ES2286483T3 - Procedimiento para preparar derivados de quinolonocarboxilatos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con fosfato de potasio tribásico (K3PO4) en un disolvente orgánico: (Ver fórmulas) en las que R1 es ciclopropilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-fluoroetilo o 1-acetoxiprop-2(S)-ilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, cloro o flúor y A es CH, CF, CNO2 o N.
Description
Procedimiento para preparar derivados de
quinolonocarboxilatos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar derivados de quinolonocarboxilatos, que
son útiles como un intermedio para la preparación de agentes
antibacterianos de quinolonas.
Los derivados de quinolocarboxilatos son útiles
como un intermedio para la preparación de diversos agentes
antibacterianos de quinolonas, que incluyen esparfloxacina,
gemifloxacina, trovafloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina,
fleroxacina y levofloxacina.
Los procedimientos convencionales para preparar
derivados de quinolonocarboxilatos incluyen una etapa de formación
del anillo de quinolina (es decir, etapa de ciclación), que se
realiza en presencia de una base como carbonato de potasio o
hidruro de sodio (véase la Patente de EE.UU. 5.639.886; la
publicación J. Med. Chem., 1989,32
1313-1318; documento WO 00/50428; Patente de EE.UU.
4.795.751; publicación de Patente Japonesa nº 89/100165; Patente de
EE.UU. 4.730.000, publicación J. Med. Chem., 186, 29
2363-2369; Patente de EE.UU. 4.777.253, documento
EP 0963977 y Patente de EE.UU. 5.407.932).
El carbonato de potasio está disponible en el
comercio en forma de gránulos. Sin embargo, cuando es usado
carbonato de potasio granular en una reacción para ciclar un anillo
de quinolina, la reacción no puede ser completada y el rendimiento
es muy bajo, aproximadamente 20\sim30%. Por lo tanto, con el fin
de completar la reacción, es necesario reducir a polvo las formas
granulares de carbonato de potasio, lo que requiere un procedimiento
adicional, cantidades en exceso de carbonato de potasio
(aproximadamente 3-5 eq.), y/o una instalación para
triturar los gránulos en un reactor. Adicionalmente, cuando una
reacción se realiza a temperatura elevada usando carbonato de
potasio, se produce gas de dióxido de carbono (CO_{2}), lo que
hace que el procedimiento sea peligroso. Consecuentemente, el
carbonato de potasio tiene dificultades para hacer aplicado a un
procedimiento en masa a escala industrial.
Al mismo tiempo, el hidruro de sodio es muy
sensible al agua, lo que hace que la reacción sea violenta y
peligrosa (por ejemplo, con una posibilidad de explosión).
Adicionalmente, su rendimiento muestra una variación muy elevada,
aproximadamente de 50 a 90%, por lo que es también difícil de ser
aplicada a una producción en masa a escala industrial.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar derivados de quinolonocarboxilatos bajo
condiciones suaves con un rendimiento elevado, con el fin de que
sea favorablemente aplicado a una producción en masa a gran
escala.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II) con fosfato de potasio tribásico (K_{3}PO_{4}) en un
disolvente orgánico:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es ciclopropilo,
2,4-difluoretilo, 2-fluorofenilo o
1-acetoxiprop-2(S)-ilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, cloro o flúor y
A es CH, CF, CNO_{2} o
N.
Lo que antecede y otras características y
ventajas de la presente invención resultaran evidentes describiendo
en detalle una realización preferida de la misma.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se preparan derivados de quinolonocarboxilatos con un
rendimiento elevado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con K_{3}PO_{4} en un disolvente orgánico. El compuesto
resultante puede ser adicionalmente purificado y aislado. Este
procedimiento puede ser ilustrado en el siguiente Esquema de
reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de reacción 1 anterior, A,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales a como se definió
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser
preparados mediante un método que es conocido en la técnica (Patente
de EE.UU. 5.237.060). Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II)
puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la
siguiente fórmula (III) con derivados de aminas
(NH_{2}-R^{1}) en un disolvente orgánico como
diclorometano, alcohol, cloroformo, ciclohexano o tolueno. La
reacción puede ser realizada a 20ºC\sim25ºC.
En el compuesto de fórmula (III) A, R^{2} y
R^{3} son iguales a como se definió anteriormente.
El compuesto de fórmula (III) puede ser
preparado mediante un método que es conocido en la técnica (J.
Med. Chem., 1986, 29, 2363; J. Org. Chem., 1970, 35,
930; organicum, 3^{rd} edition, 1964, 438 y Patente de
EE.UU. 5.237.060).
En el procedimiento de la presente invención, el
fosfato de potasio tribásico puede ser usado en una cantidad en
exceso, es decir, aproximadamente 1,5\sim2,8 eq., preferentemente
1,5\sim2,0 eq. para 1 eq. del compuesto de fórmula (II), con el
fin de obtener el producto con un rendimiento elevado. En el caso de
que se use fosfato de potasio tribásico en menos de 1,5 eq. para 1
eq. del compuesto de fórmula (II), el compuesto de fórmula (II)
puede permanecer sin reaccionar.
El procedimiento de la presente invención puede
ser realizado en presencia de diversos disolventes orgánicos, que
incluyen alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico,
cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, acetona,
metiletilcetona, acetato de etilo, acetato de metilo, tolueno,
benceno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. entre
ellos, un disolvente útil para la presente invención incluye
preferentemente acetonitrilo, metiletilcetona, acetato de etilo,
alcohol etílico, dicloroetano y tolueno, más preferentemente
incluye acetonitrilo.
Aunque una temperatura más elevada puede
aumentar la velocidad de la reacción, la reacción puede ser
realizada a 60ºC\sim82ºC, preferentemente a 75ºC\sim80ºC, para
obtener el producto con una pureza y rendimiento elevados. La
reacción puede ser realizada en aproximadamente 1\sim12 horas,
preferentemente de forma aproximada 1\sim3 horas.
El procedimiento de la presente invención puede
comprender adicionalmente una etapa de purificación, con el fin de
separar cualquier subproducto, por ejemplo, fosfato de potasio
dibásico. La etapa de purificación puede ser realizada según
métodos convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción obtenida
con anterioridad es filtrada, preferentemente bajo una presión
reducida. Un disolvente orgánico, como diclorometano, acetato de
etilo o una mezcla de los mismos, es añadido al concentrado del
filtrado resultante, y seguidamente se lavó con agua. La capa
orgánica resultante es concentrada para obtener un producto
purificado, es decir, el compuesto de fórmula (I).
Usando fosfato de potasio tribásico según la
presente invención, pueden ser preparados derivados de
quinolonocarboxilatos de fórmula (I) bajo condiciones suaves con un
rendimiento elevado, con el fin de que sea favorablemente aplicado
a una producción en masa a gran escala del mismo. Adicionalmente,
usando los derivados de 3-quinolonocarboxilatos
obtenidos según el procedimiento de la presente invención, pueden
ser preparados favorablemente diversos intermedios para la
preparación de agentes antibacterianos de quinolonas, incluidos
esparfloxacina, gemifloxacina, trovafloxacina, ciprofloxacina,
temafloxacina, fleroxacina, levofloxacina, etc., bajo unas
condiciones suaves en una producción en masa a gran escala.
La presente invención es adicionalmente
ilustrada y descrita por medio de los siguientes Ejemplos, que no
deben considerarse que limitan el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvieron 3,0 g de
3-ciclopropilamino-2-pentafluorobenzoil-acrilato
de etilo en 15 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 3,28 g (1,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 30 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 30 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 2,4 g de
1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 96,9%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,17 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,39 (3H, t, J=8, CH_{2}CH_{3}), 3,88
(1 H, m, NCH), 4,37 (2H, q, J=8, CH_{2}CH_{3}), 8,48 (1
H, s, C2-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvieron 7,0 g de
3-ciclopropilamino-2-(2,6-dicloro-5-fluoropiridino-3-carbonil)acrilato
de etilo en 35 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 8,56 g (2,0 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 77 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 77 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 6,17 g de
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 98,5%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,20 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,41 (3H, t, J=8, CH_{2}CH_{3}), 3,66
(1H, m, NCH), 4,41 (2H, q, J=8, CH_{2}CH_{3}), 8,44 (1 H,
d, J=4, C5-H), 8,66 (1H, s,
C2-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvieron 6,0 g de
2-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-carbonil)-3-(2,4-difluorofenilamino)acrilato
de etilo en 30 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 5,47 g (1,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción que seguidamente se agitó a
la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 66 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 66 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 5,25 g de
1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 95,8%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,41 (3H, t,
J=8, CH_{2}CH_{3}), 4,41 (2H, q, J=8,
CH_{2}CH_{3}), 7,12 (2H, m, aromático C5'- y
C6'-H), 7,45 (1H, m, aromático
C3'-H), 8,48 (1H, d, J=8,
C5-H), 8,55 (1H, s, C2-H).
\newpage
Ejemplo
4
Se disolvieron 10,0 g
2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil-3-ciclopropilamino)acrilato
de etilo en 50 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 18,03 g (2,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 60 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 300 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 5,25 g de
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento 98,7%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,26 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,41 (3H, t, J=8, CH_{2}CH_{3}), 3,44
(1H, m, NCH), 4,39 (2H, q, J=8, CH_{2}CH_{3}), 7,73 (1H,
m, C8-H), 8,25 (1H, m, C5-H), 8,58
(1H, s, C2-H).
Ejemplo
5
Se disolvieron 8,0 g de
2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(2,4-difluorofenilamino)acrilato
de etilo en 80 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 11,84 g (2,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 40 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 88 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 6,69 g de
1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento 92%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,40 (3H, t,
J=8, CH_{2}CH_{3}), 4,39 (2H, q, J=8,
CH_{2}CH_{3}), 6,67 (1H, m, C8-H), 7,20 (2H, m,
aromático C5'- y C6'-H), 7,54 (1H, m, aromático
C3'-H), 8,29 (1H, d, J=8,
C5-H), 8,38 (1H, s, C2-H).
Ejemplo
6
Se disolvieron 8.0 g de
3-(2-fluoroetilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)-acrilato
de etilo en 64 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 9,06 g (1,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 80 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 48 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 7,29 g de
6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 96,9%)
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,41 (3H, t,
J=8, CH_{2}CH_{3}), 4,40 (2H, q, J=8,
CH_{2}CH_{3}), 4,60-4,89 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}F), 8,20 (1H, m, C5-H), 8,39 (1H, s,
C2-H).
Ejemplo
7
Se disolvieron 3,0 g de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-acetoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo en 15 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 2,12 g (1,5 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó a
la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 60 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 50 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 2,64 g de
(-)-N-(acetoxiprop-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolono-3-carboxilato
de etilo (rendimiento 95,7%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,43 (3H, t,
J=7,2, CH_{2}CH_{3}), 1,62 (3H, d, J=6,8,
NCHCH_{3}), 1,94 (s, 3H), 4,13 (1H, m, CH_{2}OAc), 4,31 (1H, m,
CH_{2}OAc), 4,43 (3H, m, CH_{2}CH_{3} y NCHCH_{3}), 8,45
(1H, d, J=8,4, C5-H), 8,61 (1H, s,
C-H).
Ejemplo
8
Se disolvieron 45,69 g de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-etoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo en 270 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
70\sim75ºC. Se añadieron por partes 32,25 g (1,5 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó a
la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 500 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 300 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 46,2 g de
(-)-N-(acetoxiprop-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolono-3-carboxilato
de etilo (rendimiento 95,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvieron 45,69 g de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-acetoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo en 270 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
65\sim70ºC. Se añadieron por partes 32,25 g (1,5 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó a
la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 500 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 300 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 45,4 g de
(-)-N-(acetoxiprop-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolono-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 93,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disolvieron 45,69 g de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-acetoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo en 270 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
78\sim82ºC. Se añadieron por partes 32,25 g (1,5 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó a
la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 500 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 300 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 46,0 g de
(-)-N-(acetoxiprop-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolono-3-carboxilato
de etilo (rendimiento 95,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se disolvieron 45,69 g de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-acetoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo en 270 ml de acetonitrilo bajo calentamiento a
70\sim75ºC. Se añadieron por partes 32,25 g (1,5 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó a
la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 500 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 300 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 46,6 g de
(-)-N-(acetoxiprop-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolono-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 96,1%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se disolvió 1,0 g de
3-(2-fluoroetilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato
de etilo en 8 ml de metiletilcetona bajo calentamiento a
75\sim80ºC. Se añadieron por partes 1,14 g (1,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 40 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 20 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 0,91 g de
6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 96,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se disolvió 1,0 g de
3-(2-fluoroetilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato
de etilo en 8 ml de acetato de etilo bajo calentamiento a
70\sim75ºC. Se añadieron por partes 1,14 g (1,8 eq.) de
K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó
a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con 40 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 20 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 0,9 g de
6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 95,7%).
Ejemplo
14
Se disolvió 1,0 g de
3-(2-fluoroetilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato
de etilo en 8 ml de EtOH bajo calentamiento a 70\sim75ºC. Se
añadieron por partes 1,14 g (1,8 eq.) de K_{3}PO_{4} a la mezcla
de reacción, que seguidamente se agitó a la misma temperatura
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró bajo una presión
reducida y se lavó con 40 ml de diclorometano. El filtrado se
concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en 20 ml de diclorometano y seguidamente se lavó con agua.
La capa orgánica se concentró bajo una presión reducida para
proporcionar 0,9 g de
6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 95,7%).
Ejemplo
15
Se disolvió 1,0 g de
3-(2-fluoroetilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato
de etilo en 8 ml de 1,2-diclorometano bajo
calentamiento a 75\sim80ºC. Se añadieron por partes 1,14 g (1,8
eq.) de K_{3}PO_{4} a la mezcla de reacción, que seguidamente
se agitó a la misma temperatura durante 3,0 horas. La mezcla de
reacción se filtró bajo una presión reducida y se lavó con 40 ml de
diclorometano. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 20 ml de diclorometano y
seguidamente se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo
una presión reducida para proporcionar 0,89 g de
6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 94,7%).
Ejemplo
16
Se disolvió 1,0 g de
3-(2-fluoroetilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato
de etilo en 8 ml de tolueno bajo calentamiento a 75\sim80ºC. Se
añadieron por partes 1,14 g (1,8 eq.) de K_{3}PO_{4} a la mezcla
de reacción, que seguidamente se agitó a la misma temperatura
durante 6,0 horas. La mezcla de reacción se filtró bajo una presión
reducida y se lavó con 40 ml de diclorometano. El filtrado se
concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en 20 ml de diclorometano y seguidamente se lavó con agua.
La capa orgánica se concentró bajo una presión reducida para
proporcionar 0,89 g
6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 94,7%).
Ejemplo Comparativo
1
Se añadieron 3,0 g de
3-ciclopropilamino-2-pentafluorobenzoilacrilato
de etilo y 3,66 g (3,1 eq.) de carbonato de potasio anhidro a 22,2
ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se
agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró bajo una presión reducida para separar el
disolvente. Se añadieron 60 ml de diclorometano al residuo
resultante, que seguidamente se lavó dos veces con 50 ml de agua. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró bajo una presión
reducida. El filtrado resultante se concentró bajo una presión
reducida para proporcionar 2,59 g de
1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (91,5%).
Ejemplo Comparativo
2
La solución de 3,0 g de
3-ciclopropilamino-2-pentafluorobenzoilacrilato
de etilo en 36,4 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió a 10ºC.
Se añadieron 0,41 g de hidruro de sodio al 60% a la mezcla de
reacción, que seguidamente se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 5\sim10ºC. Se
añadieron 36,4 ml de agua a la mezcla de reacción que seguidamente
se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se filtró bajo una
presión reducida y se lavó con agua. La torta de filtración húmeda
resultante se secó bajo una presión reducida a 50ºC durante 5 horas
para proporcionar 2,01 g de
1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento; 71%).
Ejemplo Comparativo
3
La solución de 3,0 g de
3-ciclopropilamino-2-(2,6-dicloro-5-fluoropiridino-3-carbonil)acrilato
de etilo en 36,4 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió a 10ºC.
Se añadieron por partes 0,36 g (1,05 eq.) de hidruro de sodio al
60% a la mezcla de reacción, que seguidamente se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a
5\sim10ºC. Se añadieron 36,4 ml de agua a la mezcla de reacción,
que seguidamente se agitó durante 3 minutos. La capa orgánica se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con agua. La torta de
filtración húmeda resultante se secó bajo una presión reducida a
50ºC durante 5 horas para proporcionar 2,34 g de
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 87,3%).
Ejemplo Comparativo
4
La solución de 3,0 g de
2-(2,6-dicloro-5-fluoropiridino-3-carbonil)-3-(2,4-difluorofenilamino)acrilato
de etilo de etilo en 36,4 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió
a 10ºC. Se añadieron por partes 0,36 g (1,05 eq.) de hidruro de
sodio al 10% a la mezcla de reacción, que se llevó a reflujo durante
1 hora bajo gas de N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió a
5\sim10ºC. Se añadieron 36,4 ml de agua a la mezcla de reacción,
que seguidamente se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se
filtró bajo una presión reducida y se lavó con agua. La torta de
filtración húmeda resultante se secó bajo una presión reducida a
50ºC durante 5 horas para proporcionar 2,33 g de
1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 82,0%).
Ejemplo Comparativo
5
La solución de 3,0 g de
2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-ciclopropilamino-acrilato
de etilo en 12 ml de
1,2-dimetil-2-imidazolidinona
se calentó a 100\sim120ºC. Se añadieron 1,76 g (1,4 eq.) de
carbonato de potasio a la mezcla de reacción, que se llevó a
reflujo durante 4 horas. La reacción no fue completada (confirmado
mediante verificación por TLC).
Ejemplo Comparativo
6
La solución de 3,0 g de
2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(2,4-difluorofenilamino)acrilato
de etilo en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió a 10ºC. Se
añadieron 0,3 g (1,02 eq.) de hidruro de sodio al 60% a la mezcla
de reacción, que se llevó a reflujo durante 4,5 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 5\sim10ºC. Se añadieron 54,6 ml de agua a la
mezcla de reacción, que seguidamente se agitó durante 30 minutos. La
capa orgánica se filtró bajo una presión reducida y se lavó con una
solución mixta de n-hexano y éter (1/1). La torta
de filtración húmeda resultante se secó bajo una presión reducida a
40\sim45ºC durante 6 horas para proporcionar 2,26 g de
1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo (rendimiento: 82,8%).
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (II) con fosfato de potasio tribásico (K_{3}PO_{4})
en un disolvente orgánico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es ciclopropilo,
2,4-difluorofenilo, 2-fluoroetilo o
1-acetoxiprop-2(S)-ilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, cloro o flúor y
A es CH, CF, CNO_{2} o
N.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente orgánico es seleccionado entre el grupo que
consististe en acetonitrilo, metiletilcetona, acetato de etilo,
alcohol etílico, dicloroetano y tolueno.
3. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la cantidad de fosfato de potasio tribásico es 1,5
eq.\sim2,8 eq. para 1 eq. del compuesto de fórmula (II).
4. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la reacción es llevada a cabo a 60ºC\sim85ºC.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
en el que la reacción es llevada a cabo a 75ºC\sim80ºC.
6. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la reacción está completada en aproximadamente 1\sim12
horas.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la reacción está completada en aproximadamente 1\sim3
horas.
8. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente una etapa de
purificación que comprende filtrar un producto resultante obtenido a
partir del procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7 para separar cualquier subproducto; concentrar el filtrado
resultante; añadir un disolvente orgánico al concentrado, seguido
de un lavado con agua y concentrar la capa orgánica resultante.
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que el disolvente orgánico es diclorometano, acetato de etilo
o una mezcla de los mismos.
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