JPH0539264A - 閉環化合物のラジカル合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式 ［式中Ｒ¹ はアリール基、アラルキル基又は飽和もしく
は不飽和の脂肪族炭化水素残基を、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴
は夫々独立して水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵ 及
びＲ⁶ は共に水素原子であるか又は両者でトリメチレン
基を、ｎは０又は１を夫々示す］のジエニルアミド化合
物と一般式（ＲＳ）₂ ［式中Ｒはアリール基を示す］の
ジスルフィド化合物とを、一般式ＲＳＨ［式中Ｒは上記
に同じ］のチオール化合物の存在下又は非存在下にラジ
カル反応させて一般式 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びｎは前
記に同じ。Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は夫々水素原子又は基ＲＳ（Ｒ
は前記に同じ）を示す］の閉環化合物及びその塩を得
る。 【効果】この閉環化合物及びその塩は抗菌剤として、ま
た鎮痛、催眠剤等の医薬品有効成分としてのラクタム系
化合物の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新しい閉環化合物のラジ
カル合成法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明方法は新規であり、本発明により
得られる閉環化合物も文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後記するよ
うに医薬品として、また医薬品の中間体として有用な新
規化合物の新しい合成法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（１）

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中Ｒ¹ はアリール基、アラルキル基又
は飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素残基を示す。Ｒ
² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立して水素原子又は低級
アルキル基を示す。Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は共に水素原子である
か又は両者でトリメチレン基を示す。ｎは０又は１を示
す。］ で表わされるジエニルアミド化合物と一般式（２） （ＲＳ）₂ ［式中Ｒはアリール基又はアルキル基を示す。］ で表わされるジスルフィド化合物とを、一般式（３） ＲＳＨ ［式中Ｒは上記に同じ。］ で表わされるチオール化合物の存在下又は非存在下に、
ラジカル反応させて一般式（４）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ
⁶ 及びｎは前記に同じ。Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はそれぞれ水素原
子又は基ＲＳ（Ｒは前記に同じ）を示す。］で表わされ
る閉環化合物を得ることを特徴とする閉環化合物及びそ
の塩の合成方法が提供される。

【０００９】本明細書において、一般式（１）〜（４）
で用いられるＲ¹〜Ｒ⁸ で示される各基としては、代表
的には以下のものを例示できる。即ちアリール基として
はフェニル、ナフチル基等を、アラルキル基としてはベ
ンジル、フェネチル基等を、飽和もしくは不飽和の脂肪
族炭化水素残基としては後記例示の低級アルキル基の
他、ビニル、アリル基等の低級アルケニル基及びエチニ
ル、プロピニル基等の低級アルキニル基を、また低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基
等を例示できる。

【００１０】本発明方法に従う前記ジエニルアミド化合
物（１）とジスルフィド化合物（２）とのラジカル反応
は、適当な不活性溶媒中で、光や紫外線等の照射（以下
単に光照射という）を行なうか、加熱を行なうか又は通
常の一般的ラジカル反応開始剤を使用して実施でき、之
等の内では特に光照射によるのが好ましい。ここで不活
性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニ
トリル等を使用できる。光照射は、一般的なラジカル反
応と同様にして、例えば代表的には高圧水銀灯の利用に
より行ない得る。またラジカル反応開始剤としては、通
常の過酸化物やアゾ化合物をいずれも利用でき、その代
表例としてはアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
等を例示できる。

【００１１】上記ラジカル反応における各原料化合物の
使用割合は、特に限定されるものではなく適宜決定でき
るが、一般には、ジエニルアミド化合物（１）１モルに
対してジスルフィド化合物（２）を少なくとも０．５モ
ル程度、好ましくは０．５〜１モル程度の範囲とするの
が適当である。また必要に応じて反応系内に添加存在さ
せ得る前記チオール化合物（３）の使用割合も、適宜決
定できるが、通常少なくとも触媒量程度、好ましくはジ
エニルアミド化合物（１）１モルに対して０．５〜１モ
ルの範囲とするのが良い。

【００１２】反応は、一般に室温から１００℃程度、好
ましくは室温から５０℃程度の温度条件下に進行し、通
常１〜２４時間程度で完結し、かくして所望の閉環化合
物を得ることができる。

【００１３】尚、本発明者らは、上記本発明方法におい
て、原料とするジエニルアミド化合物（１）に代えて、
ｎが２である一般式（１）の化合物を用いる場合は、例
えば下式（５）に示すように８員環の閉環化合物が得ら
れることを確認している。

【００１４】

【化５】

【００１５】上記本発明方法において原料として用いら
れるジエニルアミド化合物（１）中には、一部新規化合
物も包含されており、之等は例えば対応するアミン類と
ハロゲン化アリール等との脱ハロゲン化水素反応（縮合
反応）及びこれに引続いて、得られるアミン化合物に、
カルボン酸化合物もしくはそのカルボキシル基が活性化
された誘導体、例えば酸クロライド等（以下之等を単に
カルボン酸化合物という）をアシル化反応により反応さ
せて、容易に合成することができる。

【００１６】上記各反応はいずれも通常慣用される各種
の方法に従うことができる。例えば脱ハロゲン化水素反
応は、反応に悪影響を与えない適当な不活性溶媒、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン等の
アミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化素水素
類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の
非プロトン性極性溶媒や二硫化炭素等の中で、塩基性化
合物、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の第３級ア
ミン類等の有機塩基性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無
機塩基性化合物の存在下に実施できる。原料とするアミ
ン類とハロゲン化アリール等との使用割合としては、後
者に対して前者を通常１〜５倍モル量程度、好ましくは
１〜２倍モル量程度とするのがよく、塩基性化合物は、
上記ハロゲン化アリール等に対して、通常１〜１００倍
モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量程度使用される
のが適当である。上記脱ハロゲン化水素反応（縮合反
応）反応は、一般に０〜２００℃程度、好ましくは室温
〜１２０℃程度の温度条件下に２０分〜７２時間程度、
好ましくは３０分〜２４時間程度を要して実施される。

【００１７】また上記に引続くアシル化反応は、通常の
アミド結合生成反応に従い実施でき、該アミド結合生成
反応には、公知の各種アミド結合生成反応方法、例えば （ａ）縮合剤を用いる方法、即ちカルボン酸化合物とア
ミン化合物とを縮合剤の存在下に反応させる方法、 （ｂ）混合酸無水物法、即ちカルボン酸化合物にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これ
にアミン化合物を反応させる方法、 （ｃ）活性エステル法、即ちカルボン酸化合物をｐ−ニ
トロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
等の活性エステルとし、これにアミン化合物を反応させ
る方法、 （ｄ）カルボン酸無水物法、即ちカルボン酸化合物を無
水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに
アミン化合物を反応させる方法、 （ｅ）高温高圧法、即ちカルボン酸化合物と低級アルコ
ールとのエステルにアミン化合物を高圧高温下に反応さ
せる方法、 （ｆ）酸ハライド法、即ちカルボン酸化合物を酸ハロゲ
ン化物即ちカルボン酸ハライドとし、これにアミンを反
応させる方法、等を適用できる。

【００１８】上記酸無水物法は、更に詳しくはアミン化
合物を、適当な溶媒中、該化合物に導入すべき基に対応
する酸無水物（分子内酸無水物を含む）と反応させて実
施できる。ここで酸無水物はアミン化合物に対して少な
くとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量程度用
いられる。溶媒としては、この種反応に慣用の不活性溶
媒、具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、アセトニトリル、
ピリジン等を使用できる。該反応は、通常−３０〜１０
０℃程度、好ましくは室温〜８０℃程度で実施され、約
２０分〜２０時間程度で終了する。また、上記反応は塩
基性化合物の存在下に有利に行ない得る。該塩基性化合
物としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の第三級アミン類等の有機塩基
や、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基や
酢酸ナトリウム等を使用できる。

【００１９】また前記酸ハライド法は、より詳しくはカ
ルボン酸化合物としてアシルハライドを用いて、これを
アミン化合物に、脱酸剤の存在下に、適当な溶媒中で作
用させて実施できる。ここで脱酸剤としては通常よく知
られているもの、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等
を使用できる。溶媒としても通常のもの、例えばベンゼ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ＴＨＦ
等を使用できる。上記反応におけるアシルハライドの使
用量は、アミン化合物に対して、通常少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル〜３倍モル量程度とされるの
が適当である。反応温度は、通常−３０〜１００℃、好
ましくは室温〜８０℃程度とされ、反応は通常２０分〜
２０時間程度で終了する。

【００２０】上記原料化合物の合成の詳細は、後記参考
例に示す通りである。

【００２１】前記本発明のラジカル反応により、所望の
閉環化合物（４）を合成できる。目的化合物は、一般的
手段により反応系内より単離され、更に常法に従い精製
することができる。この単離、精製手段としては、溶媒
抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用す
ることができる。

【００２２】かくして得られる所望の閉環化合物（４）
は、これに常法に従い還元し、得られたアミンを適当な
酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、安息香酸、フェニルスル
ホン酸等を反応させることにより、薬理的に許容される
酸付加塩の形態とすることもでき、本発明はかかる塩形
態の上記閉環化合物の合成方法をも包含する。

【００２３】上記本発明方法により得られる閉環化合物
及びそのアミンの塩は、それ自体抗菌作用を有しており
抗菌剤として有用であるのみならず、鎮痛、催眠剤、呼
吸促進剤、利尿剤、降圧剤等の医薬品の有効成分として
知られているラクタム系化合物の合成中間体としても有
用である。

【００２４】

【実施例】以下、本発明方法を更に詳しく説明するた
め、本発明方法に原料として用いるジエニルアミド化合
物の合成例を参考例として挙げ、次いで本発明方法を実
施例として挙げる。尚、各例には各例に示す合成法を反
応式により表示し、化合物の略称は該反応式に示した化
合物の符号に対応する。また、反応式等における基の略
語による表示は、それぞれ次の各基を示すものとする。

【００２５】Ｐｈ：フェニル基、Ｅｔ：エチル基、Ｍ
ｅ：メチル基、Ａｃ：アセチル基

【００２６】

【参考例１】

【００２７】

【化６】

【００２８】ベンジルアミン（Ａ）３．５７ｇと４−ブ
ロモ−１−ブテン（Ｂ）１．５ｇとの混合物を、窒素気
流下で９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液に１０％水
酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えた後、ジエチルエ
ーテルで抽出し、エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥の後、溶媒を留去し、残渣を蒸留し
て、所望の２級アミン（Ｃ）１．７ｇ（収率９５％）
を、無色油状物として得た。

【００２９】沸点（３mmHg）＝１１０〜１２０℃

【００３０】

【参考例２】

【００３１】

【化７】

【００３２】２級アミン（Ａ）３．２ｇ及びトリエチル
アミン２．５ｍｌのベンゼン１５０ｍｌ溶液に、氷冷攪
拌下に、アクリル酸クロリド２mlのベンゼン１０ml溶液
を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液を濾過し、濾
液を濃縮して得られる残渣を蒸留して、所望のジエニル
アミド（Ｂ）３．７ｇ（収率８５％）を、無色油状物と
して得た。沸点（４mmHg）＝１２０〜１３０℃

【００３３】

【参考例３〜９】参考例１及び２と同様にして下記第１
表に示す各化合物を得た。第１表には得られた各化合物
の物性（融点、沸点、結晶形態、マススペクトル分析結
果（ＭＳ）、赤外線吸収スペクトル分析結果（ＩＲ）、
紫外線吸収分析結果（ＵＶ）、核磁気共鳴スペクトル分
析結果（ＮＭＲ）等を併記する。之等の機器分析結果は
その特徴的データーのみを示すものとする。また第１表
には、前記参考例２で得られた化合物も併記する。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】

【表４】

【００３８】

【実施例１】

【００３９】

【化８】

【００４０】ジエニルアミド（Ａ）３３０mg、ジフェニ
ルジスルフィド４４０mg及びチオフェノール０．２２ml
の無水ベンゼン溶液２００mlを、窒素ガスを吹き込みな
がら、１０〜２５℃で攪拌下、高圧水銀灯（１００Ｗ、
パイレックスフィルター付）で２時間光照射した。溶媒
を留去して得られる残渣を中圧のカラムクロマトグラフ
ィー（カラム：Lobar grosse B (310-25, Lichroprep S
i60, Merk)、溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＡｃＯＥｔ＝２
０：１）で分離して、ピロリジノン（Ｂ）（シス：トラ
ンス＝１：１）４９０mg（収率８９％）及びピロリジノ
ン（Ｃ）１３mg（収率２％）を得た。化合物の物性は後
記第３表に示す。

【００４１】

【実施例２】

【００４２】

【化９】

【００４３】チオフェノールを用いない以外は実施例１
と同様にして、目的化合物（Ｂ）（シス：トランス＝約
１：１）（収率４９％）、（Ｃ）（収率４％）及び
（Ｄ）（シス１４％＋トランス１０％）を得た。化合物
の物性は後記第３表に示す。

【００４４】

【実施例３】

【００４５】

【化１０】

【００４６】ジエニルアミド（Ａ）４３０mg、ジフェニ
ルジスルフィド４４０mg及びチオフェノール０．２２ml
の無水ベンゼン溶液２００mlを、窒素ガスを吹き込みな
がら、１０〜２５℃で攪拌下、高圧水銀灯（１００Ｗ、
パイレックスフィルター付）で５時間光照射した。溶媒
を留去して得られる残渣を中圧のカラムクロマトグラフ
ィー（カラム：Lobar grosse B (310-25, Lichroprep S
i60, Merk)、溶出液：ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝２：
３）で分離して、シス−ピペリジノン（Ｂ）４９０mg
（収率７５％）及びトランス−ピペリジノン（Ｃ）８０
mg（収率１２％）を得た。化合物の物性は後記第３表に
示す。

【００４７】上記において、チオフェノールを用いない
以外は同様にして、シス−ピペリジノン（Ｂ）（収率３
１％）を得た。化合物の物性は後記第３表に示す。

【００４８】

【実施例４】

【００４９】

【化１１】

【００５０】ジエニルアミド（Ａ）３３０mg、ジフェニ
ルジスルフィド４４０mg及びＡＩＢＮ５０mgのトルエン
４０ml溶液を、窒素ガス気流下に２２時間還流した。溶
媒を留去して得られる残渣を中圧のカラムクロマトグラ
フィー（カラム：Lobar grosse B (310-25, Lichroprep
Si60, Merk)、溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＡｃＯＥｔ＝２
５：１）で分離して、トランス−ピロリジノン（Ｂ）１
０５mg（収率１４％）を得た。該化合物の物性は実施例
２で得られたそれと同一であった。

【００５１】尚、原料化合物（Ａ）２３４mg（４７％）
を回収できた。

【００５２】

【実施例５〜１０】適当な原料化合物を用いて、実施例
１の方法［ジフェニルジスルフィド及びチオフェノール
存在下での光照射、以下これを「Ｂ法」という］及び実
施例２の方法［チオフェノール非存在下での光照射、以
下これを「Ａ法」という］のそれぞれと同様にして、下
記第２表に示す各化合物を得た。

【００５３】尚、第２表には、上記で採用した方法、反
応時間及び得られる化合物の収率を併記すると共に、実
施例１及び実施例２の結果も併記する。

【００５４】

【表５】

【００５５】得られた各化合物の物性は後記第３表に示
す。

【００５６】

【実施例１１】

【００５７】

【化１２】

【００５８】上式に示す反応方法［チオフェノール非存
在下での光照射、実施例２と同様、Ａ法］に従い、本発
明方法を実施した。

【００５９】かくして、目的化合物（Ｂ）の４４％を得
た。該化合物の物性は後記第３表に示す。

【００６０】

【実施例１２】

【００６１】

【化１３】

【００６２】上式に示す反応方法［ジフェニルジスルフ
ィド及びチオフェノール存在下での光照射、実施例１と
同様、Ｂ法］及び［チオフェノール非存在下での光照
射、実施例２と同様、Ａ法］に従い、本発明方法を実施
した。

【００６３】かくして、Ｂ法によって目的化合物（Ｃ）
の７６％を得た。またＡ法によって目的化合物（Ｂ）の
１４％及び目的化合物（Ｃ）の３５％を得た。得られた
化合物の物性は後記第３表に示す。

【００６４】

【実施例１３】

【００６５】

【化１４】

【００６６】上式に示す反応方法［ジフェニルジスルフ
ィド及びチオフェノール存在下での光照射、実施例１と
同様、Ｂ法］及び［チオフェノール非存在下での光照
射、実施例２と同様、Ａ法］に従い、本発明方法を実施
した。

【００６７】かくして、Ｂ法によって目的化合物（Ｃ）
の１９％を得た。またＡ法によって目的化合物（Ｂ）の
１０％を得た。得られた化合物の物性は後記第３表に示
す。

【００６８】以下、前記各実施例で得られたそれぞれの
化合物の物性を、前記第１表と同様にして表記する。

【００６９】

【表６】

【００７０】

【表７】

【００７１】

【表８】

【００７２】

【表９】

【００７３】

【表１０】

【００７４】

【表１１】

【００７５】

【表１２】

【００７６】

【表１３】

【００７７】

【表１４】

【００７８】

【表１５】

【００７９】

【表１６】

【００８０】

【表１７】

【００８１】

【表１８】

【００８２】

【表１９】

【００８３】

【表２０】

【００８４】

【表２１】

【００８５】

【表２２】

【００８６】

【表２３】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中Ｒ¹ はアリール基、アラルキル基又は飽和もしく
   は不飽和の脂肪族炭化水素残基を示す。Ｒ² 、Ｒ³ 及び
   Ｒ⁴ はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を
   示す。Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は共に水素原子であるか又は両者で
   トリメチレン基を示す。ｎは０又は１を示す。］ で表わされるジエニルアミド化合物と一般式（２） （ＲＳ）₂ ［式中Ｒはアリール基又はアルキル基を示す。］ で表わされるジスルフィド化合物とを、一般式（３） ＲＳＨ ［式中Ｒは上記に同じ。］ で表わされるチオール化合物の存在下又は非存在下に、
   ラジカル反応させて一般式（４） 【化２】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びｎは前
   記に同じ。Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はそれぞれ水素原子又は基ＲＳ
   （Ｒは前記に同じ）を示す。］で表わされる閉環化合物
   を得ることを特徴とする閉環化合物及びそのアミンの塩
   の合成方法。