ES2248870T3 - Proceso para producir n- (4-fluorofenil) -n- (1-metiletil) -2- ((5-(trifluorometil) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -oxi) -acetamida utilizando un disolvente aromatico aprotico. - Google Patents
Proceso para producir n- (4-fluorofenil) -n- (1-metiletil) -2- ((5-(trifluorometil) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -oxi) -acetamida utilizando un disolvente aromatico aprotico.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA OBTENER N - (4 - FLUORFENIL) - N - (1 - METILETIL) - 2 - [(5 TRIFLUORMETIL) - 1, 3, 4 - TIADIAZOL - 2 -IL) - OXI] - ACETAMIDA UTILIZANDO UN DISOLVENTE AROMATICO APROTICO, EN UN DISOLVENTE APROTICO AROMATICO. EL PROCESO INCLUYE LOS PASOS DE: (A) HACER REACCIONAR 2 (METILSULFONIL) - 5 - (TRIFLUORMETIL) - 1, 3, 4 - TIADIAZOL CON N (4 - FLUORFENIL) - N - (1 - METILETIL) - 2 - HIDROXIACETAMIDA Y UN ALCALI ACUOSO, EN PRESENCIA DE UN DISOLVENTE AROMATICO APROTICO, PARA FORMAR UNA FASE ACUOSA Y UNA FASE ORGANICA; (B) ACIDIFICAR LAS FASES, (C) SEPARAR LAS FASES, Y (D) RECUPERAR LA N - (4 FLUORFENIL) - N - (1 - METILETIL) 2 - [(5 - (TRIFLUORMETIL) - 1, 3, 4 - TIADIAZOL - 2 - IL) - OXI] - ACETAMIDA A PARTIR DE LA FASE ORGANICA.
Description
Proceso para producir
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
utilizando un disolvente aromático aprótico.
El campo de esta invención es la síntesis de
herbicidas de acetamida. Más particularmente, esta invención se
refiere a procesos para la producción, la recuperación y el
aislamiento de
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida.
Se sabe que ciertas amidas de ácidos
azoliloxi-carboxílicos y
heteroariloxi-acetamidas de la fórmula general
R-O-CH(R^{1})-CO-N(R^{2})(R^{3})
tienen actividad herbicida (véanse, v.g., las Patentes de los
Estados Unidos Núms. 4.756.741 y 5.101.034). La Patente de los
Estados Unidos No. 5.101.034 da a conocer una clase particular de
heteroariloxiacetamidas, a saber
tiadiazol-acetamidas que tienen actividad herbicida.
Las tiadiazol-acetamidas se producen por reacción de
una tiadiazol-sulfona con una hidroxiacetanilida en
acetona. De importancia particular para la presente invención es la
descripción de un esquema de síntesis para producir
N-metil-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetanilida.
De acuerdo con dicho esquema de síntesis, se hace reaccionar
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
con
N-metil-2-hidroxiacetanilida,
carbonato de potasio, y bromuro de tetraetilamonio. Se utiliza
acetona como disolvente para la reacción. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de 20ºC-25ºC durante 20
horas. Las sales no disueltas se separan por filtración y se lavan
con acetona. El filtrado se libera de disolvente a vacío y el
residuo resultante se recoge en dietil-éter, se lava con ácido
clorhídrico diluido, se seca y se filtra. Después de liberar el
filtrado de disolvente, el producto final se cristaliza a partir del
residuo aceitoso. Los rendimientos publicados son aproximadamente
90%.
Las Patentes de los Estados Unidos Núms.
4.756.741 y 4.645.525 dan a conocer un método de síntesis para la
producción de
N-metil-2-[(5-trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetanilida.
De acuerdo con dicho método, se hace reaccionar
N-metil-2-hidroxiacetanilida
con dimetilsulfóxido y óxido de calcio a 50ºC durante 1 hora. Se
añade luego
5-bromo-2-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
a la mezcla de reacción y se agita la mezcla a 50ºC durante 40
horas. La mezcla se vierte luego en agua y el aceite que precipita
se extrae con cloruro de metileno. El producto final se obtiene con
un rendimiento aproximado de 90% por destilación del cloruro de
metileno.
La Patente de los Estados Unidos No. 4.585.471 da
a conocer un esquema de síntesis y métodos para producir
2-etilpiperidida del ácido
2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acético
y 2-metilpiperidida del ácido
2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acético.
De acuerdo con dichos métodos de síntesis, el compuesto
etilpiperidida se produce por reacción de
2-etilpiridida del ácido hidroxiacético con
2-cloro-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
en presencia de terc-butanolato de potasio en
terc-butanol a una temperatura de 20ºC a 30ºC durante 3 horas
y el compuesto metilpiperidida se produce por reacción de
2-cloro-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
en tolueno con 2-metilpiperidida del ácido
hidroxiacético en presencia de hidróxido de sodio. El producto
final, en ambos casos, se recupera de la mezcla de reacción por
acidificación con ácido clorhídrico, secado, eliminación del
disolvente y cristalización. Los rendimientos consignados de los
productos finales eran 66% (etilpiperidida) y 54%
(metilpiperidida).
Las Patentes de los Estados Unidos Núms.
4.968.342 y 5.090.991 dan a conocer un método de síntesis para
producir
N-(3-clorofenil)-N-(1-metiletil)-[(5-(trifluoro-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida.
De acuerdo con dicho método,
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol,
disuelto en acetona, se hace reaccionar con
N-(3-clorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
en presencia de hidróxido de sodio y agua durante 3 horas a -20ºC.
Se añade agua a la mezcla de reacción y el producto final cristalino
se obtiene por cristalización con rendimiento de 85%.
Por lo anterior puede verse que los métodos
existentes para producir herbicidas de acetamida adolecen de
rendimientos bajos (54% a 85%), tiempos de reacción prolongados (20
a 40 horas) o del uso de disolventes problemáticos (acetona).Por
consiguiente, continúa existiendo necesidad en la técnica, de un
método práctico para producir estos herbicidas, método que evite los
problemas de la técnica anterior.
La presente invención proporciona un proceso para
preparar
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorome-
til)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida. El proceso incluye los pasos de: (a) hacer reaccionar 2-(metilsulfonil)-5-(tri-
fluorometil)-1,3,4-tiadiazol ("TDA-sulfona") con N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida y un álcali
acuoso en presencia de un disolvente aromático aprótico para formar una fase acuosa y una fase orgánica; (b) separar las fases; y (c) recuperar la N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida de la fase orgánica. El disolvente es preferiblemente tolueno, xileno, cumeno o mesitileno y, más preferiblemente, tolueno. El álcali acuoso es preferiblemente un carbonato de metal alcalino acuoso o un hidróxido de metal alcalino acuoso en el cual el metal alcalino es sodio. Muy preferiblemente, el álcali acuoso es hidróxido de sodio acuoso.
til)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida. El proceso incluye los pasos de: (a) hacer reaccionar 2-(metilsulfonil)-5-(tri-
fluorometil)-1,3,4-tiadiazol ("TDA-sulfona") con N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida y un álcali
acuoso en presencia de un disolvente aromático aprótico para formar una fase acuosa y una fase orgánica; (b) separar las fases; y (c) recuperar la N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida de la fase orgánica. El disolvente es preferiblemente tolueno, xileno, cumeno o mesitileno y, más preferiblemente, tolueno. El álcali acuoso es preferiblemente un carbonato de metal alcalino acuoso o un hidróxido de metal alcalino acuoso en el cual el metal alcalino es sodio. Muy preferiblemente, el álcali acuoso es hidróxido de sodio acuoso.
Como resultado del uso de álcali, la fase acuosa
tiene un pH de aproximadamente 11 a aproximadamente 14, de modo más
preferible un pH de aproximadamente 13. La reacción de
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
con
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
en disolvente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 30ºC, con preferencia de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 15ºC. La relación molar de
2-metilsulfonil-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
a
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
es de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1,5, con
preferencia aproximadamente 1:1. La relación molar de disolvente a
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1.
En una realización, un proceso de la presente
invención que utiliza álcali incluye adicionalmente el paso de
acidificar la fase acuosa antes de la separación de fases. La fase
acuosa se acidifica a un pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente
6,0 y con preferencia a un pH de aproximadamente 3,0 a
aproximadamente 5,0. La mezcla de reacción se trata con ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico. La mezcla de reacción puede
calentarse a una temperatura de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 80ºC, se filtra, y se separan las fases orgánica y
acuosa. La
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
se recupera por acidificación de la fase orgánica, eliminación del
disolvente de la fase orgánica por destilación con vapor o
destilación a vacío para formar una mezcla fundida de aguas madres y
aislamiento de la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
del residuo fundido.
En una realización preferida, un proceso para
preparar
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluoro-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
incluye los pasos de añadir
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
en tolueno y
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
en tolueno a un recipiente de reacción, enfriar la mezcla de
reacción a aproximadamente 0ºC-5ºC, añadir una
solución acuosa de hidróxido de sodio y mantener la mezcla de
reacción a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente
15ºC durante un periodo de tiempo que va desde aproximadamente 1
hora a aproximadamente 3 horas para formar una fase acuosa, una fase
alcalina de telilla y una fase orgánica que tiene un pH de
aproximadamente 11 a aproximadamente 14, acidificar las fases
acuosas, calentar las fases a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 20ºC, filtrar la mezcla de reacción, separar
las fases, y recuperar la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
de la fase orgánica.
La presente invención se refiere a procesos para
la síntesis, recuperación y aislamiento del herbicida,
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida.
El proceso de síntesis incluye el paso de hacer reaccionar
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
con
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
y NaOH acuoso en presencia de un disolvente aromático aprótico. La
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
formada puede recuperarse después de la acidificación, seguido por
separación de las fases y eliminación del disolvente de la fase
orgánica.
El proceso para la producción de
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
incluye el paso de hacer reaccionar
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
con
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
en un disolvente aromático aprótico. El disolvente es
preferiblemente tolueno, xileno, cumeno o mesitileno y, muy
preferiblemente, tolueno.
La
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tia-diazol
(TDA)-sulfona) y la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
("FOE-hidroxi") utilizadas en el presente
proceso pueden producirse utilizando cualquier método. Medios
preferidos para la producción de TDA-sulfona pueden
encontrarse en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos
tituladas "Synthesis of Sulfoxides Using Controlled Oxidation of
Sulfides with Perborate or Percarbonate", "Synthesis of
2-(Methylsulfonyl)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole
Using Oxidation of
2-(Methylthio)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole
with a Molybdenum or Tungsten Catalyst", y "Synthesis of
2-(Methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole
Using Oxidation of
2-(Methylthio)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole
with Acetic Acid", presentadas junto con la presente solicitud.
Medios preferidos para la producción de FOE-hidroxi
pueden encontrarse en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos
titulada "Conversion of
N-(4-Fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl)-Acetamide
Acetate to
N-(4-Fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl)-Acetamide
Using Aqueous Alkali", "Method of Making
N-(4-Fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl
Acetamide Using Sodium Formate", and "Conversion of
N-(4-N-Fluoro-phenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl)
Acetamide Acetate to
N-(Fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl)
Acetamide Using Water and Solvent", presentada junto con la
presente solicitud. La relación molar de
2-(metilsulfonil)-5-trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
a
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
es de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1,5, y de modo más
preferible aproximadamente 1:1.
En los casos en que la
TDA-sulfona y la FOE-hidroxi no se
proporcionan en el disolvente, se añade el disolvente a la mezcla de
reacción. La relación molar de disolvente (v.g., tolueno) a
TDA-sulfona o FOE-hidroxi es de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1. El disolvente está
presente preferiblemente en un exceso molar con relación a
TDA-sulfona y FOE-hidroxi. La
reacción utiliza preferiblemente sustancias reaccionantes
purificadas. Como se indica más adelante en los Ejemplos de esta
memoria, el uso de TDA-sulfona y
FOE-hidroxi altamente purificados da como resultado
pureza y rendimiento mejorados de
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida.
La pureza de la TDA-sulfona es con preferencia mayor
que aproximadamente 95% I.A., de modo más preferible mayor que
aproximadamente 97,5% I.A. y, de modo todavía más preferible, mayor
que aproximadamente 99,0% I.A. La pureza de
FOE-hidroxi es con preferencia mayor que
aproximadamente 94,0% I.A., de modo más preferible mayor que
aproximadamente 96,0% I.A., de modo todavía más preferible mayor que
aproximadamente 98,0% I.A. y, de modo muy preferible mayor que
aproximadamente 99,0% I.A.
La reacción de TDA-sulfona y
FOE-hidroxi tiene lugar por lo general a una
temperatura relativamente baja. Con preferencia, la temperatura de
reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. De modo
más preferible, la temperatura es de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 15ºC y, de modo más preferible, desde
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC.
La reacción tiene lugar en presencia de un álcali
acuoso. Álcalis acuosos ilustrativos y preferidos son hidróxidos o
carbonatos de metal alcalino acuosos. Los hidróxidos y carbonatos de
metal alcalino son bien conocidos en la técnica. Metales alcalinos
ilustrativos y preferidos son potasio, sodio y litio. Es muy
preferido el sodio. La relación molar del álcali acuoso (v.g.,
hidróxido de sodio) a las sustancias reaccionantes primarias (v.g.,
TDA-sulfona y FOE-hidroxi) es de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 y, con preferencia, desde
1,25:1 a aproximadamente 1,75:1. El álcali acuoso se añade a la
mezcla de reacción como una solución acuosa del hidróxido o
carbonato. Preferiblemente, la concentración de hidróxido o
carbonato de metal alcalino de la solución es de aproximadamente 20
por ciento en peso a aproximadamente 60 por ciento en peso. De modo
más preferible, la concentración de álcali es de aproximadamente 25
por ciento en peso a aproximadamente 50 por ciento en peso.
El álcali acuoso puede añadirse de una vez o
añadirse en porciones a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
El rendimiento y la pureza de la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
mejoran cuando el álcali se añade lentamente a lo largo de un
periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. La
mezcla de TDA-sulfona y FOE-hidroxi
se agita a lo largo de todo el tiempo durante el cual se está
añadiendo el álcali.
En una realización especialmente preferida, el
proceso incluye los pasos de añadir
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorome-
til)-1,2,4-tiadiazol en tolueno y N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida en tolueno a un recipiente de reacción para formar una mezcla de reacción, enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0ºC a 5ºC, añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción lentamente durante 1 a 3 horas y mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas.
til)-1,2,4-tiadiazol en tolueno y N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida en tolueno a un recipiente de reacción para formar una mezcla de reacción, enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0ºC a 5ºC, añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción lentamente durante 1 a 3 horas y mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas.
Se utiliza una cantidad de álcali suficiente para
elevar el pH de la fase acuosa a un pH de aproximadamente 11 a
aproximadamente 14. Preferiblemente, el pH se eleva hasta un nivel
de aproximadamente 12 a aproximadamente 14. Medios para la
determinación de la cantidad de un álcali particular necesaria para
causar dicho aumento de pH son bien conocidos en la técnica.
El proceso puede incluir adicionalmente el paso
de recuperar la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[5-trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida.
La recuperación puede realizarse utilizando cualquier método de
recuperación bien conocido. Preferiblemente, la recuperación se
realiza utilizando ácido como se indica más adelante. Un proceso de
la presente invención produce
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
con rendimientos mayores que aproximadamente 90% (basados en
TDA-sulfona o en FOE-hidroxi) con
una pureza superior a 90% I.A.
En una realización especialmente preferida, se
produce
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-trifluoro-metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-acetamida
y se recupera de acuerdo con un proceso que incluye los pasos de
añadir 2-(metilsulfo-
nil)-5-trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol en tolueno y N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxi-acetamida en tolueno a un recipiente de reacción para formar una mezcla de reacción, enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC, añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción y mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas para formar un producto de reac-
ción.
nil)-5-trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol en tolueno y N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxi-acetamida en tolueno a un recipiente de reacción para formar una mezcla de reacción, enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC, añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción y mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas para formar un producto de reac-
ción.
La mezcla de reacción se convierte a un pH ácido
antes del aislamiento del producto final de FOE. De acuerdo con esta
realización, las fases se tratan con ácido antes de la separación de
fases. Preferiblemente, el pH se reduce a un valor de
aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 y, de modo más preferible,
a un valor de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0.
La acidificación se realiza por tratamiento de la
mezcla de reacción con una cantidad adecuada de ácido mineral.
Medios para la determinación de la cantidad de ácido necesaria son
bien conocidos en la técnica y dependerán, inter alia, del
ácido utilizado. Ácidos minerales adecuados incluyen ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido nítrico. Son muy preferidos los
ácidos clorhídrico y sulfúrico. Después de la acidificación, se
separan las fases y el proceso continúa como se ha indicado arriba
en la Sección III.
La fase orgánica que contiene el producto final
FOE, es decir
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorome-
til)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida, se acidifica a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,5, de modo más preferible a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 y, de modo todavía más preferible, a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5. Medios para la determinación de la cantidad de ácido necesaria para acidificar la fase orgánica son bien conocidos en la técnica. La acidificación se realiza por adición de un ácido mineral concentrado a la fase orgánica. Ácidos minerales adecuados son ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico. Se prefiere el ácido sulfúrico. La concentración de ácido sulfúrico es con preferencia aproximadamente 70 por ciento en peso.
til)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida, se acidifica a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,5, de modo más preferible a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 y, de modo todavía más preferible, a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5. Medios para la determinación de la cantidad de ácido necesaria para acidificar la fase orgánica son bien conocidos en la técnica. La acidificación se realiza por adición de un ácido mineral concentrado a la fase orgánica. Ácidos minerales adecuados son ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico. Se prefiere el ácido sulfúrico. La concentración de ácido sulfúrico es con preferencia aproximadamente 70 por ciento en peso.
La
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
puede recuperarse de la fase orgánica acidificada utilizando medios
cualesquiera bien conocidos en la técnica. Medios de recuperación
ilustrativos de este tipo incluyen reducción a copos, destilación,
extracción y cristalización. Un medio de recuperación preferido es
la reducción a copos como se describe a continuación. Como se indica
más adelante en esta memoria en los Ejemplos, la recuperación
utilizando acidificación da como resultado rendimientos mayores que
aproximadamente 90%.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para el aislamiento de
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida.
De acuerdo con esto proceso,
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
se disuelve o suspende en un disolvente aromático aprótico tal como
tolueno y se aísla del tolueno. El aislamiento se realiza
típicamente por eliminación del disolvente de la solución de
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
para formar un material exento de disolvente. Se funde el material,
se extiende el material fundido sobre una superficie sólida y se
deja estabilizar el producto.
El ingrediente puede eliminarse de la solución
utilizando cualquier medio bien conocido en la técnica. Un medio
preferido de eliminación del disolvente es la evaporación. Con
preferencia, la evaporación se realiza bajo una presión negativa
utilizando un aparato de vacío. La evaporación tiene lugar por lo
general a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente
85ºC. Los materiales fundidos se extienden luego en una capa delgada
sobre una superficie sólida, se enfrían a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC (temperatura ambiente) y
se mantienen a dicha temperatura hasta la cristalización. El
producto cristaliza en forma de agregados de escamas sobre la
superficie sólida enfriada.
Los ejemplos siguientes ilustran realizaciones
preferidas de la presente invención y no son limitantes de las
reivindicaciones y la memoria descriptiva en modo alguno.
Se añadieron FOE-hidroxi seca,
TDA-sulfona seca y tolueno reciclado a un recipiente
de reacción. Se añadió lentamente NaOH al recipiente a lo largo del
tiempo. La mezcla de reacción se calentó luego a lo largo del
tiempo. Las condiciones de reacción variaban dentro de los
intervalos que se muestran en la Tabla siguiente.
| Relación molar tolueno/FOE-hidroxi | 5,90-6,60 |
| Relación molar TDAS/FOE-hidroxi | 1,00-1,15 |
| Relación molar NaOH/FOE-hidroxi | 1,25-1,75 |
| Concentración de NaOH (porcentaje en peso) | 25-50 |
| Tiempo de adición de NaOH | 1-3 horas |
| Temperatura de reacción | 5-15ºC |
| Tiempo de reacción | 1-3 horas |
La flutiamida, producida de acuerdo con el
Ejemplo 1, se recuperó utilizando ácido. La mezcla de reacción del
Ejemplo 1 se cargó con agua de proceso y ácido sulfúrico (70%) hasta
el pH deseado. Se ajustó la temperatura y se filtró la mezcla. Se
separaron luego las fases.
Los procedimientos anteriores de reacción y
separación de fases dieron como resultado una mezcla orgánica ácida
de flutiamida en tolueno. El aislamiento de la flutiamida se realizó
por dos métodos diferentes. En un primer método, se eliminó el
tolueno por destilación con vapor por lotes a la presión atmosférica
dejando una mezcla de flutiamida fundida en agua. La flutiamida se
aisló por solidificación seguida por filtración y secado. Este
método produjo flutiamida con un I.A. medio de aproximadamente
92%.
En un segundo método, se eliminó el tolueno por
destilación con vapor por lotes a la presión atmosférica dejando una
mezcla de flutiamida fundida en agua. Se separó la fase pesada de
colas. La flutiamida se aisló de la fase orgánica pesada por
reducción a copos. Este método produjo flutiamida con un I.A. medio
de aproximadamente 88%.
En una segunda serie de estudios, se produjo
flutiamida por adición de FOE-hidroxi seca,
TDA-sulfona en tolueno, y tolueno reciclado a un
recipiente de reacción. Se añadió lentamente NaOH a lo largo del
tiempo y la mezcla resultante se calentó durante un periodo de
tiempo. Las condiciones de reacción se indican a continuación.
| Relación molar tolueno/FOE-hidroxi | 6,00 |
| Relación molar TDAS-FOE-hidroxi | 1,00-1,03 |
| Relación molar NaOH-FOE-hidroxi | 1,30-1,35 |
| Concentración de NaOH | 50% en peso |
| Tiempo de adición de NaOH | 3 horas |
| Temperatura de reacción | 10-15ºC |
| Tiempo de reacción | 0-1 horas |
La recuperación de la flutiamida se realizó como
se indica a continuación:
De acuerdo con el proceso de ácido sulfúrico en
caliente, se cargaron agua blanda y ácido sulfúrico al 70% en la
mezcla de reacción del Ejemplo 3, anterior. Las condiciones de
separación de fases se resumen en la Tabla siguiente.
| Relación en peso H_{2}O/FOE-hidroxi | 1,10 |
| pH de separación de fases | 2,5 |
| Temperatura de separación de fases | 70ºC |
| Filtración | sí |
| Modo | continuo |
La flutiamida en tolueno se retuvo para
aislamiento de la flutiamida. La fase acuosa de H_{2}SO_{4} se
neutralizó y se envió a un sistema de aguas residuales.
Las fases orgánicas del Ejemplo 4 se utilizaron
para aislamiento de la flutiamida. Se eliminó el tolueno de las
fases utilizando una separación con vapor continua a la presión
atmosférica, en una columna de relleno. El tolueno se recicló a las
reacciones de TDA-sulfona y flutiamida. Después de
la eliminación del tolueno, la flutiamida se dejó como una mezcla
fundida flutiamida/agua (la fase pesada del fondo). La flutiamida se
obtuvo de la fase pesada del fondo por solidificación en una
bandeja.
Realización
1
0,25 moles de TDA-sulfona, 0,25
moles de FOE-hidroxi y 1,085 moles de tolueno se
mezclaron y se enfriaron a 5ºC. Se añadieron 0,3 moles de hidróxido
de sodio en la forma de una solución al 40 por ciento en peso a la
mezcla de reacción durante un periodo de 1 hora. La temperatura de
la mezcla de reacción se mantuvo entre 5ºC y 10ºC durante
aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción resultante se
acidificó a un pH de 5,0 con HCl al 10 por ciento en peso. Se
separaron las capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se extrajo con
tolueno y el extracto toluénico se añadió a la capa orgánica. El
producto final, flutiamida, se aisló utilizando reducción a copos
después de eliminación del tolueno. La flutiamida producida de
acuerdo con esta realización tenía una pureza de 97,1% I.A. y un
rendimiento neto de 99%.
Realización
2
Aproximadamente 17 moles de tolueno, 3 moles de
TDA-sulfona y 3 moles de FOE-hidroxi
se mezclaron y se enfriaron a una temperatura de 5ºC. Se añadieron a
la mezcla 450 ml de una solución acuosa al 25 por ciento en peso de
hidróxido de sodio durante un periodo de tiempo de 1 hora. Se
añadieron a la mezcla de reacción aproximadamente 270 ml de agua y
85,8 gramos de una solución al 70 por ciento en peso de
H_{2}SO_{4} para reducir el pH desde un valor de 13 a un valor
de 2,8. La mezcla de reacción se calentó luego a una temperatura de
45ºC y se mantuvo dicha temperatura durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 65ºC durante aproximadamente 30
minutos. Se añadieron 50 ml de agua a la mezcla y se calentó la
mezcla a 85ºC. Después de 2 horas, se filtró la mezcla de reacción y
se separaron las fases acuosa y orgánica. Se separó el tolueno por
destilación con arrastre de vapor de la capa orgánica y se aisló la
flutiamida utilizando reducción a copos. La flutiamida preparada de
acuerdo con esta realización, tenía una pureza de 99,3% I.A. y un
rendimiento neto de 99,6 por ciento.
Realización
3
Se mezclaron aproximadamente 3 moles de tolueno,
0,5 moles de TDA-sulfona y 0,5 moles de
FOE-hidroxi y se enfriaron a una temperatura de 5ºC.
Se añadieron 96 gramos de una solución de hidróxido de sodio al 25
por ciento en peso durante un periodo de tiempo de 1 hora mientras
se mantenía la temperatura a 5ºC. Después de la adición de hidróxido
de sodio, la mezcla de reacción se calentó durante 1,5 horas más a
5ºC. Se tituló luego la mezcla de reacción con 16,3 gramos de HCl
concentrado y se apagó con 55 gramos de agua. Después de la adición
de ácido y agua, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura
de 45ºC durante 1,5 horas. La temperatura se incrementó luego a 65ºC
y se mantuvo a esta temperatura durante 35 minutos adicionales. La
temperatura de la mezcla de reacción se aumentó luego a 85ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 15 a 20 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y las capas orgánica y
acuosa se separaron. La flutiamida se aisló de la capa orgánica por
destilación del tolueno y aislamiento de la flutiamida utilizando
reducción a copos. Cuando se preparó de acuerdo con esta
realización, la flutiamida tenía una pureza de 96,9% I.A. y un
rendimiento neto de 97,7%.
Claims (10)
1. Un proceso para preparar
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
que comprende los pasos de:
- (a)
- hacer reaccionar 2-(metilsulfonil)-5-(trifluoro-metil)-1,3,4-tiadiazol con N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida y un álcali acuoso en presencia de un disolvente aromático aprótico para formar una fase acuosa y una fase orgánica;
- (b)
- acidificar la mezcla por adición de un ácido mineral;
- (c)
- separar las fases y
- (d)
- recuperar la N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida de la fase orgánica.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
el disolvente es tolueno, xileno, cumeno o mesitileno.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
el álcali acuoso es un carbonato acuoso de metal alcalino o un
hidróxido acuoso de metal alcalino.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
la fase acuosa tiene un pH de 8 a 14.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
se mezcla
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol
en tolueno con
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
en tolueno y se añade álcali acuoso a la temperatura de 0ºC a
30ºC.
6. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
la relación molar de
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil-1,3,4-tiadiazol
a
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
es de 1,5:1 a 1:1,5.
7. El proceso de la reivindicación 1 en el cual
en el paso (b) el pH de la mezcla de reacción se ajusta a un pH de
1,0 a 6,0.
8. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 30ºC a 60ºC
después de la acidificación, y en el cual la mezcla de reacción se
filtra después del calentamiento.
9. El proceso de la reivindicación 1, en el cual
la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
se recupera por acidificación de la fase orgánica mediante adición
de un ácido mineral, eliminación del disolvente de la fase orgánica
para formar un material fundido y aislamiento de la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
del material fundido.
10. El proceso de la reivindicación 1 que
comprende añadir
2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tia-diazol
en tolueno y
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-hidroxiacetamida
en tolueno a un recipiente de reacción para formar una mezcla de
reacción, enfriar la mezcla de reacción a 0ºC-5ºC,
añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio a la mezcla de
reacción y mantener la mezcla de reacción a una temperatura de 5ºC a
15ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 3 horas
para formar una fase acuosa, y una fase orgánica que tiene un pH de
8 a 14, acidificar la mezcla, calentar las fases a una temperatura
de 10ºC a 90ºC, filtrar la mezcla de reacción, separar las fases, y
recuperar la
N-(4-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-2-[(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-oxi]-acetamida
de la fase orgánica.
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Publications (1)
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