ES2248321T3 - Hemitartrato de zolpidem. - Google Patents
Hemitartrato de zolpidem.Info
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Abstract
Hemitartrato de zolpidem Forma C, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos de dos theta de aproximadamente 7, 3, 9, 5, 17, 8 y 23, 8 ñ 0, 2 grados. el hemitartrato de zolpidem Forma C se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X del polvo con picos de dos theta de aproximadamente 10, 7, 12, 4, 13, 0, 13, 8, 14, 6, 16, 2, 18, 9, 19, 5, 20, 3, 21, 3, 23, 5, 25, 0 y 27, 0 ñ 0, 2 grados. En otro aspecto, la presente invención proporciona la utilización de hemitartrato de zolpidem Forma C indicada anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento del insomnio. En otro aspecto, la presente invención proporciona hemitartrato de zolpidem Forma D, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X del polvo con picos de dos theta de aproximadamente 7, 1, 9, 5, 14, 1, 19, 6 y 24, 5 ñ 0, 2 grados dos theta. Preferentemente, el hemitartrato de zolpidem Forma D se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X de polvo conpicos de dos theta de aproximadamente 8, 4, 10, 2, 12, 2, 12, 9, 13, 2, 15, 9, 16, 3, 17, 7, 18, 8, 21, 0, 21, 7, 23, 0, 23, 6, 25, 9, 26, 5, 30, 0 y 36, 0 ñ 0, 2 grados. En una forma de realización, el hemitartrato de zolpidem Forma D es un monohidrato. En otra forma de realización, el hemitartrato de zolpidem Forma D se caracteriza por un contenido de agua com-prendido entre aproximadamente el 2, 3% y aproximadamente el 2, 7% en peso. Todavía otra forma de realización, el hemitartrato de zolpidem Forma D es un hemietanolato.
Description
Hemitartrato de zolpidem.
La presente invención se refiere a las nuevas
formas hidrato, anhidro y solvato cristalinas de hemitartrato de
zolpidem y a la preparación de las mismas.
El zolpidem, como sal hemitartrato, en la
actualidad se encuentra autorizado para el tratamiento a corto
plazo del insomnio en los Estados Unidos bajo la marca comercial
AMBIEN. El hemitartrato de zolpidem se clasifica como un hipnótico
no benzodiacepínico de la clase de las imidazopiridinas. Presenta
poco efecto sobre las etapas del sueño en los sujetos humanos
normales y resulta tan efectivo como las benzodiacepinas en el
acortamiento de la latencia del sueño y en la prolongación del
tiempo total de sueño en los pacientes con insomnio. El desarrollo
de tolerancia y de dependencia física en los pacientes que utilizan
AMBIEN sólo ha sido observado en muy raras ocasiones y bajo
circunstancias no habituales (Goodman y Gilman, The Pharmacological
Basis of Therapeutics 371 (Joel G. Hardman et al., editores,
9º edición, 1996)).
El hemitartrato de zolpidem (nº de registro CAS
99294-93-6) presenta el nombre
químico
imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida-N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-(2R,3R)-2,3-
dihidroxi-butanodioato y se encuentra representada
por la fórmula estructural siguiente:
El zolpidem se encuentra entre los compuestos
descritos en las patentes US siguientes, que se incorporan en el
presente documento como referencia: nº 4.382.938; nº 4.794.185; nº
4.356.283; nº 4.460.592; nº 4.501.745; nº 4.675.323; nº 4.808.594 y
nº 4.847.263. Las patentes US anteriormente indicadas dan a conocer
que el zolpidem presenta, inter alia, propiedades
ansiolíticas, inductoras del sueño, hipnóticas y
anticonvulsivas.
La presente invención proporciona hemitartrato de
zolpidem Forma C, caracterizado por un patrón de difracción de rayos
X de polvo con picos de dos theta de aproximadamente 7,3, 9,5, 17,8
y 23,8 \pm 0,2 grados. Preferentemente, el hemitartrato de
zolpidem Forma C se caracteriza además por un patrón de difracción
de rayos X del polvo con picos de dos theta de aproximadamente
10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6, 16,2, 18,9, 19,5, 20,3, 21,3, 23,5,
25,0 y 27,0 \pm 0,2 grados.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona la utilización de hemitartrato de zolpidem Forma C
indicada anteriormente para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del insomnio.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona hemitartrato de zolpidem Forma D, caracterizado por un
patrón de difracción de rayos X del polvo con picos de dos theta de
aproximadamente 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 y 24,5 \pm 0,2 grados dos
theta. Preferentemente, el hemitartrato de zolpidem Forma D se
caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X de polvo
con picos de dos theta de aproximadamente 8,4, 10,2, 12,2, 12,9,
13,2, 15,9, 16,3, 17,7, 18,8, 21,0, 21,7, 23,0, 23,6, 25,9, 26,5,
30,0 y 36,0 \pm 0,2 grados.
En una forma de realización, el hemitartrato de
zolpidem Forma D es un monohidrato.
En otra forma de realización, el hemitartrato de
zolpidem Forma D se caracteriza por un contenido de agua comprendido
entre aproximadamente el 2,3% y aproximadamente el 2,7% en peso.
Todavía otra forma de realización, el
hemitartrato de zolpidem Forma D es un hemietanolato.
En otro aspecto, la presente invención da a
conocer la utilización del hemitartrato de zolpidem Forma D
indicado anteriormente para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del insomnio.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona hemitartrato de zolpidem Forma E, caracterizado por un
patrón de difracción de rayos X del polvo con picos de dos theta de
aproximadamente 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 y 18,8 \pm 2 grados.
Preferentemente, el hemitartrato de zolpidem Forma E se caracteriza
además por un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos de
dos theta de aproximadamente 6,8, 11,0, 13,7, 14,2, 15,8, 16,1,
19,7, 20,1, 22,2, 24,4, 25,2, 25,9, 28,5, 31,0, 31,8 y 32,5 \pm
0,2 grados.
En una forma de realización, el hemitartrato de
zolpidem Forma E es un dihidrato.
En otra forma de realización, el hemitartrato de
zolpidem Forma E es un trihidrato.
En todavía otra forma de realización, el
hemitartrato de zolpidem Forma E es un tetrahidrato.
Todavía en otra forma de realización, el
hemitartrato de zolpidem Forma E se caracteriza por un contenido de
agua comprendido entre aproximadamente el 5,0% y aproximadamente el
8,5% en peso.
En otro aspecto, la presente invención da a
conocer la utilización del hemitartrato de zolpidem Forma E
indicado anteriormente para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del insomnio.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma C, que comprende las etapas de exponer hemitartrato
de zolpidem Forma A a vapores de alcohol isopropílico.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma C, que comprende la etapa de calentar hemitartrato
de zolpidem hasta una temperatura comprendida entre aproximadamente
70ºC y aproximadamente 150ºC durante un tiempo suficiente para
convertir el tartrato de zolpidem a Forma C.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de exponer hemitartrato de
zolpidem Forma A a vapor de agua a una humedad relativa comprendida
entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100%.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de exponer la Forma C a
vapor de agua a una humedad relativa de aproximadamente el 100%.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de exponer hemitartrato de
zolpidem Forma A a vapores de etanol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de exponer hemitartrato de
zolpidem Forma C a vapores de etanol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de formar una suspensión
de hemitartrato de zolpidem Forma A en acetato de etilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de formar una suspensión
de hemitartrato de zolpidem Forma A en acetona.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de granulación del
hemitartrato de zolpidem Forma A en isopropanol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma C, que comprende la etapa de formar una suspensión
de hemitartrato de zolpidem Forma A en isopropanol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma D, que comprende la etapa de granulación del
hemitartrato de zolpidem Forma A en butanol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma E, que comprende la etapa de exponer una forma
sólida de hemitartrato de zolpidem a vapor de agua a una humedad
relativa de aproximadamente el 100%.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma E, que comprende la etapa de formar una suspensión
de una forma sólida de hemitartrato de zolpidem en agua.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma E, que comprende la etapa de
granulación de una forma sólida de hemitartrato de zolpidem en
agua.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un hemitartrato de zolpidem que presenta partículas de
un tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros, según mediciones
efectuadas mediante difracción por láser.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un hemitartrato de zolpidem que presenta partículas de
un tamaño de hasta aproximadamente 50 micrómetros aproximadamente,
según mediciones efectuadas mediante difracción por láser.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de partículas de hemitartrato de zolpidem
de un tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros, según
mediciones efectuadas mediante difracción por láser, y un portador
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de partículas de hemitartrato de zolpidem
de un tamaño de hasta aproximadamente 50 micrómetros, según
mediciones efectuadas mediante difracción por láser, y un portador
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica, en la que el hemitartrato
de zolpidem es tal como se ha descrito anteriormente.
La figura 1 muestra el patrón de difracción de
rayos X del hemitartrato de zolpidem Forma A.
La figura 2 muestra el perfil térmico DTG del
hemitartrato de zolpidem Forma A.
La figura 3 muestra el patrón de difracción de
rayos X del hemitartrato de zolpidem Forma C.
La figura 4 muestra el perfil térmico DTG del
hemitartrato de zolpidem Forma C.
La figura 5 muestra el patrón de difracción de
rayos X del hemitartrato de zolpidem Forma D.
La figura 6 muestra el perfil térmico DTG del
hemitartrato de zolpidem Forma D.
La figura 7 muestra el patrón de difracción de
rayos X del hemitartrato de zolpidem Forma E.
La figura 8 muestra el perfil térmico DTG del
hemitartrato de zolpidem Forma E.
La presente invención proporciona nuevas formas
hidrato, anhidra y solvato cristalinas de hemitartrato de zolpidem.
Las formas cristalinas de un compuesto pueden distinguirse en el
laboratorio mediante espectroscopía de difracción de rayos X y
mediante otros procedimientos, tales como la espectrometría de
infrarrojos. Resulta deseable investigar todas las formas de estado
sólido de un fármaco, incluyendo todas las formas
cristalinas/polimórficas, y determinar la estabilidad, disolución y
propiedades de flujo de cada forma cristalina/polimórfica. Para una
revisión general de los polimorfos y sus aplicaciones
farmacéuticas, ver G.M. Wall, Pharm. Manuf. 3: 33, 1986;
J.K. Haleblian y W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58:911, (1969); y
J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci (64):1269 (1975).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "hemitartrato de zolpidem" incluye los hidratos y
solvatos del hemitartrato de zolpidem. El término "contenido de
agua" se refiere al contenido de agua basado en el procedimiento
de pérdida por secado (el procedimiento "PPS"), tal como se
describe en Pharmacopeial Forum, vol. 24, nº 1, página 5438
(enero-febrero de 1998), en el ensayo Karl Fisher
para determinar el contenido de agua o en el análisis
termogravimétrico (TGA). El término "equivalentes de agua" se
refiere a los equivalentes molares de agua. Todos los porcentajes en
la presente memoria se encuentran en peso a menos que se indique lo
contrario. Los expertos en la materia también comprenderán que el
término "anhidro" cuando se utiliza en referencia al
hemitartrato de zolpidem describe hemitartrato de zolpidem que se
encuentra sustancialmente libre de agua. Los expertos en la materia
apreciarán que el término "monohidrato" cuando se utiliza en
referencia al hemitartrato de zolpidem describe un material
cristalino que presenta un contenido de agua de aproximadamente el
2,3% p/p. Un experto en la materia también apreciará que el término
"dihidrato" cuando se utiliza en referencia al hemitartrato de
zolpidem describe un material cristalino que presenta un contenido
de agua de aproximadamente el 4,5% p/p. Un experto en la materia
también apreciará que el término "trihidrato" cuando se utiliza
en referencia al hemitartrato de zolpidem describe un material
cristalino que presenta un contenido de agua de aproximadamente el
6,6% p/p. Un experto en la materia también apreciará que el término
"tetrahidrato" cuando se utiliza en referencia al hemitartrato
de zolpidem describe un material cristalino con un contenido de
agua de aproximadamente el 8,6% p/p. Un experto en la materia
también apreciará que los términos "metanolato",
"etanolato", "solvatos de isopropanol", "solvatos de
butanol" o "solvatos de acetato de etilo" se refieren a un
hemitartrato de zolpidem en el que el disolvente se encuentra
contenido dentro de la red cristalina en cantidades superiores al
1%. Un experto en la materia también apreciará que el término
"hemietanolato" cuando se utiliza en referencia al
hemitartrato de zolpidem describe un material cristalino que
presenta un contenido de etanol de aproximadamente el 2,9% p/p.
Las formas hidrato y solvato del hemitartrato de
zolpidem son nuevas y diferentes entre sí en términos de sus
patrones de difracción de rayos X y perfiles térmicos
característicos.
Para los fines de la presente especificación, la
temperatura ambiente se encuentra comprendida entre aproximadamente
20ºC y aproximadamente 25º C.
Todos los patrones de difracción de rayos X de
polvos se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la técnica
utilizando un difractómetro de rayos X de polvos Scintag X'TRA
dotado de un detector de estado sólido Si(Li) enfriado
termoeléctricamente, a una velocidad de barrido de 3º min^{-1},
intervalo de barrido de dos theta de 2 a 40 grados. Se utilizó
radiación de cobre, de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
La medición del análisis térmico se llevó a cabo
con el fin de evaluar los cambios físicos y químicos que pueden
tener lugar en una muestra calentada. Las reacciones térmicas
pueden ser de naturaleza endotérmica (por ejemplo, fundido,
ebullición, sublimación, vaporización, desolvatación, transiciones
de fase sólido-sólido, degradación química, etc.) o
exotérmica (por ejemplo cristalización, descomposición oxidativa,
etc.). Dicha metodología ha ganado una aceptación generalizada en la
industria farmacéutica para la caracterización de los
polimorfismos. Las aplicaciones cuantitativas de las aplicaciones
térmicas del análisis térmico han demostrado ser útiles en la
caracterización de los sistemas polimórficos. Las técnicas aplicadas
más comúnmente son la termogravimetría (TGA), el análisis térmico
diferencial (DTA) y la calorimetría de escaneo diferencial
(DSC).
Las curvas de DTA y de TGA presentadas en el
presente documento se obtuvieron mediante procedimientos conocidos
en la técnica utilizando un DTG Shimadzu modelo
DTG-50 (TGA y DTA combinadas). El peso de las
muestras estaba comprendido entre aproximadamente 9 mg y
aproximadamente 13 mg. Las muestras se escanearon hasta
aproximadamente los 300ºC o más a una velocidad de 10ºC/min. Las
muestras se purgaron con gas nitrógeno a un caudal de 20 ml/min. Se
utilizaron crisoles de aluminio estándares cubiertos con tapas con
un orificio.
El análisis de termogravimetría (TGA) es una
medida de la pérdida de peso de un material inducida térmicamente en
función de la temperatura aplicada. La TGA se restringe a las
transiciones que implican una ganancia o una pérdida de masa y se
utiliza más comúnmente para estudiar los procesos de desolvatación y
de descomposición de un compuesto.
El análisis Karl Fisher, que es bien conocido en
la técnica, también se utiliza para determinar la cantidad de agua
en una muestra.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una
suspensión se refiere a una suspensión de partículas insolubles o de
partículas ligeramente solubles en un líquido acuoso u orgánico (no
acuoso) sin la completa disolución del sólido.
La presente invención proporciona un
procedimiento para sintetizar hemitartrato de zolpidem. La base
hemitartrato de zolpidem se sintetiza tal como se da a conocer en
la patente US nº 4.382.938. En dicha patente, se da a conocer que la
base zolpidem puede formarse a partir de ácido zolpídico mediante
la reacción del ácido con dimetilamina en presencia de
carbonildiimidazol. Este procedimiento presenta varias desventajas,
tales como el bajo rendimiento y la formación de impurezas que
resultan difíciles de eliminar. La patente US nº 4.382.938 también
menciona la posibilidad de hacer reaccionar el cloruro del ácido
zolpídico con dimetilamina. Sin embargo, no se indica ningún
procedimiento para esta preparación del zolpidem. La presente
patente presenta un procedimiento para la preparación de zolpidem a
partir de ácido zolpídico que presenta las ventajas siguientes:
- Altos rendimientos de reacción
- Perfil de pureza mejorado del zolpidem
preparado
- Preparación de zolpidem a partir de ácido
zolpídico en un procedimiento "en un solo paso".
Alternativamente, la base puede formarse haciendo
reaccionar el cloruro de ácido zolpídico con dimetilamina. La
patente US nº 4.794.185 da a conocer procedimientos alternativos
para sintetizar la base zolpidem.
Tras formarse la base zolpidem, se preparara el
hemitartrato de zolpidem mediante la disolución de la base en
metanol y la adición de ácido L(+)-tártrico
disuelto en metanol. A continuación se cristaliza el hemitartrato a
partir de metanol.
Preferentemente la formación de base zolpidem a
partir del ácido comprende una reacción en dos etapas. En la primera
etapa, se forma cloruro de ácido zolpídico (II) a partir del ácido
zolpídico (I).
La reacción de cloración puede llevarse a cabo
utilizando SOCl_{2}, PCl_{5} y POCl_{3}. El agente de
cloración más preferente es SOCl_{2} debido a que puede
eliminarse su exceso de la masa de reacción sin dificultades
mediante destilación tras el final de la reacción.
Los disolvente preferentes son los hidrocarburos
alifáticos o aromáticos, los disolventes clorados y los disolventes
polares apróticos y las mezclas de los mismos. El disolvente de
reacción más preferente es el tolueno que contiene trazas de
dimetilformamida (DMF). La utilización de tolueno como disolvente de
reacción presenta las ventajas siguientes:
1. El intermediario cloruro de ácido zolpídico
(II) y el zolpidem final pueden aislarse según se desee de este
disolvente de tal manera que el procedimiento puede diseñarse como
un procedimiento en una etapa o en dos etapas.
2. En presencia de tolueno, el exceso de
SOCl_{2} resulta fácil de eliminar en forma de azeótropo
SOCl_{2}-tolueno.
3. El cloruro de ácido zolpídico (II) precipita
de la mezcla de reacción durante la reacción de cloración. De esta
manera se evita una sobrecloración del ácido zolpídico.
La DMF puede considerarse un catalizador de
transferencia de fases de la reacción de cloración al facilitar el
acceso del SOCl_{2} al ácido zolpídico. Además, en la
precipitación del zolpidem en presencia de DMF se contribuye a un
mejor efecto de purificación del disolvente de reacción.
El intervalo preferente de temperaturas para
formar el cloruro de ácido se encuentra comprendido entre
aproximadamente 15ºC y aproximadamente 28ºC. Más preferentemente la
temperatura se encuentra en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 18ºC y aproximadamente 22ºC.
Tras la formación del cloruro de ácido, se
destila el cloruro de tionilo de la mezcla de reacción.
La temperatura preferida de destilación se
encuentra en el intervalo comprendido entre aproximadamente 30ºC y
aproximadamente 40ºC. Con la mayor preferencia, la temperatura de
destilación se encuentra comprendida en el intervalo entre
aproximadamente 35ºC y aproximadamente 40ºC.
La presión de destilación al vacío se encuentra
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 30 mmHg y
aproximadamente 100 mmHg. Con la mayor preferencia, la presión se
encuentra comprendida en el intervalo entre aproximadamente 30 mmHg
y aproximadamente 50 mmHg.
En la segunda etapa, se utiliza cloruro de ácido
zolpídico (II) para formar base zolpidem (el compuesto de fórmula
III) en una reacción con la dimetilamina, tal como se muestra.
Los disolventes preferidos son los hidrocarburos
alifáticos o aromáticos, los disolventes clorados y los disolventes
polares apróticos y las mezclas de los mismos. El disolvente más
preferido es el tolueno. La utilización del tolueno como disolvente
de reacción presenta las ventajas siguientes:
1. El ácido zolpídico y las impurezas coloreadas
que se forman durante la reacción de cloración resultan
efectivamente eliminadas.
2. El proceso de cristalización en tolueno es
óptimo.
3. Se obtiene zolpidem esencialmente puro (al 98%
de % de área según la HPLC).
Preferentemente se introduce la dimetilamina como
gas hasta que el pH se encuentra comprendido entre aproximadamente
8,5 y aproximadamente 9,5.
El intervalo de temperaturas preferente para
formar la base se encuentra comprendido entre aproximadamente -5ºC y
aproximadamente +3ºC. Con la mayor preferencia, la temperatura se
encuentra comprendida en el intervalo entre aproximadamente -5ºC y
aproximadamente 0ºC.
Tras introducir el gas dimetilamina, la base
zolpidem resultante forma un precipitado. Tras mezclar la solución
durante 1 hora, la solución se enfría hasta una temperatura
comprendida entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente -12ºC.
Típicamente se recoge después el precipitado mediante filtración.
Sin embargo, el precipitado puede recogerse mediante cualquier medio
conocido de la técnica.
A continuación, la base zolpidem se seca y se
utiliza para formar el hemitartrato mediante la disolución de la
base en metanol y añadiendo ácido L(+)-tártrico
disuelto en metanol. A continuación se cristaliza el hemitartrato a
partir de metanol.
La presente invención proporciona nuevas formas
cristalinas de hemitartrato de zolpidem que se denominarán Formas C,
D y E. Estas formas pueden distinguirse de la forma de hemitartrato
de zolpidem de la técnica anterior y entre sí a partir de patrones
de difracción de rayos X de polvo y perfiles térmicos
característicos.
Las diferentes formas cristalinas también pueden
caracterizarse por sus estados de solvatación respectivos. Los
solvatos encontrados más comúnmente entre los fármacos son los de
estequiometría 1:1. Ocasionalmente se encuentran especies mixtas de
solvato. Cuando se incorpora agua o disolvente en la red cristalina
de un compuesto en proporciones estequiométricas, el compuesto o
compuestos moleculares formados se denominan hidratos o
solvatos.
El hemitartrato de zolpidem Forma A ("Forma
A") se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con
picos de dos theta de en aproximadamente 6,5, 9,0, 16,1, 16,6, 24,6
y 27,3 \pm 0,2 grados. En la figura 1 se reproduce el patrón de
difracción. El patrón de difracción de rayos X anterior se encontró
en una muestra EP estándar de la técnica anterior. Al examinar
muestras de Forma A que contenían partículas sustancialmente más
pequeñas de 200 micrómetros, el patrón de difracción de rayos X
mostró nuevos picos de dos theta de aproximadamente 8,6 \pm 0,2
grados. Se observaron otros picos inesperados de dos theta de 6,7,
11,2, 15,4 y 17,3 \pm 0,2 grados.
En la figura 2 se muestra el perfil térmico DTG
de la Forma A. El perfil térmico muestra un endotermo a
aproximadamente 110ºC, seguido de un exotermo; un suceso
exotérmico/endotérmico adicional por encima de aproximadamente
150ºC; un endotermo de fundido a aproximadamente 188ºC y un suceso
endotérmico a aproximadamente 200ºC simultáneamente a la
descomposición.
Los estados de hidratación de la Forma A se
caracterizan mediante análisis TGA y de Karl Fisher. El hemitartrato
de zolpidem descrito en la monografía EP (2001), denominado en el
presente documento "Forma A", se da a conocer como un sólido
higroscópico. Los presentes inventores han descubierto que la Forma
A puede contener aproximadamente el 1,0% de agua o más y que
absorbe fácilmente hasta el 3,0% de agua, según mediciones
efectuadas mediante análisis de Karl Fischer. El endotermo de 110ºC
del TGA se atribuye a la desorción parcial del agua con un
contenido global de agua de aproximadamente el 3%.
El hemitartrato de zolpidem Forma C ("Forma
C") es una forma anhidra (es decir, no solvatada) de hemitartrato
de zolpidem cristalino.
El hemitartrato de zolpidem Forma C se
caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos de dos
theta de en aproximadamente 7,3, 9,5, 10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6,
16,2, 17,8, 18,9, 19,5, 20,3, 21,3, 23,5, 23,8, 25,0 y 27,0 \pm
0,2 grados. Los picos más característicos de la Forma C se
encuentran en dos theta de aproximadamente 7,3, 9,5, 17,8 y 23,8
\pm 0,2 grados. En la figura 3 se reproduce el patrón de
difracción.
En la figura 4 se muestra el perfil térmico DTG
de la Forma C. El perfil térmico muestra un endotermo de fundido a
aproximadamente 187ºC y un suceso endotérmico por encima de los
200ºC simultáneo a la descomposición.
Los estados no solvatados de la Forma C se
caracterizan mediante análisis TGA y de Karl Fisher.
La pérdida de peso de hasta aproximadamente 150ºC
(previamente a la descomposición) y el nivel de agua medido mediante
Karl Fischer no son significativos. De esta manera, los análisis de
TGA y de Karl Fisher indican que la Forma C es una forma anhidra
del hemitartrato de zolpidem.
El hemitartrato de zolpidem Forma D ("Forma
D") es una forma cristalina monohidrato o hemietanolato del
hemitartrato de zolpidem.
El hemitartrato de zolpidem Forma D se
caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos de dos
theta de aproximadamente 7,1, 8,4, 9,5, 10,2, 12,2, 12,9, 13,2,
14,1, 15,9, 16,3, 17,7, 18,8, 19,6, 21,0, 21,7, 23,0, 23,6, 24,5,
25,9, 26,5, 30,0 y 30,6 \pm 0,2 grados. Los picos más
característicos de la Forma D se encuentran en dos theta de
aproximadamente 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 y 24,5 \pm 0,2 grados. En la
figura 5 se reproduce el patrón de difracción.
En la figura 6 se muestra el perfil térmico DTG
de la Forma D. El perfil térmico DSC muestra un endotermo a
aproximadamente 80ºC. Además, se produce un endotermo de fundido a
188ºC y un suceso endotérmico a aproximadamente 200ºC simultáneo a
la descomposición.
Los estados de solvatación de la Forma D se
caracterizan mediante análisis de TGA y de Karl Fisher. La Forma D
presenta una pérdida de peso comprendida entre aproximadamente el
2,3% y aproximadamente el 2,7%, según el TGA (valor teórico del
monohidrato: 2,3%, del hemietanolato: 2,9%) a aproximadamente 80ºC.
La pérdida de peso corresponde a un valor estequiométrico de 1 o de
1 1/4 moles de agua por mol de hemitartrato de zolpidem o
corresponde al valor estequiométrico del hemietanolato.
El hemitartrato de zolpidem Forma E ("Forma
E") es una forma cristalina hidratada del hemitartrato de
zolpidem que comprende los polimorfos dihidrato, trihidrato o
tetrahidrato.
El hemitartrato de zolpidem Forma E se
caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos de dos
theta de aproximadamente 5,2, 6,8, 7,9, 10,4, 11,0, 13,7, 14,2,
15,8, 16,1, 17,2, 18,0, 18,8, 19,7, 20,1, 22,2, 24,4, 25,2, 25,9,
28,5, 31,0, 31,8 y 32,5 \pm 0,2 grados. Los picos más
característicos de la Forma E se encuentran en dos theta de
aproximadamente 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 y 18,8 \pm 0,2 grados.
En la figura 7 se reproduce el patrón de difracción.
En la figura 8 se muestra el perfil térmico DTG
de la Forma E. El perfil térmico DTG de la Forma E contiene un
endotermo de desorción con un pico máximo aproximadamente a 100ºC y
un doble endotermo de fundido y descomposición a aproximadamente
187ºC y a aproximadamente 200ºC.
Los estados de solvatación de la Forma E se
caracterizan mediante análisis de TGA y de Karl Fisher. La Forma E
presenta una pérdida de peso comprendida entre aproximadamente 5,0%
y aproximadamente 8,5%, según el TGA. La pérdida de peso principal
se produce a aproximadamente 90ºC. La pérdida de peso corresponde a
un valor estequiométrico de 2, 3 ó 4 moléculas de agua por molécula
de hemitartrato de zolpidem. La estequiometría queda confirmada por
el análisis de Karl Fischer (el valor teórico del dihidrato es de
4,5%, el del trihidrato es de 6,6%, el del tetrahidrato es de
8,6%).
Las nuevas formas de hemitartrato de zolpidem que
se dan a conocer en el presente documento se forman opcionalmente
mediante: (1) exposición de diversas formas sólidas de hemitartrato
de zolpidem a vapor de agua o a vapores de disolvente; (2)
suspensión de los cristales como suspensión de partículas de
hemitartrato de zolpidem en un disolvente; (3) granulación; (4)
cristalización; o (5) tratamiento de calor. Los expertos en la
materia comprenderán que también pueden utilizarse otros
procedimientos para formar los polimorfos que se dan a conocer en la
presente memoria.
Se proporcionan en los Ejemplos 6 a 13, ejemplos
de procedimientos para exponer polvos a vapores de disolvente.
Opcionalmente, el tratamiento de vapor puede llevarse a cabo
introduciendo entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 0,2 g
de una forma sólida de hemitartrato de zolpidem en un recipiente
abierto pequeño. El recipiente puede ser un plato plano de un
diámetro de 5 cm (o menos). El recipiente puede ser opcionalmente
una botella de un volumen de aproximadamente 10 ml. La botella
abierta se introduce opcionalmente en una cámara de un volumen
comprendido entre aproximadamente 50 ml y aproximadamente 150 ml. La
cámara puede ser una botella. La cámara contiene preferentemente
entre aproximadamente 5 ml y aproximadamente 30 ml de un disolvente.
La cámara se sella creando una atmósfera saturada de disolvente.
Preferentemente, a continuación se almacena la muestra durante un
periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 5 días y
aproximadamente 10 días. Más preferentemente, la muestra se almacena
durante aproximadamente 7 días. Cuando el disolvente es agua, el
grado de humedad de la cámara puede regularse utilizando sales o
soluciones de sales, tales como sulfato de potasio, nitrato de
cinc, acetato de potasio, sulfato amónico, y la cámara es una
cámara sellada de un tamaño de 20 x 20 x 10 cm apropiado para este
fin (cámara de higroscopicidad). A continuación, se analiza el
hemitartrato de zolpidem sólido.
En los Ejemplos 14 a 18 se proporcionan ejemplos
de procedimientos para la preparación de suspensiones. La formación
de la suspensión opcionalmente incluye mezclar hemitartrato de
zolpidem sólido con un disolvente en el que no se produce la
disolución completa. La mezcla opcionalmente se agita durante un
periodo de tiempo necesario para alcanzar la transformación deseada
y el compuesto sólido se recoge y se analiza.
En los Ejemplos 19 y 20 se proporcionan ejemplos
de un procedimiento para granular. La granulación opcionalmente
incluye mezclar hemitartrato de zolpidem sólido con una cantidad
mínima de disolvente que sea insuficiente para disolver el
material, y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante el
tiempo necesario para provocar la transformación deseada. La mezcla
opcionalmente se agita durante un periodo de tiempo y el compuesto
se recoge y se analiza.
En los Ejemplos 4 y 5 se proporcionan ejemplos de
procedimientos para llevar a cabo transformaciones de la estructura
cristalina mediante calentamiento. La muestra a calentar puede
encontrarse en pequeñas cantidades (entre aproximadamente 0,1 g y
aproximadamente 0,2 g) o en cantidades más elevadas (kilogramos o
más). A medida que se incrementa la cantidad de material a
calentar, se incrementa el tiempo necesario para provocar una
transformación física, desde varios minutos a varias horas o se
incrementará de manera perjudicial la temperatura necesaria para
provocar la transformación. Debe indicarse que las temperaturas
elevadas utilizadas para provocar transformaciones de fase pueden
causar reacciones químicas y descomposición no deseadas.
La presente invención también proporciona
hemitartrato de zolpidem que presenta un tamaño de partícula
relativamente pequeño y correspondientemente un área superficial
relativamente grande.
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que al
administrar oralmente una composición farmacéutica que contiene un
fármaco a sujetos, resulta esencial una etapa de disolución para
que el fármaco sea absorbido a través del tracto gastrointestinal.
Un fármaco puede presentar una biodisponibilidad insuficiente debido
a su baja solubilidad en el tracto gastrointestinal, en
consecuencia el fármaco pasa a través del sitio de absorción antes
de disolverse completamente en los líquidos.
La biodisponibilidad, particularmente de
compuestos activos ligeramente solubles, depende mucho del área
superficial de las partículas y el área superficial se encuentra
inversamente relacionada con el tamaño del compuesto. De esta
manera, las partículas que presentan un tamaño de partícula
relativamente pequeño presentan un área superficial relativamente
mayor y una tasa de solubilidad incrementada en el tracto
gastrointestinal.
Las partículas pequeñas de hemitartrato de
zolpidem pueden conseguirse utilizando procedimientos bien conocidos
en la técnica (ver las patentes US nº 4.151.273; nº 4.196.188; nº
4.302.446; nº 4.332.721; nº 4.840.799 y nº 5.271.944, incorporadas
en el presente documento como referencia). La micronización tal
como se da a conocer en el Ejemplo 21 es un procedimiento para
producir partículas pequeñas de hemitartrato de zolpidem. Se midió
el tamaño de partícula con un instrumento de difracción por láser
(Malvern Mastersizer S). La muestra se analizó tras la dispersión
apropiada en una solución de sal de dioctilsulfosuccinato sódico en
hexano (al 0,02% p/p).
En un aspecto, la invención proporciona
hemitartrato de zolpidem en el que sustancialmente todas las
partículas de hemitartrato de zolpidem presentan un tamaño de
partícula de hasta aproximadamente 200 micrómetros. Los expertos en
la materia comprenderán que esta forma de realización incluye las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de hemitartrato de zolpidem.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona partículas de hemitartrato de zolpidem en las
que sustancialmente todas las partículas de hemitartrato de
zolpidem presentan un tamaño de partícula de hasta aproximadamente
50 micrómetros. Los expertos en la materia comprenderán que esta
forma de realización incluye las composiciones farmacéuticas que
contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de hemitartrato de
zolpidem.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una o más de las nuevas formas cristalinas de hemitartrato de
zolpidem que se dan a conocer en el presente documento y por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas
composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente
mamífero en una forma de dosificación.
Las formas de dosificación pueden contener una o
más de las nuevas formas de hemitartrato de zolpidem o,
alternativamente, pueden contener una o más de las nuevas formas de
hemitartrato de zolpidem como parte de una composición. Sea su
administración en forma pura o en una composición, la forma o formas
de hemitartrato de zolpidem pueden encontrarse en la forma de
polvos, gránulos, agregados o en cualquier otra forma sólida. Las
composiciones de la presente invención incluyen composiciones para
el tableteado. Las composiciones de tableteado pueden presentar
pocos o muchos componentes, dependiendo del procedimiento de
tableteado utilizado, de la tasa de liberación deseada y de otros
factores. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención
pueden contener diluyentes, tales como materiales derivados de la
celulosa, tales como la celulosa en polvo, celulosa
microcristalina, celulosa microfina, sales de metil celulosa, etil
celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa y otras celulosas
sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado;
diluyentes inorgánicos, tales como carbonato cálcico y difosfato
cálcico y otros diluyentes conocidos por el experto en la materia.
Todavía otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares (por
ejemplo lactosa) y alcoholes de azúcares, tales como manitol y
sorbitol, polímeros y copolímeros acrilato, así como pectina,
dextrina y gelatina.
Otros excipientes contemplados por la presente
invención incluyen ligantes, tales como la goma acacia, almidón
pregelatinizado, alginato sódico, glucosa y otros ligantes
utilizados en los procedimientos de granulación húmeda y seca y en
los procedimientos de tableteado por compresión directa;
desintegrantes, tales como el glicolato de almidón sódico,
crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y otros;
lubricantes, tales como el estearato de magnesio y de calcio y el
estearil fumarato sódico; saborizantes; edulcorantes; conservantes;
pigmentos y glidantes farmacéuticamente aceptables, tales como el
dióxido de silicio.
Las formas de dosificación pueden adaptarse para
su administración al paciente por las vías oral, bucal, parenteral,
oftálmica, rectal y transdérmica. Las formas de dosificación oral
incluyen tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas, sobres,
suspensiones, polvos, grageas, elixires y similares. Las nuevas
formas de hemitartrato de zolpidem que se dan a conocer en el
presente documento también pueden administrarse como supositorios,
como pomadas y suspensiones oftálmicas, y como suspensiones
parenterales, las cuales se administran por otras vías. La vía más
preferente de administración de las formas de hemitartrato de
zolpidem de la presente invención es la oral.
Las dosis en cápsula contienen la composición
sólida dentro de una cápsula que puede recubrirse con gelatina. Las
tabletas y polvos también pueden recubrirse con un recubrimiento
entérico. Las formas de polvos con un recubrimiento entérico pueden
presentar recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido
ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de alcohol
polivinílico, carboximetiletil celulosa, un copolímero de estireno
y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato
de metilo y materiales similares, y si se desea, pueden utilizarse
con plastificantes y/o agentes de extensión adecuados. Una tableta
recubierta puede presentar un recubrimiento sobre la superficie de
la tableta o puede ser una tableta que comprende unos polvos o
gránulos con un recubrimiento entérico.
La forma comercializada actualmente de
hemitartrato de zolpidem (AMBIEN) es una tableta de 5 mg y de mg
que incluye los siguientes ingredientes inactivos: hidroxipropil
metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa
microcristalina, polietilenglicol, glicolato de almidón sódico,
dióxido de titanio; la tableta de 5 mg también contiene rojo FD
& C nº 40, colorante de óxido de hierro y polisorbato 80.
La función y ventaja de ésta y otras formas de
realización de la presente invención se comprenderán más
completamente a partir de los ejemplos a continuación. Los ejemplos
siguientes pretenden ilustrar los beneficios de la presente
invención, pero no ejemplifican el alcance completo de la misma.
Se suspendieron 5 g (17,7 mmoles) de ácido
zolpídico en 50 ml de tolueno y 0,15 ml de dimetil formamida. Esta
mezcla se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida
entre 15ºC y 28ºC. Se añadieron 1,7 ml (23,3 mmoles) de cloruro de
tionilo en la mezcla a esta temperatura durante 1 hora, después se
agitó durante 4 horas a una temperatura comprendida entre 35ºC y
40ºC.
Tras la formación de cloruro de ácido, se extrajo
por destilación el exceso de cloruro de tionilo.
Se ajustó el volumen de la mezcla de reacción a
50 ml con tolueno, después se sometió a enfriamiento hasta una
temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC, seguidamente se añadió gas
dimetilamina a la mezcla de reacción hasta alcanzar un pH
comprendido entre 8,5 y 9,5. La precipitación de base zolpidem se
inició casi inmediatamente.
La suspensión se sometió a enfriamiento hasta una
temperatura comprendida entre -10ºC y -12ºC y se mezcló durante 1
hora. El producto crudo se filtró y se lavó consecutivamente con
tolueno, con solución acuosa fría de NH_{4}CO_{3} al 5% y con
agua fría. El producto se secó al vacío, obteniendo 4,1 g (al 97,6%
según ensayo de HPLC, rendimiento: 80%) de base zolpidem.
Se suspendieron 5 g (17,7 mmoles) de ácido
zolpídico en 50 ml de tolueno y 0,3 ml de dimetil formamida seca.
Esta mezcla se sometió a enfriamiento hasta una temperatura
comprendida entre 15ºC y 28ºC. Se añadieron 1,4 ml (19,5 mmoles) de
cloruro de tionilo en la mezcla a esta temperatura durante 1 hora,
después se agitó durante 4 horas a una temperatura comprendida
entre 20ºC y 25ºC.
Tras la formación del cloruro de ácido, se
extrajo por destilación el exceso de cloruro de tionilo.
Se ajustó el volumen de la mezcla de reacción a
50 ml con tolueno, después se enfrió hasta una temperatura
comprendida entre -5ºC y 0ºC, seguidamente se introdujo gas
dimetilamina en la mezcla de reacción hasta un pH comprendido entre
8,5 y 9,5. La precipitación de base zolpidem se inició casi
inmediatamente.
La suspensión se sometió a enfriamiento hasta una
temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC y se mezcló durante 1 hora.
El producto crudo se filtró y se lavó consecutivamente con tolueno,
con solución acuosa fría de NH_{4}CO_{3} al 5% y con agua fría.
El producto se secó al vacío, obteniendo 4,4 g (al 94,6% según
ensayo de HPLC, rendimiento: 70,7%) de base zolpidem.
Se suspendió hemitartrato de zolpidem crudo (6,1
g) en 90 ml de metanol y la solución de mezcla se calentó hasta una
temperatura comprendida entre 44ºC y 46ºC. La solución se agitó a
esta temperatura durante 30 minutos. Los 6,1 g de sal cruda se
disolvieron tras agitar 30 minutos a dicha temperatura.
La solución de mezcla transparente se sometió a
enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas. El metanol se sometió a evaporación al vacío hasta un
volumen de solución de mezcla de 12 ml. La solución de mezcla
resultante se sometió a enfriamiento y se conservó durante 12 horas
a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC y después se filtró.
El producto cristalino se secó al vacío (70 a 100 mbarios) a 38ºC
durante 12 horas.
Se calentó a 130ºC durante 1/2 hora una forma
sólida de hemitartrato de zolpidem (100 mg), rindiendo Forma C
anhidra mediante la introducción de la muestra en un horno dentro
de un recipiente abierto.
Se calentó a 160ºC durante 1/4 de hora una forma
sólida de hemitartrato de zolpidem (100 mg), rindiendo Forma C
anhidra mediante la introducción de la muestra en un horno dentro
de un recipiente abierto.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma A (100 mg) en un plato plano de 4 cm de diámetro. El plato se
introdujo en una cámara de 100 ml con humedad relativa del 80%
durante un periodo de 1 semana a temperatura ambiente. El sólido
resultante era hemitartrato de zolpidem Forma D.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma C (100 mg) en un plato plano de 4 cm de diámetro. El plato se
introdujo en una cámara de 100 ml con humedad relativa del 100%
durante un periodo de 1 semana a temperatura ambiente. El sólido
resultante era hemitartrato de zolpidem Forma D.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma D (100 mg) en un plato plano de 4 cm de diámetro. El plato se
introdujo en una cámara de 100 ml con humedad relativa del 100%
durante un periodo de 1 semana a temperatura ambiente. El sólido
resultante era hemitartrato de zolpidem Forma E.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma A (100 mg) en un plato plano de 4 cm de diámetro. El plato se
introdujo en una cámara de 100 ml con humedad relativa del 100%
durante un periodo de 1 semana a temperatura ambiente. El sólido
resultante era hemitartrato de zolpidem Forma E.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma A (100 mg) en una botella de 10 ml. La botella se introdujo en
una cámara de 100 ml que contenía 20 ml de etanol. La cámara se
selló creando una atmósfera saturada de vapor de etanol. Se obtuvo
hemitartrato de zolpidem Forma D tras exponer la muestra a vapores
de etanol durante un periodo de 1 semana a temperatura
ambiente.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma C (100 mg) en una botella de 10 ml. La botella se introdujo en
una cámara de 100 ml que contenía 20 ml de etanol. La cámara se
selló creando una atmósfera saturada de vapor de etanol. Se obtuvo
hemitartrato de zolpidem Forma D tras exponer la muestra a vapores
de etanol durante un periodo de 1 semana a temperatura
ambiente.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma C (100 mg) en una botella de 10 ml. La botella se introdujo en
una cámara de 100 ml que contenía 20 ml de isopropanol. La cámara
se selló, creando una atmósfera saturada de vapor de isopropanol. Se
obtuvo hemitartrato de zolpidem Forma C tras exponer la muestra a
vapores de isopropanol durante un periodo de 1 semana a temperatura
ambiente.
Se colocó una muestra de hemitartrato de zolpidem
Forma A (100 mg) en una botella de 10 ml. La botella se introdujo en
una cámara de 100 ml que contenía 20 ml de butanol. La cámara se
selló, creando una atmósfera saturada de vapor de butanol. Se
obtuvo hemitartrato de zolpidem Forma C tras exponer la muestra a
vapores de butanol durante un periodo de 1 semana a temperatura
ambiente.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma A (2,2 g) en 11,0 ml de isopropanol. La suspensión se
agitó durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se analizó
mediante XRD. El XRD demostró que el producto era hemitartrato de
zolpidem Forma C.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma A (2,2 g) en 11,0 ml de acetona. La suspensión se
agitó durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se analizó
mediante XRD. El XRD demostró que el producto era hemitartrato de
zolpidem Forma D.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma A (2,2 g) en 5,0 ml de acetato de etilo. La
suspensión se agitó durante 24 horas. El sólido resultante se
filtró y se analizó mediante XRD. El XRD demostró que el producto
era hemitartrato de zolpidem Forma D.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma A (2,5 g) en 17,0 ml de agua. La suspensión se agitó
durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se analizó
mediante XRD. El XRD demostró que el producto era hemitartrato de
zolpidem Forma E.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma C (2,6 g) en 17,0 ml de agua. La suspensión se agitó
durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se analizó
mediante XRD. El XRD mostró que el producto era hemitartrato de
zolpidem Forma E.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma A (3,3 g) en 2,6 ml de isopropanol. El polvo húmedo
se agitó durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se
analizó mediante XRD. El XRD demostró que el producto era
hemitartrato de zolpidem Forma D.
Se suspendió una muestra de hemitartrato de
zolpidem Forma A (1,6 g) en 1,1 ml de butanol. El polvo húmedo se
agitó durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se analizó
mediante XRD. El XRD demostró que el producto era hemitartrato de
zolpidem Forma D.
Se micronizó hemitartrato de zolpidem seco puro
en un micronizador de chorro de aire (CHRISPRO Jetmill
MC-200KX, BD). La tasa de alimentación se fijó en
9,0 kg/h. La presión de aire de alimentación se fijó en 6,0 barios.
La presión de aire de molienda se fijó en 3,5 barios. Se descubrió
que el tamaño de partícula del hemitartrato de zolpidem micronizado
era inferior a 20 micrómetros según el aparato de difracción por
láser Malvern Mastersizer S.
Claims (23)
1. Hemitartrato de zolpidem Forma C,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de
polvo con picos de dos theta de aproximadamente 7,3, 9,5, 17,8 y
23,8 \pm 0,2 grados.
2. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 1, caracterizado además por un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos de dos theta de
aproximadamente 10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6, 16,2, 18,9, 19,5,
20,3, 21,3, 23,5, 25,0 y 27,0 \pm 0,2 grados.
3. Hemitartrato de zolpidem Forma D,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de
polvo con picos de dos theta de aproximadamente 7,1, 9,5, 14,1,
19,6 y 24,5 \pm 0,2 grados.
4. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 3, caracterizado además por un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos de dos theta de
aproximadamente 8,4, 10,2, 12,2, 12,9, 13,2, 15,9, 16,3, 17,7, 18,8,
21,0, 21,7, 23,0, 23,6, 25,9, 26,5, 30,0 y 30,6 \pm 0,2
grados.
5. Hemitartrato de zolpidem Forma E,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de
polvo con picos de dos theta de aproximadamente 5,2, 7,9, 10,4,
17,2, 18,0 y 18,8 \pm 0,2 grados.
6. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 5, caracterizado además por un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos de dos theta de
aproximadamente 6,8, 11,0, 13,7, 14,2, 15,8, 16,1, 19,7, 20,1, 22,2,
24,4, 25,2, 25,9, 28,5, 31,0, 31,8 y 32,5 \pm 0,2 grados.
7. Hemitartrato de zolpidem según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que presenta partículas de un
tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros, según medición
mediante difracción por láser.
8. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 7, que presenta partículas de un tamaño de hasta
aproximadamente 50 micrómetros según medición mediante difracción
por láser.
9. Composición farmacéutica constituida por una
cantidad terapéuticamente efectiva de un hemitartrato de zolpidem
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables.
10. Utilización de un hemitartrato de zolpidem
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento del insomnio.
11. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma C según la reivindicación 1 ó 2, que
comprende las etapas de exponer el hemitartrato de zolpidem Forma A
a vapores de alcohol isopropílico.
12. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma C según la reivindicación 1 ó 2, que
comprende la etapa de calentar el hemitartrato de zolpidem hasta
una temperatura comprendida entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 150ºC durante un tiempo suficiente para convertir el
hemitartrato de zolpidem a la Forma C.
13. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma C según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que comprende la etapa de formar una suspensión
de hemitartrato de zolpidem Forma A en isopropanol.
14. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de exponer el hemitartrato de zolpidem Forma A a
vapor de agua a una humedad relativa comprendida entre
aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100%.
15. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de exponer Forma C a vapor de agua a una humedad
relativa de aproximadamente el 100%.
16. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de exponer el hemitartrato de zolpidem Forma A a
vapores de etanol.
17. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de exponer hemitartrato de zolpidem Forma C a
vapores de etanol.
18. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de formar una suspensión de hemitartrato de
zolpidem Forma A en acetato de etilo.
19. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de formar una suspensión de hemitartrato de
zolpidem Forma A en acetona.
20. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de granular el hemitartrato de zolpidem Forma A
en isopropanol.
21. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma D según la reivindicación 3 ó 4, que
comprende la etapa de granular el hemitartrato de zolpidem Forma A
en butanol.
22. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma E según la reivindicación 5 ó 6, que
comprende la etapa de exponer una forma sólida de hemitartrato de
zolpidem a vapor de agua a una humedad relativa de aproximadamente
el 100%.
23. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem Forma E según la reivindicación 5 ó 6, que
comprende la etapa de formar una suspensión de una forma sólida de
hemitartrato de zolpidem en agua.
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| ES2320758T3 (es) | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
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| EP1715853A4 (en) * | 2004-02-17 | 2012-07-18 | Transcept Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS FOR THE DISTRIBUTION OF HYPNOTICS IN THE FIELD OF MUNICHCHLEIMHÄUTE AND USE METHOD THEREOF |
| US20080262025A1 (en) * | 2004-07-16 | 2008-10-23 | Yatendra Kumar | Processes for the Preparation of Zolpidem and its Hemitartrate |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070123562A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-05-31 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the-night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| ES2336142T3 (es) * | 2005-08-19 | 2010-04-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Combinacion de un agente hipnotico y un compuesto sustituido, con bis arilo y heteroarilo y aplicacion terapeutica del mismo. |
| KR20080034475A (ko) * | 2005-08-19 | 2008-04-21 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 수면제 및ｒ(＋)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 복합물 및 이의 치료학적 용도 |
| AU2006297475A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs |
| EP1948134A2 (en) * | 2005-10-17 | 2008-07-30 | Mallinckrodt, Inc. | Polymorph transformation of zolpidem in tablet matrix |
| US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
| PL2007752T3 (pl) | 2006-03-31 | 2011-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-ilopirymidyny i pirazyny jako modulatory receptora histaminowego H4 |
| US20080132535A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Zolpidem Pharmaceutical Compositions |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| US20100029942A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-02-04 | Sergio Cesco-Cancian | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
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| CA3140959A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Genzyme Corporation | An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase |
| WO2011115069A1 (ja) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 結晶の網羅的探索 |
| SMT202000084T1 (it) * | 2013-03-06 | 2020-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Modulatori benzoimidazol-2-il pirimidinici del recettore h4 dell'istamina |
| CN116283958B (zh) * | 2021-12-03 | 2026-02-24 | 山东新时代药业有限公司 | 唑吡坦共晶体及其制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
| DE3018940A1 (de) * | 1980-05-17 | 1981-11-26 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verwendung eines vinylchlorid-pfropf-copolymerisates in der plastisolverarbeitung |
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2525601A1 (fr) * | 1982-04-21 | 1983-10-28 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
| FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2026666T3 (es) * | 1987-03-27 | 1992-05-01 | Synthelabo | Procedimiento para preparar derivados de imidazopiridinas. |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| IT1276522B1 (it) * | 1995-04-07 | 1997-10-31 | Elena Benincasa | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
| ATE242241T1 (de) * | 1999-03-25 | 2003-06-15 | Synthon Bv | Imidazopyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE60020814T2 (de) * | 1999-03-25 | 2006-05-04 | Synthon B.V. | Zolpidem salze |
| AU6474200A (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-18 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound |
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