ES2248871T3 - Proceso para producir 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol utilizando metilditiocarbazinato y acido trifluoroacetico. - Google Patents

Proceso para producir 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol utilizando metilditiocarbazinato y acido trifluoroacetico.

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ES2248871T3 ES98122761T ES98122761T ES2248871T3 ES 2248871 T3 ES2248871 T3 ES 2248871T3 ES 98122761 T ES98122761 T ES 98122761T ES 98122761 T ES98122761 T ES 98122761T ES 2248871 T3 ES2248871 T3 ES 2248871T3
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Abstract

EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE 2 - (METILTIO) - 5 - (TRIFLUOROMETIL) - 1,3,4 TIADIAZOL. EL PROCEDIMIENTO CONSISTE EN (A) HACER REACCIONAR METILDITIOCARBAZINATO CON UN EXCESO MOLAR DE ACIDO TRIFLUORACETICO; Y (B) EXTRAER EL AGUA Y EL ACIDO TRIFLUORACETICO EN EXCESO. EL AGUA Y EL ACIDO TRIFLUORACETICO EN EXCESO SE EXTRAEN PREFERENTEMENTE POR DESTILACION.

Description

Proceso para producir 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol utilizando metilditiocarbazinato y ácido trifluoroacético.
Campo técnico de la invención
El campo de esta invención es la síntesis de tiadiazoles. Más particularmente, esta invención se refiere a procesos mejorados para producir 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol utilizando ácido trifluoroacético y metilditiocarbazinato.
Antecedentes de la invención
Los métodos existentes para la preparación de 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol están limitados por el coste excesivo de la aplicación de los procedimientos de laboratorio en escala comercial. Muchos informes existentes están basados en estudios de laboratorio y presentan por tanto poca información acerca del modo en que las condiciones de reacción y las sustancias reaccionantes particulares podrían afectar al rendimiento o la pureza del producto. Adicionalmente, el uso de procedimientos y reacciones desarrollados en el laboratorio no puede aplicarse directamente a la producción en escala comercial debido a que tales procedimientos de laboratorio implican típicamente el uso de sustancias reaccionantes costosas y/o técnicas (v.g., procedimientos de separación y purificación)
costosas.
La Patente de los Estados Unidos No. 3.562.284 describe un proceso para la producción de ciertos 2-(alquiltio)-5-(halogenoalquil)-1,3,4-tiadiazoles tales como 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazoles en el cual se hace reaccionar metilditiocarbazinato con un anhídrido carboxílico (v.g., anhídrido trifluoroacético) o con un ácido carboxílico (v.g., ácido trifluoroacético) en un disolvente (v.g., tolueno). La reacción puede transcurrir en presencia de tricloruro de fósforo y piridina con ácido sulfúrico añadido (documento DE-A-3.422.861) o con cloruros de carbonilo (v.g., cloruro de trifluoroacetilo) y dietilenglicol-dimetil-éter, así como piridina y ácido sulfúrico (documento DE-A-3.722.320).
El cloruro de trifluoroacetilo se prepara usualmente in situ utilizando ácido trifluoroacético y POCl_{3} como el reactivo (documentos EP-A 440 959, EP-A 165 537 y EP 298 338). En algunos casos se utiliza directamente el cloruro de ácido (documento CH 464 212 A).
El primer método mencionado es poco adecuado para la producción comercial en gran escala, debido a que las sustancias reaccionantes (anhídridos) son costosas y se utilizan en exceso. Adicionalmente, por la utilización de un anhídrido, se utiliza solamente la mitad del resto de reacción. La reacción con ácidos carboxílicos, tricloruro de fósforo, piridina, ácido sulfúrico y cloruros de carbonilo requiere un procedimiento de elaboración extenso en el cual la piridina se separa y se recupera. Adicionalmente, el tricloruro de fósforo forma únicamente productos de reacción poco solubles, lo cual hace difícil la mezcladura y produce cantidades inaceptables de residuos. Finalmente, los rendimientos obtenidos por tales procesos son inaceptablemente bajos.
Otros procedimientos para producir un 5-(trifluoro-metil)-1,3,4-tiadiazol sustituido en posición 2 implican la reacción de un ácido carboxílico (v.g., ácido trifluoro-acético) y un éster ditiocarbázico en presencia de un cloruro de fosforilo o ácido polifosfórico. (Véase v.g., la Patente U.S. 5.162.539 y el documento de Gyoefi y Csavassy, Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, Tomo 82 (1): 91-97, 1974). El uso de tales compuestos de fósforo da como resultado la formación de productos residuales que contienen niveles inaceptablemente altos de fosfatos y, por consiguiente, crea un riesgo ambiental. Además, este método requiere el uso de metilditiocarbazinatos secos (un tóxico convulsivo). En estado seco, este material crea un problema de higiene industrial grave.
Por consiguiente, existe necesidad en la técnica de un método eficiente, práctico, seguro y de rendimiento alto para la producción comercial en gran escala de 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol. La presente invención proporciona un proceso de este tipo.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso para preparar 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol. El proceso incluye los pasos de hacer reaccionar metilditiocarbazinato en un disolvente con un exceso de ácido trifluoroacético con eliminación del agua y el exceso de ácido trifluoroacético.
El ácido trifluoroacético está presente preferiblemente en un exceso molar de 10 a 500 por ciento con relación al metilditiocarbazinato. Es decir, la relación molar de ácido trifluoroacético a metilditiocarbazinato es de 1,1:1 a 5:1. Más preferiblemente, la relación molar de ácido trifluoroacético a metilditiocarbazinato es de 1,25:1 a 3,5:1 y, todavía más preferiblemente, de 1,25:1 a 2,0:1.
La reacción tiene lugar preferiblemente a una temperatura de 30ºC a 150ºC y, más preferiblemente, de 30ºC a 140ºC. Cuando la temperatura es de 80ºC a 130ºC, el tiempo de reacción es de 1 a 5 horas.
El metilditiocarbazinato utilizado en el presente proceso puede contener hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de agua. La cantidad total de agua en la mezcla de reacción es preferiblemente menor que 30 gramos de agua por 0,5 moles de metilditiocarbazinato.
La reacción del ácido trifluoroacético y el metilditiocarbazinato tiene lugar en presencia de un disolvente. En una realización, el ácido trifluoroacético sirve como disolvente. Preferiblemente, sin embargo, el disolvente es un codisolvente aromático tal como tolueno, xileno, cumeno o mesitileno. Es especialmente preferido el tolueno.
Con co-disolventes, es posible reducir la cantidad de ácido trifluoroacético en comparación con una reacción sin co-disolventes. El co-disolvente está presente en una cantidad de al menos 0,5 moles de co-disolvente por mol de metilditiocarbazinato. Preferiblemente, el co-disolvente está presente en una cantidad de 1,5 moles a 3,0 moles de co-disolvente por mol de metilditiocarbazinato y, más preferiblemente, en una cantidad de 2,5 moles a 3,0 moles de co-disolvente por mol de metilditio-carbazinato.
Como sub-producto del presente proceso se forma agua. La eliminación azeotrópica del agua y el exceso de ácido trifluoroacético se realiza por destilación de la mezcla de reacción.
Descripción detallada de la invención I. La invención
La presente invención proporciona nuevos procesos para preparar 2-(metiltio)-5-(trifluorometil-1,3,4-tiadiazol (TDA), un compuesto intermedio útil en la preparación de herbicidas. Los nuevos procesos de esta invención utilizan metilditiocarbazinato (MDTC) y ácido trifluoroacético (TFA) como las sustancias reaccionantes primarias. Los procesos permiten la producción de TDA con altos rendimientos con medios eficientes para la eliminación de los sub-productos y reciclo de los reactivos fundamentales.
II. Proceso que utiliza ácido trifluoroacético en exceso
En un aspecto, un proceso de la presente invención para preparar 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol incluye los pasos de hacer reaccionar metilditiocarbazinato con un exceso de ácido trifluoroacético opcionalmente en presencia de un co-disolvente y eliminar el agua formada y el exceso de ácido trifluoroacético.
En un proceso de la presente invención puede utilizarse MDTC preparado por cualquier medio. Medios especialmente preferidos para preparación de MDTC se exponen en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Números de Serie 08/743.763, 08/743.764 y 08/743.775, presentadas todas ellas en fecha 7 de noviembre de 1996, y publicadas como Patentes U.S. 6.025.514, 5.877.339 y 5.861.526. Las descripciones de la totalidad de dichas solicitudes de patente se incorporan en esta memoria por referencia. El TFA está disponible comercialmente.
El TFA está presente preferiblemente en un exceso molar de 10 a 500 por ciento con relación a MDTC. Es decir, la relación molar de TFA a MDTC (TFA:MDTC) es de 1,1:1 a 5:1. Más preferiblemente, la relación molar TFA:MDTC es de 1,25:1 a 3,5:1 y, todavía más preferiblemente, de 1,25:1 a 2,0:1. Como se muestra más adelante en los Ejemplos, el
aumento del exceso molar de TFA con relación a MDTC aumenta el rendimiento de TDA de acuerdo con la Tabla 1.
La reacción tiene lugar preferiblemente a una temperatura de 30ºC hasta aproximadamente 150ºC y, más preferiblemente, de 30ºC a 140ºC. Los tiempos de reacción dependen de la temperatura. Cuando la temperatura es de 80ºC a 130ºC, el tiempo de reacción es de 1 a 5 horas.
El MDTC utilizado en el presente proceso puede contener agua. La posibilidad de utilizar MDTC "húmedo" ofrece una ventaja sustancial sobre los procesos existentes que utilizan únicamente MDTC seco. El MDTC es una sustancia tóxica conocida y su uso en forma seca puede dar probablemente como resultado contaminación del aire en las plantas de procesamiento con polvo de MDTC. Este riesgo ambiental se reduce sustancialmente si se puede utilizar MDTC húmedo. Para uso en el presente proceso, el MDTC puede contener hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de agua.
Al contrario de los procesos de la técnica anterior, puede introducirse agua en la reacción por medio de corrientes de reciclo. La cantidad total de agua en la mezcla de reacción es preferiblemente menor que aproximadamente 30 gramos de agua por 0,5 moles de MDTC. Como se muestra más adelante en esta memoria en los Ejemplos, la presencia de 30 o menos gramos de agua por 0,5 moles de MDTC no tiene efecto perjudicial alguno sobre la formación del producto. El aumento de la cantidad de agua hasta 40 gramos o más daba como resultado reducciones del rendimiento de producto (TDA).
La reacción de TFA y MDTC tiene lugar en presencia de un disolvente. En una realización, el ácido trifluoroacético propiamente dicho sirve como disolvente. Preferiblemente, sin embargo, se utiliza un co-disolvente aromático aprótico. Tales co-disolventes son bien conocidos en la técnica. Co-disolventes ilustrativos y preferidos de este tipo son tolueno, xileno, cumeno y mesitileno. Es especialmente preferido el tolueno.
La cantidad de co-disolvente utilizada puede variar en un amplio intervalo como se determina fácilmente por un técnico experto. Cuando se utiliza un co-disolvente, el mismo está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 0,5 moles de co-disolvente por mol de MDTC. Preferiblemente, el co-disolvente está presente en una cantidad de 1,5 moles a 3,0 moles por mol de MDTC y, más preferiblemente, en una cantidad de 2,5 a 3,0 moles de co-disolvente por mol de MDTC. La reacción puede tener lugar por mezcla de las cantidades totales deseadas de MDTC y TFA. Son igualmente adecuados cualesquiera otros modos de adición.
La mezcla de reacción de MDTC y TFA puede incluir opcionalmente un catalizador. Un ejemplo de un catalizador es ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o un ácido polifosfórico. Cuando se utiliza catalizador, el mismo está presente en una cantidad de 2,0 gramos por mol de MDTC.
Como producto de la reacción de MDTC y TFA se forma agua. Puede estar presente también agua adicional debido a las corrientes de reciclo. El agua se elimina de la mezcla de reacción por destilación azeotrópica. La eliminación azeotrópica del agua se realiza fácilmente en presencia del disolvente, particularmente cuando se utiliza tolueno como co-disolvente. Utilizando co-disolvente, el agua puede eliminarse como una base separada del condensado. La temperatura requerida para la culminación de la reacción es adecuada para eliminación del agua y el exceso de ácido trifluoroacético por destilación. Por esta razón, no se requiere tratamiento adicional alguno.
III. Modificaciones estequiométricas de las sustancias reaccionantes
El TFA está presente en un exceso molar, siendo una relación molar preferida de MDTC a TFA de 1:1,25 a 1:3,50. La cantidad del 2,5-bis-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol producida por la reacción de MDTC y TFA disminuye a medida que se hace menor la relación de MDTC a TFA.
Como se ha expuesto anteriormente, la reacción de MDTC con TFA tiene lugar preferiblemente en presencia de un co-disolvente. Co-disolventes preferidos son los mismos que se han indicado anteriormente. Es muy preferido el tolueno.
Los ejemplos siguientes ilustran realizaciones preferidas de la presente invención.
Ejemplo 1 Producción de 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tia-diazol (TDA) Utilizando MDTC y TFA en Exceso
A. Protocolo General: Se cargó tolueno (125 gramos) en un matraz. Se añadieron al matraz 67,9 g (0,5 moles) de metilditiocarbazinato (MDTC) (90% I.A. con 5% de agua y 5% de impurezas) para formar una suspensión espesa. Se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (114 gramos, 1,0 moles) a la suspensión espesa con agitación durante 10 a 15 minutos sin enfriamiento. La temperatura de la mezcla se elevó hasta aproximadamente 38ºC después de la adición de TFA. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 70ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante aproximadamente 3 horas. Se calentó luego la mezcla a reflujo (aproximadamente 115ºC-116ºC) para eliminar el agua y cualquier cantidad destilable de TFA. Esta temperatura se mantuvo durante aproximadamente 10 minutos hasta que no se separó cantidad alguna de fase acuosa del condensado. El rendimiento de TDA fue aproximadamente 90% a 93%.
B. Efectos del Exceso de TFA - La reacción de MDTC y TFA se llevó a cabo como se ha indicado arriba en (A) excepto que la cantidad de TFA con relación a MDTC se modificó. Los rendimientos de TDA se determinaron para cada nivel de TFA. Los resultados se resumen a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1 Efecto del Exceso de TFA sobre el Rendimiento de TDA (2,7 moles tolueno/mol MDTC)
Exceso de TFA, % Rendimiento neto, % % de Bis-Sub-Producto (Exento de Disolvente)
0 70,4 9,8
10 81,5 9,4
20 88,2 6,2
30 90,2 5,5
40 91,0 4,3
50 91,1 3,8
100 92,2 1,9
200 92,8 1,2
Puede verse por los datos de la Tabla 1 que al aumentar el exceso molar de TFA se incrementaba el rendimiento de TDA. Los mayores aumentos del rendimiento en TDA se observaron cuando el exceso molar de TFA aumentó desde 10% hasta aproximadamente 100%. Los aumentos en el exceso molar de TFA desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente 200% dieron como resultado sólo pequeñas ganancias en el rendimiento de TDA.
C. Efectos del Tolueno como Disolvente - Se preparó TDA de acuerdo con el apartado (A) anterior excepto que se modificó el nivel de tolueno con relación al nivel de MDTC. Para estos estudios, se hicieron reaccionar 2 moles de TFA con un mol de MDTC. Los datos resumidos se muestran en la Tabla 2 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Efecto del Tolueno sobre el Rendimiento de TDA (2,0 moles TFA/mol MDTC)
Moles Tolueno/Moles MDTC % Rendimiento Neto de TDA Basado en MDTC
2,70 92,2
2,05 89,6
1,35 87,8
0,67 86,2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la Tabla 2 muestran que el rendimiento de TDA aumenta con los niveles crecientes de tolueno. El rendimiento de TDA no aumentaba sustancialmente cuando los niveles de tolueno excedían de aproximadamente 2,7 moles por mol de MDTC.
D. Efectos de los Niveles de Agua - Puede esperarse agua en la reacción primaria, procedente de dos fuentes principales. En primer lugar, el MDTC utilizado en la reacción puede contener agua. En segundo lugar, puede añadirse agua para mejorar la recuperación de TFA. Por esta razón, se estudió el efecto del agua sobre la recuperación de TDA. Para estos estudios, se hicieron reaccionar 2,0 moles de TFA con 1 mol de MDTC. Se utilizaron 2,1 moles de tolueno por mol de MDTC. Los resultados de estos estudios se muestran a continuación en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Efecto del Agua sobre el Rendimiento de TDA
Gramos agua añadidos (lote 0,5M) Rendimiento neto de TDA, % basado en MDTC
0 92,0
10 91,8
20 91,9
30 91,6
35 89,2
40 88,7
50 83,7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la Tabla 3 muestran que la presencia de hasta 60 gramos de agua por mol de MDTC en el medio de reacción no afectaba desfavorablemente a los rendimientos netos de TDA. En cambio, cuando se hicieron reaccionar 1,5 moles de TFA con 1 mol de MDTC, se observó una caída perceptible en los rendimientos netos de TDA para niveles de agua de 30-40 gramos de agua por mol de MDTC (véase Tabla 4).
TABLA 4 Efecto del Agua sobre el Rendimiento de TDA
Gramos agua añadidos (lote 0,5M) Rendimiento neto de TDA, %* basado en MDTC
0 91,1
10 90,6
15 90,1
20 89,3
30 87,5
35 84,2
40 83,1

Claims (8)

1. Un proceso de producción de 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol, que comprende los pasos de:
(a)
hacer reaccionar metilditiocarbazinato en presencia de un disolvente con un exceso de ácido trifluoroacético a una temperatura de 30ºC a 150ºC; y
(b)
eliminar el agua y el exceso de ácido trifluoroacético.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el cual el metilditiocarbazinato contiene hasta 50% en peso de agua.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el cual la relación molar de ácido trifluoroacético a metilditiocarbazinato es de 1,1:1 a 5:1.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el cual el disolvente es ácido trifluoroacético.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el cual se utiliza un co-disolvente aromático aprótico.
6. El proceso de la reivindicación 5 en el cual el co-disolvente es tolueno, xileno, cumeno o mesitileno.
7. El proceso de la reivindicación 6, en el cual el co-disolvente es tolueno que está presente en una cantidad de al menos 0,5 moles de tolueno por mol de metilditiocarbazinato.
8. El proceso de la reivindicación 1 en el cual se separan el agua y el exceso de ácido trifluoroacético utilizando destilación.
ES98122761T 1997-12-12 1998-12-01 Proceso para producir 2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol utilizando metilditiocarbazinato y acido trifluoroacetico. Expired - Lifetime ES2248871T3 (es)

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