ES2349372T3 - Derivados de talidomina solubles en agua. - Google Patents
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Abstract
Derivado de talidomida caracterizado como una base, o una sal farmacéuticamente aceptable, del compuesto de la fórmula (I), tal como se indica a continuación: en la que: R en dicha fórmula (I) representa CHR 1 NR 2 R 3 , CHR 1 NR 4 C(O)CHR 5 NR 2 R 3 , W heterociclo o CHR 5 NR 4 C(O)W, R 1 , R 4 y R 5 representan, independientemente, H o alquilo C1-4, R 2 y R 3 representan, independientemente, alquilo C1-4, o R 2 y R 3 juntos representan 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno o 1,6-hexileno, W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 3-pirimidilo, 4-pirimidilo o los heterociclos en la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) o la fórmula (V), los compuestos de la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) y la fórmula (V) tal como se indica a continuación: en las que dicho X representa O, S, NR 1 , dicho Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, -CH2OCH2-, -CH2SCH2- o -CH2NR 6 CH2-, y dichos R 6 y R 7 representan, independientemente, H o grupo alquilo C1-4.
Description
Antecedentes de la presente invención
La presente invención se refiere a derivados de talidomida, al procedimiento de producción de los mismos y a la aplicación de los mismos como un ingrediente farmacéutico activo.
En 1953, la talidomida fue sintetizada y usada extensivamente como un sedante y como medicina preventiva contra vómitos en mujeres embarazadas. A principios de los años 60, se había identificado la grave toxicidad reproductora. Sin embargo, algunas de las propiedades de la talidomida, tales como la inhibición en la liberación de Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα), características anti-angiogénesis y anti-inflamatorias, la hacen más efectiva en el tratamiento de eritema nodos leproso (ENL), lupus eritematoso cutáneo (Arch. Dermatol, 1993, Vol. 129 P. 1548-1550), lupus eritematoso persistente (The Journal of Rheumatology, 1989, 16, P. 923-92), síndrome de Behcet (Arch. Dermatol. 1990, vol. 26, P. 923-927), enfermedad de Crohn (Journal of Pediatr. Gastroenerol. Nurt. 1999, vol. 28, P. 214-216) y arthritis reumatoide (Journal of Rheumatology, 1988, vol. 25, P. 264-969). Además, la talidomida ha sido usada extensivamente en ensayos clínicos para el tratamiento de tumores malignos cuando estos tumores muestran una fuerte angiogénesis y son refractarios a quimioterapia. En 1998, la FDA de Estados Unidos aprobó el uso de talidomida para el tratamiento de ENL. Además, la toxicidad reproductora de la talidomida ha sido controlada completamente mediante control de natalidad, especialmente en los pacientes que están en condición crítica. Sin embargo, debido a que la talidomida es solo ligeramente soluble en agua (0,012 mg/mL, Arch. Pharm., 321, 371 (1988)), la biodisponibilidad de la talidomida era pobre, y suponía una barrera para la administración de talidomida extra-gastrointestinalmente. También, la investigación farmacológica de la talidomida se vio afectada.
Snider et al trataron de mejorar la solubilidad de la talidomida uniendo directamente aminoácidos a la misma. Dicho procedimiento puede generar compuestos con solubilidad en agua incrementada. Sin embargo, incluso si la solubilidad en agua de algunos compuestos incrementa a 300 mg/ml (CN1215397A), estos precursores de talidomida no son estables en el agua (Bioorganic and Med. Chem. 9(5), 1297-1291, 2001), y solo pueden ser inyectados inmediatamente después de la preparación de la solución. El grupo del Dr Eger unió la talidomida con p-dialquilamino benzoatos y obtuvo sus sales clorhídricas (DE 4211812 A1). Aunque la solubilidad en agua de estas sales clorhídricas de los derivados de talidomida es mucho más alta que la de la talidomida, son fáciles de desalar y de ser precitipadas como sus bases correspondientes de sus soluciones acuosas a pH 7,5, lo que indica una reducción de su solubilidad en agua en condiciones cercanas al pH fisiológico.
Resumen de la presente invención
Un objeto principal de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de talidomida solubles en agua para superar las desventajas de la técnica actual. Los derivados de talidomida de la presente invención son solubles en agua hasta cierto punto dentro del intervalo de pH fisiológico y son estables en el tracto entérico o gástrico, incrementando, de esta manera, la biodisponibilidad cuando son administrados oralmente, y permitiendo también que estos derivados sean administrados fuera del tracto gastrointestinal, por ejemplo, inyección intravenosa o intramuscular.
Los derivados de talidomida de la presente invención están compuestos de compuestos y varias sales de ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados, con la fórmula tal como se indica a continuación:
en la que: R representa CHR1NR2R3, CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3, W heterocíclico y CHR5NR4C(O)W en las que : R1, R4 y R5 representan, independientemente, H y un grupo alquilo C1-4; R2 y R3 representan , independientemente, un grupo alquilo C1-4, o R2 y R3 juntos representan 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentaetileno y 1,6-hexametileno; y W representa heterociclos, saturados o insaturados, de 4, 5, 6, 7 ú 8 miembros, y más particularmente, W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazopiridilo, 3-imidazopirimidinilo, 4-imidazopiridilo o heterociclos de fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) y fórmula (V), en las que X representa O, S, NR1, en la que R1 representa H o grupo alquilo C1-4, e Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno y heteroátomo que contiene subunidades bi-terminales, tales como CH2OCH2, CH2SCH2 o CH2NR6CH2, etc., en las que R6 representa H o grupo alquilo C1-4.
Cuando se representa alquilo C1-4, que incluye un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, R1, R4, R5 y R6 pueden ser sustituidos por OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, fenilo o grupo fenilo no sustituido.
Cuando R2 y R3 representan alquilo C1-4 que incluye una cadena radical alquilo lineal o ramificada, cada uno de ellos o ambos pueden ser sustituidos con OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4 u otros grupos tales como fenilo, sustituido o no sustituido.
R2 y R3 son usados conjuntamente para representar 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno y 1,6-hexileno.
Los compuestos en la fórmula (I) que son adecuados para ser usados como precursor de talidomida son aquellos en los que R en la fórmula (I) representa CHR1NR2R3 en la que R1 representa H, CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2, especialmente cuando R1 representa H, CH3, CH(CH3)2, y R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3, así como R2 y R3 representan conjuntamente 1,4-butileno o 1,5-pentileno.
Algunos compuestos de la fórmula (I) en la que R representa CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3, son adecuados para ser usados como precursores de la talidomida. Estos comprenden los compuestos en los que R1 y R5 representan, independientemente, H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3; R4 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2; R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o R2 y R3 representan, conjuntamente, 1,4-butileno o 1,5-pentileno. Los compuestos que son especialmente adecuados para ser usados como los precursores de la talidomida, incluyen aquellos en los que R1 y R5 representan, independientemente, H, CH3 o CH(CH3)2; R4 representa H, CH3 o CH2CH3, R2 o R3 representan, independientemente, CH3 o CH2CH3; o R2 y
R3 representan, conjuntamente, 1,4-butilo o 1,5-pentileno.
Los compuestos en la fórmula (I) que son adecuados para ser usados como precursor de talidomida son aquellos en los que R en la fórmula (I) representa W, en la que W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(N-metil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-propil)tetrahidropirrolilo o 2-(N-isopropil)tetrahidropirrolilo. Los compuestos especialmente adecuados para ser usados como los precursores de la talidomida son aquellos en los que W representa 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(N-metil)tetrahidropirrolilo y 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo.
Los compuestos en la fórmula (I) que son adecuados para ser usados como un precursor de talidomida son aquellos en los que R en la fórmula (I) representa CHR5NR4C(O)W, en la que R4 representa H, CH3, CH2CH3, R5 representa H, CH3, CH(CH3)2 y W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(N-metil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-propil)tetrahidropirrolilo o 2-(N-isopropil)tetrahidropirrolilo. Los compuestos especialmente adecuados para ser usados como los precursores de la talidomida son aquellos en los que R4 representa H, CH3, CH2CH3, R5 representa H, CH3, CH(CH3)2 y W representa 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(Nmetil)tetrahidropirrolilo y 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo.
La presente invención se refiere también al procedimiento de preparación de derivados de talidomida de fórmula (I). Las etapas del procedimiento implican la reacción entre N-hidrometil talidomida y ácido carboxílico HO2CCHR1NR2R3 o HO2CCHR1NR4C(O)CHR5NR2R3 o HO2CW o HO2CCHR5NR4C(O)W, con la carbodiimida o el carbonildiimidazol como el agente de condensación, a temperatura ambiente, durante 2~18 horas. La relación molar entre N-hidrometil talidomida y el ácido carboxílico anterior es superior a 3~1:1~3, y la relación molar entre N-hidrometil talidomida y el agente de condensación carbodiimida o carbonildiimidazol es 3~1:1~3, con o sin los derivados de piridina catalizadora u otra base orgánica, y más particularmente, la 4-dimetil-aminopiridina o 4-(1-pirrolil)piridina. La dosis del catalizador es de entre 1-20% molar de la N-hidrometil talidomida, y la reacción anterior es conducida en los solventes orgánicos, tales como diclorometano, cloroformo, acetona, N,N-dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo, etilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano o piridina.
El segundo procedimiento para la producción de los precursores de talidomida en la fórmula (I) presentado en la presente invención es mediante la conducción de la reacción entre N-hidrometil talidomida y HO2CCHR1Br o HO2CCHR1NR4C(O)CHBrR5 bajo las condiciones expuestas (anteriormente) a temperatura ambiente durante 2~18 horas. A continuación, se hacen reaccionar los productos de la reacción anterior con 1~3 veces la cantidad de amina o sal amina durante 2~24 horas, usando una base orgánica (tal como piridina, trietilamina, etc.) o base inorgánica (tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, etc.) como un agente consumidor de ácido, y realizando la reacción en un solvente orgánico, tal como diclorometano, cloroformo, acetona, N,N-dimetil formamida, dimetil sulfona, etilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
La indicación de los derivados de talidomida en la fórmula (I) comprende eritema nodoso leproso, lupus eritematoso cutáneo, lupus eritematoso persistente, síndrome de Behcet, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, síndrome de mieloidosis anormal y tumores (incluyendo mieloma múltiple, linfoma leucemia y hepatocarcinoma).
Además de los derivados de talidomida de fórmula (I) en esta invención, algunos materiales adyuvantes médicos que incluyen portador, aditivo de volumen, agente auxiliar de disolución, diluyente, material colorante, agente de adhesión u otros ingredientes farmacéuticos activos, puede ser usado para la formulación del complejo. La selección de los adyuvantes y la dosis de los adyuvantes dependen del patrón de la administración de medicina, por ejemplo, de si la medicina es administrada gastrointestinal, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal o tópicamente.
Estas características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada siguiente, los dibujos adjuntos y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la realización preferente
Abreviaturas
DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; TFA: ácido trifluoroacético; CDCl3: deuteriocloroformo; HCl: clorhidrato.
Ejemplo 1:
Clorhidrato del éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(dietilaminoacetamido)-3-metil butírico
A. Éster activado de ácido bromoacético
Disolver el ácido bromoacético (4,3 g, 30 mmol) e hidroximetilsuccinimida (4,03 g, 35 mmol) en DCM (25 ml) agitando en agitador electromagnético durante la noche a temperatura ambiente con una adición de la DCC (7,42 g, 36 mmol). Retirar el sólido (ciclohexilurea) mediante filtración, lavar la torta de filtrado varias veces con DCM, a continuación, lavar 3 veces el filtrado recogido con solución saturada de agua y cloruro de sodio (30 ml/cada), secar con sulfato de magnesio anhidro, descartar el desecante, retirar el solvente mediante evaporación rotatoria, proporcionando un sólido blanco (5 g, 70%).
B. Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2(bromoacetamida)-3-metil butírico.
Disolver el éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-amino-3-metil butírico (1,80 g, 4,7 mmol) en la solución de DCM (20 ml), y añadir el éster de activación del ácido bromoacético (1,04 g, 4,7 mmol), la mezcla de reacción es agitada en un agitador electromagnético durante la noche a temperatura ambiente. Lavar 3 veces la solución de reacción con una solución saturada de agua y cloruro de sodio, secar con sulfato de magnesio anhidro, retirar el agente de secado mediante filtración, retirar el solvente del filtrado en vacío, para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado con columna de gel de sílice (la fase móvil usada era acetato de etilo : éter de petróleo = 1 : 1) para proporcionar un sólido blanco (1,3 g) con un rendimiento de 54%. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,88-7,90 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 2H), 6,86 (t, 1H, J=8,4Hz), 5,87-5,95 (m, 2H), 5,03-5,07 (m, 1H), 4,52-4,58 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,16-2,22 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 6H).
C. Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(dietilaminoacetilamino)-3-metil butírico.
Disolver el éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(bromoacetilamino)-3-metil butírico (120 mg, 0,24 mmol) en DCM (8 ml). Lentamente, añadir la solución de dietilamina (0,04 ml, 0,387 mmol), gota a gota, a la solución anterior mientras se agita, y mantener agitando a temperatura ambiente, descartar el disolvente y la dietilamina residual mediante evaporación rotatoria, la mezcla de producto sólido es purificada a través de una columna de gel de sílice (la fase móvil es acetato de etilo : éter de petróleo = 3 : 1), el producto es 100 mg, la tasa de producción es de 83%, 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,94 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,88-7,90 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 5,83-5,94 (m, 2H), 5,03-5,07 (m, 1H), 4,55-4,59 (m, 1H), 2,97-3,20 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,57 (q, 4H, J=6,8Hz), 1,044 (t, 3H, J=6,8Hz), 1,038 (t, 3H, J=6,8Hz), 0,91-0,95 (m, 3H), 0,87 (d, 3H, J=6,8Hz); MS: (EI) M+ 500.
D. Reacción formadora de sal
Disolver el compuesto (76 mg, 0,15 mmol) de la reacción en C en DCM (10 ml), añadir una solución al 15% de HCl/metanol (5 ml), gota a gota, en la solución de DCM indicada anteriormente, retirar el solvente en vacío para obtener 82 mg de espuma blanca. La solubilidad en agua de este sólido es > 150 mg/ml, y la estabilidad en solución acuosa es: t½ > 8 horas.
Ejemplo 2
Clorhidrato del éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(dimetilaminoacetamido)-3-metil butírico.
Preparar el compuesto anterior usando el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, pero la dietilamina en el ejemplo 1 es reemplazada por dimetilamina (rendimiento: 53%). 1H NMR (CDCl3, ppm) δ7,87-7,89 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,92 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,86 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,03-5,07 (m, 1H), 4,55-4,58 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 3H), 2,82-2,87 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,16-2,22 (m, 2H), 0,95 (d, 3H, J=6,8Hz), 0,87 (d, 3H, J=6,8Hz); MS (EI) M+ 472. La solubilidad de este compuesto en agua es > 150 mg/ml, y su estabilidad en solución acuosa es: t½ > 8 horas.
Ejemplo 3
Clorhidrato del éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(1-piperidinilacetamido)-3-metil butírico
Este compuesto es producido usando el procedimiento de síntesis del ejemplo 1 excepto que la dietilamina es substituida por piperidina (rendimiento: 50%). 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,87-7,90 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 3H), 5,84-5,95 (m, 2H), 5,03-5,07 (m, 1H), 4,53-4,59 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 4H), 2,16-2,25 (m, 2H), 1,55-1,68 (m, 4H), 1,38-1,50 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 6H); MS (EI) M+ 512. La solubilidad en agua de este compuesto es > 150 mg/ml, y su estabilidad en solución acuosa es: t½ > 8 horas.
Ejemplo 4
Clorhidrato del éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido dietilaminoacético.
A. Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido bromoacético
Disolver el ácido bromoacético (138,95 mg, 1 mmol) y 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (288 mg, 1 mmol) en el DCM (20 ml), con agitación electromagnética a temperatura ambiente, y añadir la cantidad total de DCC (206 mg, 1 mmol) de una vez, mantener la reacción durante la noche. A continuación, retirar la ciclohexilurea mediante filtración, lavar varias veces la torta de filtrado con DCM. El filtrado recogido fue lavado con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 ml/cada) y fue secado con sulfato de magnesio anhidro. Después de la retirada del desecante mediante filtración y del solvente mediante evaporación rotatoria, 390 mg de sólido blanco fueron obtenidos con un rendimiento de 95%. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,87-7,90 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 6,17 (d, 1H, J=9,6Hz), 6,09 (d, 1H, J=9,6Hz), 5,09-5,14 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,02-3,17 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H).
B. Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido dietilaminoacético.
Disolver el éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido bromoacético (409,2 mg, 1 mmol) en el DCM (10 ml). Mientras se agita, una solución de dietilamina 1M en THF (1,2 ml) se añade, gota a gota, a temperatura ambiente. Después de la adición, mantener la agitación durante 2 horas. A continuación, retirar el solvente y la dietilamina residual mediante evaporación rotatoria en vacío. El producto crudo fue purificado usando una columna de gel de sílice (la fase móvil es: acetato de etilo : éter de petróleo = 2 : 1) para proporcionar 128 mg de sólido blanco con un rendimiento del 32%. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7,88-7,90 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 5,89 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,84 (d,1H, J=9,2Hz), 5,02-5,06 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,78-2,94 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 4H), 2,14-2,17 (m, 1H), 1,02-1,06 (m, 6H) ; MS (EI): 401 (M+).
C. Reacción formadora de sal del compuesto
Disolver éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido dietilaminoacético (76 mg, 0,19 mmol) en solución de DCM (10 ml), añadir una solución de HCl/metanol al 15% (10 ml), retirar el solvente mediante evaporación rotatoria para proporcionar 80 mg de una espuma blanca. Una recristalización a partir de éter de isopropilo/etanol para proporcionar cristal blanco. MP: 118-122ºC. Su solubilidad en agua es > 150 mg/ml y su estabilidad en solución acuosa es: t½ > 8 horas.
Ejemplo 5
Sal clorhrídrica del éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido dietilaminoacético
Este compuesto (rendimiento: 43%) es producido reemplazando la dietilamina con dimetilamina y usando el mismo procedimiento de síntesis que en el ejemplo 4. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,88-7,90 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 5,91 (d, 1H, J=9,8Hz), 5,87 (d, 1H, J=9,8Hz), 5,03-5,07 (m, 1H), 3,22(s, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,78-2,94 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,15-2,20 (m, 1H) ;MS (EI) M+ 373. La solubilidad de este compuesto en agua es > 150 mg/ml y su estabilidad en solución acuosa es: t½ > 4 horas.
Ejemplo 6
Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-dietilamino-3-metil butírico
Disolver el éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-amino-3-metil butírico (90 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (8 ml), a continuación añadir yoduro de etilo (74 mg, 0,48 mmol) en la solución, agitar la mezcla resultante durante la noche a 80ºC. Retirar el solvente mediante evaporación rotatoria para proporcionar un producto crudo, purificar el producto crudo usando una columna de gel de sílice (la fase móvil es acetato de etilo : éter de petróleo = 1 : 1) para proporcionar un sólido blanco (30 mg, 31%). 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.88-7.90 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 5.89 (d, 1H, J=9.2Hz), 5.84 (d, 1H, J=9.2Hz), 5.02-5.06 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 4H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.02-1.06 (m, 6H), 0.87-0.97 (m, 6H) ; MS (EI) 443 (M+).
Ejemplo 7
Sal de TFA del éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6,dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (S)-Prolina.
Disolver la (S)-tert-butoxicarbonil prolina (374 mg, 1,74 mmol) y 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,7 mmol) en el DCM (30 ml), con agitación electromagnética a temperatura ambiente con una adición de DCC (350,2 mg, 1,7 mmol) y DMAP (p-dimetilaminopiridina) (25 mg), mantener la reacción durante la noche. Retirar la ciclohexilurea mediante filtración, y lavar varias veces la torta de filtrado con DCM. El filtrado recogido es lavado con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, es secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Retirar el desecante mediante filtración y el solvente mediante evaporación rotatoria para proporcionar un producto crudo. Purificar el producto crudo usando una columna (la fase sólida es sílice, la fase móvil es cloroformo : acetona = 9 : 2) para proporcionar éster de (S)-tert-butoxicarbonil prolina 2-(1-(hydroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona como un sólido blanco (658 mg, 80%).
Disolver el éster de (S)-tert-butoxicarbonil prolina 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (658 mg, 1,35 mmol) en TFA/DCM al 25% (20 ml). Después de una agitación electromagnética durante 4 horas a temperatura ambiente, retirar el DCM y la mayoría de TFA mediante evaporación rotatoria, secar en vacío para proporcionar sal TFA del éster de (S)-Prolina 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona como una espuma (500 mg, 100%). 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9,80 (brs, 1H), 9,0 (brs, 1H), 7,90-8,00 (m, 4H), 5,75-5,95 (m, 2H), 5,35-5,42 (m, 1H), 4,38-4,48 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,04-3,15 (m,1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,12-2,28 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 3H) ; MS (EI): 385 (M+).
Ejemplo 8
Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(isonicotinamido)-3-metil butírico
Disolver éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido
(S)-2-amino-3-metil butírico (200 mg, 0,5 mmol) y éster de N-hidroximetilsuccinimida de ácido isonicotónico (120 mg, 0,54 mmol) en DCM (20 ml). Mantener la agitación a temperatura ambiente después de la adición de trietilamina (1 ml) añadida en una vez, durante la noche. A continuación, trasferir la solución de reacción en DCM (30 ml), lavar esta solución tres veces con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (30 ml/cada vez), a continuación, lavar con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), secar con el desecante sulfato de magnesio anhidro. Retirar el desecante mediante filtración y retirar el solvente mediante evaporación rotatoria para producir el producto crudo que proporciona un sólido blanco (239 mg, 97%) después de una purificación a través de una columna de gel de sílice (fase móvil es: cloroformo : acetona = 5 : 2). 1HNMR (CDCl3, ppm): δ 9.04 (d, 1H, J=11,2Hz), 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J=8,0, 11,2Hz), 6,73 (d, 1H, J=9,6Hz), 5,86-5,98 (m, 2H), 5,05-5,08 (m, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 0,97-1,05 (m, 3H), 0,85-0,88 (m, 3H).
Ejemplo 9
Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-(isonicotinamido)propiónico
Disolver el ácido (S)-2-(isonicotinamido)propiónico (582,5 mg, 3 mmol) y 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (864 mg, 3 mmol) en DCM (25 ml), se añade DCC (618 mg, 3 mmol) de una vez durante la agitación magnética a temperatura ambiente, mantener la agitación durante la noche. Retirar la ciclohexilurea mediante filtración, lavar la torta de filtrado varias veces con DCM. El filtrado recogido se lava tres veces con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml/vez), se seca con el desecante sulfato de magnesio anhidro. Después de la retirada del solvente mediante evaporación rotatoria para proporcionar un producto crudo, que proporciona 975 mg de sólido blanco (rendimiento 70%) después de una purificación usando una columna de gel de sílice (fase móvil: diclorometano : acetona = 5 : 2). 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9,14 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=4,8Hz), 8,23 (d, 1H, J=10,4Hz), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J=4,8, 10,4Hz), 7,15 (d, 1H, J=9,6Hz), 5,90-6,05 (m, 2H), 5,07-5,12 (m, 1H), 4,78-4,92 (m, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,50-1,56 (m, 3H).
Ejemplo 10
Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido isonicotínico
El éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido isonicotínico es producido usando el procedimiento de síntesis del ejemplo 9 y usando el ácido isonicotínico para sustituir el ácido (S)-2-(isonicotinamino) propiónico (rendimiento 70%). 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9,2 (s,1H), 8,78 (d, 1H, J=4,0Hz), 8,29 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J=4,0, 8,0Hz), 6,17 (d, 1H, J=9,6Hz), 6,09 (d, 1H, J=9,6Hz), 5,09-5,14 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H).
Ejemplo 11
Éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de (S)-1-etilprolina.
El éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de (S)-1-etilprolina es preparado usando el procedimiento de síntesis del ejemplo 6 con el éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de ácido (S)-2-amino-3-metil butírico sustituido por éster de 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de (S)-prolina (rendimiento 73%). 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7,86-7,95 (m, 4H), 5,75-5,95 (m, 2H), 5,35-5,42 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H), 3,43 (q, 2H, J=8,4Hz), 2,92-3,15 (m, 3H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,09 (t, 3H, J=8,4Hz) ; MS (EI): 413 (M+).
Una persona con conocimientos en la materia entenderá que la realización de la presente invención, tal como se ha sido mostrada en los dibujos y ha sido descrita anteriormente, es ejemplar.
De esta manera, se observará que los objetos de la presente invención se han conseguido de manera total y efectiva. Sus realizaciones se han mostrado y descrito con el propósito de ilustrar los principios funcionales y estructurales de la presente invención y están sujetas a modificación sin alejarse de dichos principios. Por lo tanto, la presente invención incluye todas las modificaciones abarcadas dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Derivado de talidomida caracterizado como una base, o una sal farmacéuticamente aceptable, del compuesto de la fórmula (I), tal como se indica a continuación:
imagen1 en la que: R en dicha fórmula (I) representa CHR1NR2R3, CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3, W heterociclo o CHR5NR4C(O)W, R1, R4 y R5 representan, independientemente, H o alquilo C1-4, R2 y R3 representan, independientemente, alquilo C1-4, o R2 y R3 juntos representan 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno o 1,6-hexileno, W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 3-pirimidilo, 4-pirimidilo o los heterociclos en la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) o la fórmula (V), los compuestos de la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) y la fórmula (V) tal como se indica a continuación:imagen1 en las que dicho X representa O, S, NR1, dicho Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-o -CH2NR6CH2-, y dichos R6 y R7 representan, independientemente, H o grupo alquilo C1-4. -
- 2.
- Derivado de talidomida según la reivindicación 1, en el que dichos R1, R4, R5 y R6 representan, independientemente, H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2,
CH2CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3, dichos R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3, o dichos R2 y R3 juntos representan 1,4-butileno, 1,5-pentametileno o 1,6-hexametileno, excluyendo el caso en el que ambos de entre dichos R2 y R3 representan H. -
- 3.
- Derivado de talidomida según la reivindicación 1, en el que dicho W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o los heterociclos en la fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), y dicho X en el heterociclo representa O, S o NR1, y dicho R1 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2.
-
- 4.
- Derivado de talidomida según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que dicho W representa el heterociclo en dicha fórmula (V), en la que dicho R1 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2 y dicho Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, CH2OCH2, CH2SCH2 o CH2NR6CH2, y dicho R6 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2.
-
- 5.
- Derivado de talidomida según la reivindicación 1 ó 2, en el que dichos R1 y R5 representan, independientemente, H, CH3 o CH(CH3)2, dicho R4 representa H, CH3, CH2CH3 o CH2CH2CH3, dichos R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3
o CH2CH2CH3, o dichos R2 y R3 juntos representan 1,4-butileno o 1,5-pentileno. -
- 6.
- Procedimiento de preparación del derivado de talidomida según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: bajo una condición de reacción a temperatura ambiente con carbodiimida o carbonildiimidazola, haciendo reaccionar N-(hidroximetil)talidomida con N,N-dialquil aminoácido o ácido N,N-dialquilaminoalquilamidogen carboxílico, dejando un tiempo de reacción de 2~18 horas y llevando a cabo en solvente orgánico, usando un catalizador de base orgánica 4-dimetilaminopiridina o 4-(1-pirrolil)piridina con una dosis de dicho catalizador que es 1~20% de una dosis de la N-(hidroximetil)talidomida.
-
- 7.
- Procedimiento según la reivindicación 6, en el que en dicho procedimiento de preparación la relación molar entre dicha N-(hidroximetil)talidomida y dicho ácido carboxílico es 3~1 : 1~3, la relación molar entre la N-(hidroximetil)talidomida y el agente de condensación carbodiimida o carbonildiimidazol puede ser de 3~1 : 1~3.
-
- 8.
- Procedimiento de preparación del derivado de talidomida según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar dicha N-(hidroximetil)talidomida con un ácido carboxílico halogenado o un ácido carboxílico alquilamido halogenado, a continuación, hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con 1~3 veces la amina o sal de amonio durante 2~24 horas con o sin la existencia de base orgánica piridina o trietilamina, o base inorgánica carbonato de sodio o carbonato de sodio hidrógeno como
un agente consumidor de ácido. -
- 9.
- Procedimientos según las reivindicaciones 6 ú 8, en los que dichos solventes orgánicos están constituidos de diclorometano, cloroformo, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfona, etilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
-
- 10.
- Derivado de talidomida según la reivindicación 1, para su uso como una medicina que puede ser administrada tanto a través de una ruta gastrointestinal como a través de una ruta no gastrointestinal.
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