ES2240070T3 - Uso de sistemas 2-aminotiazoles policiclicos para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos lipometabolicos, obesidad y diabetes tipo ii. - Google Patents

Uso de sistemas 2-aminotiazoles policiclicos para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos lipometabolicos, obesidad y diabetes tipo ii.

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ES2240070T3 ES00910642T ES00910642T ES2240070T3 ES 2240070 T3 ES2240070 T3 ES 2240070T3 ES 00910642 T ES00910642 T ES 00910642T ES 00910642 T ES00910642 T ES 00910642T ES 2240070 T3 ES2240070 T3 ES 2240070T3
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Abstract

Empleo de compuestos de fórmula I, **(Fórmula)** en la cual Y significa una unión directa; X significa CH2; R1 significa CF3, CN, COOH, COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, O-(alquilo C C1-C6), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo; SO2-NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, SO2-CH3, COOH, COO-(alquilo C1-C6), CONH2; R1¿ significa H, CF3, CN, COOH, COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, O-(alquilo C C1-C6), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo; SO2-NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, SO2-CH3, COOH, COO-(alquilo C1-C6), CONH2; R2 significa NH2, NHR3, NR4R5; R3 significa alquilo C1-C6; R4 significa alquilo C1-C6; R5 significa alquilo C1-C6; y sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar trastornos del metabolismo.

Description

Uso de sistemas 2-aminotiazoles policíclicos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos lipometabólicos, obesidad y diabetes tipo II.
La invención se refiere al empleo de sistemas policíclicos de 2-amino-tiazol, y de sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar trastornos del metabolismo, obesidad y diabetes de tipo II.
En el artículo de R. Gupta y otros en Indian J. Pharm. Sci. 1991, 53, 245-248, se describen sistemas de 2-amino-tiazol como sustancias que inhiben la inflamación.
El documento WO 99/42455 publica sistemas policíclicos de 2-amino-tiazol, y su empleo como sustancias activas antivíricas.
La invención se basa en la tarea de poner a disposición compuestos que desarrollen un efecto anorexígeno terapéuticamente útil.
La invención se refiere, por tanto, al empleo de compuestos de fórmula I,
1
en la cual
Y
significa una unión directa;
X
significa CH_{2};
R1
significa CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1'
significa H, CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2
significa NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R4
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R5
significa alquilo C_{1}-C_{6};
y sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar trastornos del metabolismo, obesidad y diabetes de tipo II.
La invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas, y enantiómeros puros, así como a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1', R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.
Las sales farmacéuticamente aceptables son especialmente adecuadas para aplicaciones médicas por su mayor solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o compuestos básicos. Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Son sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y adecuadas, de los compuestos de acuerdo con la invención, las sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico, y trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza de manera especialmente preferente el cloruro. Son sales de carácter básico, farmacéuticamente aceptables y adecuadas, las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio).
Las sales con un anión que no sea farmacéuticamente tolerable pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
Los compuestos de acuerdo con la invención puede presentarse también en distintas formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención, y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias que se hagan en lo sucesivo a "compuesto o compuestos según la fórmula (I)" se refieren a un compuesto o a compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita antes, y a las sales y solvatos de los mismos, tal como se describen en la presente memoria.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, de manera típica de 10 a 600 mg. En el caso de las sales farmacéuticamente aceptables, los datos de pesos antes mencionados se refieren al peso del ion de benzotiazepina del cual se deriva la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I) como tales, pero preferentemente se emplean en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición, y que no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido, o bien ambas cosas, y se formula junto con el compuesto preferentemente en una dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. De manera similar, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que en esencia consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) empleado en cada caso. También se encuentran dentro del alcance de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para disolver en la boca o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula (I); en forma de polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o bien como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como ha sido mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método farmacéutico apropiado, que incluya un paso en el cual se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). Las composiciones son producidas generalmente mezclando de manera uniforme y homogénea el ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras de lo cual se moldea el producto, si fuese necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Se pueden preparar los comprimidos prensando en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un polvo o granulado, mezclado, cuando sea apropiado, con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o varios agentes tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada el compuesto, que se encuentra en forma de polvo, y está humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden comprimidos para disolver en la boca que contienen un compuesto de fórmula (I) junto con un saborizante, usualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol, o bien sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula (I), que preferentemente son isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración como inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando con agua el compuesto, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente en forma de supositorios con dosis unitaria. Se pueden preparar estos supositorios mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resul-
tante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, nebulización, aerosol o aceite. Se pueden emplear como vehículos la vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0,5 a
2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso transdérmico pueden presentarse en forma de emplastos individuales que son adecuados para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Convenientemente, estos emplastos contienen el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada cuando sea adecuado, disuelto y/o dispersado en un adhesivo, o bien dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo se sitúa en aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318
(1986).
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I según los siguientes esquemas de reacción:
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Esquema de reacción 1
2
Las cetonas bicíclicas de fórmula general II, en la cual R1, R1', X e Y tienen los significados indicados, o bien se pueden obtener en el comercio, o bien se pueden preparar mediante métodos descritos en la bibliografía.
Las cetonas bicíclicas de fórmula II, en la cual R1 ó R1' representan radicales arilo, se pueden obtener mediante la adición, catalizada por Pd(0), de ésteres de ácidos borónicos a compuestos de fórmula II, en la cual R1 y/o R1' representan bromo, yodo o trifluorometilsulfoniloxi (por ejemplo: N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995), o bien T. Ohe, N. Miyaura y A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1933).
Las cetonas bicíclicas de fórmula general II, en la cual R1 y/o R1' representan radicales alquinilo o radicales alquenilo, se pueden preparar, por ejemplo, con métodos tales como los descritos en el artículo de K. Sonagashira y otros, Tetrahedron Lett. 4467 (1975) y S. Takahashi y otros, Syntesis 627 (1980) (reacción catalizada por paladio de trimetilsiliacetileno o alquinos, por ejemplo) o bien el artículo de E. Negishi y otros, J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997) (bromuros de alquinilzinc) o en el de A. Hassner y otros, J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) (trialquilestañoalquinos, compuestos de trialquilestañovinilo o trialquilestañoalilo, compuestos de 1-alquenilboro o compuestos vinílicos).
La activación de las cetonas bicíclicas de fórmula general II se efectúa de la manera más simple por reacción con bromo para dar la alfa-bromocetona de fórmula general III (Z = Br). No obstante, en los compuestos activados de fórmula general III, Z puede ser también, convenientemente, Cl, I, O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3} ó O-SO_{2}-C_{6}H_{4}.
Se obtienen compuestos de fórmula general I x HZ haciendo reaccionar tioureas de fórmula general IVa ó IVb, en las cuales R2 es igual a NH_{2}, NHR3 o bien R2 es igual a NR4R5, y los radicales R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados. En este caso se procede ventajosamente haciendo reaccionar los compuestos III con las tioureas IVa ó IVb en una relación molar de 1:1 a 1:1,5. La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte, por ejemplo en disolventes orgánicos polares tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o dietilenglicoldimetiléter. No obstante, han resultado disolventes especialmente ventajosos el acetato de metilo y el acetato de etilo, alcoholes de cadena corta tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol, así como dialquilcetonas inferiores tales como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona o hexan-2-ona. También se pueden utilizar mezclas de los medios de reacción indicados; y también se pueden utilizar mezclas de los disolventes mencionados con disolventes que tomados por sí solos sean menos adecuados, tales como por ejemplo mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con dietiléter o con t-butilmetiléter, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloretano, debiendo emplearse convenientemente en exceso el disolvente más polar en cada caso. Los participantes en la reacción pueden encontrase suspendidos o disueltos en el medio de reacción respectivo. En principio, también se puede hacer reaccionar sin disolvente a los participantes en la reacción, en especial cuando la tioamida respectiva tiene un bajo punto de fusión. La reacción transcurre con sólo una ligera exotermia, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -10ºC y 150ºC, preferiblemente entre 50ºC y 100ºC. Por regla general, ha resultado especialmente favorable un intervalo de temperaturas entre 50ºC y 80ºC.
La duración de la reacción depende en gran medida de la temperatura de reacción, y se sitúa entre 2 minutos y 3 días para las temperaturas más altas y más bajas, respectivamente. En el intervalo favorable de temperaturas, la duración de la reacción se sitúa en general entre 5 minutos y 48 horas.
Las sales obtenidas de los compuestos de fórmula general Ia x HZ y Ib x HZ se pueden transformar, con bases orgánicas o inorgánicas, en los compuestos básicos libres de fórmula I (Ia: R2 = NH_{2}, NHR3, Ib: R2 = NR4R5). Los compuestos de fórmula general I se pueden transformar, mediante reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos, de fórmula HB, en sus sales por adición de ácidos, de fórmula general I x HB. Entran en consideración como ácidos inorgánicos HB, por ejemplo: hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, y también los ácidos sulfúrico, fosfórico y amidosulfónico. Se mencionarán como ácidos orgánicos HB, por ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isetiónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, 1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona, 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido.
Además de los derivados descritos en los ejemplos de realización, se han obtenido también los compuestos de fórmula general I o sus productos de adición de ácidos, reunidos en las siguientes tablas:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Ejemplos 
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3
Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos favorables sobre el metabolismo, y son apropiados especialmente como anorexígenos. Se pueden emplear los compuestos solos o en combinación con otras sustancias activas anorexígenas. Estas otras sustancias activas anorexígenas se mencionan, por ejemplo, en la Roten Liste, capítulo 01, en el apartado de agentes adelgazantes/inhibidores del apetito. Los compuestos son apropiados para la profilaxis y especialmente el tratamiento de la obesidad. Los compuestos son apropiados, además, para la profilaxis y especialmente el tratamiento de la diabetes de tipo II.
La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente:
Modelo experimental biológico
La comprobación del efecto anorexígeno se realizó con ratones NMRI machos. Tras haber sido mantenidos en ayunas durante 24 horas, se administró el preparado de prueba mediante una sonda esofágica. 30 minutos después de la administración del preparado se ofreció leche condensada a los animales, mantenidos separados, y con libre acceso a agua para beber. Durante 7 horas se determinó, cada media hora, el consumo de leche condensada y el estado general de los animales. Se comparó el consumo medido de leche con el de animales testigo sin tratar.
TABLA 2 Efecto anorexígeno, medido como reducción del consumo acumulado de leche por los animales tratados, en comparación con los no tratados
4
Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla. Los puntos de descomposición indicados no están corregidos, y en general dependen de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo de realización 1
Hidrobromuro de 2-dimetilamino-8H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 02) a) 1-Oxo-indan-5-carbonitrilo
Se suspenden 9,5 g de 5-bromo-indan-1-ona y 4,93 g de CuCN en 10 ml de dimetilformamida, y se calientan a reflujo durante 4 horas. A la solución enfriada, viscosa y de color pardo oscuro, se añade gota a gota, con agitación, una solución de 18 g de cloruro de hierro(III) en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 30 ml de agua, y a continuación se agita durante 30 minutos a 70ºC. Se extrae la mezcla de reacción agitando tres veces con 50 ml de tolueno cada vez, se extraen las fases orgánicas reunidas agitando a su vez con 50 ml de ácido clorhídrico 2N, y con 50 ml de solución de sosa 2 N, y después se lavan con agua hasta neutralidad. Se seca sobre sulfato magnésico el extracto toluénico, se concentra en vacío, y se recristaliza en n-heptano el residuo. Se obtiene 1-oxo-indan-5-carbonitrilo, con punto de fusión 123 - 125ºC.
b) 2-Bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo
La bromación del 1-oxo-indan-5-carbonitrilo se lleva a cabo con bromo en ácido acético glacial, añadiendo una cantidad catalítica de solución acuosa de HBr al 48%, y proporciona 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo, con punto de fusión 115 - 118ºC.
c) Hidrobromuro de 2-dimetilamino-8H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo
Se calientan a reflujo durante 3 horas 236 mg de 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo y 156 mg de N,N-dimetiltiourea, en 10 ml de acetona seca. Se concentra en vacío la mezcla de reacción; se tritura con una pequeña cantidad de acetona el residuo, se filtra con succión, se lava con acetona, y se seca en vacío. Se obtiene hidrobromuro de 2-dimetilamino-8H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo, con punto de fusión > 300ºC.
Ejemplo de realización 2
Hidrocloruro de 5-metansulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina (Compuesto del Ejemplo 03) a) Hidrocloruro de 2-amino-5-metansulfonil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
Se disuelven 2,3 g de 2-bromo-6-metansulfonil-indan-1-ona en 50 ml de acetona, y se añaden, con agitación, 0,67 g de tiourea. De la solución inicialmente clara cristaliza al cabo de algunos minutos el hidrobromuro del compuesto ciclado. Se continúa agitando durante 4 horas a temperatura ambiente, se filtra con succión, se disuelve el sólido en unos 30 ml de metanol, y se añade 1 ml de trietilamina. Nuevamente se produce, al cabo de algunos minutos la formación de un precipitado. Transcurridos 15 minutos se añaden 150 ml de agua, y se completa la formación de producto agitando prolongadamente a temperatura ambiente. Se filtra con succión el precipitado, se lava a fondo con agua, y se seca al aire. Disolviéndolo en acetato de etilo, añadiendo cloruro de hidrógeno en éter, filtrando con succión el producto formado, y secándolo en vacío se obtiene hidrocloruro de 2-amino-5-metansulfonil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, con punto de descom-posición 241ºC.
b) Hidrocloruro de 5-metansulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina
Se agita durante 10 horas, a temperatura ambiente, 1 g del compuesto obtenido en el apartado a), en 100 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se filtra con succión el producto, y después se lava brevemente con agua fría. Se obtiene hidrocloruro de 5-metansulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina, de punto de fusión 230ºC.
Ejemplo de realización 3
Hidrocloruro de 6-cloro-5-metansulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina (compuesto del Ejemplo 05)
Partiendo de 2-bromo-5-cloro-6-metansulfonil-indan-1-ona se obtiene, de la manera que se ha descrito antes, hidrocloruro de 6-cloro-5-metansulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina, con punto de fusión >260ºC.
Ejemplo de realización 4
Hidrocloruro de metil-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina (compuesto del Ejemplo 08) a) 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona
Se disuelven 6,5 g de 5-fluoro-indan-1-ona en 50 ml de dimetilacetamida seca, se añaden 35,6 g de carbonato potásico anhidro molido y 12,9 g de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanol, y se agita durante 10 horas a 95-100ºC. Después se elimina el disolvente por destilación en vacío; se añaden 300 ml de agua al residuo, y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra en vacío. La purificación sobre gel de sílice proporciona 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona como un aceite de color pardo, que cristaliza al cabo del tiempo; punto de fusión 52-54ºC.
b) 2-Bromo-5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona
Se disuelven 6,9 g de 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona en 100 ml de acetato de etilo, y se añade gota a gota una solución de 3,9 g de bromo en 15 ml de acetato de etilo. Se calienta brevemente a reflujo la solución, antes de añadir gota a gota el resto de la solución de bromo. A continuación se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra en vacío la solución de reacción, y proporciona 2-bromo-5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona como un aceite, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
c) Hidrocloruro de metil-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-8H-indeno[1,2-d]-tiazol-2-il)-amina
Se disuelven 1,79 g de 2-bromo-5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona en 60 ml de acetato de etilo, y se añade una suspensión de 450 mg de N-metiltiourea en 20 ml de acetato de etilo. Se agita la solución de reacción durante 7 horas a temperatura ambiente; se filtra con succión el precipitado de color claro, se lava con acetato de etilo, y después se seca. Se disuelve en 60 ml de metanol el hidrobromuro obtenido, se añaden 1,53 g de trietilamina, y se agita durante 5 h a temperatura ambiente. Se concentra la solución; y el residuo cristaliza al añadir agua. Se disuelve en acetato de etilo la base libre seca, y se añade solución etérea de HCl hasta reacción ácida. Tras 3 horas a temperatura ambiente se filtran con succión los cristales formados, y se secan en vacío. Para preparar el sistema insaturado se calientan a reflujo durante 2 horas los cristales secos, en 35 ml de ácido acético glacial. Se elimina el disolvente por destilación en vacío, se tritura el residuo sólido con diisopropiléter, se filtra con succión, y se seca en vacío. Se obtiene hidrocloruro de metil-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina, con punto de fusión 258ºC.
Ejemplo de realización 5
Hidrocloruro de metil-(6-piridin-3-il-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina (compuesto del Ejemplo 16) a) 5-Piridin-3-il-indan-1-ona
Se disuelven 13,26 g de 3-bromopiridina en 160 ml de dietiléter, y se enfrían a -60ºC. Se añaden gota a gota a esta solución, en el transcurso de 30 minutos, 52 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano. Se deja que la solución se caliente hasta -30ºC, y se añaden a esta temperatura, gota a gota y con agitación, 9,5 ml de borato de trimetilo. A continuación se calienta a reflujo durante 3 horas la mezcla de reacción, después se enfría a 0ºC, y se añaden gota a gota 6,1 ml de 1,3-propanodiol. Se agita esta mezcla a 0ºC durante 30 minutos, antes de añadir gota a gota 5,46 ml de ácido metansulfónico, y se agita durante 30 minutos más. Después se añaden 20 g de Celite, se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se filtra, se concentra el filtrado, se tritura el residuo en 700 ml de tolueno, se filtra de nuevo, y se elimina el disolvente por destilación en vacío. Se disuelven 4,1 g del residuo (3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina), sin más purificación, junto con 4,22 g de 5-bromoindan-1-ona y 4,24 g de carbonato sódico, en una mezcla de 100 ml de tolueno, 20 ml de etanol y 20 ml de agua. Se desgasifica con argón la solución, y a continuación se añaden 112 mg de acetato de paladio(II) y 262 mg de trifenilfosfina. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se elimina por destilación en vacío la porción de etanol de la mezcla. Después se añaden, con agitación, 50 ml de una solución 0,5 N de sosa, se separa la fase orgánica, y se extrae agitando con tolueno la fase acuosa. Se extraen las fases orgánicas reunidas agitando sucesivamente con agua y con solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se concentran en vacío, y se purifican cromatográficamente sobre gel de sílice con acetato de etilo / n-heptano 1/1. Se obtiene 5-piridin-3-il-indan-1-ona, con punto de fusión 103-106ºC.
b) 2-Cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona
Se disuelven 3,22 g de 5-piridin-3-il-indan-1-ona en 160 ml de diclorometano y se añade gota a gota, a 0ºC y durante 15 minutos, una solución de 1,34 ml de cloruro de sulfurilo en 40 ml de diclorometano. Se agita durante 30 minutos a 0ºC, y después 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir lentamente 50 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra en vacío, y se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con diclorometano / metanol 50/1. Se obtiene (además de 2,2-dicloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 109ºC) 2-clor-5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 103-105ºC.
c) Hidrocloruro de metil-(6-piridin-3-il-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina
Se disuelven 366 mg de 2-cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona y 203 mg de N-metiltiourea en 5 ml de metanol, y se calienta a reflujo durante 7 horas. Se añaden 20 ml de acetona a la mezcla de reacción enfriada, se filtra con succión el precipitado, se lava con acetona, y se seca en vacío. Se obtiene hidrocloruro de metil-(6-piridin-3-il-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina, con punto de fusión 225ºC.
Ejemplo de realización 6
Hidrocloruro de 6-m-toliloxi-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina (compuesto del Ejemplo 17) a) 5-m-Toliloxi-indan-1-ona
Se disuelven 5 g de 5-fluoro-indan-1-ona en 50 ml de dimetilformamida seca, y se añaden 18,2 g de carbonato potásico anhidro pulverizado, y 3,57 g de m-cresol. Se agita la mezcla de reacción durante 6 horas a 110ºC. Se elimina el disolvente por destilación en vacío, se añaden al residuo 100 ml de agua, y se agita durante 2 horas. Se extrae con acetato de etilo el residuo acuoso, y el extracto orgánico se lava 3 veces con agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra en vacío. Se obtiene 5-m-toliloxi-indan-1-ona como un aceite de color pardo, que se emplea en la siguiente reacción sin más purificación.
b) 2-Bromo-5-m-toliloxi-indan-1-ona
La bromación de 5-m-toliloxi-indan-1-ona se efectúa de manera análoga a la bromación de 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona (Ejemplo de realización 4), y proporciona 2-bromo-5-m-toliloxi-indan-1-ona como un aceite de color pardo claro.
c) Hidrocloruro de 6-m-toliloxi-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina
Se disuelven 1,4 g de la bromocetona precedente en 14 ml de acetona, se añaden 340 mg de tiourea en 20 ml de acetona, y se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. Se filtran con succión los cristales precipitados (hidrobromuro de 2-amino-6-m-toliloxi-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol), y se secan en vacío. Se transforma también este hidrobromuro en la base libre, de la manera descrita en el Ejemplo de realización 4, y después se transforma de nuevo en el hidrocloruro. Se suspende en 30 ml de ácido acético glacial el 2-amino-6-m-toliloxi-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, y se calienta a reflujo con agitación. Al cabo de 2 horas se concentra en vacío la solución, se tritura el residuo con diisopropiléter, se filtra con succión, y se seca en vacío. Se obtiene hidrocloruro de 6-m-toliloxi-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina, con punto de fusión 174ºC.

Claims (3)

1. Empleo de compuestos de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
Y
significa una unión directa;
X
significa CH_{2};
R1
significa CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1'
significa H, CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2
significa NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R4
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R5
significa alquilo C_{1}-C_{6};
y sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar trastornos del metabolismo.
2. Empleo de compuestos de fórmula I,
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
Y
significa una unión directa;
X
significa CH_{2};
R1
significa CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1'
significa H, CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO2-CH3, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2
significa NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R4
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R5
significa alquilo C_{1}-C_{6};
y sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la obesidad.
3. Empleo de compuestos de fórmula I,
7
en la cual
Y
significa una unión directa;
X
significa CH_{2};
R1
significa CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar el radical fenilo sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1'
significa H, CF_{3}, CN, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), estando reemplazados por flúor uno, varios o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
fenilo, O-fenilo, pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-(alquilo C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2
significa NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R4
significa alquilo C_{1}-C_{6};
R5
significa alquilo C_{1}-C_{6};
y sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
ES00910642T 1999-02-26 2000-02-05 Uso de sistemas 2-aminotiazoles policiclicos para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos lipometabolicos, obesidad y diabetes tipo ii. Expired - Lifetime ES2240070T3 (es)

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