ES2246825T3 - Etil epa altamente purificaco y otros derivados de epa para transtornos neurologicos. - Google Patents

Etil epa altamente purificaco y otros derivados de epa para transtornos neurologicos.

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ES2246825T3 ES00900733T ES00900733T ES2246825T3 ES 2246825 T3 ES2246825 T3 ES 2246825T3 ES 00900733 T ES00900733 T ES 00900733T ES 00900733 T ES00900733 T ES 00900733T ES 2246825 T3 ES2246825 T3 ES 2246825T3
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Abstract

El uso de una preparación que comprende EPA en una forma apropiadamente asimilable, en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos 90% está en la forma de EPA, y en la que menos del 5% esté en la forma de ácido docosahexaenoico (DHA), para fabricar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington o cualquier otro trastorno debido a repeticiones de trinucleótidos, incluyendo la ataxia de Friedreich, la distrofia miotónica y el síndrome del cromosoma X frágil.

Description

Etil EPA altamente purificado y otros derivados de EPA para trastornos neurológicos.
Aun cuando se han descubierto muchos fármacos a lo largo de los pasados veinte años, los trastornos psiquiátricos todavía son tratados relativamente mal. Con la mayor parte de las enfermedades psiquiátricas, las medicaciones con fármacos no tratan a todos los pacientes con éxito. Esto es cierto de trastornos esquizofrénicos, esquizoafectivos y esquizotípicos, trastornos bipolares, (depresión maníaca), depresión unipolar, demencias, ataques de pánico, ansiedad, trastornos del sueño, y trastornos de atención, hiperactividad y de conducta, autismo, trastornos de personalidad y otros estados psiquiátricos. Por ejemplo, en la depresión, los fármacos estándar consiguen una disminución del 50% en las cifras tipo de la depresión en aproximadamente dos tercios de los pacientes; los otros no responden. En la esquizofrenia, las mejorías por término medio son solamente del orden de 20-30% (S. Leucht et al., Schizophrenia Research 1999: 35; 51-68) aun cuando hay pacientes individuales que pueden responder mucho mejor.
Los mismo ocurre con los trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. La enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la epilepsia y la enfermedad de Huntington. De nuevo, muchos pacientes fallan en la respuesta a los tratamientos existentes, o responden solamente a ellos en un grado limitado.. En ninguno de estos estados los fármacos que existen producen fehacientemente la remisión completa de los síntomas. Existe, por tanto, una gran necesidad de tratamientos nuevos, en particular tratamientos que posean nuevos mecanismos de acción. En el documento PCT que presenta el WO98/16216 se presta atención al valor de un ácido graso particular, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y sus derivados, para el tratamiento de la esquizofrenia, la depresión y las demencias. El EPA es un ácido graso altamente insaturado que puede derivarse del ácido graso esencial de la dieta, el ácido \alpha-linolénico, mediante una serie de tres acciones (figura 1). El EPA es un ácido graso que contiene 20 átomos de carbono y 5 dobles enlaces, todos en la configuración cis. Los dobles enlaces están situados en las posiciones 5, 8, 11, 14 y 17 y el nombre químico completo es, por tanto, todo cis (o todo z) ácido 5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico (o a veces icosapentaenoico). La abreviatura que se usa siempre es EPA. El EPA es uno de los ácidos grasos altamente insaturados, cuyos tipos principales se muestran en la figura 2. Las reacciones que convierten el ácido alfa-linolénico en EPA son lentas en los seres humanos y solamente una proporción muy pequeña del ácido \alpha-linolénico de la dieta es convertida en EPA. El EPA se encuentra también en microorganismos marinos y, por medio de la cadena alimenticia, constituye entre 3% y 30% de los aceites marinos naturales que provienen de pescados y mamíferos marinos oleosos. El EPA se encuentra ligado a muchas estructuras químicas diferentes. Este ácido puede encontrarse en la forma de fosfolípidos, tri-, di- y monoglicéridos, amidas, ésteres de muy diferentes tipos, sales y otros compuestos. En todos los casos el resto de EPA puede normalmente ser escindido desde la molécula compleja obteniendo la forma de ácido libre que luego puede ser enlazado otra vez a otras moléculas
complejas.
Tal como se describe en el documento PCT que presenta el WO 98/16216, se descubrió inesperadamente que un aceite enriquecido en EPA tenía valor en el tratamiento de la esquizofrenia, mientras que un aceite enriquecido en el ácido graso estrechamente afín, el ácido docosahexaenoico (DHA), no lo tenía. Este resultado era sorprendente debido a que el DHA se encuentra en grandes cantidades en el cerebro humano mientras que el EPA se encuentra solamente en cantidades de indicios. Por consiguiente se anticipó que el DHA sería efectivo pero que el EPA no lo sería. En efecto, se descubrió lo contrario. El documento WO 98/16216 describía el uso del EPA y sus derivados para el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
La presente invención proporciona usos de una preparación farmacéutica que comprende EPA en una forma apropiadamente asimilable en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% y, de preferencia, al menos el 95%, está en la forma de EPA y en la que menos del 5% y, de preferencia, menos del 3%, está en la forma de ácido docosahexaenoico, para el tratamiento de trastornos, tales como los expuestos en las reivindicaciones que se acompañan. No está incluido el tratamiento de la enfermedad vascular periférica y ni el de la hipertrigliceridemia.
Preferiblemente, entre los otros ácidos grasos presentes hay menos del 5% y, de preferencia, menos del 3%, de cada uno de AA o DPA-n-3, individualmente. Esto mismo se aplica preferiblemente para cualesquiera otros ácidos grasos que pudieran competir con el EPA.
Se prefiere que el contenido global de DHA, AA y/o DPA-n-3 sea menor del 10% del total de los ácidos grasos presentes y, de preferencia, menor del 5%.
El EPA puede estar en la forma de etil-EPA, EPA lítico mono-, di- o triglicérido de EPA o cualquier otro éster o sal de EPA, o estar en la forma de ácido libre. El EPA puede estar también la forma de un derivado sustituido en la posición 2 o de otro derivado que haga disminuir su velocidad de oxidación pero que, por otra parte no altere en grado importante su acción biológica sobre los trastornos psiquiátricos o cerebrales (N. Willumsen et al., Biochemical Biophysyca Acta, 1998, 1369: 193-203).
Las preparaciones farmacéuticas pueden ser empleadas para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la epilepsia y la enfermedad de Huntington o cualquier otro trastorno debido a repeticiones de trinucleótidos, incluyendo la ataxia de Friedreich, la distrofia miotónica y el síndrome del cromosoma X frágil.
Las formulaciones pueden comprender también un fármaco que actúe principalmente sobre el metabolismo o los receptores de los neurotransmisores. El fármaco convencional puede ser administrado en la dosificación convencional.
Es importante para el tratamiento de tales trastornos usar EPA y derivados de EPA puros o casi puros. Es una conclusión sorprendente el que el DHA y ácidos grasos afines no solamente puedan ser ineficaces sino que en realidad hacen disminuir la eficacia del EPA y sus derivados.
Los fosfolípidos son los componentes principales de las membranas de las células nerviosas. En las células nerviosas el átomo de carbono central de los fosfolípidos, conocido como Sn2, está unido habitualmente a un ácido graso altamente insaturado (HUFA) tal como DHA, ácido araquidónico (AA) y, con frecuencia, EPA. Los HUFAs son ácidos grasos que contienen 18-20 átomos de carbono y tres o más dobles enlaces. Cuando las células nerviosas son activadas, por ejemplo, por dopamina o serotonina, la actividad de un grupo de enzimas conocido colectivamente como fosfolipasa A_{2} (PLA_{2}), aumenta frecuentemente. La PLA_{2} libera el HUFA desde la posición Sn2, dando una molécula libre de HUFA y una molécula de lo que se conoce como un lisofosfolípido (LyPL) (un fosfolípido sin un ácido graso unido a la posición Sn2)(figura 3). Ambas de estas moléculas pueden ser por sí mismas agentes de señalización de células altamente activos, y pueden cambiar la función celular de diferentes modos. Además, el HUFA puede ser convertido en prostaglandinas, leucotrienos, hidroxiácidos y una gama completa de moléculas de vida corta que regulan la función neuronal. Por ejemplo, una de estas moléculas que deriva del ácido araquidónico, el leucotrieno C4, parece ser absolutamente necesaria para el crecimiento y el desarrollo normal de las células nerviosas (E. Mayatepek y B. Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal developmental syndrome, Lancet, 1998; 352:1514-7).
Si la función celular ha de ser normal, es importante que esta activación sea temporal y que sea terminada separando el HUFA y el LyPl libres. De otro modo puede resultar daño para la membrana debido a que el LyPL puede ser destructivo. Además, los HUFAs libres se oxidan con facilidad a radicales libres altamente activos que pueden ocasionar gran daño. Existe el consenso saliente de que tal daño de la membrana es la base patológica fundamental de muchos trastornos neurodegenerativos, con inclusión de la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencias, la enfermedad de Parkinson, la apoplejía, la enfermedad de Huntington, todos los tipos de daño isquémico y la esclerosis múltiple. Un conjunto de factores causantes de la iniciación pueden, todos ellos, ocasionar daño mediante la misma ruta común. La rotura de los fosfolípidos a LyPLs y HUFAs libres puede ser importante, asimismo, en la epilepsia.
Los procesos de transducción de señales que implican HUFAs y LyPLs son terminados en la mayor parte de los casos mediante una reacción de dos secuencias. En primer lugar, el HUFA es enlazado al coenzima A por un grupo de enzimas conocido como ligasas de coenzima A de ácidos grasos (FACLs). Estas enzimas son conocidas también como acil-CoA sintetasas. El derivado de HUFA-coenzima A se une luego al LyPL mediante un grupo de enzimas que se conoce como acil-CoA: lisofosfolípido aciltransferasas (ACLATs) que liberan el coenzima A en el proceso (A. Yamashita et al., Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodelling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mammalian cells, J. Biochem, 122: 1-16, 1997). Esta secuencia separa así los HUFAs y los LyPLs desde la célula nerviosa y lleva hasta el final los acontecimientos asociados con la transducción de señales, preparando de este modo a la neurona para el estímulo siguiente (figura 3).
Existe ahora una cantidad sustancial de evidencia que demuestra que en las tres mayores enfermedades mentales psicóticas hay una actividad aumentada de uno o más de los grupos de enzimas de fosfolipasa y, en particular, de uno o más del grupo de la PLA_{2}. Estas tres enfermedades son la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión mayor; los tres trastornos se encuentran juntos con frecuencia en las mismas familias y con frecuencia poseen conjuntos de síntomas que se superponen. Se ha pensado durante largo tiempo que por lo menos parte de su base bioquímica es común a los tres trastornos y que es posible que la anomalía del PLA_{2} constituya ese factor común. En la esquizofrenia existen niveles crecientes de PLA_{2} circulando por la sangre. En el trastorno bipolar, se ha puesto de manifiesto que el litio, que es el tratamiento principal establecido, inhibe la actividad de la PLA_{2}. En la depresión mayor, hay agotamiento de HUFAs de la serie n-3 desde las membranas, asociado con activación de respuestas inflamatorias que ocurre con la actividad aumentada de la PLA_{2}. Cada una de estas enfermedades, no obstante, lleva consigo más de una anomalía bioquímica: aun cuando una anomalía en la PLA_{2} o la fosfolipasa afín puede ser común a las tres, las otras anomalías son, probablemente, específicas de cada enfermedad.
En la esquizofrenia, se ha descubierto recientemente que existe una segunda anomalía en el ciclo de los ácidos grasos. Hay un déficit en la función de la FACL-4, la enzima que enlaza los HUFAs al coenzima A en el cerebro humano (Y. Cao et al., Cloning expression and chromosomal localization of human long-chain fatty acid.CoA ligase 4 (FACL-4), Genomics, 1998; 49:327-330). Es sabido que hay un defecto en la incorporación de HUFAs en fosfolípidos en la esquizofrenia, pero la enzima precisa no ha sido conocida. Sin embargo, se encuentra FACL-4 en el cerebro, es específica de los HUFAs y cuando está ausente produce tanto anomalías cerebrales como también anomalías físicas menores, tales como un paladar sumamente arqueado, que son rasgos típicos de pacientes con esquizofrenia (M. Piccini et al., FACL-4, a new gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, elliptocytosis and mental retardation. Genomics, 1998;47:350-358). Es la presencia combinada de ambos la causante de las anomalías enzimáticas que produce la enfermedad.
La segunda u otras anomalías que se aprecian en el trastorno bipolar y en la depresión mayor no se conocen todavía. Otra fosfolipasa, PLC, que actúa en la posición Sn3 liberando inositol-fosfatos y diacilglicerol, puede estar involucrada en el trastorno bipolar. Ambas de estas moléculas, semejantes a LyPL y los HUFAs, están implicadas en la señalización celular; la superactivación de ambas, PLC y PLA_{2}, es probable que esté relacionada con el trastorno bipolar.
En los estados neurodegenerativos aparece una activación incontrolada de las enzimas de degradación de la membrana tales como las fosfolipasas, relacionada con la formación creciente de radicales libres asociada con la oxidación de los HUFAs y el daño de la membrana producido por LyPL. Este tipo de fenómeno, con daño de la membrana asociado con la actividad de fosfolipasa en exceso, ha sido bien descrita por muchos investigadores en la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencias, en la esclerosis múltiple, en la apoplejía y otros trastornos cerebrales ocasionados por isquemia o daño, en la enfermedad de Parkinson, en la epilepsia y en la enfermedad de Huntington. En el trastorno de déficit de atención, conocido también como hiperactividad, hay déficits en la sangre de los ácidos grasos altamente insaturados, lo que puede estar influido por las fosfolipasas.
En todas estas situaciones, por tanto, existe evidencia de actividad aumentada de fosfolipasa y actividad de transducción de señales que pueden no ser terminadas de un modo normal. Así pues, las fosfolipasas, FACLs y acil-transferasas presentan nuevas dianas de acción de fármacos. La observación de que los materiales enriquecidos en EPA son beneficiosos en trastornos psiquiátricos, puede, por consiguiente, explicarse de varios modos.
Se sabe que el EPA inhibe la fosfolipasa A_{2} (MJ Finnen y CR Lovell, Biochem Soc Transactions, 1991; 19:915) y por tanto ayudan a regular en sentido descendente el proceso inicial de activación.
Interesantemente, en este sistema de ensayo, el ácido graso afín docosahexaenoico (DHA) no tenía efecto.
El EPA posee una afinidad inusualmente elevada para la enzima cerebral humana FACL-4 (Y. Cao et al., 1998, véase la referencia bibliográfica anterior). Habitualmente con enzimas que actúan sobre los HUFAs las actividades con HUFAs semejantes a las del EPA, el DHA y el AA son similares, o con mucha frecuencia el DHA y el AA son mas activos que el EPA. Sin embargo, con la FACL-4 la actividad para el AA fue más del doble que para el DHA, mientras que para el EPA fue 50% mayor que para el AA (Y. Cao et al., 1998). Esto significa que el EPA puede entrar en el ciclo más rápidamente que otros HUFAs, formar un derivado de EPA-CoA, enlazarse a LyPL y, por tanto, terminar la actividad del LyPL libre. Por consiguiente, el EPA podrá detener la activación una vez iniciada más eficazmente que otros HUFAs.
Debido a que el EPA compite con el AA para la incorporación en la posición Sn2 de los fosfolípidos, el EPA reducirá también la cantidad de AA incorporada en tal posición. Esto es, probablemente, de particular importancia en la depresión, en la que los niveles de AA son relativa o absolutamente anormalmente altos.
El propio EPA es un HUFA que puede convertirse en compuestos deseables tales como la prostaglandina I_{3} (PGI_{3}) y la prostaglandina E_{3} (PGE_{3}) que poseen una serie de acciones antiinflamatorias y antitrombóticas, lo que puede ser particularmente útil en trastornos neurodegenerativos y en la depresión. Los compuestos que derivan del EPA aparecen como menos perjudiciales, potencialmente, que los compuestos equivalentes que derivan del AA. El reemplazo del AA por EPA es probable, por consiguiente, que tenga un valor particular en todos los trastornos neurodegenerativos anteriormente descritos, en que al menos parte del daño es atribuible a fosfolipasas superactivas que liberan AA que después puede convertirse en compuestos pro-inflamatorios.
La purificación del EPA es difícil y compleja. Debido a que sus cinco dobles enlaces deben estar todos ellos en la posición correcta en la cadena carbonada y que todos deben estar en la configuración cis, el EPA es difícil de sintetizar. En la naturaleza el EPA se encuentra casi siempre mezclado con otros ácidos grasos en las formas de triglicéridos y fosfolípidos. Los principios de la purificación del EPA son conocidos de los expertos en la técnica e incluyen cristalización a temperatura baja, fraccionamiento con urea, cristalización con litio destilación fraccionada, cromatografía líquida de alta presión, cromatografía supercrítica con dióxido de carbono y otras diversas formas de cromatografía usando geles de sílice y otros rellenos de las columnas. La aplicación de estas técnicas conocidas ha sido difícil de llevar a efecto en la práctica a gran escala y solo recientemente ha llegado a estar disponible EPA puro (de más de 90% de pureza y, de preferencia, de más de 95% de pureza), para ensayar en trastornos psiquiátricos y del SNC. En una versión del proceso de purificación, se someten a saponificación triglicéridos de aceites de pescado naturales ricos en EPA, y los ácidos grasos se convierten en la forma de ésteres etílicos. Se obtiene después por destilación molecular una preparación enriquecida en el éster etílico del EPA (etil-EPA) con recogida de la fracción apropiada. Esta fracción se convierte luego en una preparación que contiene más de 80% de etil-EPA mediante precipitación con urea. La preparación final de más del 96% de etil-EPA puro se consigue luego o bien mediante cromatografía en gel de sílice o bien por cromatografía líquida de alta presión.
Convencionalmente, la mayor parte de los estudios sobre los usos del EPA y ácidos grasos afines, han utilizado materiales parcialmente enriquecidos en EPA pero que contenían también cantidades importantes de otros ácidos grasos, en especial el ácido docosahexaenoico (DHA) que se encuentra junto al EPA en la mayoría e los aceites naturales. Los ácidos grasos han estado, habitualmente, en las formas de triglicéridos o de ésteres etílicos, y ocasionalmente en las formas de ácido libre y de fosfolípidos. El ácido docosapentaenoico (DPA n-3) es, asimismo, un componente común de tales materiales. El nuevo entendimiento de mecanismos de acción posibles del EPA que ha sido desarrollado, por los presentes inventores, ha conducido, sin embargo, a la realización de que cuanto más puro es el EPA mejor ha de ser, probablemente, la actividad.. Esto no es, precisamente, cuestión de dosis, aun cuando sin duda es un aspecto valioso de la aplicación de EPA puro. Desde el punto de vista de un paciente, en particular un paciente alterado mentalmente, es, evidentemente, mejor recibir, por ejemplo, 1 g de EPA en forma de una preparación de 95% de pureza que, por ejemplo, 5 g de una preparación de 19% de pureza que proporciona la misma cantidad total de EPA. Es mucho más probable que el paciente cumpla la medicación con los volúmenes más bajos requeridos con el compuesto muy purificado.
Más importante, otros ácidos grasos tales como el AA, el DPAn-3 y el DHA, que son relativamente similares en estructura con respecto al EPA pero que no participan del mismo espectro de actividad biológica, compiten con el EPA en la unión a los sitios activos de todas las enzimas de interés. Así, estos otros ácidos grasos competirán con el EPA para la ocupación de esos sitios activos reduciendo su actividad. Cuanto más pura es la preparación de EPA es más probable que ocupe los sitios de unión activos importantes y es lo más probable que sea capaz de tener efectos biológicos deseables.
La atención de los inventores fue atraída inesperadamente hacía la importancia que tenía el EPA muy purificado por su experiencia con una paciente, una mujer con depresión de 35 años de edad. Esta mujer había tenido una larga historia de depresión con valores en la Escala de Hamilton de Clasificación de la Depresión que variaban desde 15 a 25. Ensayos efectuados con varios antidepresivos diferentes, con inclusión de compuestos tricíclicos convencionales e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, más modernos, habían fallado en tener impacto sobre la enfermedad. Debido a la evidencia de la importancia del EPA en la depresión se sometió a la paciente a un ensayo de tres meses con 4 g/día de un aceite de pescado enriquecido en EPA, que contenía 25% de EPA junto con 8% de DHA y 10% de otros ácidos grasos altamente insaturados. Al comienzo de este ensayo esta paciente tenía una clasificación en la escala de Hamilton en el intervalo de 16-18, una pequeña mejoría pero no muy importante. Ella continuó la toma de aceite rico en EPA durante otros dos meses sin cambio alguno posterior. Una preparación de etil-EPA de 96% de pureza con menos del 3% de DHA estuvo disponible y se sugirió que la mujer debía cambiar desde tomar 4 g/día de la preparación de EPA de 25% a 1 g/día de la preparación de 96%. Se esperaba que esto sería más conveniente pero no era de esperar mejoría clínica alguna debido a que la dosis diaria de EPA permanecía inalterada. No obstante, sorprendentemente, al cabo de 3-4 semanas aproximadamente, ella comenzó a experimentar una mejoría importante, con valores en la escala de Hamilton por debajo de 6, por primera vez desde hacía varios años. Como resultado de ello y de reflexionar en torno a la evidencia con respecto a la unión del EPA a la FACL-4 y, presumiblemente, a otras proteínas, se llegó a la conclusión de que era importante para la eficacia clínica, administrar EPA en forma altamente purificada para conseguir la máxima eficacia clínica. Sorprendentemente, la misma dosis diaria de EPA en una forma purificada parece considerablemente más eficaz que esa dosis cuando está mezclada con otros ácidos grasos que pueden competir con el EPA en la unión a los sitios de acción importantes.
Esta experiencia inicial ha sido confirmada ahora por muchos informes de otros casos en una serie de trastornos psiquiátricos. Se han incluido algunos ejemplos de las observaciones hechas, solamente con fines de referencia.
Esquizofrenia: Un paciente con una historia de diez años había sido bien controlado tomando 16 cápsulas de 0,5 g, al día, de aceite de pescado que contenía 24% de EPA y 8% de DHA. Esto proporcionaba alrededor de 1,9 g/día de EPA y 0,6 g/día de DHA. Este paciente no había tomado otros fármacos antipsicóticos. Sin embargo, el no era partidario de tomar las altas dosis de aceites de pescado e intentó reducir la dosis. No obstante, cuando él hizo esto volvieron los síntomas y se llegó a la conclusión de que tenía que tomar alrededor de 2 g/día de EPA para permanecer bien. Cuando pudo disponerse de etil-EPA purificado, se cambió a 4 cápsulas de 0,5 g proporcionando de este modo alrededor de 2 g/día. Esto controló sus síntomas muy bien. Él, por tanto, rebajó la dosis a 1 g/día. A diferencia de la situación anterior con el aceite de pescado mixto que proporcionaba 1,9 g/día de EPA y 0,6 g/día de DHA, la disminución de la dosis de etil-EPA a 1 g/día no llevó a una recurrencia de los síntomas. 1 g/día, por tanto, en forma pura aparece, por consiguiente, como eficaz y posiblemente más eficaz que 1,9 g/día de EPA cuando está mezclado con DHA y otros ácidos grasos.
Trastorno bipolar: El trastorno bipolar es un estado en el que o bien un estado depresivo o un estado maníaco es episódico, o en el que se alternan estados depresivos y maníacos. Los tratamientos tipo son litio o derivados de valproato, o los fármacos neurolépticos antipsicóticos que se emplean en particular para controlar los estados maníacos. Se usan con frecuencia antidepresivos estándar pero estos fármacos han de ser empleados con precaución debido a que existe el riesgo de que puedan precipitar un estado maníaco.
Se ha indicado que dosis muy altas, mixtas,(9-10 g/día) de EPA y DHA son de ayuda para el tratamiento de pacientes bipolares, mejorando la depresión y disminuyendo el riesgo de recaídas en episodios tantos depresivos como maníacos (A. Stoll et al., Omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 1999: 56: 407-412). Antes de la posibilidad de disponer del etil-EPA puro, cinco pacientes con trastorno bipolar, cuyo estado era controlado solo parcialmente por litio con neurolépticos intermitentes para controlar los episodios maníacos, recibieron 10-20 g/día de un aceite de pescado que contenía 18% de EPA y 12% de DHA. Esto proporcionaba 1,8 - 3,6 g de EPA y 1,2 - 2,4 g de DHA por día. Con este tratamiento los pacientes estuvieron menos deprimidos y fueron menos propensos a oscilaciones de humor, como pudo indicarse siguiendo el curso clínico durante más de un año. Sin embargo, ellos estaban lejos de estar completamente normales. Cuando pudo disponerse de etil-EPA puro se les cambió del aceite de pescado al EPA puro a una dosis de 2 g/día, en la forma de cuatro cápsulas blandas de gelatina de 0,5 g. En todos los casos su estado clínico mejoró considerablemente. Su depresión mejoró sustancialmente y ellos pusieron de manifiesto menos tendencia a variaciones de humor. En particular, todos ellos notaron una mejoría en algo que es difícil de medir mediante las escalas psiquiátricas convencionales de clasificación. Esto es una sensación de tensión interior o disforia, un estado asociado con la enfermedad, pero que puede ser exagerado o modificado por fármacos antipsicóticos hasta un estado de tensión confusa, descrito frecuentemente como una sensación de que el cerebro esta reemplazado por "algodón en rama", y la dificultad de pensar con claridad en la línea correcta. Notablemente, los pacientes informaron de que esta sensación de disforia, tensión y pensamiento de "algodón en rama" había disminuido en gran medida o había desaparecido totalmente. Los pacientes no habían apreciado este efecto al ser tratados con las dosis superiores de EPA en la forma de la mezcla de EPA/DHA del aceite de pescado. Así pues, de nuevo, el EPA purificado poseía un efecto mayor y cualitativamente diferente del de la mezcla de EPA y DHA, apoyando la idea de que en realidad el DHA hace disminuir el efecto terapéutico del EPA, y de que el EPA altamente purificado es más eficaz desde el punto de vista terapéutico.
Trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD): El ADHD y estados estrechamente afines tales como el trastorno de déficit de atención y trastornos de conducta, se encuentran comúnmente en niños. En ocasiones, los niños pueden ser tratados con éxito mediante modificación del comportamiento y otras técnicas psicológicas o mediante una atención cuidadosa a la dieta. No obstante, en la mayor parte de los casos, se requiere tratamiento paradójico con uno de los fármacos estimulantes relacionados en su acción con la anfetamina. El metilfenidato y la dextroanfetamina son los fármacos comúnmente utilizados. Un muchacho de siete años con ADHD grave desde su infancia condujo a sus padres a confusión Las medidas psicológicas y la dieta habían fallado completamente y su estado había sido controlado solo parcialmente por el metilfenidato. Los padres eran conscientes de las consecuencias a largo plazo de los fármacos estimulantes. Se ensayó en el muchacho, por tanto, la administración de dos cápsulas de etil-EPA puro por día. Hubo poco cambio durante las dos primeras semanas pero luego se desarrolló una mejoría sustancial en el comportamiento. El muchacho llegó a estar menos tenso e irritable, menos hiperactivo, más abierto a las discusiones razonadas y enormemente menos subversivo tanto en casa como en la escuela. Incluso cuando cesó la administración de su metilfenidato, su comportamiento permaneció mejorado.
Demencia: Una mujer de 75 años de edad desarrolló demencia, probablemente de tipo de Alzheimer pero posiblemente con intervención de varios infartos debido a enfermedad cardiovascular asociada. Como ocurre con frecuencia ella también llegó a ser introvertida y a estar deprimida pero, desgraciadamente, este estado fue interrumpido por explosiones de irritación y de violencia, dirigidos habitualmente a miembros de su familia, y también a veces contra personas totalmente extrañas. Esta mujer había estado tratada con dos fármacos colinérgicos; aun cuando estos produjeron una pequeña mejoría en su estado cognitivo no hicieron nada con respecto a su depresión, irritabilidd y cólera. Se la administró una dosis de 4 cápsulas de 0,5 g de etil-EPA puro, dos por la mañana y dos por la noche. Al cabo de cuatro semanas había experimentado una notable mejoría, llegando a tener mejor humor y ser más amistosa, poniendo de manifiesto una disminución sustancial de su irritabilidad. Su familia consideró también que su cognición había mejorado pero esto es difícil de asegurar debido a que su humor había mejorado.
Trastornos de pánico y de ansiedad son muy comunes. Estos trastornos están asociados con ataques de pánico que pueden provenir de estados de melancolía sin factores de precipitación en absoluto, o pueden estar asociados con situaciones ligeramente estresantes que en las personas normales no podrían desencadenar tales reacciones. Las características de los ataques de pánico son una sensación de ansiedad profunda, dificultad en la respiración, sudoración, una sensación de molestia abdominal conocida como "mariposas en el estómago" y una sensación de flojedad en las piernas. Con mucha frecuencia asociada con todos estos síntomas psicológicos hay también taquicardia, asociada con una sensación subjetiva de palpitaciones cardiacas. Es común el insomnio, y los pacientes se despiertan con frecuencia espontáneamente a mitad de la noche con palpitaciones y pánico. Con frecuencia, los pacientes también están deprimidos. Los tratamientos habituales incluyen fármacos ansiolíticos tales como las benzodiacepinas, beta-bloquantes para controlar las palpitaciones y antidepresivos..
Se han tratado con etil-EPA purificado varios pacientes que padecían trastornos de pánico y de ansiedad con un efecto excelente. A continuación se indican las historias de tres casos. Una mujer de 29 años de edad estaba imposibilitada como resultado de ataques de pánico y palpitaciones frecuentes e incontrolables. El tratamiento con benzodiacepinas, beta-bloqueantes y antidepresivos había mostrado ser solo parcialmente eficaz para controlar sus síntomas. Entonces se la administró una dosis de 2 g por día de etil-EPA en forma de cuatro cápsulas de 500 mg. Sus síntomas mejoraron espectacularmente y a lo largo de un período de tres meses sus ataques de pánico y sus palpitaciones estuvieron casi totalmente ausentes con solo dos ataques relativamente débiles. Este tratamiento fuer mucho más eficaz que cualquiera de los tratamientos anteriores que esta mujer había recibido. Una mujer de 56 años de edad había sufrido de ansiedad moderada y ataques de pánico durante la mayor parte de su vida pero estos habían empeorado mucho desde hacía pocos años, en asociación con problemas diversos con sus hijos. Los ansiolíticos y los antidepresivos solamente habían producido efectos modestos y sus palpitaciones estaban sin controlar incluso con dosis relativamente elevadas de beta-bloqueantes. De nuevo esta mujer fue tratada con etil-EPA durante un período de cuatro meses. Sus ataques de ansiedad y de pánico se hicieron mucho menos graves e incluso cuando tuvieron lugar estaban libres de palpitaciones, lo cual la habían inquietado mucho. La tercera paciente era un ama de casa de 55 años de edad que había pasado por dos divorcios y estaba ahora en una relación de largo plazo. Esta mujer tenía varios ataques de pánico todas las semanas, frecuentemente a mitad de la noche, y siempre acompañados de fuertes palpitaciones que eran muy preocupantes para ella. Estos ataques de pánico iban acompañados de depresión. Ella era muy reacia a salir por miedo a sufrir un ataque y esto había alterado su vida fuertemente. De nuevo, los antidepresivos, los beta-bloqueantes y los ansiolíticos solamente habían producido efectos beneficiosos limitados. La mujer fue tratada también con etil-EPA y durante un período de cuatro meses experimentó una disminución espectacular de sus ataques de pánico y sus palpitaciones. A veces ella sentía que podía estar llegando un ataque de palpitaciones, pero rara vez se materializó. Como resultado, aumentó su confianza y fue capaz de reanudar una vida mucho más normal. Estas observaciones demuestran que el etil-EPA purificado es eficaz en el tratamiento del trastorno de pánico.
Otro uso del etil-EPA es como auxiliar para el tratamiento de la depresión grave cuando se emplea terapia electroconvulsiva (ECT). La ECT se utiliza la mayor parte de las veces en que otros tratamientos han fallado en servir de ayuda. Este tratamiento implica la administración de choques bajo anestesia y, aun cuando eficaz, se usa con recelo tanto por los pacientes como por los doctores debido al temor de que puede dañar el cerebro y ocasionar pérdida de memoria. Cualquier número de choques desde cinco a veinte o incluso más pueden administrarse durante el curso de un tratamiento. Sería muy deseable poder limitar el número de choques requeridos para conseguir un efecto beneficioso y en un pequeño número de pacientes se ha encontrado que éste es, sin duda, el caso.
Estas observaciones indican que el etil-EPA puro tiene valor en una amplia gama de trastornos psiquiátricos y neurológicos, lo que refleja la implicación común de anomalías de la membrana y de los fosfolípidos en estos estados.
Pero el E-EPA (etil-EPA) no solo es útil como terapia por sí mismo. El E-EPA puede administrarse conjuntamente con fármacos estándar utilizados en diversos estados psiquiátricos y neurológicos y puede favorecer esencialmente la respuesta a los tratamientos terapéuticos estándar, así como reducir también muchos de los efectos secundarios de la terapia estándar. La presente invención proporciona un tratamiento terapéutico en combinación que lleva consigo la administración conjunta de E-EPA con fármacos estándar, que implica o bien la misma formulación o el mismo envasado..
Se atrajo la atención sobre esta posibilidad por una historia de un caso sorprendente. Un paciente varón de mediana edad con una larga historia de esquizofrenia había fallado en responder a la terapia con neurolépticos "típicos". Los neurolépticos "típicos" son fármacos con una fuerte acción de bloqueo sobre los receptores D_{2} de la dopamina (B. Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2ª edición, Wiley, Nueva York, 1997). Se piensa que este mecanismo es el responsable de sus efectos rápidos sobre los denominados síntomas "positivos" de esquizofrenia (tales como alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento. Sin embargo estos fármacos tienen poco efecto sobre los denominados síntomas "negativos" de la esquizofrenia tales como anhedonía, carencia de afecto, y retirada emocional y social. La acción de bloqueo de D_{2} es responsable también de muchos de los efectos adversos de estos fármacos, que incluyen trastornos extrapiramidales del movimiento, secreción en exceso de prolactina, y disquinesias tardías. Como ejemplos de fármacos de esta clase ampliamente empleados se incluyen la clorpromacina, la tioridacina, el haoperidol, la pimozida, el flupentixol y la sulpirida.
A pesar del tratamiento con dosis importantes de estos fármacos, el paciente falló en la respuesta. Por tanto se le impuso el primero de los denominados neurolépticos "atípicos", la clozapina.. Estos fármacos atípicos poseen una afinidad mucho menor para los receptores D_{2} y con frecuencia tienen una gama amplia de otras acciones de receptor. Éstas pueden incluir el bloqueo de uno o más de los otros receptores de la dopamina tales como D_{1}, D_{3} ó D_{4}, y también, habitualmente, incluyen el bloqueo de una o más clases de receptores de serotonina. Estos fármacos no producen mucha secreción de prolactina y rara vez ocasionan trastornos extrapiramidales del movimiento. También pueden tener acciones en otros receptores, con inclusión de receptores de histamina, glutamato y acetilcolina. Los fármacos de esta clase incluyen clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, sertindol y acaso zotepina y amisulpirida. Existen muchos fármacos de este tipo en desarrollo precoz, caracterizados todos ellos por una afinidad para los receptores D_{2} menor que la de los neurolépticos "típicos".
El paciente había sido tratado con clozapina, alcanzando finalmente una dosis máxima de 900 mg/día. Este tratamiento produjo alguna mejoría pero el paciente permanecía gravemente enfermo. El estaba tenso, ausente y suspicaz y ponía de manifiesto un comportamiento extraño. Por ejemplo, se oponía a permitir cualquier sonido cuando encendía el aparato de televisión debido a su paranoia acerca de con la gente que le hablaba. Como es natural, esto era irritante para cualquiera que intentara ver la televisión con él. Se habían ensayado con al paciente dosis de clanzapina, quetiapina y risperidona sin obtener un beneficio sustancial. Clínicamente parecía estar mejor con la clozapina y así se mantuvo durante muchos meses, con 900 mg/día. El principal efecto secundario de la clozapina que le molestaba era la hipersalivación.
Después se le administró, además de la clozapina, E-EPA en una dosis de 2 g/día. Aun cuando el EPA es un tratamiento eficaz para la esquizofrenia, su comienzo de acción es lento y no se aprecian normalmente beneficios sustanciales hasta 4-8 semanas después de iniciar el tratamiento (B. Puri et al., Sustained remission of positive and negative symptons of schizophrenia following treatment with eicosapentaenoic acid. Archives of General Psychiatry 56: 188-189, 1998). Sin embargo, en este paciente tratado con clozapina que había estado tan gravemente enfermo durante muchos años, los efectos beneficiosos empezaron a ser evidentes al cabo de días y fueron espectaculares al cabo de dos semanas. Estos efectos fueron observados tanto por el propio paciente como por su familia y amigos. En particular, en lugar de estar deprimido se volvió alegre, en lugar de estar tenso se volvió relajado, en lugar de estar ausente y rehusar hablar se volvió cercano y hablador. Para su familia y amigos uno de los primeros y más llamativos efectos fue que permitía que la televisión estuviera encendida con un nivel normal de sonido. El psiquiatra a cargo del paciente anotó "No puedo recordar haber visto nunca una mejoría tan espectacular en una enfermedad de esquizofrenia en menos de 2 semanas". Un aspecto particularmente importante de este caso es que la hipersalivación inducida por la clozapina había disminuido considerablemente.
En este paciente, la clozapina y otros neurolépticos tanto típicos como atípicos, ejercían, claramente, efectos beneficiosos muy limitados. Por otra parte el E-EPA tenía un efecto sorprendentemente grande e inesperadamente rápido que no se aprecia normalmente si el E-EPA se administra aislado. Esto sugiere una fuerte interacción beneficiosa entre la clozapina y el E-EPA y sugiere también que la clozapina y el E-EPA deberían administrarse conjuntamente en algunos pacientes por lo menos.
Hay buenas razones de porqué el E-EPA debe tener efectos aditivos e incluso sinérgicos en asociación con fármacos psicotrópicos convencionales, no solo para la esquizofrenia sino también para todos los otros trastornos psiquiátricos y neurológicos. Esto se debe a que la mayor parte de los fármacos empleados para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos actúan sobre el metabolismo de los neurotransmisores o sobre los receptores de neurotransmisores, modulando la síntesis, inactivación, reabsorción o respuestas a neurotransmisores tales como la noradrenalina, la serotonina, la dopamina, el glutamato la acetilcolina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). No obstante, muchos fenómenos de las células nerviosas ocurren después de que un receptor ha sido ocupado por un neurotransmisor o un agente bloqueante. La ocupación de los receptores conduce a muchos cambios en la función celular comprendidos bajo el nombre general de "transducción de señales" o "señalización celular" y que incluyen cambios en las proteínas G, en los movimientos del calcio, en los movimientos del sodio y el potasio, en el metabolismo de los fosfolípidos y los eicosanoides, en cambios de nucleótidos cíclicos y en la regulación génica. Estos son solamente algunos ejemplos de los procesos que tienen lugar bajo el encabezamiento general de "transducción de señales". El ejemplo específico de activación del ciclo de PLA_{2} que puede seguir a la activación de receptores de dopamina, serotonina, acetilcolina o glutamato, se muestra en la figura 3.
Existe evidencia creciente de que algunas de las anomalías que causan trastornos psiquiátricos y neurológicos no lo son al nivel de los neurotransmisores o de los receptores sino que tienen lugar al nivel de la trasnducción de señales después del receptor. Mucha de esta evidencia en relación con trastornos psiquiátricos ha sido resumida en un libro publicado recientemente (Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, compiladores M. Peat,. Glen y DF. Horrobin, Marius Press, Camforth, GB, 1999). Si esto es así los fármacos tales como la mayoría de los actualmente en uso, que actúan al nivel de los neurotransmisores o de los receptores, solamente tendrán una eficacia limitada. Esto es cierto de fármacos para muchos tipos de trastornos psiquiátricos y neurológicos, la mayor parte de los cuales tienen sus acciones primarias a nivel de los neurotransmisores o de los receptores. Las enfermedades comúnmente tratadas con fármacos que afectan al metabolismo de los neurotransmisores o receptores de neurotransmisores, incluyen esquizofrenia,, depresión, trastorno bipolar, déficit de atención, trastornos de conducta y trastornos afines, la enfermedad de Parkinson, demencias, ansiedad, trastornos de pánico y de fobia social, y síndrome premenstrual. Podría esperarse que los fármacos actuales tengan efectos aditivos o sinérgicos con fármacos que actúan al nivel de transducción de señales después del receptor, dado que la combinación de fármacos actuaría en dos niveles diferentes de la neurona.
El efecto principal del E-EPA es modular la transducción de señales relacionada con los fosfolípidos, después del receptor. Indirectamente estas acciones modulan después otros procesos o enzimas tales como proteína-quinasas, movimientos del calcio, metabolismo cíclico de nucleótidos o expresión génica. Por consiguiente, hay interacciones potentes y potencialmente valiosas entre el EPA y algunas de estas otras clases de fármacos.
La historia de este caso, del paciente único, inesperadamente, ha atraido la atención hacia un principio general, a saber, la idea de que el E-EPA o, sin duda, cualquier otra forma de EPA biológicamente activa, puede administrarse conjuntamente con cualquier fármaco psicotrópico o neurológico que actúa, principalmente, sobre el metabolismo de los neurotransmisores o sobre receptores de neurotransmisores.
Los fármacos que pueden ser administrados convenientemente, conjuntamente con el EPA incluyen fármacos antiesquizofrénicos típicos y atípicos, antidepresivos de todas clases, fármacos usados para el control de la ansiedad o el pánico, fármacos utilizados para regular el sueño, y fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o la demencia. Todos estos fármacos actúan, principalmente, a nivel de los neurotransmisores o sus receptores.
El principio general de que el E-EPA puede potenciar los efectos de tratamientos con fármacos estándar, puede ser ilustrado por las historias de otros casos clínicos. Un hombre de 50 años de edad que sufría depresión grave había sido tratado con varios antidepresivos sin efecto. Finalmente había sido tratado con un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI) denominado citalopram que, sorprendentemente, alivió algo de su depresión, aun cuando otros SSRIs habían fallado. Esto produjo una mejoría que se mantuvo durante varios meses aun cuando durante este tiempo este hombre continuó estando moderadamente deprimido. Además del citalopram se le administró luego 1 g/día de etil-EPA. Al cabo de cuatro semanas, por primera vez en varios años, este paciente experimentó un cambio de humor, más alegre, y recuperó mucho del interés por la vida que el pensaba que había perdido para siempre. Otro caso fue el de una joven de 21 años que había abandonado el colegio con un padecimiento de esquizofrenia. Esta muchacha experimentaba alucinaciones auditivas que la decían que uno de sus profesores iba a destruir su curso en el colegio; esta joven llegó a desconfiar totalmente de sus amigos estudiantes próximos y la dio lugar a una serie fantástica de tentativas de cometidos que ponían de manifiesto un trastorno grave de juicio. Esta joven había sido tratada con 10 mg/día de olanzapina lo que hizo cesar las alucinaciones, redujo la paranoia y los trastornos de juicio pero, dijo, la había hecho disfórica y "cubierta de pelusa" e incapaz de pensar con claridad. También la había hecho muy somnolienta y la había producido un gran apetito haciéndola aumentar de peso. Esta joven recibió 2 g/día de etil-EPA y al cabo de 4 semanas aproximadamente afirmó que pensaba con mayor lucidez y que tenía un apetito reducido lo que la permitió perder peso. Al cabo de un año fue capaz de volver al colegio donde de nuevo cumplió satisfactoriamente en el nivel de grado A y B.
Un hombre de 40 años de edad había enfermado con esquizofrenia a los 25 años. Había padecido alucinaciones y paranoia, y también se había alejado de la mayor parte de sus amigos y vivía aislado. Fue tratado con varios fármacos, algunos de los cuales le habían producido efectos secundarios por lo que no le gustaban. Finalmente se encontró una dosis del típico neuroléptico haloperidol que detenía la mayoría de las alucinaciones y mantenía su paranoia dentro de límites razonables, pero parecía que le hacía todavía más ausente. Este hombre vivía solo, cesó de comunicarse con la mayor parte de sus amigos y paseaba por la ciudad solo y hablando consigo mismo. Su psiquiatra oyó mencionar el etil-EPA y decidió ensayarlo además del fármaco estándar. Al cabo de ocho semanas de tratamiento con 4 g/día su actitud se había transformado. Sus alucinaciones residuales habían desaparecido y llego a estar emocionalmente mucho más cálido y más amistoso. Incluso le persuadieron para ir de vacaciones con su familia con lo que disfrutó e hizo nuevos amigos. El EPA, por consiguiente, invirtió la situación de sumo aislamiento que había aparecido exacerbada por el haloperidol.
Los neurolépticos típicos en algunos pacientes producen un estado de angustia que se denomina disquinesia tardía. Esto es debido en parte a cambios irreversible en el cerebro dado que tal estado con frecuencia no remite si se detiene el tratamiento con los fármacos. El paciente experimenta contracciones nerviosas y otros movimientos, incontrolables. Estos pueden afectar a cualquier parte del cuerpo pero afecta comúnmente a la cara en cuyo lugar están particularmente afectados. Tienen lugar contracciones nerviosas y movimientos de la cara, incluyendo protrusiones y movimientos incontrolables de la lengua. Varios pacientes tratados con EPA experimentaron un alivio sustancial de la disquinesia tardía. Los movimientos llegaron a ser sustancialmente menores y en algunos pacientes habían desaparecido completamente.
Se considera por muchos psiquiatras que la clozapina es un fármaco particularmente eficaz, pero tiene una serie de efectos secundarios graves. Desde el punto de vista del paciente uno de los más fastidiosos es la hipersalivación. Este hecho puede no parecer muy grave pero el flujo constante de grandes volúmenes de saliva es, en efecto, muy molesto para el paciente y también para aquellos que están asociados con el paciente. El mecanismo de la hipersalivación es desconocido. De modo completamente inesperado, en tres pacientes tratados con clozapina para los que la hipersalivación era un problema mayor, el tratamiento con etil-EPA no solo causó una mejoría sustancial en el estado psiquiátrico, sino que también redujo espectacularmente la salivación a niveles normales con gran alivio de los pacientes y de sus allegados.
La obesidad es otro de los efectos secundarios comunes de los fármacos antipsicotrópicos. A este respecto, algunos de los fármacos más modernos tales como la olanzepina, con frecuencia parecen ser incluso peores que los neurolépticos típicos. Una joven que había tenido un episodio de esquizofrenia siendo veinteañera había sido tratada con neurolépticos típicos durante unos 10 años y después, durante los dos últimos años, con olanzapina. Esta joven prefería la olanzapina pero todavía subsistían su aislamiento y su incapacidad para comunicarse normalmente con sus amigos o su familia. Para su angustia el fármaco la hizo ganar más de 10 kg de peso. Su doctor decidió ensayar el etil-EPA, además de la olanzapina. A lo largo de los siguientes seis meses su estado de alejamiento mejoró gradualmente y empezó a actúar de nuevo como músico, lo que ella no había hecho durante varios años. Igualmente importante para su amor propio, había perdido la mayor parte del peso que había ganado cuando primeramente había sido tratada con olanzapina.
Las historias de estos casos demuestran claramente lo siguiente:
1.
El etil-EPA puro tiene efectos terapéuticos potentes por derecho propio sobre la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, el trastorno de déficit de atención y la demencia. Al igual que otros fármacos con acciones antipsicóticas es probable que tenga algunos efectos beneficiosos en la mayor parte de los trastornos psiquiátricos así como en trastornos neurológicos asociados con daño de la membrana. Estos trastornos incluyen diversos tipos de demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular de varios infartos y la enfermedad corporal de Lewy), la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington.
2.
El etil-EPA puro mejora los efectos beneficiosos de una amplia gama de fármacos psiquiátricos y neurológicos. Esto tiene mucha significación dado que cada vez se va haciendo más evidente que muchas anomalías existentes en psiquiatría y neurología están allende el receptor de los neurotransmisores en los sistemas de transducción de señales de las neuronas y otras células. El EPA actúa sobre estos sistemas de transducción de señales, proporcionando una explicación racional de las interacciones positivas entre el EPA y otros fármacos..
3.
Fue completamente inesperada la capacidad del EPA para reducir los efectos adversos de fármacos psiquiátricos y neurológicos. El mecanismo es desconocido pero aparece como un fenómeno relativamente general ya que ha sido observado con la obesidad inducida por fármacos, los trastornos del movimiento, la sedación la disforia y la salivación.
Aun cuando los informes de casos de los efectos del etil-EPA son convincentes y en algunos casos espectaculares, la prueba inequívoca de su eficacia debe proceder de ensayos aleatorios, controlados con placebo. Por consiguiente, se estableció un estudio de EPA aleatorio, controlado por placebo, en 34 pacientes que padecían esquizofrenia, según los criterios expuestos en el American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4ª edición, DSM-IV). Todos estos pacientes habían sido tratados con fármacos del tipo de la clozapina, pero todos permanecían gravemente enfermos, con síntomas de esquizofrenia. Al igual que muchos de los esquizofrénicos, algunos de los pacientes estaban también con depresión. Todos fueron analizados en la línea de base y al cabo de 12 semanas utilizando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos de la Esquizofrenia (PANSS) y la Escala de Clasificación de las Depresiones de Montgomery-Asberg (MADRS).
Después de haber dado el consentimiento una vez informados, todos los pacientes distribuidos al azar sobre la base del doble ciego, en uno de tres grupos: placebo, ó 1 g ó 2 g de etil-EPA por día en la forma de cápsulas de 0,5 g. Las cápsulas del placebo y del EPA no podían distinguirse unas de otras por su aspecto.
Los cambios en tanto por ciento con respecto a la línea de base en los cuatro grupos se indican en la tabla que figura a continuación. Todos los pacientes mejoraron en algún grado por lo que todos los cambios son mejorías en tanto por ciento.
Escala de clasificación Placebo 1 g de EPA 1 g de EPA
PANSS total 5,2% 18,8% 17,1%
PANSS positivos 9,5% 20,0% 25,0%
PANSS negativos 11,1% 22,7% 22,7%
MADRS 13,3% 35,7% 35,7%
Como puede apreciarse, en todas las escalas de clasificación los grupos de EPA se comportaron sustancialmente mejor que el grupo del placebo. El E-EPA (etil-EPA) fue eficaz para reducir los síntomas de esquizofrenia, los síntomas de depresión y los secundarios efectos de los fármacos existentes. El efecto simultáneo sobre la depresión, como indica la escala MADRS, y la esquizofrenia, como indica la escala PANSS, es particularmente importante. Estos resultados confirman, por consiguiente, los informes individuales de los pacientes y demuestran inequívocamente que el E-EPA posee un fuerte efecto terapéutico.
Es de particular interés el hecho de que no hubo efectos secundarios de que se informara atribuibles al E-EPA, ni diferencias, en absoluto, entre el placebo y el tratamiento activo en lo referente a efectos secundarios, que fueran manifestados. Estos significa, efectivamente, que, en contraste espectacular con casi todos los otros fármacos empleados en psiquiatría y neurología, el EPA no posee, en absoluto, efectos secundarios importantes.
La enfermedad de Huntington es en muchos aspectos la más devastadora de todas las enfermedades que afectan al cerebro. Es, dominantemente, un trastorno genético heredado que habitualmente llega a manifestarse entre las edades de 30 a 50 años y conduce a muerte después de un curso de la enfermedad que habitualmente dura 15-25 años aproximadamente. La mitad de los hijos de pacientes pueden desarrollar también la enfermedad (W.J.Koroshetz, pp 654-661 de ''Offuce Practice of Neirology, compiladores M.A. Samuels y S. Feske, Churcill Livingstone, Nueva York, 1996).
El gen afectado corresponde a una proteína denominada huntingtina localizada sobre el cromosoma 4p16.3. El gen contiene una zona que se repite, polimórfica, del trinucleótido CAG. En individuos normales el número de repeticiones de CAG es habitualmente menor que 35, mientras que la enfermedad de Huntington el número de repeticiones es mayor que esta cifra.. Cuanto mayor es el número de repeticiones, es presumible que la enfermedad se desarrolle más pronto. Las repeticiones dan como resultado la sobre-expresión de huntingtina que forma agregados en las neuronas afectadas. Los agregados pueden asociarse con membrana y con el citosqueleto y ocasionar un funcionamiento defectuoso y finalmente la muerte de la neurona implicada. Puede haber daño para casi cualquier parte del cerebro, pero es especialmente evidente en las estructuras ganglionares basales, el caudate y el putamen.
Se sabe actualmente que otras diversas enfermedades neurológicas están asociadas con cifras excesivas de repeticiones de trinucleótidos en otros genes. Se opina que pueden estar implicados mecanismos similares de acumulación de proteínas y de daño neuronal. (S.T. Warren, The expanding world of trinucleotide repeats, Science, 1996; 271: 1374-1375; P. Dijon et al., Coden repeats in genes associated with human diseases, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 1996: 93:417-421) Además de la enfermedad de Huntington, las dolencias que se sabe son causadas de este modo incluyen el síndrome de cromosoma X frágil, la ataxia de Friedreich, la atrofia muscular espinal y bulbar, la ataxia espinocerebelar de tipo I, la atrofiadentato-rubral palidoluisiana, el síndrome de Haw River, la enfermedad de Machado-Joseph y la distrofia miotónica.
La enfermedad de Huntington puede manifestar una variedad de síntomas y señales extraordinariamente amplios (W.J. Koroshetz, 1996) y puede poner de manifiesto facetas de esquizofrenia, depresión, ansiedad, irritabilidad, pérdida del control emocional, epilepsia, enfermedad de Parkinson y demencia. Se ha sugerido que el mecanismo fundamental final de una amplia variedad de trastornos neurológicos, con inclusión de la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, y la degeneración cerebelar, es daño de oxidación para las membranas y para las proteínas. (M.F. Beal, Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology, 1995; 38: 357-366). Se ha postulado que en estas enfermedades proteínas normales o anormales se asocian y dañan las membranas internas y externas. Las diferencias entre las enfermedades se refieren a la naturaleza de las proteínas y al sitio de las neuronas más afectado, pero los procesos globales, son similares.
En un paciente típico con enfermedad de Huntington, la dolencia comienza con incoordinación motora leve, olvidos, lentitud para realizar acciones y labilidad emocional con irritabilidad. La incoordinación progresa después hasta ocasionar un daño neurológico evidente con movimientos espasmódicos súbitos y retorcimiento y desasosiego repetidos, incontrolables, un esquema que se incluye dentro del nombre general de corea. Con frecuencia hay una pérdida de peso acusada, relacionada posiblemente, en parte, con el "ejercicio" producido por los movimientos incontrolables. Finalmente el paciente cesa en ser capaz de andar, se hace demente con pérdida grave de la memoria, y requiere asistencia durante las 24 horas. La muerte es ocasionada frecuentemente por neumonía debida a la aspiración de comida o bebidas hacia los pulmones como resultado de la incapacidad de deglutir normalmente.
No existen tratamientos conocidos de valor sustancial. Los movimientos anormales y la psicosis pueden responder parcialmente a los fármacos anti-esquizofrénicos estándar, al tiempo que los fármacos antidepresivos, tranquilizantes y antiepilépticos pueden ayudar a aliviar pasajeramente algunos síntomas. No hay nada que detenga el curso inexorable de la decadencia.
Debido a que la enfermedad de Huntington en su fase precoz puede presentarse con características semejantes a las de la esquizofrenia, se estableció un ensayo aleatorio con etil-EPA de 96% de pureza en siete pacientes gravemente impedidos, ya en las etapas finales de la enfermedad de Huntington. Todos ellos requerían atención durante la 24 horas del día, tenían trastornos graves del movimiento, eran irritables y estaban parcialmente dementes. Estos pacientes fueron distribuidos aleatoriamente sobre la base del doble ciego para recibir 2 g/día de etil-EPA o 2 g/día de un placebo, durante 6 meses. Durante el período de 6 meses, cuatro de los pacientes mostraron un deterioro progresivo, mientras que los otros tres pacientes invirtieron el curso de la enfermedad y pusieron de manifiesto mejoría con reducción de los movimientos anormales, labilidad emocional e irritabilidad disminuidas y memoria y función cognitiva mejoradas. Cuando el ensayo se dio por terminado se encontró que los cuatro pacientes que se habían deteriorado eran a los que se administró el placebo, mientras que los tres pacientes que habían mejorado eran los que habían recibido el etil-EPA. En cuatro de los pacientes, dos con el etil-EPA y dos con el placebo, se determinó la degeneración cerebral al comienzo y al final del estudio mediante formación de imágenes por resonancia magnético (MRI). La MRI permite una apreciación exacta del tamaño de los ventrículos laterales, los espacies llenos de fluido en el interior de los hemisferios cerebrales. A media que progresa la enfermedad de Huntington, los ventrículos laterales se agrandan, lo que indica pérdida de tejido cerebral. En los dos pacientes tratados con placebo más de 6 meses, los ventrículos se habían agrandado como era de esperar. En los dos pacientes con etil-EPA la MRI mostró una disminución de tamaño de los ventrículos laterales, lo que indica una inversión real de la pérdida de tejido cerebral.
Estos espectaculares resultados en pacientes en la etapa final de una enfermedad que anteriormente era intratable, ocasionada por una acumulación anormal de proteínas, demuestra el valor del etil-EPA en trastornos neurodegenerativos. Tales trastornos están todos asociados con daño de la membrana, estrés oxidativo y activación de fosfolipasas. El EPA es capaz de de reparar las membranas, inhibir las fosfolipasas y mejorar las defensas antioxidantes. Los resultados de Huntington, por consiguiente, apoyan el uso de etil-EPA puro en los trastornos neurológicos asociados con repeticiones de trinucleótidos, y los asociados con daño de la membrana por oxidación, que pueden ser debidos con frecuencia a una acumulación anormal de proteínas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la demencia corporal de Lewy, la enfermedad de Parkinson, epilepsias, esclerosis múltiple, apoplejía daño para la cabeza y síndromes posteriores a la apoplejía y posteriores de daño, y enfermedades de animales y de seres humanos debidas a acumulación de priones, tales como kuru, encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y escrapie..
Muy recientemente se ha indicado que la enfermedad de Huntington está asociada con la activación de una enzima denominada caspasa I o enzima de conversión de interleuquina (ICE). Esta enzima está implicada en una amplia gama de enfermedades cerebrales neurodegeerativas. Esta enzima genera interleuquina-1-beta que activa un amplio conjunto de acciones de daño celular, pro-inflamatorias (V.O. Ona et al, Inhibition of caspase I slow disease progression in a mouse model of Huntington's disease. Nature, 1999; 399:263-267). Un mecanismo adicional posible de la acción del etil-EPA es, por consiguiente, la inhibición de la caspasa-I.
La presente invención ha identificado que el etil-EPA es sumamente eficaz. No obstante, es probable que cualquier forma de EPA muy purificado, que sea capaz de elevar los niveles de EPA en la sangre, tenga valor en los trastornos psiquiátricos. Estos compuestos de EPA tendrán todos valor en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos cuando sean preparados en forma pura. Siempre será importante mantener en el mínimo absoluto la presencia de ácidos grasos afines que pudieran interferir con el EPA. Los compuestos que se conocen, pero que no han sido preparados o propuestos anteriormente en tal forma pura para usar en trastornos psiquiátricos y del SNC, son:
1.
Etil-EPA, que se emplea ampliamente en Japón para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
2.
EPA lítico, que fue descrito anteriormente en la patente de EE.UU. 5.252.333 pero que no ha sido luego diferenciado de cualquier otro derivado de HUFA lítico, como de un valor particular en trastornos psiquiátricos. El valor de este derivado reside en el hecho de que el propio litio es el tratamiento de elección del trastorno bipolar y se sabe también que posee efectos terapéuticos en la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo y en la depresión. Recientemente se ha demostrado que la inhibición de PLA2 y del ciclo de inositol fosfato PLC son acciones importantes del litio. Puesto que el EPA tiene acciones afines, el derivado lítico del EPA tendrá un valor especial.
3.
Triglicéridos, monoglicéridos o diglicéridos en los que más del 90% y, de preferencia, más del 95% de los ácidos grasos presentes en la molécula, consisten en EPA.
4.
Otros ésteres y compuestos capaces de proporcionar ácidos grasos al cuerpo, en los que más del 90% y, de preferencia, más del 95% de los ácidos grasos presentes, están en forma de EPA.
En todos los casos anteriores debe haber menos del 5% y, de preferencia, menos del 3%, de DHA., DPA o AA otros ácidos grasos individualmente en competencia. En conjunto debe haber menos del 10% y, de preferencia, menos de 5%, de estos ácidos grasos competitivos.
Estos compuestos, de 90% de pureza y, de preferencia, 95% o incluso formas más puras, pueden ser administrados por vía oral por medio de sistemas de distribución conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cápsulas duras y blandas de gelatina, microcápsulas en polvo; forma comprimida o capsulada; comprimidos para el compuesto sólido EPA lítico; o emulsiones preparadas con agentes emulsionantes apropiados, naturales o sintéticos, incluyendo fosfolípidos o galactolípidos. Los compuestos pueden ser administrados también por vía parenteral, o bien directamente, o bien formulados en diversos aceites o en emulsiones o dispersiones, empleando la vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Las aplicaciones tópicas, que usan tecnología de parches, o formas de aplicación vaginal o rectal se encuentran dentro de alcance de la invención.
Los compuestos de EPA pueden, en algunos pacientes, ser administrados conjuntamente con otros fármacos utilizados en psiquiatría y neurología. Tales fármacos pueden incluir fármacos de la clase de neurolépticos típicos tales como clorpromazina, haloperidol, tioxanteno, sulpirida, droperidol, perfenazina, toxapina, tioridazina, flufenazina, periciazina, metotrimeprazina o pimozida, entre otros:. clozapina: fármacos de la clase de neurolépticos atípicos incluyendo olanzapina, risperidona, sertindol, ziprasidona, quetiapina, zotepina y amisulpirida; fármacos que poseen acciones antidepresivas incluyendo antidepresivos tricíclios y afines, inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina, inhibidores de la reabsorción de la serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa y fármacos con acciones antidepresivas atípicas; fármacos para los trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, fobias sociales, trastornos de conducta, trastornos de personalidad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención; fármacos para algunas formas de demencia, con inclusión de la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y de muchos infartos, enfermedad corporal de Lewy y otras demencias; fármacos para algunas formas de enfermedades neurológicas con inclusión de la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Huntington y otros trastornos neurodegenerativos.
En todos los casos anteriores, el compuesto de EPA y el otro fármaco pueden administrarse por separado, cada uno en su propia formulación. Pueden envasarse por separado o estar presentes en el mismo envase general Alternativamente, utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, el EPA y el otro fármaco pueden ser formulados juntos, de modo que se proporcione una dosis diaria de EPA de 0,1 g a 10 g por día y, de preferencia, de 0,5 g a 5 g por día, con la dosis diaria normal del otro fármaco.
Cuando se proporciona aislado, la dosis diaria útil de EPA puede estar en el intervalo de 0,05 g a 50 g/día, de preferencia 0,1 g a 10 g/día y, muy preferiblemente, 0,5 g a 5 g/día.
Se ha sugerido anteriormente que los ácidos grasos omega-3 semejantes al EPA pueden tener valor en el tratamiento de trastornos inflamatorios de las articulaciones, el sistema respiratorio, el sistema gastrointestinal, los riñones, la piel, el sistema reproductor y cualesquiera otros órganos. Sin embargo, la importancia de la pureza del EPA no ha sido reconocida con anterioridad.
La figura 1 muestra el camino mediante el cual es sintetizado el ácido eicosapentaenoico (EPA) en el interior del cuerpo humano a partir del ácido alfa-linolénico. La Figura 2 muestra los otros ácidos grasos esenciales que son afines en estructura con el EPA. La Figura 3 muestra el papel de la fosfolipasa A_{2} en la transducción de señales en las células nerviosas. Varios neurotransmisores, incluyendo la dopamina, activan PLA_{2} lo que conduce a la formación de un lisofosfolípido y un HUFA, ambos de los cuales activan la célula. La activación es terminada por una ligasa de coenzima A y ácido graso (FACL), en particular la FACL-4 que enlaza el coenzima A con el HUFA, y después por una acil coenzima A transferasa (ACT) que enlaza el HUFA-coenzima A con un lisofosfolípido.
En el proceso se libera el coenzima A, se reforma una molécula estable de fosfolípido y se concluye el proceso de activación.
Otros derivados de EPA que podrían ser utilizados son los derivados de EPA sustituidos en la posición 2, descritos por N. Willumsem, I. Vaagenes, H. Holmsen y RK Berge (Biochim. Biophys. Acta, 1369: 193-203, 1998). Estos derivados poseen la ventaja de tener una mayor duración de la acción debido a que se oxidan con menor facilidad.
Formulaciones de ejemplo
En todos los ejemplos que siguen el producto tiene una pureza de 90% por lo menos y, de preferencia, 95% o más. Esto es muy importante ya que otros ácidos grasos pueden competir con el EPA para los sitios de unión y reducir su eficacia. En particular, ácidos grasos tales como el DHA, el AA, y el DPA-n-3 han de estar presentes, individualmente, en concentraciones de menos de 5% y, de preferencia, de menos de 3%. La suma total de tales compuestos competitivos debe ser menor de 10% y, de preferencia, menor de 5%. El grado de pureza es también valioso para reducir al mínimo el volumen de material que ha de ser consumido cada día, un factor importante para ayudar a la obediencia de pacientes psiquiátricos cuando la falta de obediencia es un problema serio.
1.
Cápsulas de gelatina, duras o blandas, que contienen 250 mg, 500 mg ó 1000 mg de etil-EPA, triglicérido de EPA u otra forma apropiada de EPA.
2.
Comprimidos que contienen 250 mg, 500 mg ó 1000 mg de EPA lítico o cápsulas duras de gelatina que contengan cantidades similares.
3.
Emulsiones, soluciones o dispersiones en las que el EPA lítico, etil-EPA, triglicérido de EPA u otra forma apropiada de EPA, se preparan en una forma líquida agradable para la administración oral.
4.
Supositorios o pesarios en los que están formulados de 100 mg a 5 g de uno de los compuestos del EPA.
5.
Soluciones o emulsiones intravenosas que contienen desde 10 mg a 500 mg/ml de uno de los compuestos de EPA.
5-10.
Como los ejemplos 1-5, pero usando derivados de EPA sustituidos en la posición 2.
11-20.
Como en 1-10, pero en los que el compuesto de EPA es formulado con la dosis habitual de cualquier otro fármaco empleado para el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos.
21-30.
Como en 1-10, pero en los que el compuesto de EPA se formula con clozapina.

Claims (10)

1. El uso de una preparación que comprende EPA en una forma apropiadamente asimilable, en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos 90% está en la forma de EPA, y en la que menos del 5% esté en la forma de ácido docosahexaenoico (DHA), para fabricar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington o cualquier otro trastorno debido a repeticiones de trinucleótidos, incluyendo la ataxia de Friedreich, la distrofia miotónica y el síndrome del cromosoma X frágil.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que de todos los ácidos grasos presentes al menos el 95% está en la forma de EPA y menos del 3% está en la forma de DHA..
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
4. El uso según la reivindicación 1 ó 2, pero para fabricar un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
5. El uso según la reivindicación 1 ó 2, pero para fabricar un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la preparación comprende, además, un fármaco que actúa principalmente sobre el metabolismo o los receptores de los neurotransmisores.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que el fármaco es la clozapina.
8. El uso según la reivindicación 6, en el que el fármaco es uno cualquiera de la clase de neurolépticos típicos o atípicos, incluyendo clorpromazina, haloperidol, risperidona, olanzapina, sertindol, ziprasidona, zotepina o amisulpirida.
9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el EPA está en la forma de etil-EPA, EPA lítico, mono-, di- o triglicérido de EPA o cualquier otro éster o sal del EPA, o como EPA, ácido libre, u otro derivado apropiado biodisponible que eleva los niveles de EPA dentro del cuerpo.
10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el EPA está en la forma de un derivado sustituido en la posición 2 u otro derivado que reduce la velocidad de oxidación sin perjudicar a su actividad biológica.
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