalino, es purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un eluyente compuesto por partes iguales de acetato de etilo y de tolueno. Cristales pardos, punto de fusión 75-80ºC.

b) 2-Bromo-5-(4-clorofenoxi)-1-indanona

A una disolución de 1,3 g de 5-(4-clorofenoxi)-1-indanona en 30 ml de acetato de etilo se añade gota a gota 1/2 ml, aproximadamente, de una disolución de 0,25 ml de bromo en 5 ml de acetato de etilo, y se calienta lentamente hasta que desaparece el color del bromo o hasta que comienza el desprendimiento de HBr. Después se enfría y se añade gota a gota, a temperatura ambiente, el resto de la cantidad de bromo, se agita durante 2 horas más, y se destila el disolvente bajo presión reducida. El aceite oscuro remanente es empleado sin purificación adicional.

c) Hidrobromuro de 6-(4-clorofenoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene por reacción de 1,69 g de 2-bromo-5-(4-clorofenoxi)-1-indanona y 0,52 g de N,N'-dimetiltiourea en 25 ml de acetato de etilo, en forma de un precipitado cristalino de color desde amarillo claro hasta incoloro. Punto de fusión 252-255ºC.

d) 6-(4-Clorofenoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene por tratamiento de una disolución de 1,5 g de hidrobromuro de 6-(4-clorofenoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en 40 ml de metanol junto con 2,3 ml de trietilamina. Se elimina el disolvente por destilación, y el residuo solidifica bajo agua. Sólido amorfo, punto de fusión 85-90ºC.

e) Hidrocloruro de 6-(4-clorofenoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene por adición de una disolución de HCl gaseoso en dietiléter sobre una disolución de 1,2 g de 6-(4-clorofenoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en 30 ml de acetato de etilo, hasta reacción fuertemente ácida, en forma de precipitado cristalino incoloro. Punto de fusión 247-250ºC.

Ejemplo 12

(Compuesto A 28)

Hidrobromuro de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno [1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-(2,2,2-Trifluoretoxi)-1-indanona

Se añaden 2,2 ml de 2,2,2-trifluoretanol a una mezcla agitada de 3,5 g de 5-fluoroindanona, 20 ml de dimetilformamida anhidra, y 4,1 g de carbonato potásico anhidro y molido, y se agita durante 10 horas a 80ºC. Se elimina el disolvente por destilación bajo presión reducida, se disuelve el residuo en acetato de etilo, y se lava varias veces con agua la fase orgánica. Tras cromatografiar sobre gel de sílice con una mezcla de partes iguales de acetato de etilo y de tolueno como eluyente, se obtiene el derivado de indanona en forma de un sólido cristalino parduzco. Punto de fusión 93-97ºC.

b) 2-Bromo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-1-indanona

Se obtiene por reacción de 0,9 g de 5-(2,2,2-trifluoretoxi)-1-indanona con 0,2 ml de bromo en 25 ml de acetato de etilo. El compuesto se emplea después sin purificación adicional.

c) Hidrobromuro de 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene por reacción de 1,2 g de 2-bromo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-1-indanona y 0,4 g de N,N'-dimetiltiourea en 25 ml de acetato de etilo, en forma de precipitado cristalino de color desde amarillo claro hasta incoloro. Punto de fusión 278-280ºC.

d) 6-(2,2,2-Trifluoretoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol

Se obtiene a partir de hidrobromuro de 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol y trietilamina. Sólido cristalino incoloro, punto de fusión 138-140ºC.

e) Hidrocloruro de 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene a partir de 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol y una disolución de HCl gaseoso en éter. Cristales incoloros, punto de fusión 274-276ºC.

Ejemplo 13

(Compuesto A45)

Hidrocloruro de 5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorobutoxi)-1-indanona

Se obtiene a partir de 6,5 g de 5-fluoroindanona y 35,6 g de carbonato potásico anhidro y molido, en 50 ml de dimetilacetamida anhidra, en forma de un aceite de color miel.

b) 2-Bromo-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-1-indanona

Se obtiene por reacción de 4,16 g de 5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-1-indanona con 0,69 ml de bromo en 110 ml de acetato de etilo. Se aísla el compuesto como aceite de color pardo, y se emplea sin purificación adicional.

c) Hidrobromuro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]- tiazol-3a-ol

Se obtiene por reacción de 1,4 g de 2-bromo-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-1-indanona y 0,36 g de N,N'-dimetiltiourea en 40 ml de acetato de etilo, en forma de precipitado cristalino de color desde amarillo claro hasta incoloro. Punto de descomposición 253ºC.

d) 6-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorobutoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene a partir de hidrobromuro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol y trietilamina. Sólido cristalino incoloro, punto de fusión 138-140ºC.

e) Hidrocloruro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se obtiene a partir de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol y ácido clorhídrico en etér. Cristales incoloros, punto de fusión 248-250ºC.

Ejemplo 14

(Compuesto B1)

6-Cloro-8a-fluoro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-Cloro-2-fluoro-indan-1-ona

A una disolución de 5,24 ml de diisopropilamina en 60 ml de tetrahidrofurano seco se añaden gota a gota, lentamente y a una temperatura < -50ºC, 25 ml de una disolución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano; después se agita la mezcla durante 10 minutos más a -50ºC. A continuación se añade lentamente una disolución de 6,33 g de 5-cloro-indan-1-ona en 60 ml de tetrahidrofurano seco, y se agita la mezcla durante 20 minutos más a -50ºC. Por último se añaden gota a gota 11,4 g de N-fluorodibencensulfimida, disueltos en 60 ml de tetrahidrofurano seco. Se deja que la mezcla se caliente hasta 0ºC, en agitación, en el transcurso de 2 horas, se añaden gota a gota 120 ml de una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se elimina el tetrahidrofurano por destilación en vacío, y se extrae el residuo agitando dos veces con 150 ml de acetato de etilo cada vez. Se lava la fase orgánica con agua y con disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra, y se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con diisopropiléter / n-heptano 1/1. Además de 5-cloro-2,2-difluoro-indan-1-ona se obtiene 5-cloro-2-fluoro-indan-1-ona con punto de fusión 102-104ºC.

b) 5-Cloro-2-bromo-2-fluoro-indan-1-ona

La bromación de la 5-cloro-2-fluoro-indan-1-ona se lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el apartado 6d), y proporciona 5-cloro-2-bromo-2-fluoro-indan-1-ona, con punto de fusión 104-105ºC.

c) 6-Cloro-8a-fluoro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se disuelven 263 mg de 5-cloro-2-bromo-2-fluoro-indan-1-ona y 156 mg de N,N'-dimetiltiourea en 5 ml de acetona, y se agitan primeramente durante 90 minutos a temperatura ambiente y después durante 2 horas a 50ºC. Se enfría la mezcla de reacción, y se concentra en vacío. Se añaden al residuo 5 ml de tolueno, y se calienta la mezcla a ebullición con reflujo durante 2 horas, se enfría, se añaden 152 mg de trietilamina, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra con succión el residuo, se lava con una pequeña cantidad de agua, y se seca en vacío. Se obtiene 6-cloro-8a-fluoro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión 189-190ºC.

Ejemplo 15

(Compuesto B2)

Hidrocloruro de 6-cloro-8a-fluoro-3-metil-2-metilimino-2.3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol

Se disuelve 1 g (4,47 mmol) de 6-cloro-8a-fluoro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en 120 ml de isopropanol caliente, y se añaden 1,2 g de disolución aproximadamente al 20% de HCl en éter. Al cabo de 1 hora a temperatura ambiente se concentra la mezcla de reacción, se tritura con acetona el residuo, se filtra con succión, y se seca en vacío el residuo. Se obtiene el hidrocloruro de 6-cloro-8a-fluoro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión 205ºC (con descomposición).

Ejemplo 16

(Compuestos B1(-) y B1(+))

Se separan en sus enantiómeros 100 mg del racemato del compuesto B1 a través de una columna HPLC (CSP Chiralpak AD 250x4,6) con n-hexano / etanol 10+1. Se obtiene el enantiómero con rotación negativa B1(-) con un tiempo de retención de 7,9 minutos y punto de fusión 175-79ºC (con descomposición) y el enantiómero con rotación positiva B1(+) con un tiempo de retención de 8,84 minutos y un punto de fusión 172 - 77ºC (con descomposición).

Ejemplo 17

(Compuestos C_{1} y C_{6})

(6-Cloro-3a-metoxi-3-metil-3,3a,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-2-iliden)-metilamina (hidrocloruro):

Se disuelven 5 g de hidrocloruro de 6-cloro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en 200 ml de metanol, y se calientan a ebullición con reflujo durante tres días. Se concentra en vacío la mezcla de reacción enfriada, se tritura el residuo con 50 ml de acetona, y se filtra. Se concentra el filtrado, se suspende en 100 ml de acetato de etilo, y se añaden 100 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra, y se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo / metanol 9/1. Se obtiene 6-cloro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol con punto de fusión 94-96ºC.

El hidrocloruro de este compuesto (compuesto C6) se obtiene disolviendo la base libre en metil-t-butiléter y añadiendo, con agitación y enfriamiento en baño de hielo, ácido clorhídrico en éter hasta alcanzar un pH de aproximadamente 1. A continuación se agita la mezcla de reacción durante 3 horas más a temperatura ambiente, se elimina el disolvente por destilación, se añade acetona al residuo, y se filtra. Se ceoncentra en vacío el filtrado, y se seca en vacío el residuo. Se obtiene el hidrocloruro de 6-cloro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión 65-70ºC.

Los compuestos C_{2}-C_{5} se obtuvieron de manera análoga.

Ejemplo 18 a y b

(Compuesto C_{1}(+) y C_{1}(-))

Se separan en sus enantiómeros 100 mg del racemato del compuesto C_{1} (base libre) a través de una columna HPLC (CSP Chiralpak AD 250x4,6) con n-hexano / 2-propanol 25/1, con 0,1% de dietilamina. Se obtiene el enantiómero con rotación positiva C_{1}(+) con un tiempo de retención de 7,38 minutos, un valor de rotación específica de 237,5º (c = 10,3 mg/2ml en triclorometano) y punto de fusión 70-71ºC, y el enantiómero con rotación negativa C_{1}(-) con un tiempo de retención de 8,06 minutos, un valor de rotación específica de -229,1º (c = 9,9 mg/2ml en triclorometano), y un punto de fusión 71-72ºC.

Ejemplo 19

(Compuesto D2)

Hidrobromuro de 8-(2-clorofenil)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol a) Ácido 2,3-dibromo-3-(2-clorofenil)propiónico

Se obtiene añadiendo gota a gota una disolución de 7,8 g de bromo a una suspensión de 9 g de ácido 2-clorocinámico en 250 ml de cloroformo, irradiando con una lámpara de luz diurna de 500 W, y posterior evaporación del disolvente. Punto de fusión 183-185ºC.

b) Cloruro de ácido 2,3-dibromo-3-(2-clorofenil)propiónico

Se obtiene en forma de un residuo oleoso-amorfo, calentando a ebullición 10 g de ácido 2,3-dibromo-3-(2-clorofenil)propiónico en 70 ml de cloruro de tionilo, en condiciones de reflujo, y eliminando por destilación el líquido.

c) 2-Bromo-3-(2-clorofenil)-1-indanona

Bajo atmósfera de argón se agregan 6,6 g de cloruro de aluminio anhidro activo a una mezcla de 4,1 g de benceno anhidro y 30 ml de sulfuro de carbono, y luego se enfría hasta -20ºC. Manteniendo el enfriamiento se añade gota a gota, a esta suspensión, una disolución de 15 g de cloruro de ácido 2,3-dibromo-3-(2-clorofenil)propiónico en 50 ml de sulfuro de carbono, se mantiene después durante 5 horas a 0ºC, y se deja reposar durante 16 horas más en un refrigerador a una temperatura de 4-8ºC. Se vierte la mezcla de reacción, con agitación, sobre una mezcla de hielo y agua, que había sido fuertemente acidulada con HCl concentrado, se extrae con cloroformo, se lava con agua la fase orgánica, y a continuación se seca sobre sulfato magnésico. Tras eliminar por destilación el disolvente se toma con dietiléter el residuo amorfo viscoso, se agita durante varias horas con una disolución acuosa alcalina de bicarbonato sódico y, tras secar sobre sulfato magnésico, se elimina por destilación el disolvente orgánico. Sustancia amorfa viscosa.

d) Hidrobromuro de 8-(2-clorofenil)-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

A 4 g de 2-bromo-3-(2-clorofenil)-1-indanona se añaden, en acetato de etilo, 1,2 g de N,N'-dimetiltiourea, y se agita durante 2 días a temperatura ambiente. Sustancia cristalina de color amarillo pálido, punto de fusión 163ºC.

Ejemplo 20

(Compuesto D14)

Hidrobromuro de 3a-hidroxi-3-metil-2-metilimino-8-fenil-3a,8,9,9a-tetrahidronafto[2,1-b] tiazolidina a) 2-Bromo-4-fenil-1-tetralona

Se obtiene por reacción de 4,43 g de 4-fenil-1-tetralona y 3,2 g de bromo en acetato de etilo que contiene HBr, en forma de producto amorfo viscoso.

b) Hidrobromuro de 3a-hidroxi-3-metil-2-metilimino-8-fenil-3a,8,9,9a-tetrahidro-nafto[2,1-b]tiazolidina

Se obtiene por reacción de 26 g de 2-bromo-4-fenil-1-tetralona y 5 g de N,N'-dimetiltiourea en 60 ml de acetato de etilo, en forma de precipitado cristalino de color desde amarillo claro hasta incoloro. Punto de fusión 229-231ºC (con descomposición).

El compuesto D1 se preparó de manera análoga.

Ejemplo 21

(Compuesto D16)

1-Etil-2-etilimino-9-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3aH-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-10b-ol a) Cloruro de ácido 4-fenoxibutírico

Se calientan a ebullición con reflujo 504,6 g de ácido 4-fenoxibutírico, junto con 308 ml de cloruro de tionilo y 1,8 ml de dimetilformamida, durante 3 horas. A continuación se destila en vacío la mezcla, y se obtiene cloruro de ácido 4-fenoxibutírico, con punto de ebullición 145-147ºC a una presión de 10-12 mmHg.

b) 6,7,8,9-Tetrahidro-benzociclohepten-5-ona

Se suspenden 192 g de cloruro de aluminio(III) en 1,6 litros de 1,2-dicloroetano seco, y se añade lentamente gota a gota, bajo una atmósfera protectora de argón y con agitación, una disolución de 238 g de cloruro de ácido 4-fenoxibutírico en 300 ml de 1,2-dicloroetano, en el transcurso de 5,5 horas y a una temperatura de -5ºC. Se somete el producto de reacción a hidrólisis vertiéndolo en una mezcla de 2 litros de agua y 2 litros de ácido clorhídrico concentrado. Se agita durante 30 minutos, se deja que se sedimente el precipitado, y se filtra con succión. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa agitando tres veces con 1,2-dicloroetano. Se lavan los extractos orgánicos con agua, después con disolución diluida de hidrogeno-carbonato sódico, y finalmente con disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran en vacío. Se destila el residuo en vacío. Se obtiene 6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona, con un punto de ebullición de 79-84ºC a una presión de 0,001 mmHg, en forma de un líquido transparente.

c) 7-Nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona

Se disuelven 25 g de 6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona en 280 ml de ácido sulfúrico concentrado, a -10ºC. Con agitación enérgica se agregan en porciones, a -10ºC, un total de 16,75 g de nitrato sódico. Se agita la mezcla de reacción, de color oscuro, durante 45 minutos a 0ºC; en el transcurso de los cuales se disuelve lentamente el nitrato sódico restante. A continuación se vierte la mezcla de reacción, con agitación, sobre agua de hielo, y se agita durante 30 minutos. Se filtra con succión el precipitado, y se lava con agua hasta neutralidad. Para purificarlo, se recristaliza en isopropanol el residuo secado al aire. Se obtiene 7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona, que se continúa elaborando tal cual.

d) 4-Bromo-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona

Se disuelven 2,07 g de 7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona en 10 ml de diclorometano y, enfriando con baño de hielo y con agitación, se añaden 1,7 g de bromo disueltos en 10 ml de diclorometano (la adición se lleva a cabo en el transcurso de 3 horas). Se agrega la mezcla de reacción a 30 ml de una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se separa la fase orgánica, y se extrae varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se lavan con disolución saturada de cloruro sódico los extractos orgánicos reunidos, se secan sobre sulfato sódico, se concentran, se recristaliza en acetato de butilo el residuo, y proporciona 4-bromo-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona con punto de fusión 115-118ºC.

e) 1-Etil-2-etilimino-9-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3aH-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-10b-ol

Se calientan a ebullición con reflujo durante 30 minutos 5 g de 4-bromo-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona junto con 2,4 g de N,N'-dietiltiourea en 30 ml de butan-2-ona. Se filtra con succión el precipitado, se tritura con disolución saturada de hidrogenocarbonato potásico, y se extrae con acetato de etilo. Se lava con solución saturada de cloruro sódico la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico, se concentra, y se recristaliza en metanol / agua el residuo. Se obtiene 1-etil-2-etilimino-9-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3aH-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-10b-ol, con punto de fusión 125-127ºC.

De manera análoga se prepararon los compuestos D12, D15, D17-D20, D22-D23, D26-D31, partiendo de los derivados de benzociclohexanona o de benzocicloheptanona correspondientes.

Ejemplo 22

(Compuesto D21)

1-Metil-2-metilimino-6,6-dioxo-1,2,3a,4,5,6-hexahidro-ditia-1-aza-benzo[e]azulen-10b-ol a) Cloruro de ácido 4-fenilsulfanilbutírico

Se disuelven 54,9 g de ácido 4-fenilsulfanilbutírico y 0,5 ml de dimetilformamida en 280 ml de tolueno. Se añaden gota a gota 36,5 ml de cloruro de oxalilo, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, y una hora más a 65-70ºC. Después se elimina por destilación en vacío tolueno y el cloruro de oxalilo en exceso. Se destila con alto vacío el residuo oleoso de color pardo, y proporciona cloruro de ácido 4-fenilsulfanilbutírico, con un punto de ebullición de 116-119ºC a una presión de 0,008 mmHg.

b) 3,4-Dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona

Se suspenden 38,2 g de cloruro de aluminio(lll) anhidro en 260 ml de diclorometano. Se añade lentamente, con agitación y a 0ºC, una disolución de 51,1 g de cloruro de ácido 4-fenilsulfanilbutírico en 70 ml de diclorometano (2 horas). Se agita durante una noche la mezcla de reacción, y se obtiene una disolución de color pardo amarillento. Se vierte esta disolución, con agitación enérgica, en una mezcla, enfriada con hielo, de 1 Iitro de agua y 1 Iitro de ácido clorhídrico concentrado. Tras haber agitado durante 30 minutos, se extrae la mezcla tres veces, con 200 ml de dietiléter cada vez. Se extraen las fases orgánicas reunidas agitando con agua y con disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran en vacío. Se destila el aceite obtenido, y se obtiene 3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona, con un punto de ebullición de 93-94ºC a una presión de 0,002 mmHg.

c) 1,1-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ona

Se disuelven 10 g de 3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona en 125 ml de ácido acético glacial. Se añaden gota a gota lentamente, a temperatura ambiente y con agitación, 11,2 ml de peróxido de hidrógeno al 35%. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se añaden gota a gota, otra vez, 11 ml de peróxido de hidrógeno al 35%. Después se agita durante una noche la mezcla de reacción. En vacío se elimina con precaución el disolvente, se añade hielo al residuo, y se añade también, agitando y con precaución, disolución 1N de hidrogenocarbonato potásico. Se satura con cloruro sódico la suspensión acuosa, se filtra con succión, se lava con agua, y se seca en vacío. Se obtiene 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ona, con punto de fusión 142-146ºC.

d) 4-Bromo-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ona

Se disuelven, con agitación, 9,45 g de 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ona en 200 ml de ácido acético glacial. Se añaden 8,9 g de N-bromosuccinimida, y se calienta la mezcla durante 8 horas a 75-80ºC. Terminada la reacción se elimina el disolvente por evaporación en vacío y, con agitación, se añade al residuo oleoso solución de hidrogenocarbonato sódico enfriada con hielo. Tras agitar durante 30 minutos se filtra con succión, y se lava con agua el residuo. Después de secar en vacío se obtiene 4-bromo-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ona con punto de fusión 132-136ºC.

e) 1-Metil-2-metilimino-6,6-dioxo-1,2,3a,4,5,6-hexahidro-ditia-1-aza-benzo[e]azulen-10b-ol

Se suspenden 4,34 g de 4-bromo-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ona en 15 ml de butan-2-ona. Se calienta la mezcla a 60-70ºC, y se añaden en porciones 1,8 g de N,N'-dimetiltiourea. Se calienta a ebullición con reflujo la disolución, durante 2 horas, después se enfría, se filtra con succión el precipitado, y se lava con butan-2-ona. Se tritura el residuo con 100 ml de disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se extrae con acetato de etilo. Se lavan con disolución saturada de cloruro sódico las fases orgánicas reunidas, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran en vacío. Se toma el residuo con una pequeña cantidad de acetato de etilo, se filtra con succión, y se seca en vacío. Se obtiene 1-metil-2-metilimino-6,6-dioxo-1,2,3a,4,5,6-hexahidro-ditia-1-aza-benzo[e]azulen-10b-ol con punto de fusión 142-144ºC (con descomposición).

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Ejemplo 23

(Compuesto D25)

Hidrocloruro de N-(10b-hidroxi-1-metil-2-metilimino-1,2,3a,4,5,10b-hexahidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il)-acetamida a) N-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-il)-acetamida

Se disuelven 16 g de 7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona en 400 ml de metanol, se añaden 270 mg de paladio sobre carbón activo (al 10%), y se hidrogenan a presión normal. Tras filtrar y eliminar el disolvente en vacío se obtiene la 7-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona, sensible al oxígeno, en forma de un aceite amarillo. Se disuelve este aceite en 150 ml de diclorometano; se añaden 8 g de trietilamina, y después se añaden gota a gota lentamente, enfriando con hielo y con agitación enérgica, 8,1 g de anhídrido acético. Se agita la mezcla de reacción durante una hora más a temperatura ambiente. Se concentra en vacío la solución, se toma en acetato de etilo el residuo, se lava con agua y con disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra nuevamente. Después de ser cristalizado en acetato de butilo, la N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-il)-acetamida funde a 130-132ºC.

b) N-(4-Bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-il)-acetamida

Se disuelve 1 g de N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-il)-acetamida en 6 ml de diclorometano. Se añaden lentamente gota a gota, a 0ºC y con agitación, 0,8075 g de bromo, disueltos en 5 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, enfriada con hielo, y se extrae varias veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con agua y con disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran en vacío. Se recristaliza en isopropanol el residuo, y proporciona N-(4-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-il)-acetamida, con un punto de fusión de 157-160ºC.

c) Hidrocloruro de N-(10b-hidroxi-1-metil-2-metilimino-1,2,3a,4,5,10b-hexahidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il)acetamida

Se calientan a ebullición con reflujo, durante 4 horas, 7 g de N-(4-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-il)-acetamida y 2,5 g de N,N'-dimetiltiourea, en 60 ml de butan-2-ona. Se filtra la suspensión enfriada, y se tritura el residuo con 200 ml de disolución saturada de hidrogenocarbonato potásico. Se añade una pequeña cantidad de acetato de etilo, se filtra con succión, se lava el residuo con agua, y se obtiene N-(10b-Hidroxi-1-metil-2-metilimino-1,2,3a, 4,5,10b-hexahidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il)-acetamida, con punto de fusión 186-188ºC. Se disuelve la base libre en 30 ml de ácido clorhídrico 2 N. Al cabo de aproximadamente 10 minutos de agitación precipita el hidrocloruro de N-(10b-hidroxi-1-metil-2-metilimino-1,2,3a,4,5,10b-hexahidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il)-acetamida. Este funde, con descomposición, a 270ºC.

Ejemplo 24

(Compuesto E2)

Hidrobromuro de 6-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenilimino)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Se suspenden 1 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 1,17 g de 1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-tiourea en 50 ml de diclorometano seco, y se agitan durante 4 horas a temperatura ambiente y durante una hora a la temperatura de un baño de hielo. Se filtra con succión el precipitado, se lava con diclorometano, y se seca en vacío. Se obtiene el hidrobromuro de 6-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenilimino)-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, que funde, con descomposición, a 230-235ºC.

Los compuestos E1 y E3-E5 fueron preparados de manera análoga.

Claims

1. Tiazolidin-2-iliden-aminas policíclicas de fórmula I,

23

en la cual

A)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, O-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

B)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

o bien

C)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6; 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3},COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

o bien

D)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{5}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{6});

o bien

R6: significa SO_{2}-(C_{6}H_{4}-4-CH_{3})

o bien

E)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa H, F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3});

R1': significa H, F, Cl, Br, I, NO_{2};

R2: significa H;

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{3};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque en los mismos

A)

Y: significa una unión directa, -CH_{2};

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

o bien

B)

Y: significa una unión directa, -CH_{2};

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

o bien

C)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NH(acilo C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 4, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, ó 2- ó 3-tienilo, y pudiendo estar los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo sustituidos en cada caso de una a 3 veces con F, Cl, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

o bien

D)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

\quad: S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})n-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6};

o bien

R6: significa SO_{2}-(C_{6}H_{4}-4-CH_{3})

o bien

E)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa H, F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3});

R1': significa H, F, Cl, Br, I;

R2: significa H;

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{3};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en los mismos

A)

Y: significa una unión directa, -CH_{2};

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R2: significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y en donde fenilo, piridilo pueden estar en cada caso sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}):

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

B)

Y: significa una unión directa, -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

R3: significa C_{4}-C_{6}, F, CN, N_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CH_{2}-COO(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), CH_{2}-COOH, CH_{2}-CONH_{2}, CH_{2}-CONHCH_{3}, CH_{2}-CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, pudiendo ser n = 0 - 3, y en donde fenilo, piridilo pueden estar sustituidos, en cada caso, hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}); alquinilo C_{2}-C_{6}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

o bien

C)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

D)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

\quad: O, S, SO_{2} ó N-R6;

\quad: C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});

o bien

R6: significa SO_{2}-(C_{6}H_{4}-4-CH_{3})

o bien

E)

Y: significa una unión directa ó -CH_{2}-;

X: significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7});

R1: significa H, F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{3});

R1': significa H, F, Cl;

R2: significa H;

R3: significa H, alquilo C_{1}-C_{3};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque en los mismos

Y: significa una unión directa;

X: significa CH_{2}

R1 y R1' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, CN, COOH, CONH_{2}, COO(alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo haber sido reemplazado un hidrógeno, en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo, por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

\quad: OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}; O-(alquilo C_{1}-C_{4}), en donde, en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos pueden haber sido reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede haber sido reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2} ó N(COOCH_{2}Ph)_{2};

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque en los mismos

R1: significa {}\hskip0,3cm 6-Cl

R1': significa {}\hskip0,3cm H

R2: significa {}\hskip0,3cm H

R3: significa {}\hskip0,3cm F

R4: significa {}\hskip0,3cm CH_{3}

R5: significa {}\hskip0,3cm CH_{3}

X: significa {}\hskip0,3cm CH_{2}

Y: significa {}\hskip0,3cm -

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

6. Hidrocloruros de los compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Medicamentos que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Medicamentos que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más agentes de adelgazamiento.

9. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para ser empleados como medicamentos para el tratamiento de la obesidad.

10. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para ser empleados como medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes de tipo II.

11. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se mezcla la sustancia activa con un vehículo farmacéuticamente adecuado, y se lleva esta mezcla a una forma adecuada para su administración.

12. Empleo de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

13. Empleo de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes de tipo II.