JPS5810563A - Ｎ−置換プロリン誘導体の鏡像異性体の選択的製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（わ： （式中ＸはＯＨ基、ＳＨ基、またはり−）ルエンスルホ
ニク基を表わす）で表わされるＮ−置換プロリン誘導体
の鏡像体の選択的な製造法に関する。

一般式（１）で表わされる化合物はアンジオテンシン（
１）からアンジオテンシン（匂に転化させるための酵素
（ＡＣ’Ｅ）の抑制剤でありカプトプリル（ａａｐｔｏ
ｐｒｉｌ　（工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｎｏｎ　−
ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒ７　Ｎａｍｅ（Ｔｍ）による）〕
の名称で知られており、降圧剤として用いられ、とくに
アンジオテンシン依存性の低血圧症の治療に用いられる
（　Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ　ａｔａｌ、　、　５
ｏｉｅｎｃｅ　ｓ　１９６　ｓ　４４１．１９７７およ
びＲ，Ｋ。

Ｆｅｒｇｕｓｏｎ　ａｔ　ａｌ、、ＩＡｎｃｓｔ　Ｎ　
１９７７−、７７５およびＲｏｏ。

Ｈｅｅｌ　ａｔ　＆１．　Ｎ　Ｄｒ■Ｂ、　２０　、４
０９．１９８０参照）。

式（ｒ）で表わされる化合物は２つの異なる製造法によ
り調整されるが、両製造法ともＬ−ビロリン環のチッ素
原子に結合したキラルなチオカルボキシアシル基の一方
の鏡像体を選択的に製造することを目的とするものでは
ない（米国特−許第４，０４６，８８９号明細書）西独
特許公開筒２．７０３，８２８号公報、ヨーロッパ特許
公開第８８６１号公報および特公昭５５−９０５８号公
報参照）。他の製造法としては、式（■）： で表わされる化合物（式中Ｙはイオウ原子を表わす）の
２つのジアステレオマー混合物の千アゼピノン環を加水
分解により開環させる過程を含むものであり、式： で表わされる２−メチル−Ｌ−プロリルチオプロパン酸
を出発物質として、一連の非立体特異的な反応により製
造される。この製造法では多くの工程において助剤を必
要とし、またペプチド化学の分野で公知の保護基を用い
ている。（米国特許第４，１９２，９４５号明細書２〜
４頁、米国特許第４，２２５，４９５号明細書２〜５頁
参照）。

これら従来例においては、ラセミ体であるａ−メチルー
β−（Ｓが保護された）−チオプロピオン酸基をＬ−ビ
ロリン環のチッ素原子とカルボキシル基の両者に結合さ
せたときにジアステレオマーの分割を行なうか、または
Ｌ−ビロリン環との結合以前にキラルな酸（前記チオプ
ロピオン酸）の鏡像体の困難な分離を行なう必要がある
。

本発明者らは値上の問題点を克服するべく鋭意研究を重
ねた結果、一般式慣）： ゛、−７′ で表わされる容易に利用できるキラルな中間化合物（式
中、Ｙはイオウ原子穐または酸素原子）を用いることに
より、それらの問題点が解消しうろことを見出し、本発
明を完成するにいたった。

すなわち、一般式慎）で表わされる化合物は、そのＬ−
プロリン部分のキラルな中心である二番目の炭素原子の
非対称導入法による鏡像体の選択的合成法により、一般
式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換されうろことを見
出した。一般式（Ｕ）で表わされる化合物の新しいキラ
ル中心は、Ｓ配列であるのが好ましい。一般式（１）に
おいてつきの段階でキラル中心を生成する結合、すなわ
ち０＝０結合は破線でかこみ、導入す−るキラル中心は
実線でかこんだ。

化合物（２））のキラル中心を立体障害の少ないα側か
ら立体特異的に水素添加を行なうことにより１化合物（
２）をうろことができる。立体的に特異的な六員環にお
ける二重結合へのエンド−およびエキソ−型水素添加に
関する詳細な研究はＪ、Ｐ、Ｖｉｇｎｓｒｏｎ　ｅｔ　
ａｌ、、Ｔ＠ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４ｔｔ８ｒｌｉｓ　
５６８１．１９６８およびＶ、　５ｕＪｉｃ　＊七ａ１
．１Ｊ、　Ｏｒｇ　、　Ｏｈｅｍ、　ｓ　４５　％１３
５５．１９７８およびＪ　、　Ｏｒｇ、　（Ｉｈａｍ、
、４４．４４２３．１９７９に記載されている。

から選ばれた溶媒もしくは溶媒糸との混合糸で行なうと
きは、一般式（１）で表わされる鏡像体が選択的に製造
される。

このように化合物（ＩＩ）は化合物（りを１工程で調製
することができる価値あるキラルな中間体であり、一般
式（ＩＩ）においてＹがイオウ原子であるとき、一般式
（幻においてＸがＳＨである化合物すなわちカプトプリ
ル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）をもつとも簡単な方法でし
かも経済的に製造することができる。

また一般式（Ｉｆ）においてＹが酸素原子であるとき、
一般式（１）においてＸがＳＨである化合物を製造する
にはメルカプト基に求核的な導入をなすことによるトシ
ル化全最初に行なうことにより製造できる。この方法は
すべての中間体が高収率で調製されしかも容易に単離し
うる点でおどろくべき利点がある。

以下に実施例を示す。

実施例１ （９＆Ｓ）　−ヘキサヒｙｏ−４−メチリゾ：ｙ　−Ｉ
　Ｈｒ　４Ｈｔ５Ｈ−ビロール（２，１−Ｑ）−（１，
４）−オキサゼピン−１，５−ジオンの製造 Ｈ−（β−プロモーメチルアクリロイル）−（Ｓ）−プ
ロリン２．６ｐ（０，０１モル）をメタノール３０ｍ１
に溶解し、この溶液にメタノール２０ｗａｔ＆：ｘｏＨ
ｏ、５６ｅ（０，０１モル）を溶解した溶液をＯ’Ｑの
温度で滴下した。室温で溶媒を真空下にて蒸発したのち
、見られた残渣をジメチルホルムアミド２ｏｍｚに溶解
した。この混合物を温度８０°０で６時間加熱し、ジメ
チルホルムアミドを蒸発留去した。残渣ニ水５Ｑａ４を
加え水層を酢酸エチル１５０ｍ１（５０ｍ／で３回）か
ら抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を蒸発留去後、表題の化合物の油状残漬物１．７ｇかえ
られた。

工Ｒスペクトル（フィルム）： 特性吸収帯はつぎの振動数である（単位ｃｍ−１）２９
８０．１７２０５１６４０．１５９０（ａｍ　　）実施
例２ （９ａＳ）−へキサヒドロ−４−メチリデン−ＩＨ，４
Ｈ。

５Ｈ−ビロール（２，１−ｃ）−（１，４）−オキサゼ
ピン−１，５−ジオンの製造 （９ｍＢ）−へキサヒドロ−４−ブロモメチル−１Ｈ。

５Ｈ−ビロール（２，１−ｃ）−（１，４）−オキサゼ
ピン−１，５−ジオン５．９６ｇ＜　０．０１５モル）
と臭化リチウム１　、０ｐ　ｒｅ　ＨＭＰＴＡ　（ヘキ
サメチレンホスホリックトリアミド）　２０ｍ１に溶解
し、１２０’Ｏで４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発
したのち、えられた残液を水２０ｍＡに溶解した。この
水溶液に壌化ナトリウムを加え飽和溶液とし、濃塩酸を
ｐＨが１になるまで加えたのち１酢酸メチル６０鳳ｌ（
２０ｍ１で３１ｉ１！Ｉ）から抽出した。酢酸メチルを
蒸発留去後、えられた残渣をジエチルエーテルカら結晶
化した。えられた表−の化合物の収量は２．５３９　（
収率：理論値の８６襲）であった。

実施例６ （９＆Ｓ）　−ヘキサヒトａ−４−メチリデン−ＩＨ１
４Ｈ１５Ｈ−ビロール（２，１−０）−（１，４）−オ
キサゼピン−１，５−ジオンの製造 実施例１と同様な方法で調製した夏−（β−プロモーメ
チルアクリロイル）−（８）−プロリンのカリウＡ壕２
６−６＃（０，１モル）を用いジメチルスルホキシド溶
媒中で閉環させて表題の化合物１６．６１（収率：理論
値の９２％）かえられ、シリカゲルカラムりｐマドグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１）によ
りその精製物をえた。

実施例４ （４８、９ａＳ）−へキサヒドロ−４−メチル−ＩＨ，
５Ｈ−ビロール（ｚｔｌ−ｃ）−（１，４）−オキサゼ
ピン−１，５−ジオンの製造 （９ａ８　）−へキサヒドロ−４−メチリデン−１Ｈ１
４Ｈ９５Ｈ−ビロール（２，１−０）−（１，４）−オ
キサゼピン−１，５−ジオン０．９−（ｏ、ｏｏｓモル
）をエタノール５０ｍ／に溶解し、触媒としてＰｄ−活
性炭０．２ｇを用いて常温常圧で水素添加した。水素添
加反応は８時間後に完結し１表−の化合物０．９９（収
率：理論値の９８−）がえられた。

実施例５ （４８ｔ９＆Ｓ）−へキサヒドロ−４−メチル−Ｉ　Ｈ
ｒ　５Ｈ−ビ四−ル（２，１−０）−（１，４）−オキ
サゼピン−１，５−ジオンの製造 （９ａＳ）　−ヘキサヒトｖｘ−４−メチリデン−ＩＨ
。

４Ｈ，５Ｈ−ビロール（２，１−ｏ）−（１，４）−オ
キサゼピン−１，５−ジオン０．９９（０，００５モル
）にベンゼン２ＱＯｗｒ１を加え、触媒としてＲｈｏｌ
（ＰＰｈ３）３２００町を用いて常温６気圧で一昼夜反
応させた。

１、に、　０ｓｂｏｒｎ　ｅｔ　ＩＬｌ、１Ｊ、　Ｇｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、（Ａ）、１７１１．１９６６に記載さ
れているとおり、トリフェニルホスフィン１．２ｇとＲ
ｈ０ｊ３・６Ｈ２０の０．１ｇかえられた。を過後溶媒
を蒸発させ、酢酸エチルから結晶化して、表題の化合物
が０−８２ｐ　（収率：理論値の９１％）えられた。

ＮＭＲスペクトル（δ値、ｐｐｍ　）　：　（溶媒：ｏ
ｎａｚ３）１．４２　（ａ、　６Ｈ） オプチシフト試薬を加えてもピークの分割は確認されな
かった。

元素分析値：　ＯｇＨ１３ＮＯ３（分子量１８３．２１
として）理論値（４）：　０５９．０Ｄ　　Ｈ７，１５
Ｎ　７．６４実測値（％）　：　０５９．０５　　Ｈ６
，９１Ｎ　７．８８実施例６ Ｎ−（（２８）−５−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル）−（Ｓ）−プ胃リンの製造 （４８，９ａＳ）−へキサヒドロ−４−メチル−１ａｙ
５ｕ−ビロール（２，１−ｏ）−（１，４）−チアゼピ
ン−１，５−ジオンを、メタノールにアンモニアを溶解
して５Ｎ溶液とした溶液１５ａｌ中に溶解し、チッ素気
流下で６時間室温にて攪拌した。溶媒を真空下にて蒸発
させたのち、油状の残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合溶液から結晶し３．７３．　（収率理論値の８６％）
をえた。えられた表題の化合物は融点１０４〜１０５°
ｃ１（α〕七〇＝−１３４°（０＝１．６・エタノール
中）であった。

元素分析値：　ＯｇＨ１５ＮＯ３（分子ｆｉｉ２１７．
１８として）理論値（１）：　０４９．７５　　Ｈ６−
９６Ｍ　６．４５実測値（資）：　ａ　４９．８１　　
Ｈ６，７４Ｎ　６．５９実施例７ Ｎ−（（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル）−（Ｓ）−プロリンの製造 （４８１９！ＬＳ）−へキサヒドロ−４−メチル−ＩＨ
＋５Ｈ−ビロールＣ２，１−０）−（１１４’）−チア
ゼピン−１，５−ジオン１．９９９（０，旧モル）を水
９ｍｌと濃アンモニア水１２１１Ｉｌの混合物に溶解し
、チッ素気流下温度ＯｏＯで２時間攪拌した。水を加え
て不溶物をＰ去後Ｐ液を酢酸エチルから抽出した。

水層に濃塩酸をｐＨ１となるまで加え、塩化ナトリウム
で飽和して再び酢酸エチル１２０ｍ１（４０ｍ１で６回
）から抽出した。有機抽出物を集め、溶媒を蒸発留去後
、えられた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶
すると、表題の化合物１．７８５＋　（収率：理論値の
８２％ンがえられた。融点は１０２〜１０４°Ｃであっ
た。

実施例８ Ｎ−（（２８）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ニル）−（Ｓ）−ピロリンの製造 実施例５ないし６でえられた（４Ｓｔ９ａＳ）−へキサ
ヒドロ−４−メチル−１ｓｗ５ｕ−ビロール−（２１１
−ａ　〕−ａ　、４）−オキサゼピン−１，５−ジオン
７．６２．　（０，０４モル）を５０ｍ／のメタノール
に溶解し、０°０の温度でメタ／−ル５Ｑｍｊ＆：ＫＯ
Ｈ２，３５ｐ（０，０４２モル）ｆ−溶解した溶液を加
えた。この溶液を濃塩酸でｐＨ１とし、塩化ナトリウム
で飽和し、水層を酢酸エチル１５０ｍｌ（５Ｑｍｊで６
回ンから抽出した。再結晶により表題の化合物７．１５
１　（収率：理論値の８９％）かえられた。

元素分析値：ＯｇＨ１５Ｎｏ４（分子量２０１．２２と
して）理論値（１）：　ａ　５３．７２　　Ｈ７，５０
Ｍ　６．９６実測値（４）：　ｏ　５５．４９　　Ｈ７
，５６Ｍ　７．０８実施例９ Ｎ−（（２８）−５−ｐ−）ルエンスルホニルー２−メ
チルプロピオニル）−（Ｓ）−プロリンの製造無水ピリ
ジン１２ｍｔ＆：ｘ−（（２ｓ）　−６−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオニル）−（Ｓ）−プロリン２．０１
ｇ（１０，０ミリモル）を溶解させた溶液を０°Ｃまで
冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２．０９ｐ
　（１１ミリモル）ｆ２−少量ずつ加えた。この混合溶
液を一夜氷水にて冷却放置したのち水５Ｑ　ｍｌを加え
、濃塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチル（５０ｍ／で６回）
により抽出した。有機抽出物を５％の塩酸で洗浄し、エ
ーテルから再結晶して油状の表題の化合物５．６４９　
（収率９４％）をえた。

実施例１Ｏ Ｎ−（（２８）−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル）−ｓ−ビロリンの製造 メタノール／水６：１混合溶液ＩＱｍｊにＭ−（（２ｓ
）−５−ｐ−トルエンスルホキシ−２−メチルプロピオ
ニル）−（８）−プロリン１．７７、　（５，０ミリモ
ル）を溶解さ曽た溶液にＮａ５Ｈ２，Ｑｇを加えた。こ
の溶液をチッ素気流下２０°ａの温度で１時間攪拌し、
５ｏｏａの温度で６時開敦−した。この溶液を部分的に
蒸発させ、これに水２０ｗｎ１ｔｔ加えた。ｐＨを濃塩
酸で１に調整し酢酸エチル（２０■ｌで４回）により抽
出した。有機抽出物をＭ＆２Ｆ３０４上で乾燥し溶媒を
蒸発情夫した。粗生成物１．０９ｇをＥｉｔＯＡｃ／ｎ
−ヘキサンから再結晶し、融点１０２〜１ｏ３ｏｏ。

２ｏｃｔ：Ｊ 〔ａ）Ｄ　＝−１６００（ｃ＝１．１．エタノール）の
表脳の化合物をえた。

実施例１１ α−ＣＭ−８５−ブトキシカルボニル−８−プロリル）
−チオメタクリル酸の製造 無水ＴＨＦ１０ｍ７！　１．：、　Ｎ−第６−プロキシ
カルボニル−８−プロリン１．０８ｐ　（５，０ミリモ
ル）とトリエチルアミン０．５０５ｇ（５，０ミリモル
）を溶解させ冷却した溶液に、無水ＴＨＦ５ｍＡにクロ
ロ蟻酸エチル（ｇｔｈｙｌ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｎａｉａ
ｔｅ　）　０．５４ｐ　（５，０ミリモル）を滴下しな
がら加えた。室温で１時間攪拌後、トリエチルアミン塩
酸塩をＥ別し１Ｐ液に無水ＴＨ７１０ｍ４　＆：Ｎａ５
Ｈ０，２８ｐ　（５，０ミリモル）を溶解した冷却溶液
を加えた。６０分後、ａ−ブロモメタクリル酸０．８２
ｐ　（ｓ、ｏミリモル）とメタノール１０ｍｊにトリエ
チルアミン０−０−５Ｏ５５，０ミ！ｊ　％　ｋ）を溶
解させた溶液とを攪拌しながら加えた。室温で２時間攪
拌後ｓ　ｐＨを５に調整し溶媒を蒸発させた。残渣を、
水５Ｑｍｊ＆：浴解し塩化メチレン（５１）ａｊで６回
）により抽出した。有機抽出物をＮ４２ＳＯ４上で乾燥
した。えられた油状の生成物１．６ｇを未精製のまま実
施例１２に供した。精製サンプルは溶離剤としてムｃｏ
ｌｔ−１ｔＯＨ（４３：　２）を用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーによりえた。

エーテルから再結晶した生成物は融点８５〜８６°Ｃで
あった。

工Ｒスペクトル（０−）。

２９８０．１７２５．１６９０．１６４５．１４１０．
１６７０元素分析値：０１４Ｈ２１ぬｓｓ（分子量３１
５．５９として）理論値（４）：　ｏ　５１３２　　ａ
　６．７０　　Ｎ　４−４４実測値し）　：　ｏ　５２
．９７　　Ｈ６，８０Ｈ４，５９実施例１２ ａ−（Ｓ−チオプロリル）−メタクリル酸ＨＢｒ塩の製
造 実施例１１でえられたα−（１１−ｔ−プトキシカルボ
ニル−８−プロリル）−チオメタクリル酸１．０４１１
を氷酢酸９ｍｌに溶解し、酢酸にＨＢｒを溶解させ４８
％溶液としたちの１ｘａｌを滴下した。室温で２時間攪
拌後、トルエン２０１１Ｉｌを加え溶媒を蒸発させた。

油状の残渣をア七トンにより結晶化し、アセトニトリル
で再結晶した。融点は１６７〜１６８ｏａであった。

工Ｒスペクトル（６−）： ３！８０（ブロード）、２６００〜３１００（ブロード
）１１７０８．１６８０１１６４２．１５５５　Ｓ’　
１５８５元素分析値：　ＯｇＨ１４Ｎ０３ＢｒＳ　（分
子量２９６．１９として）理論値（イ）：　ｏ　３６．
４９　　Ｈ４−７６Ｎ　４−７２実測値（４）：　０５
６．６６　　Ｈ４，９６Ｎ　４．５９実施例１６ （９ａＳ）−へキサヒドロ−４−メチリデン−Ｉ　Ｈ＃
　４Ｈ。

５Ｈ−ビロール（２，１−Ｑ）−（１，４）−チアゼピ
ン−１，５−ジオンの製造 ジクロロメタン１００思ｊ＆：ａ−（８−プロリル）−
チオメタクリル酸２．１５Ｆ　（１０，０ミリモル）を
溶解した溶液に１ジクロ田メタン１５０ＩＩｌｌにジシ
クロヘキシルカルボジイミド２．１０Ｇ＋（１１ミリモ
ル）と４−ジメチルアミノピリジン１．３４ｇ（１１，
０ミリモル）を溶解した溶液を滴下した。室温で１２時
間攪拌したのち沈殿物をＦ去し１Ｐ液を蒸発させてえら
れた油状の残渣を、溶離剤としてＡｃ０ＩＣｔを用いて
シリカゲルカラムの上で精製すると、表題の化合物が結
晶化しないガラス状固形物状で１・４ｇ（収率７８％）
えられた。

工ＲスベクＦル（ａｍ）： ２８８０〜２９８０　（多重ＩＩ）、１７００．１６３
０．１４２０．８１５ＵＶスペクトル：　（Ｉ　Ｘ　１
０　　Ｍ７ＭｅＯＨ）λｆｆ１ａＸ　　：　　（ｔ）２
２０（６８００ン元素分析値：　ＯｇＨ１１１１０２８
（分子量１９７．２６トして）理論値（イ）：　０５４
．８２　　Ｈ５，５６Ｎ　７．１０実測値（（転）：　
　ａ　５４．６０　　Ｈ６，０１Ｎ　６．８８実施例１
４ （４Ｓ　＋　９　ａ　Ｓ　）−へキサヒドロ−４−メチ
ル−Ｉｆｆ、５Ｈ−ピｐ−ル（２，１−０）−（１，，
４）−チアゼピン−１゜５−ジオンの製造 （９ａＳ）−へキサヒドロ−４−メチリデン−１Ｈ９４
Ｈ，５Ｈ−ビロール（２，１−ｃ）−（１ｔ４）−チア
ゼピン−１，５−ジオンＬ１６ｇ（６，０ミリモル）を
エタノール４Ｑｎｌに溶解した溶液に木炭−パラジウム
触媒０．６９を加え、水素添加反応を温度５０°０にて
約６０気圧で行なった。反応が完了したのち触媒をＰ夫
し、Ｐ液を蒸発乾固した。残渣１−９２＋（収率９８％
）　ラフ００ホルムから結晶化して表題ノ化合物の精製
物をえた。融点は１０１〜１０３°０であった。

工Ｒスペクトル（ａｍ　　）： １６７０．１６０１．１４６５．１４１ＯＮＭＲ（溶媒
０ＤＯ１３）スペクトル（δ値、ｐｐｍ）　　：１．３
５（ｄ、　３Ｈ）、１．７〜２．１５（ｓ、　３Ｈ）、
２．５０〜２．９０（ｆｆｉ、１Ｈ）、２．９０〜６．
８０（ｍ、　５Ｈ）、４．７５〜５．１０（八１Ｈ）２
０°Ｃ （ａ　）　　　　＝　−１１４，９°（ｃ＝ＱＪ！５、
ＫｔＯＨ９９，８％）特許出願人　　チ・シル・チ・田
しとア・ジ・リチェル力・キミ力・エラ七・ビ・ア 代理人弁塩士　朝　　日　奈　宗　火 弟１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年５月１１日■イタリア（ＩＴ
）■２１２０１Ａ／８２ ０発　明　者　ビトミール・スンジツクイタリア共和国
つジネ３３０４８エ ツセ・ジオバンニ・アル・ナチ ソーネ・ビア・ペセナラート・ ヌメロ６ ０発　明　者　ロベルト・トソ イタリア共和国ウジネ３３０４８エ ツセ・ジオバンニ・アル・ナチ ソーネ・ビア・ペセナラート・ ヌメロ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式便）： （式中、Ｙは酸素原子またはイオウ原子を表わす）で表
   わされる化合物の００−Ｙ結合の開裂を、水酸化ナトリ
   ウム水溶液、アンモニア水、水酸化カリウムメタノール
   溶液１アンモニアメタノール溶液または無機酸溶液と水
   −メタノールおよび水−ジオキサンよりなる群から選ば
   れた溶媒もしくは溶媒系との混合系で行なうことを特徴
   とする一般式（１）：（式中、ＸはＯＨ基、ＳＨ基また
   はＰ−）ルエンスルホニル基を表わす）で表わされる鏡
   像異性体の選択的製造法。 ２　前記開裂反応を０旬から反応混合液の還流温度まで
   の温度範囲で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の製造法。 ６　前記温度範囲が０°Ｃから約２０°Ｃである特許請
   求の範囲第２項記載の製造法。 ４　前記一般式（υにおいてＸがＳＨ基である鏡像異性
   体の単離な酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、アセ
   トン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリルおよびジオキサン
   よりなる群から選ばれた１種または２種以上から結晶化
   することにより行なうことを特徴とする特許請求の範囲
   第１項、または第２項記載の製造法。 ５　　（９ａＳ）−へキサヒドロ−４−メチリデン−Ｉ
   ｆｆ　。 ４Ｈ１５Ｈ−ビ０　　＃　（２１１−ｃ）−（１１４）
   −オキサゼピン−１，５−ジオンをパラジウム−活性炭
   、白金−炭素、パラジウム−硫酸バリウムおよびロジウ
   ム−トリ７工エルホスフイン錯体よりなる群から選ばれ
   た均一系もしくは不均一系のアキラルな触媒の存在下、
   エタノール、ジオキサンおよびベンゼンよりなる群から
   選ばれた不活性有機溶媒中で、水素圧約１〜５０気圧の
   間で水素添加反応を行なうこと？特徴とする鏡像異性体
   である（４８Ｎ９ＮＳ）−へキサヒドロ−４−メチル−
   ｊＨ，５Ｈ−ビロール〔２゜１−ｃ）−（１ｔ４）−オ
   キサゼピン−１，５−ジオンの選択的製造法。 ６　　（９＆Ｓ）−へキサヒドロ−４−メチリデン−Ｉ
   Ｈ。 ４Ｈ，５Ｈ−ピロ・−ル（２，１−ｏ）−（１，４）−
   オキサゼピン−１，５−ジオン。 ７　　（９ａ８）−へキサヒドロ−４−メチリデン−Ｉ
   　Ｈｒ４Ｈ，５１１−ビロール（２，１−ｃ）−（１ｙ
   ４）−チアゼピン−１，５−ジオン。 ８　　（４Ｓ　ｅ　９　ａＳ　）−へキサヒトａ−４−
   メチル−ＩＨ。 ５Ｈ−ビロール（２，１−０）−（１，４）−オキサゼ
   ピン−１，５−ジオン。 ９　Ｎ−（β、β−ジブロモ−イソプロピル−（ＳＪ　
   −チオプロリン。 １０　　Ｎ−（β−ブリモーメチルアクリロイル）−（
   ｉ９）−チオプロリン。