ES2248071T3 - Amidas del acido fenilciclohexanocarboxilico sustituidas y su uso como inhibidores de la absorcion de adenosina. - Google Patents

Amidas del acido fenilciclohexanocarboxilico sustituidas y su uso como inhibidores de la absorcion de adenosina.

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ES2248071T3 ES00925290T ES00925290T ES2248071T3 ES 2248071 T3 ES2248071 T3 ES 2248071T3 ES 00925290 T ES00925290 T ES 00925290T ES 00925290 T ES00925290 T ES 00925290T ES 2248071 T3 ES2248071 T3 ES 2248071T3
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Stephan-Nicholas Muller
Holger Paulsen
Jorg Keldenich
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Joachim Schuhmacher
Jan Janichen
Wolfgang Thielemann
Henning Steinhagen
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Abstract

Uso de compuestos de **fórmula** en la que A, D, E y G son iguales o diferentes y representan grupos CH o átomos de nitrógeno, L1 y L2 son iguales o diferentes y representan independientemente uno o varios restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o alcoxi-(C1-C6)-carbonilo, R1 representa el grupo CH2-OH o representa un resto de fórmula CO-NR4R5, en la que R4 y R5 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C1-C6), R2 representa cicloalquilo (C3-C8), representa alquilo (C1-C8) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto NR6, representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, o representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.

Description

Amidas del ácido fenilciclohexanocarboxílico sustituidas y su uso como inhibidores de la absorción de adenosina.
La presente invención se refiere a amidas del ácido fenilciclohexanocarboxílico sustituidos, a un procedimiento para su preparación y a su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo para el tratamiento agudo y crónico de enfermedades isquémicas.
La adenosina es un efector endógeno con actividad citoprotectora, especialmente en condiciones citotóxicas con una oxigenación limitada, como, por ejemplo, en el caso de una isquemia. La adenosina es un potente vasodilatador. Potencia el preacondicionamiento isquémico (R. Strasser, A. Vogt, W. Scharper, Z. Kardiologie 85, 1996, 79-89) y puede fomentar el crecimiento de vasos colaterales. Se libera en condiciones de hipoxia, por ejemplo en las enfermedades oclusivas cardiacas o periféricas (W. Makarewicz "Purine and Pyrimidine Metabolism in Man", Plenum Press Nueva York, 11, 1998, 351-357). Por lo tanto, la adenosina protege de las consecuencias de enfermedades producidas por una isquemia, por ejemplo incrementando la circulación sanguínea coronaria o periférica por vasodilatación, inhibiendo la agregación de trombocitos y estimulando la angiogénesis. La ventaja de los inhibidores de la absorción de adenosina frente a la adenosina administrada sistémicamente reside en la selectividad por la isquemia. La adenosina administrada de forma sistémica produce una fuerte disminución general, pero con frecuencia indeseada, de la tensión arterial. El inhibidor de la absorción de adenosina intensifica el efecto de la adenosina generada localmente debido a la isquemia y, por lo tanto, sólo dilata los vasos en las regiones isquémicas. También aquí los inhibidores de la absorción de adenosina intensifican los efectos de la adenosina y se pueden usar, mediante la administración por vía oral o intravenosa, para la prevención y el tratamiento de enfermedades isquémicas, por ejemplo de cardiopatías coronarias, de la angina de pecho estable e inestable, de enfermedades oclusivas arteriales y periféricas, de la obliteración vascular trombótica, del infarto de miocardio y de daños causados por reperfusión. Además, debido a su potencial para intensificar la angiogénesis, son especialmente adecuados para el tratamiento prolongado de todas las enfermedades oclusivas.
Los inhibidores de la absorción de adenosina también se pueden usar para potenciar el efecto de los antimetabolitos de nucleobase, nucleósido o nucleótido en el tratamiento quimioterapéutico del cáncer y en la quimioterapia antiviral (por ejemplo, el VIH).
Por los documentos EP-A-0611767 y EP-A-725064 se conocen amidas del ácido fenilciclohexilcarboxílico que se pueden usar para el tratamiento de la aterosclerosis o la reestenosis.
El documento EP-A-0582164 da a conocer compuestos de diferentes estructuras que presentan una actividad farmacéutica análoga.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I)
1
en la que
A, D, E y G son iguales o diferentes y representan grupos CH o átomos de nitrógeno,
L^{1} y L^{2} son iguales o diferentes y representan independientemente uno o varios restos seleccionados del grupo formado
{}\hskip0.7cm por hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
{}\hskip0.7cm (C_{1}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
R^{1}
representa el grupo CH_{2}-OH o
\quad
representa un resto de fórmula CO-NR^{4}R^{5},
\quad
en la que
\quad
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
representa cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
\quad
representa alquilo (C_{1}-C_{8}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto NR^{6},
\quad
representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, o
\quad
representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,
\quad
estando sustituidos cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, así como, dado el caso, alquilo (C_{1}-C_{8}) que está interrumpido por un resto NR^{6} y, dado el caso, el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
\quad
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que, dado el caso, puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o de azufre o un resto de fórmula NR^{10},
\quad
en el que R^{10} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
y
R^{3}
representa un anillo de fenilo, naftilo, pirimidinilo, piridilo, furilo o tienilo, estando los anillos sustituidos dado el caso una o varias veces con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
y sus enantiómeros y diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades isquémicas del sistema cardiocirculatorio.
Se prefiere el uso de los compuestos de fórmula general (I) con una estereoquímica según la siguiente fórmula general (Ia)
2
en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{1} y L^{2} y los restos A, D, E y G presentan el significado antes indicado.
Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser las sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen invertida (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen invertida (diaestereómeros). La invención trata tanto de los enantiómeros como de los diaestereómeros o de sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los diaestereómeros, se pueden separar de manera conocida en los componentes estereoisoméricos uniformes.
Con "hidratos" se designan de acuerdo con la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior que en estado sólido o líquido forman un compuesto molecular (solvato) por hidratación con agua. En los hidratos, las moléculas de agua están asociadas a través de valencias secundarias mediante fuerzas intermoleculares, en especial por enlaces de tipo puente de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua en forma del denominado agua de cristalización en relaciones estequiométricas, en los que las moléculas de agua no tienen que ser equivalentes respecto a su estado de unión. Ejemplos de hidratos son los sesquihidratos, los monohidratos, los dihidratos o los trihidratos. Asimismo se consideran también los hidratos de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención.
Alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), etc. representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 8 ó 1 a 6 átomos de carbono respectivamente. A modo de ejemplo son de mencionar: Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc.-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).
Alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), etc. que está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre y que está sustituido con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9} representa, por ejemplo, 2,3-dihidroxiprop-2-oximetilo, 2-hidroxietoximetilo, 2-hidroxiprop-1-oximetilo, 3-hidroxiprop-1-oximetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo o dietilaminometilo.
Alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), etc. que está interrumpido por un resto NR^{6} y que, dado el caso, está sustituido con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9} representa, por ejemplo, N-(2-hidroxietil)-aminometilo, N-(2-hidroxietil)-N-metilaminometilo o N,N-bis-(2-hidroxietil)-aminometilo.
Hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) o hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Son de mencionar a modo de ejemplo: Hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxibut-1-ilo, 5-hidroxipent-1-ilo y 6-hidroxihex-1-ilo. Se prefiere el 2-hidroxietilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).
Alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc.-butoxicarbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se prefiere especialmente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).
Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), etc. representan en el marco de la invención ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Preferentemente son de mencionar: Ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Halógeno representa en el marco de la invención generalmente flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren el flúor, el cloro y el bromo. Se prefieren especialmente el flúor y el cloro.
Un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros (preferentemente de 5 a 7 miembros) que está unido a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional representa en el marco de la invención, por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o 1H-hexahidroazepin-1-ilo.
Un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros (preferentemente de 5 a 7 miembros) que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre adicional representa en el marco de la invención, por ejemplo, pirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, 1-isorpolipiperidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-1-ilo, tiomorfolin-3-ilo, 1-etil-1H-hexahidroazepin-3-ilo o 4-metil-1H-hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo. Este heterociclo puede estar unido al anillo de imidazol a través de un átomo de carbono del anillo o de nitrógeno del anillo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en ocho configuraciones diferentes, prefiriéndose las cuatro siguientes configuraciones diferentes (A) a (D):
3
4
Se prefiere muy especialmente la configuración (D).
Asimismo se prefiere el uso de los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un resto de fórmula CO-NR^{4}R^{5}, presentando R^{4}y R^{5} el significado antes indicado y estando definidos los demás restos como anteriormente.
Se prefieren especialmente los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I)
en la que
A, D, E y G representan en cada caso el grupo CH,
o uno de los restos A, D, E y G significa un átomo de nitrógeno y los demás representan en cada caso el grupo CH,
L^{1} y L^{2} son iguales o diferentes y representan independientemente uno o varios restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R^{1}
representa el grupo -CH_{2}-OH o
\quad
representa un resto de fórmula -CO-NR^{4}R^{5},
\quad
en la que
\quad
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
R^{2}
representa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
\quad
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto NR^{6},
\quad
representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, o
\quad
representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,
\quad
estando sustituidos cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, así como, dado el caso, alquilo (C_{1}-C_{6}) que está interrumpido por un resto NR^{6} y, dado el caso, el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, con un grupo hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que, dado el caso, puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o de azufre o un resto de fórmula NR^{10},
\quad
en el que
\quad
R^{10} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
y
R^{3}
representa un anillo de fenilo, piridilo o tienilo que está sustituido dado el caso una o varias veces con restos seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y sus enantiómeros y diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes.
Otro objeto de la invención son compuestos de fórmula general (I)
en la que
A, D y E representan en cada caso el grupo CH,
G
representa un átomo de nitrógeno o el grupo CH,
L^{1} y L^{2} representan hidrógeno,
R^{1}
representa un resto de fórmula -CO-NR^{4}R^{5},
\quad
en la que
\quad
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno,
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno, o
\quad
representa un resto 4-R^{7}-piperazin-1-ilo,
\quad
estando sustituido alquilo (C_{1}-C_{4}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno con un grupo hidroxilo o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{7} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un resto morfolino,
y
R^{3}
representa un resto fenilo o piridilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una o varias veces con flúor,
y sus enantiómeros y diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes.
Se prefieren los compuestos de la siguiente fórmula general (Ib)
5
en la que
R^{1}
representa un grupo -C(O)-NH_{2},
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{3}) que está sustituido con un grupo hidroxilo en el átomo de C terminal,
R^{3}
representa un anillo de fenilo que está sustituido con flúor en la posición para,
\quad
o
\quad
representa un resto piridilo,
y sus diaestereómeros, así como sus sales, hidratos y, dado el caso, profármacos correspondientes.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula general (I) con las siguientes estructuras:
6
7
y sus sales e hidratos.
Entre ellos se prefiere muy especialmente la (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il]carbonil}-(4-fluorofenil)glicinamida:
8
y sus sales e hidratos.
Además se descubrieron procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, en los que
[A] primero se convierten los compuestos de fórmula general (II)
9
en la que
L^{2}
presenta el significado antes indicado,
T
representa alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o terc.-butilo,
y
V
representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, preferentemente bromo,
por transformación con los compuestos de fórmula general (III)
10
en la que
A, D, E, G y L^{1} presentan el significado antes indicado
y
R^{11}
presenta el significado antes expuesto de R^{2}, estando bloqueadas las funciones amino e hidroxi dado el caso por grupos protectores de amino o de hidroxi adecuados,
en disolventes inertes y, dependiendo de la definición de R^{11}, dado el caso en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV)
11
en la que
R^{11}, A, D, E, G, L^{1}, L^{2} y T presentan el significado antes indicado,
en un paso siguiente se convierten con ácidos o bases en los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula general (V)
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{11}, A, D, E, G, L^{1}, L^{2} y T presentan el significado antes indicado,
éstos dado el caso se activan, en especial por conversión en un derivado de ácido carboxílico correspondiente, tal como halogenuro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico,
y, finalmente, se transforman en disolventes inertes, según procedimientos conocidos, con los compuestos de fórmula general (VI) o sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{3} presentan el significado antes indicado
y, dado el caso, en el caso de que R^{11} lleve uno de los grupos protectores antes expuestos, éste se disocia según procedimientos habituales, bien durante la hidrólisis para dar los ácidos (IV) -> (V) o bien después de la transformación con los compuestos de fórmula general (VI),
o
[B] en el caso de que R^{2} represente un heterociclo saturado, unido directamente al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno,
se transforman primero los compuestos de fórmula general (II) antes expuestos en disolventes inertes con los compuestos de fórmula general (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A, D, E, G y L^{1} presentan el significado antes indicado
e
Y
representa halógeno o mesilato, preferentemente cloro, bromo o mesilato,
\newpage
en los compuestos de fórmula (VII) correspondientes
15
en la que
Y, A, D, E, G, L^{1}, L^{2} y T presentan el significado antes indicado,
en un paso siguiente se transforman con los compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII),HNR^{12}R^{13}
en la que
R^{12} y R^{13} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de acuerdo con la definición de R^{2},
en los compuestos de fórmula general (IX)
16
en la que
A, D, E, G, L^{1}, L^{2}, R^{12}, R^{13} y T presentan el significado antes indicado,
en los pasos siguientes se transforman por hidrólisis, como se describió en el punto [A], en los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula general (X)
17
en la que
A, D, E, G, L^{1}, L^{2}, R^{12} y R^{13} presentan el significado antes indicado,
y, finalmente, se transforman con los compuestos de fórmula general (VI) en los compuestos de fórmula general (I) según procedimientos conocidos, como los que son habituales para la preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas (por ejemplo, después de realizar dado el caso una activación, concretamente por conversión en un derivado de ácido carboxílico correspondiente activado, tal como halogenuro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico).
Los compuestos de fórmula general (I) obtenidos según la variante de procedimiento [A] o [B] dado el caso se pueden convertir a continuación en las sales correspondientes por transformación con, por ejemplo, un ácido.
La preparación de los compuestos de las formas diaestereoméricas y enantioméricas correspondientes se lleva a cabo de forma correspondiente, a saber, bien usando sustancias de partida enantioméricas o diaestereoméricas puras o bien separando posteriormente los racematos formados con procedimientos habituales (por ejemplo, resolución de racematos, cromatografía en columnas quirales, etc.).
Así, por ejemplo, los compuestos con la configuración preferida de fórmula general (Ia)
18
en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{1} y L^{2} y los restos A, D, E y G presentan el significado antes indicado,
se pueden preparar usando en lugar del compuesto racémico de fórmula general (VI) el compuesto enantiomérico puro de fórmula general (VIa)
19
o sus sales.
Un compuesto muy especialmente preferido de fórmula general (VIa) es la (S)-(4-fluorofenil)glicinamida
20
y sus sales (por ejemplo, el hidrocloruro).
Un compuesto igualmente muy preferido de fórmula general (VIa) es la (S)-(3-piridil)glicinamida y sus sales.
Los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden ilustrar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de fórmulas:
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22
23
Los grupos protectores de amino adecuados en el marco de la invención son los grupos protectores de amino habituales usados en la química de péptidos.
Entre ellos se encuentran preferentemente: Benciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, adamantilcarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terc.-butoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo o 4-nitrofenilo. Un grupo protector preferido para aminas primarias es la ftalimida. Los grupos protectores preferidos para aminas secundarias son el benciloxicarbonilo y el terc.-butoxicarbonilo.
La disociación de los grupos protectores de amino se lleva a cabo de manera conocida en sí, trabajando, por ejemplo, en condiciones hidrogenolíticas ácidas o básicas, preferentemente con ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, y en disolventes inertes, tales como éter, dioxano y cloruro de metileno.
Un grupo protector de hidroxi adecuado en el marco de la definición antes indicada representa en general un grupo protector de la serie: Trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc.-butildimetilsililo, terc.-butildifenilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililetoxicarbonilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), monometoxitritilo (MMTr), dimetiloxitritilo (DMTr), benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, terc.-butiloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, 2-(metiltiometoxi)etoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, benzoílo, N-succinimida, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4-metoxibenzoílo. Se prefiere el terc.-butildimetilsililo.
La disociación del grupo protector de hidroxi se lleva a cabo de manera conocida en sí, por ejemplo mediante ácido, base o mediante la adición de fluoruro de tetrabutilamonio, o se lleva a cabo durante la hidrólisis del ácido carboxílico.
Como disolventes para los procedimientos son adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran éteres, tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Para el procedimiento [A] (II) + (III) -> (IV) se prefieren el dietiléter, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida. Se prefiere especialmente la dimetilformamida.
Como bases para el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos, como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o terc.-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil(C_{1}-C_{6})aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible usar como bases metales alcalinos, tales como sodio, o sus hidruros, tales como hidruro sódico. Se prefieren el hidruro sódico, el carbonato potásico, el carbonato de cesio, la trietilamina, la trimetilamina, la piridina, el terc.-butilato potásico, el DBU o el DABCO. Para el paso [A] (II) + (III) -> (IV) se prefieren muy especialmente el hidruro sódico y el hidróxido de sodio.
La base se usa en general en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (II).
El procedimiento de acuerdo con la invención (II) + (III) -> (IV) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -20ºC a +100ºC, en especial de -20ºC a +60ºC, preferentemente de 0ºC a +60ºC.
El procedimiento de acuerdo con la invención (II) + (III) -> (IV) se realiza en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).
La hidrólisis de los ésteres de ácido carboxílico se lleva a cabo según procedimientos habituales tratando los ésteres en disolventes inertes con bases habituales, en los que las sales generadas en primer lugar se convierten en los ácidos carboxílicos libres mediante el tratamiento con un ácido, o con un ácido en el caso de los ésteres t-butílicos.
Como bases para la hidrólisis son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico o potásico o hidrogenocarbonato sódico. Preferentemente se usan el hidróxido de sodio o el hidróxido de litio.
Como ácidos son adecuados en general el ácido trifluoroacético, el ácido sulfúrico, el cloruro de hidrógeno, el bromuro de hidrógeno y el ácido acético o sus mezclas, con la adición eventual de agua. Se prefieren el cloruro de hidrógeno o el ácido trifluoroacético en el caso de los ésteres terc.-butílicos, y el ácido clorhídrico en el caso de los ésteres metílicos.
Como disolventes para la hidrólisis son adecuados el agua o los disolventes orgánicos habituales para una saponificación. Entre ellos se encuentran preferentemente alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, dimetilformamida, diclorometano o dimetilsulfóxido. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el agua/tetrahidrofurano, en el caso de la transformación con ácido trifluoroacético el diclorometano y en el caso del cloruro de hidrógeno el tetrahidrofurano, el dietiléter, el dioxano o el agua.
La hidrólisis se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0ºC a +100ºC.
La hidrólisis se realiza en general a presión normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión subatmosférica o a sobrepresión (por ejemplo, de 0,5 a 5 bar).
En la realización de las hidrólisis, la base o el ácido se usa en general en una cantidad de 1 a 100 moles, preferentemente de 1,5 a 40 moles, respecto a 1 mol del éster.
Como coadyuvantes para las formaciones de amida se usan preferentemente agentes de condensación. Preferentemente se usan los agentes de condensación habituales, tales como carbodiimidas, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), o compuestos carbonílicos, tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc.-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos acilamino, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri-(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y como bases carbonatos alcalinos, por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas, tales como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Se prefiere especialmente la combinación de EDC, N-metilmorfolina y 1-hidroxibenzotriazol.
Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IIIa), (VI) y (VIII) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos habituales (véanse los documentos EP-A-0725061, EP-A-0725064).
Los compuestos de fórmula general (III) son nuevos en su mayoría y se pueden preparar, en el caso en el que R^{11} no represente un heterociclo unido directamente a través del N, transformando los compuestos de fórmula general (XI)
24
en la que
A, D, E, G y L^{1} presentan el significado antes indicado,
con los compuestos de fórmula general (XII)
(XII)R^{11}-CO_{2}H
en la que
R^{11} presenta el significado antes indicado,
o, dado el caso, con sus ésteres, lactonas u otros precursores reactivos (por ejemplo, imidoésteres),
eliminando dado el caso el agua de reacción y, dado el caso, en presencia de un ácido, preferentemente con PPA, HCl y p-TsOH (véanse a este respecto también J. Org. Chem. 1941, 6, 25 en adelante, y Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 128, 255-259),
y, en el caso en el que R^{11} represente uno de los restos antes expuestos para R^{2} que, dado el caso, lleva también un grupo protector, transformando primero, en disolventes inertes, los compuestos de fórmula general (XI) por transformación con los compuestos de fórmula general (XIII)
(XIII)HO-R^{14}-CO_{2}H
en la que
R^{14} representa alcandiilo (C_{1}-C_{8}),
o, dado el caso, con sus ésteres, lactonas u otros precursores reactivos (por ejemplo, imidoésteres)
en los compuestos de fórmula general (XIV)
25
en la que
A, B, D, G, R^{14} y L^{1} presentan el significado antes indicado,
sustituyendo a continuación el grupo hidroxilo por halógeno, mesilato o tosilato y preparando así los compuestos de fórmula general (XV)
26
en la que
R^{14}, A, D, E, G y L^{1} presentan el significado antes indicado
y
Z representa halógeno, mesilato o tosilato,
y transformando éstos con aminas de fórmula general (XVI)
(XVI),R^{8}R^{9}NH
en la que
R^{8} y R^{9} presentan el significado antes indicado (véanse a este respecto también J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3406; J. Heterocyclo. Chem. 1969, 759-60).
Como disolventes para el procedimiento son adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran éteres, tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren el diclorometano, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida.
Como bases para el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos, como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o terc.-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil(C_{1}-C_{6})aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible usar como bases metales alcalinos, tales como sodio, o sus hidruros, tales como hidruro sódico. Se prefieren el hidruro sódico, el carbonato potásico, la trietilamina, la trimetilamina, la piridina, el terc.-butilato potásico, el DBU o el DABCO.
En general, la base se usa en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XV).
El procedimiento de acuerdo con la invención se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -50ºC a +100ºC, preferentemente de -30ºC a +60ºC.
El procedimiento de acuerdo con la invención se realiza en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).
Los compuestos de las fórmulas generales (XII), (XIII) y (XVI) son conocidos en sí o se pueden preparar según procedimientos habituales.
Los compuestos de las fórmulas generales (XIV) y (XV) son nuevos en parte y se pueden preparar según procedimientos habituales, por ejemplo como se describió anteriormente.
Los compuestos de las fórmulas generales (IV), (V), (VII), (IX) y (X) y sus sales son nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Sorprendentemente, los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención y sus análogos muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible en combinación con una solubilidad en agua mejorada, que dado el caso sólo se puede lograr con la ayuda de coadyuvantes de formulación y/o ajustando un pH adecuado, y dado el caso también en combinación con una mayor estabilidad metabólica.
Por lo tanto, se pueden usar para la preparación de medicamentos para el tratamiento de todas las enfermedades producidas por una isquemia, en particular para el tratamiento agudo y crónico de enfermedades isquémicas del sistema cardiocirculatorio (como, por ejemplo, la cardiopatía coronaria, la angina de pecho estable e inestable, las enfermedades oclusivas arteriales y periféricas, las obliteraciones vasculares trombóticas, el infarto de miocardio y los daños causados por reperfusión).
Además, debido a su potencial para intensificar la angiogénesis, son especialmente adecuados para el tratamiento prolongado de todas las enfermedades oclusivas. Las sustancias son adecuadas, por lo tanto, para el tratamiento de todas las enfermedades cardiovasculares y periféricas producidas por una isquemia, es decir, de enfermedades del sistema cardiocirculatorio producidas por una isquemia.
Es conocido que una buena solubilidad en agua es una característica ventajosa para los principios activos y formulaciones farmacéuticos; así, los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados, por ejemplo, para la administración por vía oral e intravenosa.
Sistemas de ensayo 1. Determinación de la solubilidad
Para la determinación de la solubilidad se usó un procedimiento de precipitación:
Se disuelven por completo 10 mg de la sustancia de ensayo en 50 \mul de DMSO (solución madre). Se añaden 20 \mul de esta solución a 2.000 \mul de una solución fisiológica de cloruro sódico. Esta solución a su vez se agita durante 24 horas a 25ºC y 1.400 rpm en el Thermomixer Comfort (empresa Eppendorf) para el equilibrado.
Las proporciones precipitadas de la sustancia de ensayo se eliminan por centrifugación a 14.000 rpm durante 5 min en la Biofuge 15, empresa Heraeus. Se vuelven a centrifugar 1.300 \mul del sobrenadante con la Microfuge, empresa Beckmann, a 45.000 rpm = 125.000 g.
Ahora se diluyen 10 \mul de este sobrenadante de la centrifugación con 1.000 \mul de DMSO, y esta solución se mide mediante HPLC (empresa Hewlett Packard 1090, procedimiento: Gradiente de 100% de tampón PBS, pH = 4, a 10% de tampón/90% de acetonitrilo en un plazo de 15 min, columna: RP18).
El área bajo el pico medida mediante HPLC se convierte en la concentración de sustancia con una recta de calibración. Para la recta de calibración se diluyen sucesivamente con DMSO 20 \mul de la solución madre de tal manera que se obtengan 5 concentraciones de 2,5 mg/l a 2.000 mg/l. Estas soluciones se miden igualmente mediante HPLC (véase el procedimiento anterior) y las áreas bajo el pico se representan frente a las concentraciones.
2. Inhibición de la absorción de adenosina en eritrocitos de conejo mediante los compuestos de acuerdo con la invención
La capacidad de las sustancias para influir en el sistema de absorción de adenosina se analiza determinando el efecto inhibidor que ejercen las sustancias sobre la absorción funcional de adenosina.
Para el ensayo de absorción funcional de adenosina se usa una preparación de eritrocitos de sangre de conejo. La sangre se extrae por vía intravenosa y como anticoagulante se usa citrato (3 ml de Monovette 9NC, empresa Sarstedt). La sangre se centrifuga durante 5 min a 3.000 g y los eritrocitos se suspenden en una solución de MOPS 10 mM/0,9% de NaCl, pH 4. La suspensión se diluye cien veces respecto al volumen original de sangre. A 990 \mul de la suspensión se añaden 10 \mul de una concentración adecuada de la sustancia que se ha de analizar y se incuban durante 5 min a 30ºC. Después se añaden 5 \mul de una solución de adenosina 4 mM y se incuban otros 15 min a 30ºC. Después, las muestras se centrifugan durante 5 min a 3.000 g, y a 700 \mul de los sobrenadantes se añaden 28 \mul de HClO_{4} al 70%, se dejan reposar durante 30 min en el baño de hielo, se centrifugan durante 3 min a 16.000 g y se neutralizan 350 \mul de la muestra con 30 \mul de NaOH 5 N. Se aplican 50 \mul de la muestra en una columna (Waters Symmetry C18 5 \mum 3,9x150 mm). Como columna previa se usa una Spherisorb ODS II 5 \mum 4,6x10 mm. Como eluyente se usa un gradiente de KH_{2}PO_{4} 50 mM/tributilamina 5 mM, pH 7 (eluyente A) y de una mezcla 1/1 del eluyente A/metanol (eluyente B). El gradiente se conduce del 10 al 40% de B, a una velocidad de flujo de 0,5 ml/min. La adenosina presente, así como la inosina y la hipoxantina generadas, se cuantifican mediante su absorción a 260 nm. La CI_{50} designa la concentración del principio activo a la que 15 min después de añadir adenosina todavía está presente un 50% de la concentración de adenosina usada originalmente.
Con este ensayo se determinó para el ejemplo 3 un valor de CI_{50} de 15 mM, para el ejemplo 8 de 20 nM, para el ejemplo 10 de 25 nM y para el ejemplo 16 de 10 nM.
3. Modelo de ensayo in vivo para analizar los "inhibidores de la reabsorción de adenosina"
Se anestesian perros FBI (Foxhoud/Beagle/Irish Setter) adultos (20 a 30 kg) inicialmente con una combinación de trapanal 500 mg y aloferina 55 mg. La anestesia se mantiene por infusión de una mezcla de 0,072 mg/kg de fentanilo, 0,02 mg/kg de aloferina y 0,25 mg/kg de dihidrobenzopiridilo x min. Los animales se intuban y la respiración se asiste con una mezcla 1/5 de O_{2}/N_{2}O mediante una bomba de respiración Engström, con 16 movimientos respiratorios por min y un volumen de 18 a 24 ml/kg. La temperatura corporal se mantiene a 38ºC \pm 0,1ºC. La tensión arterial se mide en la arteria femoral a través de un catéter. Se realiza una toracotomía en el quinto espacio intercostal del lado izquierdo. El pulmón se coloca atrás, se fija y se practica una incisión en el pericardio. Se prepara un segmento proximal de la arteria coronaria anterior descendente izquierda en dirección distal respecto a la primera ramificación diagonal y alrededor del vaso se coloca una cabeza de flujómetro electromagnética calibrada (Gould Statham, modelo SP7515) que se conecta con un flujómetro (Statham, modelo SP-2202). Un oclusor mecánico se coloca en dirección distal respecto a la cabeza de flujómetro de tal manera que no se encuentren ramificaciones entre la cabeza de flujómetro y el oclusor.
Las extracciones de sangre y la administración de las sustancias se realizan en la vena femoral a través de un catéter. Se lleva a cabo una derivación electrocardiográfica periférica con agujas ancladas de forma subcutánea. A través de la aurícula izquierda se introduce un manómetro de presión Mikrotip (Millarmodel PC-350) para medir la presión del ventrículo izquierdo. La medición de la frecuencia cardiaca se desencadena a través del pico R del ECG. Los parámetros hemodinámicos y el flujo coronario se registran durante todo el ensayo mediante un
polígrafo.
Una oclusión de cuatro minutos de duración causa una hiperemia reactiva. Se mide la diferencia entre el flujo coronario en condiciones de control y el flujo máximo durante la hiperemia reactiva. El tiempo necesario para obtener la mitad de este flujo máximo en la caída es un parámetro adecuado para valorar la hiperemia reactiva.
Después de un periodo de estabilización de una hora se inicia el experimento con una oclusión de cuatro minutos de duración. Treinta minutos después se administra (i.v.) la sustancia y dos minutos después se ocluye de nuevo. Se compara la hiperemia reactiva tras la administración de sustancia y placebo.
4. Modelo de angiogénesis en ratón
Para estudiar el efecto de los inhibidores de la reabsorción de adenosina sobre la colateralización y la neovascularización se desarrolló un modelo de angiogénesis en ratón. Para ello se liga en el ratón una arteria femoral en el extremo superior del fémur. De este modo se induce una isquemia crónica en la pata trasera correspondiente. La otra pata trasera sirve de control individual. Para poder excluir un flujo residual a través del vaso ligado se colocan dos ligaduras y se corta el vaso entre ellas. Pocos días después de esta operación se comienza con el tratamiento.
Como parámetros de medición durante el ensayo en curso se mide la temperatura del pie de ambas patas traseras. Debido a la peor circulación sanguínea, la pata trasera isquémica presenta la temperatura absoluta más baja. Se calcula en cada caso la diferencia de temperatura entre los pies de las patas traseras. Esta diferencia de temperatura individual se determina en diferentes grupos de tratamiento en función de la dosis y frente a un control no tratado. Los inhibidores de la reabsorción de adenosina muestran en este modelo una mejora significativa de la circulación sanguínea en la pata trasera isquémica en comparación con los controles correspondientes.
Los nuevos principios activos se pueden incorporar de manera conocida en las formulaciones habituales, tales como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. En este caso, el compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, por dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos, usando dado el caso emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar dado el caso disolventes orgánicos como codisolventes, por ejemplo en el caso de que se use agua como diluyente.
La administración se lleva a cabo de manera habitual, preferentemente por vía oral, transdérmica, parenteral, perlingual o intravenosa; muy preferentemente por vía oral o intravenosa.
En general, para lograr unos resultados eficaces, ha resultado ventajoso administrar, en el caso de la administración intravenosa, cantidades de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,003 a 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de la administración oral se usan de 0,1 a 20 mg/kg, preferentemente de 0,3 a 3 mg/kg de peso corporal.
Aún así puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. Puede ser recomendable distribuir esta cantidad en varias tomas individuales a lo largo del día.
Compuestos de partida
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas para los disolventes:
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
PPA = ácido polifosfórico
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Ejemplo 1A
Ácido (1R,2R)-2-(4-metilfenil)-ciclohexano-1-carboxílico
27
El ácido (1R*,2R*)-2-(4-metilfenil)-ciclohexano-1-carboxílico racémico se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el documento US-A-5.395.840, columna 16. El material racémico obtenido se separó en los enantiómeros según el siguiente protocolo:
El ácido racémico (415 g; 1,9 moles) y trietilamina (96,2 g; 0,95 moles; 131,8 ml) se suspendieron en una mezcla de THF (2,7 l) y agua (5,3 l). Se añadió gota a gota a 60ºC S-(-)-fenetilamina (115,2 g; 0,95 moles), durante lo cual precipitó un sedimento. La mezcla se agitó durante 2 h a 60ºC y a continuación se enfrió en un baño de hielo. Este sedimento se filtró con succión y contenía mayoritariamente la sal de fenetilamina del enantiómero (1S,2S). El filtrado se acidificó con HCl conc. y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron mediante sulfato sódico y se concentraron. Rendimiento: 202,4 g (28%) de una mezcla de enantiómeros enriquecida con el isómero (1R,2R).
Esta mezcla se trató con R-(+)-fenetilamina como se describió anteriormente para precipitar el enantiómero deseado en forma de sal. Los cristales incoloros se filtraron con succión y se recristalizaron en acetonitrilo/metanol (6:1). El análisis estructural por rayos X de estos cristales dio como resultado la configuración (1R,2R). Rendimiento: 136,9 g (46%). Tras el procesamiento (véase anteriormente) se obtuvieron 89 g de ácido (1R,2R)-2-(4-metilfenil)-ciclohexano-1-carboxílico.
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Ejemplo 2A
Éster terc.-butílico del ácido (1R,2R)-2-(4-bromometilfenil)-ciclohexano-1-carboxílico
28
El producto intermedio se preparó de forma análoga al protocolo para el racemato (documento US-A-5.395.840, columna 17). Para la purificación, la mezcla obtenida se mezcló con dietiléter.
Ejemplo 3A
2-(2-Ftalimidiletil)-1H-bencimidazol
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo durante la noche dihidrocloruro de 2-aminoetilbencimidazol (Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 128, 255-259; 2,34 g, 10 mmoles), anhídrido del ácido ftálico (1,63 g, 11 mmoles) y trietilamina (2,79 ml, 20 mmoles) en cloroformo (25 ml), después se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con acetato de etilo y se filtraron. El filtrado se lavó con una solución saturada de carbonato sódico, tampón (pH = 7) y una solución saturada de cloruro sódico y se secó mediante sulfato sódico. La cromatografía (diclorometano:metanol 10:1, R_{f} = 0,4) proporcionó 2,08 g de 2-(2-ftalimidiletil)-bencimidazol (71,4% del teórico) en forma de espuma incolora. EM (DCI, NH_{3}) = 292 (M+H^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,15 (2H, t); 4,0 (2H, t); 7,05-7,2 (2H, m); 7,4-7,5 (2H, m); 7,8-7,9 (4H, m); 12,4 (1H, s a).
En el curso posterior de la síntesis se procede según los protocolos de trabajo generales A, B y C indicados más adelante, y en un último paso se disocia el grupo ftalimido como se describe más adelante.
Ejemplo 4A
2-(2-Hidroxietoximetil)-pirido[2,3-d]-1H-imidazol
30
En el separador de agua se calentaron a reflujo durante 10 h 1,4-dioxan-2-ona (6,13 g, 60 mmoles) y 2,3-diaminopiridina (5,46 g, 50 mmoles) en mesitileno (100 ml). Tras el enfriamiento, el mesitileno se eliminó por decantación y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 9:1) (rendimiento: 8,47 g, 87% del teórico).
EM (DCI) = 194 (M+H, 100%); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,78 (2H, m); 3,89 (2H, m); 4,91 (2H, s); 5,3 (1H, s); 7,18 (1H, dd); 7,95 (1H, d); 8,43 (1H, dd); 12,7 (1H, s a).
Ejemplo 5A
2-[2-(terc.-Butildimetilsililoxi)etoximetil]-pirido[2,3-d]-1H-imidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8,4 g (43,48 mmoles) de 2-(2-hidroxietoximetil)-(pirido-[2,3-d]-1H-imidazol) y 4,84 g (47,82 mmoles) de trietilamina en 120 ml de DMF y se añadieron 7,21 g (47,8 mmoles) de cloruro de TBDMS, calentándose la mezcla a aproximadamente 40ºC. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua, lo que proporcionó el producto en forma cristalina. Se filtró con succión, se lavó con un poco de agua y se secó al alto vacío. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,02 (6H, s); 0,83 (9H, s); 3,52 (2H, t); 3,75 (2H, t); 4,73 (2H, s); 7,18 (1H, dd); 7,90 (1H, dd); 8,43 (1H, dd); 12,9 (1H, s a).
Ejemplo 6A
2-terc.-Butildimetilsililoximetil-1H-bencimidazol 
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-hidroximetilbencimidazol (1,48 g, 9,95 mmoles) en DMF (30 ml) se añadieron a temperatura ambiente trietilamina (2,27 ml, 16,3 mmoles) y cloruro de TBDMS (1,65 g, 10,95 mmoles). Al cabo de 3,5 h la reacción se terminó mediante la adición de agua, se extrajo con dietiléter y la fase orgánica se secó mediante sulfato sódico. La cromatografía (gel de sílice, ciclohexano:acetato de etilo 2:1, R_{f} = 0,35) proporcionó 2,52 g de 2-terc.-butildimetilsililoximetil-bencimidazol (97% del teórico) en forma de polvo parduzco. EM (DCI, NH_{3}) = 263 (M+H^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,00 (6H, s); 0,80 (9H, s); 4,75 (2H, s); 7,0-7,1 (2H, m); 7,4-7,5 (2H, m); 12,15 (1H, s a).
Ejemplo 7A
2-(2-Hidroxietoximetil)-1H-bencimidazol
33 
\vskip1.000000\baselineskip
En el separador de agua se calentaron a reflujo durante 10 h 1,4-dioxan-2-ona (2,04 g, 20 mmoles) y 1,2-diaminobenceno (2,16 g, 20 mmoles) en mesitileno (150 ml). A continuación se filtraron con succión los cristales generados durante el enfriamiento (2,94 g, 77% del teórico). R_{f} (diclorometano:metanol 10:1) = 0,45, EM (IE) = 192 (M^{+}, 20%), 148 (20%), 147 (40%), 132 (100%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,6 (4H, s); 4,65 (1H, s); 4,7 (2H, s); 7,1-7,2 (2H, m); 7,45 (1H, d); 7,55 (1H, d); 12,4 (1H, s a).
Ejemplo 8A
2-(3-{[terc.-Butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1H-bencimidazol
34
La sililación de 2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo 6A.
Para ello se añadió en porciones cloruro de terc.-butildimetilsililo (TBDMSCl) (14,68 g, 97,37 mmoles) a una solución de 2-(3-hidroxipropil)-bencimidazol (15,60 g, 88,52 mmoles) en DMF (265 ml) y trietilamina (20,27 ml, 145,41 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a TA, a continuación se añadió agua (800 ml) y se extrajo con dietiléter. Después del secado de la fase orgánica mediante sulfato sódico y la cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 6:1) se obtuvieron 25 g (97%) de cristales incoloros.
EM (DCI): 291 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,12 (6H, s); 0,92 (9H, s); 2,08 (2H, m); 3,10 (2H, t); 3,80 (2H, t); 7,20 (2H, m); 7,52 (2H, s a).
Ejemplo 9A
Hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida
35
Ruta 1
a) (S)-N-(terc.-Butoxicarbonil)-(4-fluorofenil)glicina
36
Se dispusieron (S)-(4-fluorofenil)glicina) (35 g, 207 mmoles) y carbonato sódico (54,8 g, 517 mmoles) en agua (150 ml) y tetrahidrofurano (75 ml) y se añadió gota a gota a temperatura ambiente éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico (Boc-anhídrido) (52,3 ml, 228 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La solución de reacción se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 5 N, se extrajo agitando con diclorometano y agua y la fase acuosa se extrajo otras dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante sulfato sódico,
se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. El producto (54,2 g, 97% del teórico) se transformó sin más purificación.
EM (ESI) = 561 (2M+Na^{+}, 40%), 292 (M+Na^{+}, 100%), 236 (40%), 214 (70%), 153 (95%).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,38 (9H, s); 5,11 (1H, d a); 7,12-7,21 (2H, m); 7,39-7,47 (2H, m); 7,56 (1H, d a); 12,78 (1H, s a).
b) (S)-N-(terc.-Butoxicarbonil)-(4-fluorofenil)glicinamida
37
El producto del ejemplo 9A a) (54,2 g, 201 mmoles) se disolvió bajo argón en tetrahidrofurano (600 ml), se enfrió a -15ºC (temperatura interior) y se añadieron sucesivamente, en un plazo de 5 min, trietilamina (201 mmoles, 28,1 ml), así como éster isobutílico del ácido clorofórmico (201 mmoles, 26,1 ml). Después de agitar durante 25 min a -15ºC se añadió amoniaco en metanol (126 ml de una solución 2 N) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura. La mezcla se filtró, el residuo de filtración se disolvió en diclorometano y se extrajo agitando con agua. La fase orgánica se lavó otras dos veces con una solución de carbonato sódico, se secó mediante sulfato sódico y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió éter de petróleo al residuo y se cristalizó a 4ºC durante la noche. Tras la filtración y el lavado posterior con éter de petróleo se aisló el producto (33,9 g, 63% del teórico) en forma de sólido.
R_{f} (metanol:diclorometano = 1:10) = 0,46
EM (DCI/NH_{3}) = 269 (M+H^{+}, 60%), 169 (100%).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,37 (9H, s); 5,09 (1H, d a); 7,1-7,3 (4H, m); 7,37-7,51 (2H, m); 7,57 (1H, s a).
c) Hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida
38
El producto del ejemplo 9A b) (33,8 g, 126 mmoles) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (250 ml de una solución 4 N) y 1,4-dioxano (100 ml) y se agitó durante 2 h a TA. El precipitado generado se filtró con succión, se lavó con dietiléter y, después del secado al vacío, se trituró de nuevo con dietiléter, se filtró con succión y se secó al vacío. El producto se aisló en forma de sólido incoloro (24,3 g, 94,4% del teórico) con una pureza enantiomérica > 99% de ee.
EM (DCI/NH_{3}) = 337 [2(M-HCl)+H^{+}, 20%], 169 [(M-HCl)+H^{+}, 100%].
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 4,97 (1H, s); 7,2-7,4 (2H, m); 7,5-7,7 (2H, m); 8,13 (1H, s); 8,80 (3H, s).
Ruta 2
Como alternativa a la ruta 1, el compuesto del ejemplo 9A c), es decir, el hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida, se pudo preparar según el siguiente esquema:
39
i) rac-(2-Bencilamino)-2-(4-fluorofenil)acetonitrilo [rac-(3)]
40
En primer lugar se lleva a cabo la transformación de 4-fluorobenzaldehído con bencilamina en una solución de cianuro en ácido acético, en una denominada reacción de Strecker, que se considera una de las reacciones convencionales en las síntesis de aminoácidos (véanse a este respecto, por ejemplo, las cuatro referencias bibliográficas: 1.) Hassan, N.A., Bayer, E., Jochims, J.C., J. Chem. Soc. Perkin 1 1998, 3747-3757; 2.) Georgiadis, M.P., Haroutounian, S.A., Synth. Comm. 1989, 616; 3.) Alabaster, R.J., Gibson, A.W., Johnson, S.A., Edwards, J.S., Cottrell, I.F., Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 447-450, allí citado: Alabaster, R.J., Cottrell, I.F., Gibson, A.W., Johnson, S.A.: Solicitud de patente del Reino Unido 9511031.8; 4.) Inaba, T., Fujita, M., Ogura, K., J. Org. Chem. 1991, 56, 1274-1279).
El (2-bencilamino)-2-(4-fluorofenil)acetonitrilo racémico [rac-(3)] se preparó en las condiciones descritas en la referencia bibliográfica 1.) (Hassan, N.A., Bayer, E., Jochims, J.C., J. Chem. Soc. Perkin 1 1998, 3747-3757) con un rendimiento del 85%.
ii) (R)-Amigdalato de (S)-bencil[ciano(4-fluorofenil)metil]amonio [(S,R)-(4)]
41
El producto racémico del ejemplo 9A i) se disolvió en etanol y se añadió ácido (R)-amigdálico para aislar, mediante una separación cinética de racematos, el (R)-amigdalato de (S)-bencil[ciano(4-fluorofenil)metil]amonio diaestereoisomérico puro (véase la referencia bibliográfica 1.) anterior, J. Chem. Soc. Perkin 1 1998, 3747-3757). Se aisló 63% del producto diaestereoisomérico puro.
iii) (2S)-N-Bencil-(4-fluorofenil)acetonitrilo [(S)-(3)]
42
A partir del producto del ejemplo 9A ii) se obtuvo el (2S)-N-bencil-(4-fluorofenil)acetonitrilo enantiomérico puro con un rendimiento del 87% (véase la referencia bibliográfica 1.), J. Chem. Soc. Perkin 1 1998, 3747-3757).
iv) (2S)-N-Bencil-(4-fluorofenil)glicinamida
43
El (2S)-N-bencil-(4-fluorofenil)acetonitrilo enantiomérico puro del ejemplo 9A iii) se hidrolizó con ácido sulfúrico conc. para dar la (2S)-N-bencil-(4-fluorofenil)glicinamida con un rendimiento del 97% (véase la referencia bibliográfica 1.), J. Chem. Soc. Perkin 1 1998, 3747-3757).
Como alternativa para la conversión de rac-(3) en la N-bencil-(4-fluorofenil)glicinamida racémica también está descrito en el estado de la técnica un procedimiento con H_{2}O_{2}/K_{2}CO_{3} (véase la referencia bibliográfica 3.), Alabaster, R.J., Gibson, A.W., Johnson, S.A., Edwards, J.S., Cottrell, I.F., Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 447-450, allí citado: Alabaster, R.J., Cottrell, I.F., Gibson, A.W., Johnson, S.A.: Solicitud de patente del Reino Unido 9511031.8).
v) Hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida
44
Para la desbencilación, aún no descrita, del producto del ejemplo 9A iv) se añadieron a una solución de este producto (1,5 g, es decir, 5,8 mmoles de (2S)-N-bencil-(4-fluorofenil)glicinamida) en etanol (37,5 ml) paladio al 5% sobre carbono al 50% en agua (1,5 g) y formiato de amonio (1,5 g, 23,8 mmoles), así como agua (18,8 ml), y esta mezcla se calentó a la temperatura de reflujo. Después de mantenerla durante 2 h a reflujo, la mezcla se filtró, el paladio sobre carbón se lavó con etanol frío (dos veces con 3 ml) y la solución se concentró. El producto bruto se mezcló con un poco de acetato de etilo, se volvió a filtrar con succión y se concentró hasta la sequedad. Al residuo de evaporación se añadió HCl 1 N en éter y se concentró hasta la sequedad. El producto incoloro se secó al vacío. Se aislaron 0,6 g del producto hidrocloruro de (S)-4-fluorofenilglicinamida (50% del teórico).
Los datos de espectroscopía de masas y de resonancia magnética nuclear de protón coinciden con los indicados anteriormente en el ejemplo 9A c).
Protocolo general para la alquilación [A]
En una preparación típica, se añadió a 0ºC hidruro sódico (6,3 mmoles) a una solución del imidazol de fórmula general (III) (6 mmoles) en DMF seco (30 ml). Después de permanecer durante 30 min a temperatura ambiente y durante 30 min a 40ºC se añadió a 0ºC el compuesto de fórmula general (II) (6,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se terminó después mediante la adición de agua, se extrajo con dietiléter y la fase orgánica se secó a continuación mediante sulfato sódico. Después de la cromatografía (gel de sílice, ciclohexano:acetato de etilo) se obtuvo el producto con un rendimiento del 60-90%.
Como alternativa a la transformación del imidazol con hidruro sódico en DMF, la transformación también se puede realizar con hidróxido de sodio en THF.
Protocolo general para la disociación de éster [B]
En una preparación típica, se añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución del éster de fórmula general (IV) (T = terc.-Bu; 1,5 mmoles) en diclorometano (5 ml). Al cabo de 2 h se enfrió a 0ºC, se ajustó a pH = 2 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (aproximadamente 30 ml, 2 M) y se extrajo con diclorometano. El secado de la fase orgánica mediante sulfato sódico proporcionó, tras la concentración, el compuesto de fórmula general (V).
Protocolo general para la formación de amida [C]
Se agitó durante 24 a 48 h a temperatura ambiente una suspensión del ácido (V) (4 mmoles), hidrocloruro de (S)-fenilglicinamida (4,2 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (4,4 mmoles), hidrocloruro de EDC (4,8 mmoles) y trietilamina (12 mmoles) en diclorometano o dimetilformamida (DMF) (40 ml). Tras añadir agua se extrajo con diclorometano (en parte con metanol), la fase orgánica se secó mediante sulfato sódico (o sulfato de magnesio) y se cromatografió (gel de sílice, diclorometano:metanol). Se obtuvo el producto deseado con un rendimiento del 60-80%.
De forma análoga se puede usar en el protocolo C fenilglicinol en lugar de fenilglicinamida.
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 (S)-N-{(1R*,2R*)-{4-[2-(2-Aminoetil-bencimidazol-1-il)metil]fenil}-ciclohex-2-il-carbonil}-fenilglicinamida
45
A una suspensión de (2S)-N-[(2R*)-(4-{2-(2-ftaloilaminoetil)-bencimidazol-1-il-metil}-fenil)-ciclohexil-(1R*)-carbonil]-fenilglicinamida (preparada según los protocolos generales [A-C] a partir del compuesto del ejemplo 3A y el racemato del ejemplo 2A de acuerdo con el documento US-A-5.395.840, ejemplo IV; 500 mg, 0,78 mmoles, mezcla de diaestereómeros) en etanol (25 ml) se añadió hidrato de hidracina (0,38 ml, 7,82 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se ajustó a pH = 2 con ácido clorhídrico (1 M) y se concentró. La extracción entre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y diclorometano, el secado de la fase orgánica mediante sulfato sódico y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano: metanol: amoniaco acuoso conc. 100:13:1,3, R_{f} (10:1:0,2) = 0,1) proporcionó el compuesto del título (292 mg, 72%, mezcla de diaestereómeros) en forma de polvo amarillento. EM (DCI, NH_{3}) = 510 (M+H^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,2-1,5 (4H, m); 1,6-1,9 (4H, m); 2,0 (2H, s a); 2,6-3,0 (6H, m); 5,1-5,2 (A: 1H, d; B: 1H, d); 5,4-5,5 (A: 2H, s; B: 2H, s); 6,85-7,0 (4H, m); 7,1-7,3 (7H, m); 7,4-7,5 (1H, m); 7,55-7,65 (4H, m); 8,05-8,15 (A: 1H, d; B: 1H, d).
Ejemplo 2 Dihidrocloruro de (S)-N-{(1R,2R)-{4-{[2-(2-aminoetil)-bencimidazol-1-il]metil}fenil}-ciclohex-1-il-carbonil}-fenil- glicinamida
46
La separación cromatográfica del producto de partida del ejemplo 1 (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol) proporcionó (S)-(N)-{(1R,2R)-2-{4-{2-[2-(ftaloilamino)-etil]-bencimidazol-1-il-metil}-fenil}-ciclohex-1-il-carbonil}-
fenilglicinamida, que se desprotegió de forma análoga al ejemplo 1, se solubilizó por completo en una cantidad lo más pequeña posible de diclorometano, se trató con aproximadamente 2 equivalentes de HCl 1M en dietiléter y se concentró.
Encontrado: C 64,21 H 6,58
Calculado: C 63,91 H 6,49
Ejemplo 3 (S)-N-{{(1R,2R)-{4-{2-[2-(Morfolin-4-il-metil)-1H-pirido[2,3-d]imidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}carbonil}- fenilglicinamida
47
a) 2-Hidroximetil-1H-pirido[2,3-d]imidazol
48
En el separador de agua se hirvieron a reflujo 2,3-diaminopiridina (54,6 g; 0,5 moles) y ácido glicólico (38 g; 0,5 moles) en 700 ml de mesitileno hasta que se hubo separado la cantidad calculada de agua. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado generado se filtró con succión y se hirvió durante 15 min en 800 ml de agua bajo la adición de carbón activado. Después de filtrar la suspensión en caliente y de enfriarla de nuevo a temperatura ambiente, precipitaron cristales incoloros que se filtraron con succión y se secaron. Rendimiento: 56,4 g (75%).
b) Hidrocloruro de 2-clorometil-1H-pirido[2,3-d]imidazol
49
El compuesto del ejemplo 3a (14,9 g; 100 mmoles) se suspendió en 25 ml de etanol y se introdujo una corriente de HCl seco hasta la saturación. El hidrocloruro obtenido se filtró con succión y se secó al vacío. Rendimiento: 18,1 g (100%). Éste se suspendió en 100 ml de cloroformo y se añadieron 35 ml de cloruro de tionilo. A continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, después se filtró en caliente y el precipitado se lavó con cloroformo y se secó al vacío. Rendimiento: 18,9 g (92%).
c) 2-(Morfolin-4-il-metil)-1H-pirido[2,3-d]imidazol
50
Se hirvieron a reflujo durante 3 h el compuesto del ejemplo 3b (13,7 g; 67 mmoles) y morfolina (28,6 g; 328 mmoles). La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en una solución de hidrogenocarbonato sódico. Esta suspensión se hirvió durante 15 min bajo la adición de carbón activado y a continuación se filtró en caliente. Tras concentrar la mezcla, el producto generado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (malla 70-230 ASTM); eluyente: Acetato de etilo/etanol/trietilamina 100:30:1). El producto se puede recristalizar en acetato de etilo/hexano.
d) Éster terc.-butílico del ácido (1R,2R)-{4-{[2-(morfolin-4-il-metil)-1H-pirido[2,3-d]imidazol-1-il]-metil}fenil}-ciclohexano-1-carboxílico
51
Una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite (2 g; 51,6 mmoles) se suspendió bajo argón en 150 ml de DMF y se añadió el compuesto del ejemplo 3c) (9,5 g; 43,5 mmoles). La mezcla se calentó durante 30 min a 50ºC, durante lo cual se formó un precipitado. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se añadió el compuesto del ejemplo 2A (17,3 g; 44 mmoles), después de lo cual la mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La solución transparente generada se concentró al alto vacío y el residuo se suspendió en diclorometano/agua. La fase orgánica se separó, se secó mediante sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó a continuación mediante cromatografía en columna (gel de sílice (malla 70-230 ASTM); eluyente: Diclorometano/metanol 100:4). Rendimiento: 10 g (47%) de un aceite viscoso de color marrón.
e) Ácido (1R,2R)-2-{4-{[2-(morfolin-4-il-metil)-1H-pirido[2,3-d]imidazol-1-il]-metil}fenil}-ciclohexano-1-carboxílico
52
Se agitaron durante 1 h a temperatura ambiente el compuesto del ejemplo 3d) (10 g; 20,4 mmoles), 120 ml de diclorometano y 100 ml de ácido trifluoroacético. A continuación, la mezcla se neutralizó con sosa cáustica concentrada bajo refrigeración, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: Diclorometano/metanol 100:6). Rendimiento: 7,3 g (80%) de un sólido amorfo incoloro.
f) (S)-N-{{(1R,2R)-2-{4-{[2-(Morfolin-4-il-metil)-1H-pirido[2,3-d]imidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}car- bonil}-fenilglicinamida
53
El compuesto del ejemplo 3e (1,4 g; 3,22 mmoles) se transformó de acuerdo con el procedimiento general [C] añadiendo una punta de espátula de DMAP (4-dimetilaminopiridina). Para el procesamiento, el producto se extrajo con diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol 100:6). Rendimiento: 1,7 g (93%) de un polvo amarillo pálido.
RMN-^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}) \delta [ppm]: 1,25-1,5 (3H, m a), 1,62 (1H, dc), 1,8 (3H, m), 1,94 (1H, dd), 2,31 (1H, dt), 2,42 (4H, m a), 2,67 (1H, dt), 3,61 (6H, m), 5,21 (1H, d), 5,49 (1H, s a), 5,63 (2H, d+d), 5,72 (1H, s a), 6,41 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,92 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,13 (2H, t), 7,18 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 8,03 (1H, d), 8,42 (1H, d).
EM (DCI/NH_{3}) [m/z]: 567 (100, M+H)
Ejemplo 4 Hidrocloruro de (S)-N-{{(1R,2R)-{4-{2-[2-(morfolin-4-il-metil)-1H-pirido[2,3-d]imidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}carbonil}-fenilglicinamida
El compuesto del ejemplo 3 se solubilizó por completo en una cantidad lo más pequeña posible de diclorometano y se trató con aproximadamente 2 equivalentes de HCl 1M en dietiléter. El precipitado generado se filtró con succión [p.f. 158ºC (desc.)].
Ejemplo 5 (S)-N-{{(1R,2R)-2-{4-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}carbonil}-fenilgli- cinamida a) Éster terc.-butílico del ácido (1R,2R)-2-{4-[(2-cloro-bencimidazol-1-il)metil]-fenil}-ciclohexano-1-carboxílico
54
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general [A] a partir de 2-clorobencimidazol y el compuesto del ejemplo 2A [R_{f} (ciclohexano:acetato de etilo = 1:1) = 0,85].
b) Ácido (1R,2R)-2-{4-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohexano-1-carboxílico
55
Una solución del compuesto del ejemplo 5a) (34,0 g; 56,0 mmoles) en N-metilpiperazina (77,7 ml; 700 mmoles) se calentó a 100ºC durante la noche, a continuación se concentró y se cromatografió (gel de sílice, diclorometano:metanol = 20:1 a 10:1, R_{f} (10:1) = 0,32). Se obtuvieron 32,0 g de éster terc.-butílico del ácido (1R,2R)-2-{4-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohexano-1-carboxílico, que se hicieron reaccionar con ácido clorhídrico (180 ml, 6 M) durante la noche a temperatura ambiente. El lavado de la mezcla de reacción a pH = 7 con diclorometano, el secado de la fase orgánica mediante sulfato de magnesio y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano:metanol 5:1, R_{f} = 0,13) proporcionaron 19 g (78% del teórico en dos etapas) del compuesto del título. EM (ESI) = 433 (M+H^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,35-1,5 (4H, m); 1,65-1,8 (3H, m); 1,9-2,0 (1H, m); 2,2 (3H, s); 2,4-2,5 (5H, m); 2,6-2,7 (1H, m); 3,15 (4H, \Psi t); 3,4 (1H, s muy a); 5,2 (2H, s); 7,0-7,2 (7H, m); 7,4 (1H, d).
c) (S)-N-{{(1R,2R)-2-{4-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}carbonil}-fenil- glicinamida
56
Una suspensión del compuesto del ejemplo 5b (19 g, 43,9 mmoles), hidrocloruro de (S)-fenilglicinamida (8,61 g, 46,1 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (7,68 g, 48,3 mmoles), hidrocloruro de EDC (9,68 g, 50,5 mmoles) y trietilamina (24,5 ml, 175,7 mmoles) en diclorometano (1.000 ml) se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Tras añadir agua se extrajo con diclorometano/metanol, se secó mediante sulfato de magnesio y se concentró. El sólido ligeramente amarillento se mezcló con diclorometano/metanol (10:1, 220 ml), y el compuesto del título puro se recogió por filtración y se secó al vacío a 40ºC (14,5 g, 59%). R_{f} (diclorometano:metanol 10:1) = 0,30. EM (DCI, NH_{3}) = 565 (M+H^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,2-1,5 (4H, m); 1,6-1,85 (4H, m); 2,2 (3H, s); 2,45 (4H, \Psi t); 2,65 (1H, t a); 2,8 (1H, td), 3,15 (4H, \Psi t); 5,15 (1H, d); 5,2 (2H, s); 6,9 (2H, d); 6,95-7,2 (11H, m); 7,45 (1H, d); 7,6 (1H, s a); 8,0 (1H, d).
Ejemplo 6 Hidrocloruro de (S)-N-{{(1R,2R)-2-{4-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}car- bonil}-fenilglicinamida
57
El compuesto del ejemplo 5 (100 mg, 0,177 mmoles) se disolvió en diclorometano/metanol (2,5:1; 5 ml), se añadió HCl 1 M/dietiléter (0,177 mmoles), se agitó durante 5 min y después se concentró al vacío en frío. Se obtuvo el compuesto del título en forma de polvo incoloro (106 mg). P.f. 200ºC (desc.).
Los ejemplos 7 a 10 expuestos en la siguiente Tabla 1 se prepararon de forma análoga al ejemplo 5 usando las piperazinas sustituidas correspondientemente.
TABLA 1
58
Los ejemplos 11 y 12 expuestos en la siguiente Tabla 2 se preparan según los protocolos generales A, B y C partiendo del compuesto del ejemplo 6A.
TABLA 2
59
Ejemplo 13 (S)-N-{{(1R,2R)-2-{4-{[2-(2-Hidroxietoxi)metil]-bencimidazol-1-il}metil}-fenil}-ciclohex-1-il}carbonil}-fenilglici- namida
60
El compuesto del título se obtiene a partir del compuesto del ejemplo 7A, que se silila con cloruro de TBDMS de forma análoga al ejemplo 6A y se transforma a continuación según los protocolos generales A, B y C.
R_{f} (Diclorometano:metanol 20:1) = 0,20.
EM (ESI) = 541 (M+H^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,2-1,5 (4H, m); 1,6-1,9 (4H, m); 2,6-2,7 (1H, m); 2,75-2,85 (1H, m), 3,5 (4H, s); 4,65 (1H, s a); 4,6 (2H, s); 5,15 (1H, d); 5,55 (2H, s); 6,9 (2H, d); 6,95-7,2 (10H, m); 7,45 (1H, m); 7,6 (1H, s); 7,65 (1H, m); 8,05 (1H, d).
Los ejemplos 14 a 16 expuestos en la siguiente Tabla 3 se preparan de forma análoga al ejemplo 13 a partir de los productos de partida correspondientes.
TABLA 3
61
Ejemplo 17 (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(3-Hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il]carbonil}-(4-fluorofenil)glicinamida
62
a) Éster terc.-butílico del ácido (1R,2R)-2-(4-{[2-(3-{[terc.-Butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}fenil)-ciclohexano-1-carboxílico
63
A una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 3,03 g, 75,77 mmoles) en DMF (480 ml) se añadió en varias porciones el 2-(3-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1H-bencimidazol del ejemplo 8A (22,01 g, 75,77 mmoles). Después de permanecer durante 15 min a TA se calentó a 40ºC y se siguió agitando durante 30 min. Tras el enfriamiento a TA se añadió en porciones el compuesto del ejemplo 2A (25,5 g, 72,17 mmoles) y se siguió agitando durante la noche. Tras la adición de 50 ml de agua, la extracción con dietiléter, el secado de la fase orgánica mediante sulfato sódico y la cromatografía en gel de sílice (eluyente: Ciclohexano/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) se obtuvieron 38,86 g (95,7%) de un sólido incoloro.
EM (ESI): 563,3 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,00 (3H, s); 0,01 (3H, s); 0,85 (9H, s): 0,99 (9H, s); 1,3-2,0 (10H, m); 2,3-2,6 (2H, m); 2,87 (2H, t); 3,69 (2H, t); 5,41 (2H, s); 6,95-7,18 (6H, m); 7,38-7,59 (2H, m)
b) Éster terc.-butílico del ácido (1R,2R)-2-(4-{[2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}fenil)ciclohexano-1-carboxílico
64
I.)
A una solución del compuesto del ejemplo 17a (38,80 g, 68,93 mmoles) en THF (750 ml) se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF (1,1 M, 68,9 ml, 75,83 mmoles) y se agitó durante 30 min a TA. Tras la extracción con dietiléter, el secado de la fase orgánica mediante sulfato sódico y la cromatografía en gel de sílice (eluyente: Diclorometano/metanol = 95:5) se aislaron 29,0 g (93,8%) de un sólido incoloro.
EM (ESI): 449,5 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,99 (9H, s); 1,25-1,55 (4H, m); 1,6-1,8 (3H, m); 1,8-2,0 (3H, m); 2,3-2,65 (2H, m); 2,86 (2H, t); 3,49 (2H, c); 4,60 (1H, t); 5,42 (2H, s); 6,99 (2H, m); 7,08-7,18 (4H, m); 7,33-7,44 (1H, m); 7,5-7,6 (1H, m).
II.)
El compuesto del ejemplo 17b) también se puede preparar por acoplamiento directo de 2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol al compuesto del ejemplo 2A de forma análoga al protocolo general para la alquilación A.
Para ello se dispuso en DMF (10 ml) una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (880 mg, 22 mmoles), se añadió 2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol (3,52 g, 20 mmoles) disuelto en DMF (50 ml) y, tras agitar durante 10 min a TA, se calentó durante 30 min a 40ºC. Tras el enfriamiento a TA se añadió el compuesto del ejemplo 2A (7,07 g, 20 mmoles) disuelto en DMF (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para el procesamiento se extrajo agitando con agua y acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico. Tras el secado mediante sulfato sódico se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se mezcló con dietiléter/éter de petróleo (5:1, 70 ml) para la cristalización. El compuesto cristalino se separó por filtración y se lavó posteriormente con éter de petróleo. El secado al vacío proporcionó 6,62 g (74% del teórico) de un sólido incoloro, el cual, según la caracterización espectroscópica, coincide con el del ejemplo 17b)I.).
c) Ácido (1R,2R)-2-(4-{[2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}fenil)ciclohexano-1-carboxílico
65
A una solución enfriada con hielo del compuesto del ejemplo 17b) (26,5 g, 59,07 mmoles) en diclorometano (530 ml) se añadió ácido trifluoroacético (212 ml), se calentó lentamente a temperatura ambiente y se siguió agitando durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a pH alcalino con NaOH acuoso 1 N y se lavó con dietiléter. La fase acuosa se llevó a pH 3-4 con HCl 2 N (enturbiamiento blanco) y se extrajo con cloruro de metileno. Después de secar la fase orgánica mediante sulfato sódico, el residuo (espuma blanca, 22,1 g, 95,3%) se secó al vacío con una bomba de aceite y se transformó directamente sin más purificación.
EM (ESI): 393,1 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}): 1,35-1,62 (4H, m); 1,75-1,90 (3H, m); 1,95-2,08 (3H, m); 2,52-2,60 (1H, m); 2,71-2,79 (1H, m); 3,25 (2H, t); 3,65 (2H, t); 5,67 (2H, s); 7,15 (2H, d); 7,24 (2H, d); 7,46-7,55 (2H, m); 7,67 (1H, d); 7,75 (1H, d).
d) (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(3-Hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]-metil}fenil}ciclohex-1-il]carbonil}-(4-fluorofenil)glicinamida
66
A una solución del compuesto del ejemplo 17c) (20,8 g, 53 mmoles) en DMF (600 ml) se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (6,95 g, 51,4 mmoles) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC x HCl) (11,68 g, 60,95 mmoles) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente.
A continuación se añadieron N-metilmorfolina (29,14 ml, 265 mmoles), hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida (véase el ejemplo 9A c) y v)) (10,85 g, 53 mmoles) y una punta de espátula de dimetilaminopiridina (DMAP) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Tras añadir agua (1,8 l) se siguió agitando durante 2 h a temperatura ambiente y durante 1 h bajo refrigeración con hielo. El compuesto del título, la (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(3-hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]-metil}fenil}ciclohex-1-il]-carbonil}-(4-fluorofenil)glicinamida, se recogió a continuación por filtración y se lavó posteriormente con agua, n-hexano y dietiléter.
Después del secado (3 días, 100 mbar, 45ºC) se obtuvieron 25,5 g (85,7%) de un sólido incoloro.
EM (ESI): 543 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,15-1,55 (4H, m); 1,55-2,0 (6H, m); 2,55-2,92 (4H, m); 3,48 (2H, c); 4,59 (1H, t); 5,15 (1H, d); 5,41 (2H, s); 6,85-6,98 (6H, m); 7,05-7,17 (5H, m); 7,35-7,42 (1H, m); 7,53-7,66 (2H, m); 8,10 (1H, d).
Para la síntesis de la amida de ácido correspondiente se puede usar, con el mismo resultado, la amina libre en lugar del hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida de, por ejemplo, el ejemplo 9A c) o v).
Ejemplo 18 (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(Hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-metil}-fenil}ciclohex-1-il]carbonil}-(4-fluorofenil) glicinamida
67
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 17 partiendo de los compuestos de los ejemplos 2A, 6A y 9A c) o v). En lugar de la disociación del grupo protector en dos etapas, el terc.-butildimetilsililéter y el éster terc.-butílico en el compuesto intermedio análogo al ejemplo 17 a) se disociaron en una sola etapa por acción de ácido clorhídrico concentrado.
R_{f} (Diclorometano/metanol = 10:1): 0,38
EM (ESI): 515 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,20-1,50 (4H, m); 1,61-1,78 (3H, m); 1,78-1,86 (1H, d a); 2,65 (1H, t a); 2,80 (1H, t a); 4,71 (2H, d a); 5,15 (1H, d); 5,48 (1H, d; sistema AB); 5,53 (1H, d); 5,72 (1H, t); 6,87-6,94 (4H, m); 7,03-7,09 (2H, m); 7,09-7,19 (5H, m); 7,37 (1H, m); 7,58-7,65 (2H, m); 8,09 (1H, d).
Ejemplo 19 (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(2-Hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il]carbonil}-fenilglicinamida
68
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito para el ejemplo 17 partiendo de 2-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol, que se preparó según procedimientos convencionales, y usando hidrocloruro de (S)-fenilglicinamida en lugar del ejemplo 9A c) o v).
R_{f} (Diclorometano/metanol = 10:1): 0,27
EM (ESI): 511 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,15-1,52 (4H, m); 1,59-1,91 (4H, m); 2,67 (1H, t a); 2,83 (1H, t a); 2,98 (2H, t); 3,86 (2H, c a); 4,89 (1H, t a); 5,17 (1H, d); 5,44 (2H, s a); 6,83-7,22 (12H, m); 7,38-7,48 (1H, m); 7,54-7,67 (2H, m); 8,10 (1H, d).
Ejemplo 20 (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(2-Hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il]carbonil}-(4-fluorofenil) glicinamida
69
El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 19 usando el hidrocloruro de (S)-(4-fluorofenil)glicinamida del ejemplo 9A c) o v).
R_{f} (Diclorometano/metanol = 10:1): 0,26
EM (ESI): 529 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,19-1,51 (4H, m); 1,61-1,78 (3H, m); 1,78-1,87 (1H, d a); 2,65 (1H, t a); 2,80 (1H, t a); 2,97 (2H, t); 3,85 (2H, c); 4,85 (1H, t); 5,15 (1H, d); 5,44 (2H, s a); 6,85-6,99 (6H, m); 7,08-7,19 (5H, m); 7,40 (1H, pseudo-d); 7,57 (1H, pseudo-d); 7,61 (1H, s a); 8,10 (1H, d).
Ejemplo 21 (S)-N-{[(1R,2R)-2-{4-{[2-(3-Hidroxipropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il]carbonil}-(3-piridil)glicinamida
70
A una solución de la sustancia del ejemplo 17 c) (118 mg, 0,3 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (40,5 mg, 0,3 mmoles), hidrocloruro de EDC (69 mg, 0,36 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (DMAP, 1 mg) en DMF (3 ml) se añadió N-metilmorfolina (0,13 ml, 1,2 mmoles), y la mezcla resultante se transfirió a un recipiente de reacción con hidrocloruro de (S)-(3-piridil)glicinamida (101 mg, 0,45 mg), que se puede preparar de forma análoga a la sustancia del ejemplo 9A c) o v). Después de transformar durante tres días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante una cromatografía preparativa de alta presión en gel de sílice de fase inversa (Grom-Sil 120 ODS-4 HE 5 \mum) con agua/acetonitrilo (gradiente: 10:90 a 90:10). La solución obtenida se liberó del acetonitrilo al vacío, se congeló en baño de hielo seco y se liofilizó durante la noche. Se obtuvieron 143 mg (91% del teórico) de un liofilizado incoloro.
R_{f} (Diclorometano/metanol = 10:1): 0,11
EM (ESI): 526 (M+H)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,15-1,55 (4H, m); 1,57-1,91 (4H, m); 1,97 (2H, quint.); 2,65 (1H, t a); 2,81 (1H, t a); 3,27 (2H, t); 3,52 (2H, t); 5,29 (1H, d); 5,69 (2H, s); 7,07-7,20 (4H, m); 7,20-7,29 (1H, m); 7,32 (1H, s a); 7,38-7,45 (1H, m); 7,46-7,60 (2H, m); 7,72-7,87 (3H, m); 8,09 (1H, s a); 8,36 (1H, d); 8,44 (1H, m).

Claims (15)

1. Uso de compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A, D, E y G son iguales o diferentes y representan grupos CH o átomos de nitrógeno,
L^{1} y L^{2} son iguales o diferentes y representan independientemente uno o varios restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
R^{1}
representa el grupo CH_{2}-OH o
\quad
representa un resto de fórmula CO-NR^{4}R^{5},
\quad
en la que
\quad
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
representa cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
\quad
representa alquilo (C_{1}-C_{8}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto NR^{6},
\quad
representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, o
\quad
representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,
\quad
estando sustituidos cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, así como, dado el caso, alquilo (C_{1}-C_{8}) que está interrumpido por un resto NR^{6} y, dado el caso, el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
\quad
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que, dado el caso, puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o de azufre o un resto de fórmula NR^{10},
\quad
en el que R^{10} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
y
R^{3}
representa un anillo de fenilo, naftilo, pirimidinilo, piridilo, furilo o tienilo, estando los anillos sustituidos dado el caso una o varias veces con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
y sus enantiómeros y diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades isquémicas del sistema cardiocirculatorio.
2. Uso de los compuestos según la reivindicación 1,
en los que
A, D, E y G representan en cada caso el grupo CH,
o uno de los restos A, D, E y G significa un átomo de nitrógeno y los demás representan en cada caso el grupo CH,
L^{1} y L^{2} son iguales o diferentes y representan independientemente uno o varios restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R^{1}
representa el grupo -CH_{2}-OH o
\quad
representa un resto de fórmula -CO-NR^{4}R^{5},
\quad
en la que
\quad
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
R^{2}
representa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
\quad
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto NR^{6},
\quad
representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, o
\quad
representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,
\quad
estando sustituidos cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que está unido al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno y que dado el caso contiene un átomo de oxígeno o de azufre adicional, así como, dado el caso, alquilo (C_{1}-C_{6}) que está interrumpido por un resto NR^{6} y, dado el caso, el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR^{7} y, dado el caso, adicionalmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, con un grupo hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que, dado el caso, puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o de azufre o un resto de fórmula NR^{10},
\quad
en el que
\quad
R^{10} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
y
R^{3}
representa un anillo de fenilo, piridilo o tienilo que está sustituido dado el caso una o varias veces con restos seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y sus enantiómeros y diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los que
A, D y E representan en cada caso el grupo CH,
G
representa un átomo de nitrógeno o el grupo CH,
L^{1} y L^{2} representan hidrógeno,
R^{1}
representa un resto de fórmula -CO-NR^{4}R^{5},
\quad
en la que
\quad
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno,
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno, o
\quad
representa un resto 4-R^{7}-piperazin-1-ilo,
\quad
estando sustituido alquilo (C_{1}-C_{4}) que dado el caso está interrumpido por un átomo de oxígeno con un grupo hidroxilo o con un resto de fórmula -NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{7} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un resto morfolino,
y
R^{3}
representa un resto fenilo o piridilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una o varias veces con flúor,
y sus enantiómeros y diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes.
4. Compuestos según la reivindicación 3,
en los que
el resto R^{1} representa un resto de fórmula CO-NR^{4}R^{5}, con R^{4} y R^{5} definidos como anteriormente,
y
los demás restos presentan el significado indicado en la reivindicación 3.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizados por la siguiente estereoquímica de acuerdo con la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{1} y L^{2} y los restos A, D, E y G presentan el significado indicado en las reivindicaciones 3 ó 4.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizados por la siguiente estereoquímica de acuerdo con la fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
representa un grupo -C(O)-NH_{2},
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un grupo hidroxilo en el átomo de C terminal,
R^{3}
representa un anillo de fenilo que está sustituido con flúor en la posición para,
o
representa un resto piridilo,
y sus diaestereómeros, así como sus sales e hidratos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
7. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 3 con las siguientes estructuras:
74
y sus sales e hidratos.
\newpage
8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
[A] primero se convierten los compuestos de fórmula general (II)
76
en la que
L^{2}
presenta el significado antes indicado,
T
representa alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o terc.-butilo,
y
V
representa un grupo saliente adecuado, como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, preferentemente bromo,
por transformación con los compuestos de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
77
en la que
A, D, E, G y L^{1} presentan el significado antes indicado
y
R^{11}
presenta el significado antes expuesto de R^{2}, estando bloqueadas las funciones amino e hidroxi dado el caso por grupos protectores de amino o de hidroxi adecuados,
en presencia de disolventes inertes y, dependiendo de la definición de R^{11}, dado el caso en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
78
en la que
R^{11}, A, D, E, G, L^{1}, L^{2} y T presentan el significado antes indicado,
en un paso siguiente se convierten con ácidos o bases en los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula general (V)
79 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{11}, A, D, E, G, L^{1}, L^{2} y T presentan el significado antes indicado,
éstos dado el caso se activan, en especial por conversión en un derivado de ácido carboxílico correspondiente, tal como halogenuro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico,
y, finalmente, se transforman en disolventes inertes, según procedimientos conocidos, con los compuestos de fórmula general (VI) o sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
80
en la que
R^{1} y R^{3} presentan el significado indicado en las reivindicaciones 3 a 6,
y, dado el caso, en el caso de que R^{11} lleve uno de los grupos protectores antes expuestos, éste se disocia según procedimientos habituales, bien durante la hidrólisis para dar los ácidos (IV) -> (V) o bien después de la transformación con los compuestos de fórmula general (VI),
o
[B] en el caso de que R^{2} represente un heterociclo saturado, unido directamente al anillo de imidazol a través de un átomo de nitrógeno,
se transforman primero los compuestos de fórmula general (II) antes expuestos en disolventes inertes con los compuestos de fórmula general (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
81
en la que
A, D, E, G y L^{1} presentan el significado antes indicado
e
Y
representa halógeno o mesilato, preferentemente cloro, bromo o mesilato,
en los compuestos de fórmula (VII) correspondientes
\vskip1.000000\baselineskip
82
en la que
Y, A, D, E, G, L^{1}, L^{2} y T presentan el significado antes indicado,
en un paso siguiente se transforman con los compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII),HNR^{12}R^{13}
en la que
R^{12} y R^{13} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de acuerdo con la definición de R^{2},
en los compuestos de fórmula general (IX)
83
en la que
A, D, E, G, L^{1}, L^{2}, R^{12}, R^{13} y T presentan el significado antes indicado,
en los pasos siguientes se transforman por hidrólisis, como se describió en el punto [A], en los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula general (X)
84
en la que
A, D, E, G, L^{1}, L^{2}, R^{12} y R^{13} presentan el significado antes indicado,
y, finalmente, se transforman con los compuestos de fórmula general (VI) en los compuestos de fórmula general (I) según procedimientos conocidos para la preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas,
pudiéndose convertir dado el caso a continuación los compuestos de fórmula general (I) obtenidos según la variante de procedimiento [A] o [B] en las sales correspondientes por transformación con, por ejemplo, un ácido.
9. (S)-(4-Fluorofenil)glicinamida
85
y sus sales.
10. (S)-(3-Piridil)glicinamida
86
y sus sales
11. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 3 a 7 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y esencialmente no tóxico.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones 3 a 7 para el uso como medicamento en el tratamiento de seres humanos y animales.
13. Compuestos según una de las reivindicaciones 3 a 7 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.
14. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 3 a 7 para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.
15. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 3 a 7 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades isquémicas del sistema cardiocirculatorio.
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