ES2248901T3 - Monoesteres de probucol para el tratamiento de trastornos cardiovasculares e inflamatorios. - Google Patents
Monoesteres de probucol para el tratamiento de trastornos cardiovasculares e inflamatorios.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento y a una composición para la inhibición del VCAM-1 y en particular para el tratamiento de enfermedad3es cardiovasculares o inflamatorias, incluyendo la arteriosclerosis, que incluye la administración de una cantidad efectiva de un éster de probucol.
Description
Monoesteres de probucol para el tratamiento de
trastornos cardiovasculares e inflamatorios.
La siguiente invención se refiere a un
procedimiento y una composición para la inhibición de la molécula
VCAM-1, y en concreto, para el tratamiento de una
enfermedad cardiovascular seleccionada entre la angina y la
enfermedad de las arterias menores o de una enfermedad inflamatoria,
que incluye la administración de una cantidad eficaz de un éster de
probucol.
Actualmente, la enfermedad cardiovascular es la
primera causa de mortalidad en Estados Unidos. Aproximadamente el
noventa por ciento de las enfermedades cardiovasculares son
diagnosticadas en la actualidad como aterosclerosis. La enfermedad
cardiovascular ha estado relacionada con varios factores causantes
de la misma, que incluyen la hipercolesterolemia, hiperlipidemia y
la expresión de la VCAM-1 en las células
endoteliales vasculares.
La hipercolesterolemia es un importante factor de
riesgo asociado con la enfermedad cardiovascular. Las lipoproteínas
sanguíneas son los vehículos que transportan a los lípidos por el
aparato circulatorio. Las lipoproteínas se clasifican según su
densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL,
Very Low-Density Lipoproteins), lipoproteínas
de baja densidad (LDL, Low Density Lipoproteins) y
lipoproteínas de alta densidad (HDL, High-Density
Lipoproteins). Los quilomicrones participan fundamentalmente en
el transporte del colesterol y de los triglicéridos alimenticios
desde el intestino hasta el tejido adiposo y el hígado. La VLDL
transporta los triglicéridos sintetizados de manera endógena desde
el hígado al tejido adiposo y otros tejidos. La LDL transporta el
colesterol a los tejidos periféricos y regula los niveles de
colesterol endógeno en esos tejidos. La HDL transporta el colesterol
desde los tejidos periféricos al hígado. El colesterol de las
paredes arteriales deriva casi exclusivamente de la LDL (Brown y
Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann.
Rev. Med. 31, 97 (1980)). Es poco habitual el desarrollo de la
aterosclerosis en pacientes con niveles bajos de LDL.
Los niveles elevados de colesterol están
asociados con un número de enfermedades que incluyen restonosis,
angina, aterosclerosis cerebral y xantoma. Es deseable proporcionar
un procedimiento para reducir el colesterol sanguíneo en pacientes
que padecen, o tienen un riesgo de desarrollar, restenosis, angina,
arteriosclerosis cerebral, xantoma y otras enfermedades asociadas
con niveles elevados de colesterol.
Se ha determinado que la hipercolesterolemia es
debida a niveles elevados de LDL (hiperlipidemia), por lo que se ha
intentado reducir estos niveles mediante terapia alimenticia.
Existen varias clases de fármacos que son comúnmente utilizados para
hacer disminuir los niveles de LDL, incluyendo secuestrantes de
ácidos biliares, ácido nicotínico (niacina) e inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG CoA) reductasa. El probucol y los derivados del
ácido fíbrico a veces son utilizados como terapia adjuntiva,
normalmente en combinación con otros medicamentos. Los inhibidores
de la HMG CoA reductasa han sido denominados estatinas o vastatinas.
Las estatinas se encuentran entre los agentes actualmente más
eficaces del mercado contra la hipercolesterolemia, e incluyen
pravastatina (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atrovastatina (Warner
Lambert / Pfizer), simvastatina (Zocor, Merck), lovastatina
(Mecavor, Merck) y fluvastatina (Lescol).
Para muchos pacientes, la dieta sumada a uno de
los agentes hipolipidémicos será suficiente. Sin embargo, para
pacientes con un nivel de colesterol LDL inicial mayor de 200 mg/dl,
la terapia necesita hacer descender los niveles de LDL en un 50% o
más. Aunque ocasionalmente un único agente es suficiente para
obtener este grado de descenso de la LDL, es mucho más común
observar descensos de sólo el 20 al 30%. Por lo tanto, para los
pacientes que padecen hipercolesterolemia familiar heterocigótica
con un colesterol LDL de 200 a 400 mg/dl, se necesitará la
combinación de dos, o en ocasiones, de tres fármacos hipolipidémicos
para alcanzar un nivel de colesterol LDL menor de 100 mg/ml. Las
combinaciones de una resina secuestrante biliar y ácido nicotínico
pueden hacer descender los niveles de LDL entre un 45% y un 55%; una
resina más una estatina, entre aproximadamente un 50% y un 60%;
ácido nicotínico más una estatina, en aproximadamente un 50%; y una
terapia de tres fármacos, que utilice una combinación de una resina
de unión a ácidos biliares, una estatina y ácido nicotínico, en
tanto como un 70%.
Las pruebas apuntan a que los efectos
aterogénicos de la lipoproteína de baja densidad (LDL) pueden estar
en parte mediados por su modificación oxidativa. El probucol ha
demostrado poseer potentes propiedades antioxidantes y bloquear la
modificación oxidativa de la LDL. Guardando coherencia con estos
descubrimientos, el probucol ha demostrado retardar realmente la
progresión de la aterosclerosis en conejos con deficiencia de
receptores de la LDL, como se expone en Carew et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 84:7725-7729
(1987). Lo más probable es que la eficacia del probucol se deba a
que es altamente liposoluble y es transportado por las
lipoproteínas, protegiéndolas así de un daño oxidativo.
El probucol está químicamente relacionado con los
aditivos alimenticios ampliamente utilizados
2,[3]-tert-butil-4-hidroxianisol
(BHA) y
2,6-di-tert-butil-4-metil
fenol (BHT). Su nombre químico completo es
4,4'-(isopropilideneditio) bis
(2,6-di-tert-butilfenol).
En la actualidad, el probucol se utiliza
principalmente para hacer descender los niveles de colesterol en
suero sanguíneo de pacientes hipercolesterolémicos. El probucol es
comúnmente administrado en forma de comprimidos disponibles bajo la
marca comercial Lorelco®. Desafortunadamente, el probucol es casi
insoluble en agua y, por lo tanto, no puede ser inyectado por vía
intravenosa. De hecho, el probucol es difícil de absorber por las
células in vitro, debido a su pobre miscibilidad en tampones
y medios de cultivo celular. El probucol sólido es poco absorbido en
la sangre, y se excreta en una forma sustancialmente invariable.
Además, la forma en comprimido del probucol es absorbida a
velocidades significativamente distintas y en diferentes cantidades
por cada paciente. En un estudio (Heeg et al., "Plasma
Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses",
La Nouvelle Presse Medicale, 9:2990-2994
(1980)), se descubrió que los niveles máximos del probucol en suero
sanguíneo diferían en un factor tan elevado como 20 entre un
paciente y otro. En otro estudio, Kazuya et al., J. Lipid
Res. 32; 197-204 (1991), se observó una
incorporación de menos de aproximadamente 1 \mug de probucol /
10^{6} células cuando se incubaron células endoteliales durante 24
h con 50 \muM de probucol.
La patente estadounidense nº: 5.262.439 de
Parthasarathy revela análogos solubles del probucol en los que uno o
ambos grupos hidroxílicos son reemplazados por grupos éster que
confieren solubilidad en agua al compuesto. En una realización, el
derivado soluble se selecciona entre el grupo constituido por un
éster de ácido mono- o di-succínico, éster de ácido
glutárico, éster de ácido adípico, éster de ácido subérico, éster de
ácido sebácico, ácido azelaico o éster de ácido maleico del
probucol. En otra realización, el derivado del probucol es un mono-
o diéster, en el que el éster contiene un grupo alquilo o alquenilo
con una funcionalidad seleccionada entre el grupo constituido por un
grupo de ácido carboxílico, grupo amino, sal de un grupo amino,
grupos amido, grupos amido y grupos aldehído.
Hay una serie de patentes francesas que revelan
que ciertos derivados del probucol son agentes hipocolesterolémicos
e hipolipémicos: Fr 2168137 (ésteres de bis
4-hidroxifeniltioalcano); Fr 2140771 (ésteres
tetralinil fenoxi alcanoicos del probucol); Fr 2140769 (derivados de
ácido benzofuriloxialcanoico del probucol); Fr 2134810
(bis-(3-alquil-5-t-alquil-4-tiazol-5-carboxi)feniltio)alcanos;
Fr 2133024
(bis-(4-nicoinoiloxifenitio)propanos; y Fr
2130975
(bis(4-(fenoxialcanoiloxi)-feniltio-alcanos).
La patente estadounidense nº: 5.155.250 revela
que los
2,6-dialquil-4-sililfenoles
son agentes antiateroscleróticos. Los mismos compuestos se revelan
como agentes reductores del colesterol sanguíneo en la Publicación
PCT Nº: WO 95/15760, publicada el 15 de junio de 1995. La patente
estadounidense nº: 5.608.095 revela que los
4-silil-fenoles alquilados inhiben
la peroxidación de la LDL, reducen el colesterol del plasma
sanguíneo e inhiben la expresión de la VCAM-1,
siendo por tanto útiles en el tratamiento de la aterosclerosis.
La adhesión de los leucocitos al endotelio
representa un hecho temprano fundamental de la enfermedad
cardiovascular, así como de una amplia variedad de condiciones
inflamatorias, incluyendo trastornos autoinmunes e infecciones
bacterianas y víricas. El reclutamiento de leucocitos en el
endotelio comienza cuando los receptores de las moléculas de
adhesión inducible de la superficie de las células endoteliales
interactúan con contrarreceptores de las células inmunes. Las
células endoteliales vasculares determinan el tipo de leucocitos
(monocitos, linfocitos o neutrófilos) que son reclutados, expresando
selectivamente moléculas específicas de adhesión, tales como la
molécula-1 de adhesión celular vascular
(VCAM-1), molécula-1 de adhesión
intercelular (ICAM-1) y la
E-selectina (ELAM). En la etapa más temprana de la
lesión aterosclerótica, hay una expresión endotelial localizada de
la VCAM-1 y un reclutamiento selectivo de leucocitos
mononucleares que expresan el contrarreceptor de la integrina
VLA-4. Debido a la expresión selectiva de la
VLA-4 sobre los monocitos y linfocitos, pero no
sobre los neutrófilos, la VCAM-1 es importante en la
mediación de la adhesión selectiva de los leucocitos mononucleares.
La VCAM-1 participa como mediadora en trastornos
inflamatorios crónicos tales como asma, artritis reumatoide y
diabetes autoinmune. Se conoce, por ejemplo, que la expresión de la
VCAM-1 e ICAM-1 se ve aumentada en
asmáticos (Pilewski, J.M., et al. Am J. Respir. Cell
Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y.,
et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12,
4-12 (1995)). Adicionalmente, el bloqueo de los
receptores de integrina para la VCAM-1 e
ICAM-1 (VLA-4 y
LFA-1, respectivamente) elimina las respuestas tanto
de la fase temprana como de la tardía en un modelo de ratas
sensibilizadas a la ovalbúmina de las respuestas respiratorias
alérgicas (Rabb, ll. A., et al., Am. J. Respir. Care
Med. 149, 1186-1191 (1994)). También se produce
un aumento en la expresión de las moléculas de adhesión endotelial,
incluyendo las VCAM-1, en la microvasculatura del
sinovium reumatoide (Koch, A. E. et. al., Lab. Invest.
64, 313-322 (1991); Morales-Ducret,
J. et al., Immunol. 149, 1421-1431 (1992).
Los anticuerpos de neutralización dirigidos contra la
VCAM-1 o su contrarreceptor, VI A-4,
pueden retrasar la aparición de diabetes en un modelo de ratones
(ratones NOD) que desarrollan espontáneamente la enfermedad (Yang,
X.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 90,
10494-10498 (1993); Burkly, L.C. et al.,
Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron, J.L.
et al., J. Clin. Invest. 93, 1700-1708
(1994)). Los anticuerpos monoclonales de la VCAM-1
también pueden tener un efecto beneficioso en los modelos animales
de rechazo a transplantes alogénicos, indicando que los inhibidores
de la expresión de la VCAM-1 pueden ser útiles en la
prevención del rechazo a transplantes (Oroez, C. G. et al.,
Immunol. Lett. 32,7-12 (1992)).
La molécula VCAM-1 es expresada
por células tanto en una forma unida a la membrana como es una forma
soluble. La forma soluble de la VCAM-1 ha demostrado
inducir a la quimiotaxía de células endoteliales vasculares in
vitro y estimular una respuesta angiogénica en corneas de rata
(Koch, A. F., et al., Nature 376,
517-519 (1995)). Los inhibidores de la expresión de
la VCAM-1 soluble tienen un valor potencialmente
terapéutico en el tratamiento de enfermedades con un potente
componente angiogénico, incluyendo el crecimiento tumoral y la
metástasis (Folkman, J., y Shing. Y., Biol. Chem.
10931-10934 (1992)).
La VCAM-1 se expresa en células
endoteliales vasculares cultivadas humanas tras la activación por
parte de lipopolisacáridos (LPS) y citoquinas tales como la
interleuquina-1 (IL-1) y el factor
de necrosis tumoral (FNT-a). Estos factores no son
selectivos de la activación de la expresión de moléculas de adhesión
celular.
La posterior conversión de los leucocitos en
macrófagos espumosos resulta en la síntesis de una amplia variedad
de citoquinas inflamatorias, factores de crecimiento y
quimioatrayentes que ayudan a propagar el reclutamiento de
leucocitos y plaquetas, la proliferación de células del músculo
liso, la activación de células endoteliales y la síntesis de
matrices extracelulares característica de una placa aterosclerótica
de maduración.
El análisis molecular de los elementos
reguladores del gen humano de la VCAM-1 que
controla su expresión indica la importancia del papel del factor
nuclear kB (FN-kB), un factor regulador
transcripcional, o de una proteína de unión tipo
FN-kB en la regulación de la sensibilización a la
oxidación-reducción de la expresión del gen de la
VCAM-1. Los factores trancripcionales son proteínas
que activan (o inhiben) la expresión génica dentro del núcleo
celular mediante su unión a secuencias específicas de ADN
denominadas "elementos de control" que se encuentran
generalmente cerca de la región del gen, denominado "promotor",
a partir del cual se inicia la síntesis de ARN.
Los promotores tanto de la VCAM-1
como de la ICAM-1 han sido clonados y
caracterizados. Por ejemplo, ambos promotores contienen múltiples
elementos secuenciales de ADN que pueden unirse al factor de
transcripción, FN-kB (Iademarco, M. F. et. al.,
J. Biol. Chem. 267, 16323-16329 (1992)).
El factor nuclear kB es un factor de
transcripción multisubunitario que se expresa de forma ubicua, y que
es activado en varios tipos de células por un grupo amplio y diverso
de agentes inflamatorios, tales como TNFa, IL-1B,
endotoxina bacteriana y virus de ARN. Desempeña un papel clave en la
mediación de señales inflamatorias y otras señales de estrés
dirigidas al aparato regulador nuclear. Aunque se desconocen las
señales bioquímicas exactas que activan el FN-kB,
este factor transcripcional puede integrar dentro de una vía
molecular común muchos de los factores de riesgo y señales
"causantes" de la aterosclerosis, tales como la hiperlipidemia,
el tabaquismo, la hipertensión y la diabetes mellitus.
La activación del FN-kB en
células endoteliales vasculares por parte de diversas señales puede
ser específicamente inhibida por antioxidantes tales como la
N-acetilcisteína y el ditiocarbamato de pirrolidina.
Esto ha conducido a la hipótesis de que los radicales de oxígeno
desempeñan un importante papel en la activación del
FN-kB a través de un mecanismo de
oxidación-reducción indefinido. Debido a que hay un
elemento de control tipo FN-kB que también regula la
transcripción del promotor de la VCAM-1 de un modo
sensible a la oxidación-reducción, surgió la
hipótesis de que el estrés oxidativo de la lesión aterosclerótica
puede desempeñar un papel en la regulación de la expresión del gen
de la VCAM-1 a través de esta proteína reguladora
transcripcional sensible a la oxidación-reducción.
La patente estadounidense nº: 5.380.747 (PCT / US93 / 10496) revela
por primera vez que la expresión de la VCAM-1 en las
células endoteliales vasculares puede ser inhibida mediante la
administración de una clase de ditiocarbamatos, que incluye el
ditiocarbamato de pirrolidina. Estos ditiocarbamatos son por tanto
útiles en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, y
actualmente han demostrado reducir significativamente la presencia
de lesiones ateroscleróticas en conejos hipercolesterolémicos.
El documento
US-A-5.262.439 muestra un
procedimiento para el tratamiento de una condición relacionada con
la oxidación en un animal mediante la administración a dicho animal
de una dosis farmacéuticamente eficaz de un profármaco de compuesto
de probucol, teniendo dicho profármaco sustitutos hidrolizables de
éster en cualquiera de o ambos grupos fenilhidroxílicos del
compuesto de probucol.
Ha surgido la hipótesis de que la modificación de
la lipoproteína de baja densidad (LDL) a una LDL modificada
oxidativamente (ox-LDL) mediante especies de oxígeno
reactivo es el hecho central que inicia y propaga la aterosclerosis
(Steinberg, et al., N. Engl. J. Med. 1989; 320:915924). La
LDL oxidada es una compleja estructura constituida por al menos
varios materiales oxidados químicamente distintos, cada uno de los
cuales, individualmente o en conjunto, puede modular la expresión
del gen de la molécula de adhesión de la citoquina activada. Los
hidroperóxidos de ácidos grasos tales como el linoleil hidroperóxido
(13-HPODE) son producidos a partir de ácidos grasos
libres mediante lipooxigenasas, y constituyen un importante
componente de la LDL oxidada.
Se ha propuesto que una generación de lípidos
oxidados es formada mediante la acción del sistema de la
lipooxigenasa celular, y que los lípidos oxidados son posteriormente
transferidos a la LDL.
Se produce a partir de entonces una reacción de
propagación dentro de la LDL en el medio catalizado por metales de
transición y/o compuestos sulfhidrílicos. Investigaciones previas
han demostrado que la modificación de ácidos grasos de células
endoteliales cultivadas puede alterar su susceptibilidad al daño
oxidante. El documento PCT / US95 /
05880 revela que los ácidos grasos poliinsaturados y sus hidroperóxidos inducen a la expresión de la VCAM-1, pero no de la ICAM-1 ni de la E-selectina en células endoteliales aórticas humanas, a través de un mecanismo que no está mediado por citoquinas ni otras señales distintas de la citoquina. Esto supuso el descubrimiento fundamental de una importante vía biológica desconocida hasta el momento en las respuestas inmunes mediadas por la VCAM-1. En el documento PCT / US95 / 05880 se informó que la inducción de la VCAM-1 por parte de ácidos grasos poliinsaturados y sus hidroperóxidos es inhibida por ditiocarbamatos, incluyendo el ditiocarbamato de pirrolidina.
05880 revela que los ácidos grasos poliinsaturados y sus hidroperóxidos inducen a la expresión de la VCAM-1, pero no de la ICAM-1 ni de la E-selectina en células endoteliales aórticas humanas, a través de un mecanismo que no está mediado por citoquinas ni otras señales distintas de la citoquina. Esto supuso el descubrimiento fundamental de una importante vía biológica desconocida hasta el momento en las respuestas inmunes mediadas por la VCAM-1. En el documento PCT / US95 / 05880 se informó que la inducción de la VCAM-1 por parte de ácidos grasos poliinsaturados y sus hidroperóxidos es inhibida por ditiocarbamatos, incluyendo el ditiocarbamato de pirrolidina.
\newpage
Dado que actualmente la enfermedad cardiovascular
es la primera causa de mortalidad en Estados Unidos, existe la
necesidad de proporcionar nuevas terapias para su tratamiento. El
aprovisionamiento de nuevos agentes que puedan tratar
simultáneamente la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia, y que
sean capaces de inhibir la expresión de la VCAM-A en
las células endoteliales vasculares constituye un objetivo.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
consiste en proporcionar una composición para utilizarla en la
elaboración de un medicamento destinado a la inhibición de la
VCAM-1, y en concreto, para utilizarlo en el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular seleccionada entre la
angina y la enfermedad de las arterias menores.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar una composición para utilizarla en la elaboración de un
medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad
cardiovascular seleccionada entre la angina y la enfermedad de las
arterias menores, que pueda tratar simultáneamente la
hipercolesterolemia y la hiperlipidemia, y que sea capaz de inhibir
la expresión de la VCAM-1 en las células
endoteliales vasculares.
Se ha descubierto que los monoésteres del
probucol son eficaces en reducir simultáneamente el colesterol,
hacer descender la LDL e inhibir la expresión de la
VCAM-1, y por lo tanto, estos compuestos son útiles
como agentes cardiovasculares compuestos. Como el compuesto muestra
simultáneamente tres importantes actividades protectoras del sistema
vascular, el paciente puede tomar un único fármaco en lugar de
varios distintos para obtener el mismo efecto. Esto debería aumentar
la coherencia de la terapia y la conformidad del paciente.
Fue una sorpresa descubrir que el monoéster de
probucol inhibe la VCAM-1, dado que el probucol por
sí mismo, aunque es un potente antioxidante, no tiene un efecto
significativo en la expresión de la VCAM-1. Tampoco
los diésteres de probucol ni las estatinas afectan
significativamente a la expresión de la VCAM-1.
También se ha descubierto que el éster de ácido
monosuccínico del probucol reduce sólo en una pequeña cantidad la
HDL en conejos y no afecta a la HDL en ratones ni en monos. Por el
contrario, el probucol reduce la LDL sólo en una pequeña cantidad,
reduciendo significativamente la HDL. Las estatinas reducen la LDL y
pueden o no afectar a la HDL.
Se ha descubierto además que los monoésteres de
probucol, y en concreto, el éster de ácido monosuccínico del
probucol (denominado aquí como "MSE"), inhibe selectivamente la
expresión de los genes de la VCAM-1 y
MCP-1 inducida por el FNT, pero no de la
ICAM-1 en células endoteliales aórticas humanas. El
MSE no afecta a la activación del FN-kB. El MSE se
utiliza aquí como ejemplo de monoéster de probucol. El uso del MSE
como ejemplo es únicamente por comodidad en el discurso, sin que se
pretenda limitar el alcance de la invención.
Debido al descubrimiento de que los monoésteres
de probucol, y en concreto, el éster de ácido succínico del
probucol, bloquean la expresión inducida de la molécula de adhesión
superficial de las células endoteliales VCAM-1,
éstos resultan útiles en el tratamiento de las enfermedades que sean
mediadas por la VCAM-1, incluyendo la angina y la
enfermedad de las arterias menores, así como enfermedades
inflamatorias no cardiovasculares que son mediadas por la
VCAM-1. Los compuestos también pueden utilizarse en
el tratamiento de los rechazos a transplantes
cardíacos.
cardíacos.
Los compuestos aquí descritos son útiles tanto en
el tratamiento médico primario como en el adjuntivo de la angina.
Estos compuestos pueden ser administrados para tratar la enfermedad
de los vasos menores, que no puede ser tratada mediante cirugía ni
angioplastia, u otra enfermedad de los vasos sanguíneos en la que la
cirugía no sea una opción. Los compuestos también pueden utilizarse
para estabilizar a los pacientes antes de someterlos a una terapia
de revascularización.
En una realización alternativa, los compuestos
aquí revelados pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades
cutáneas inflamatorias que son mediadas por la
VCAM-1, y en concreto, de trastornos endoteliales
humanos que son mediados por la VCAM-1, que
incluyen, pero no se limitan a, asma, soriasis, dermatitis
eczematosa, sarcoma de Kaposi, esclerosis múltiple, así como
trastornos proliferativos de las células del músculo liso.
En todavía otra realización, los compuestos
revelados aquí pueden ser seleccionados para tratar condiciones
antiinflamatorias que sean mediadas por leucocitos
mononucleares.
La figura 1 es un diagrama de barras que
representa la comparación entre el efecto del éster de ácido
monosuccínico del probucol (MSE) y del probucol a 2,5 \muM, 5
\muM, 10 \muM y 100 \muM sobre la expresión de la
VCAM-1 en las células CEAH.
La figura 2 es un diagrama de barras que
representa la comparación entre el efecto del éster de ácido
monosuccínico del probucol (MSE) y del probucol a 2,5 \muM, 5
\muM, 10 \muM y 100 \muM sobre la expresión de la
ICAM-1 en las células CEAH.
La figura 3 es un diagrama de barras que
representa la comparación entre el efecto de 10 \muM de éster de
ácido monosuccínico del probucol (MSE), de 50 \muM de probucol y
del factor FNT sobre la expresión de la MCP-1 en las
células endoteliales aórticas humanas (CEAH).
La figura 4 ilustra el efecto del éster de ácido
monosuccínico del probucol (MSE) (10 y 25 \muM) y del probucol (50
\muM) sobre la expresión génica en CEAH.
La figura 5 es un diagrama de barras que muestra
el efecto del éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) y del
probucol sobre el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo de
conejos alimentados a base de lípidos.
La figura 6 es un diagrama de barras que muestra
la comparación entre la concentración de éster de ácido
monosuccínico del probucol (MSE) y del probucol en el plasma
sanguíneo de conejos tras tres semanas de tratamiento.
La figura 7 es una gráfica que muestra el efecto
del éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) sobre el
colesterol total en suero sanguíneo en un modelo de conejos
hipercolesterolémicos durante seis semanas.
La figura 8 es un diagrama de barras que muestra
el efecto del éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) sobre
el colesterol total, cLDL, cVLDL, cILDL, cHDL y TG en conejos
alimentados a base de lípidos tras seis semanas.
La figura 9 es una gráfica que representa el
porcentaje de superficie aórtica cubierta por las lesiones en
conejos alimentados a base de lípidos sin tratamiento y en aquéllos
tratados con éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE).
La figura 10 es una gráfica que representa el
nivel en plasma sanguíneo del éster de ácido monosuccínico del
probucol (MSE) en micromoles, en función de los días de
tratamiento.
La figura 11 es un diagrama de barras del
colesterol total, VLDL, IDL, LDL, HDL y triglicéridos en el ratón
noqueado con ApoE dos semanas después de la administración oral del
éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) frente a un control
en mg/ml.
La figura 12 es una gráfica que muestra el
descenso en el suero sanguíneo de la LDL en monos
hipercolesterolémicos a lo largo de los días que dura la
administración del éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) y
después de la misma.
La figura 13 es un diagrama de barras que muestra
el efecto del éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) sobre
la LDL en suero sanguíneo de monos hipercolesterolémicos.
La figura 14 es un diagrama de barras que muestra
el efecto de la administración oral en ratas durante dos semanas del
éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) a 1.000 mg/kg/d
frente a un control sobre proteínas totales, calcio, fosfato,
glucosa, BUN y colesterol, en unidades arbitrarias.
La figura 15 es un diagrama de barras que muestra
el efecto de la administración oral en ratas durante dos semanas del
éster de ácido monosuccínico del probucol (MSE) a 1.000 mg/kg/d
frente a un control sobre albúmina, creatinina, ácido úrico y
bilirrubina total, en unidades arbitrarias.
El término "monoéster de probucol", como se
utiliza aquí, incluye (i) cualquier monoéster de probucol que se
encuentre descrito en la patente estadounidense nº: 5.262.439, por
ejemplo, ésteres de ácido carboxílico y ésteres de ácido
dicarboxílico y sales de los mismos; (ii) cualquier monoéster de
probucol que tenga una solubilidad en agua mayor que la del
probucol, y que reduzca el colesterol del plasma sanguíneo,
disminuya la LDL e inhiba la expresión de la VCAM-1,
como se describe en detalle aquí. En una realización, los
monoésteres de probucol incluyen ésteres de ácido dicarboxílico de
probucol, incluyendo, pero no limitándose a, ésteres de ácido
succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido
sebácico, ácido azelaico y ácido maleico. En otra realización, el
grupo éster incluye un resto funcional que aumenta la solubilidad
del compuesto con respecto al probucol, incluyendo, pero no
limitándose a, ácidos dicarboxílicos saturados e insaturados y sales
de los mismos, ácidos aminocarboxílicos y sales de los mismos,
ácidos carboxílicos que contienen aldehídos y sales de los mismos,
un grupo amino, una sal de un grupo amino, un grupo amido, grupos
aldehídos y sales de los mismos. En todavía otra realización, el
éster tiene un resto funcional seleccionado entre el grupo
constituido por ácidos sulfónicos, ésteres de ácido sulfónico,
ácidos fosfóricos, ésteres de ácido fosfórico, fosfatos cíclicos,
grupos polihidroxialquilos, grupo carbohidrato,
C(O)-espaciador-SO_{3}H, en
el que el espaciador es -(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}-CO-,
(CH_{2})_{n}-N-,
-(CH_{2})_{n}-O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2}O)-,
(OCH_{2})-, (SCH_{2})-, (CH_{2}S)-,
-(aril-O)-, -(O-aril)-,
-(alquil-O)-, -(O-alquil)-, siendo n
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
C(O)-espaciador-SO_{3}M, en
el que M es un metal usado para formar una sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, sodio o potasio;
C(O)-espaciador-PO_{3}H_{2};
C(O)-espaciador-PO_{3}M_{2};
C(O)-espaciador-PO_{3}HM;
C(O)-espaciador-PO_{4}H;
C(O)-espaciador-PO_{4}M;
SO_{3}M; - PO_{3}H_{2}; -PO_{3}M_{2}; -PO_{3}HM;
fosfatos cíclicos, polihidroxialquilo, grupos carbohidratos,
C(O)-espaciador-[O(alquilo(C_{1-3}))_{p}]_{n},
en el que n es como se define anteriormente y p es 1, 2 ó 3;
[O(alquilo(C_{1-3}))_{p}]_{n};
alquilo inferior de carboxilo; alquilo inferior de alquilcarbonilo
inferior; alquilo inferior de N,N-dialquil amino;
alquilo inferior de piridilo; alquilo inferior de imidazolilo;
alquilo inferior de morfolinilo; alquilo inferior de pirrolidinilo;
alquilo inferior de tiazolinilo; alquilo inferior de piperidinilo;
hidroxialquilo inferior de morfolinilo; N-pirrilo;
alquilo inferior de piperazinilo; alquilo inferior de
N-alquil piperazinilo; alquilo inferior de
triazolilo; alquilo inferior de tetrazolilo; alquilo inferior de
tetrazolilamino o alquilo inferior de tiazolilo.
El término "derivado farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un derivado del compuesto activo que al
ser administrado al receptor, es capaz de proporcionar directa o
indirectamente el precursor, o que muestra actividad por sí
mismo.
El término "grupo saliente fisiológicamente
clivable" se refiere a un resto que puede ser clivado in
vivo desde la molécula a la que está unido, e incluye, pero no
se limita a, un anión orgánico o inorgánico, un catión
farmacéuticamente aceptable, acilo (incluyendo, pero no limitándose
a, (alquil)C(O), incluyendo acetilo, propionilo y
butirilo), alquilo, fosfato, sulfato y sulfonato.
Los monoésteres de probucol destinados a un uso
en el tratamiento de angina, enfermedad de arterias menores y
trastornos inflamatorios deberían seleccionarse en función de que
posean la lipofilidad adecuada para localizarse en el sitio
afectado. El compuesto no debería compartimentarse en regiones de
baja renovación tales como los depósitos de grasa. En una
realización preferida para el tratamiento de la angina y enfermedad
de arterias menores, la farmacocinética del compuesto no debería
verse seriamente afectada por una insuficiencia cardiaca congestiva
o una insuficiencia renal.
El compuesto activo o una mezcla de los
compuestos son administrados de cualquier manera apropiada,
incluyendo, pero no limitándose a, una manera sistemática, que
incluye la administración oral, intravenosa o tópica, que incluye la
vía transdérmica. Un intervalo posológico general será de 0,1 a 500
mg/kg de peso corporal con un régimen posológico que varía de una
vez, un día sí y un día no, a dos o varias veces al día. La duración
de la dosificación variará desde una única dosis ofrecida sólo una
vez o dos veces al día a varias dosis ofrecidas a lo largo del curso
de dos a seis semanas.
En la terapia cardiovascular, los compuestos
también pueden ser administrados directamente en la pared vascular
mediante catéter de balón por perfusión después o en lugar de una
angioplastia coronaria u otra angioplastia arterial. Como ejemplo,
se administran de 2 a 5 mL de una solución fisiológicamente
aceptable que contiene aproximadamente de 1 a 500 mM del compuesto o
mezcla de los compuestos a una presión de 1 a 5 atmósferas. A partir
de entonces, en el curso de las seis meses siguientes, durante el
período de máximo riesgo de restenosis, los compuestos activos son
administrados a través de otras vías y regímenes posológicos
adecuados.
Se utilizan tratamientos relativamente breves con
los compuestos activos para causar la "reducción" de las
lesiones producidas por la enfermedad de las arterias coronarias que
no pueden ser tratadas ni mediante angioplastia ni mediante cirugía.
Un ejemplo no restrictivo de tratamiento de corta duración consiste
en una dosificación durante de dos a seis meses que varía de 0,5 a
500 mg/kg de peso corporal proporcionada en períodos que varían de
una vez, un día sí y un día no, a tres veces al día.
Se pueden emplear tratamientos de mayor duración
para evitar el desarrollo de lesiones avanzadas en pacientes de alto
riesgo. Un tratamiento de larga duración puede extenderse a años con
dosis que varían de 0,5 a 500 mg/kg de peso corporal administradas a
intervalos que varían de una vez, un día sí y un día no, a tres
veces al día.
Los compuestos activos también se pueden
administrar en el período inmediatamente anterior y posterior a una
angioplastia coronaria con el fin de reducir o eliminar una
respuesta inflamatoria y proliferativa anormal que actualmente
conduce a una restenosis clínicamente significativa.
Los compuestos activos pueden ser administrados
en combinación con otros medicamentes utilizados en el tratamiento
de la enfermedad cardiovascular, incluyendo inhibidores de la
agregación plaquetaria, tales como la aspirina; agentes
antitrombóticos, tales como la coumadina; bloqueadores del canal del
calcio, tales como verapamil, diltiazem y nifepidina; inhibidores de
la enzima conversora de la angiotensina (ECA), tales como captopril
y enalopril; y \beta-bloqueantes tales como
propanalol, terbutalol y labetalol. Los compuestos también pueden
ser administrados en combinación con antiinflamatorios no
esteroideos, tales como ibuprofeno, indometacina, fenoprofeno, ácido
mefenámico, ácido flufenámico, sulindac. El compuesto también se
puede administrar con corticosteroides.
El MSE administrado mediante pellas implantadas
por vía subcutánea (150 mg/kg/día de liberación de pellas) bloquea
la expresión génica inducida por la LPS de la VCAM-1
y MCP-1 en los pulmones de un modelo de ratones.
La administración oral del MSE (150 mg/kg/día)
durante seis semanas reduce los niveles de plasma sanguíneo total,
de contenido de ApO-B y de colesterol HDL de un
modelo de conejos blancos neocelandeses. Los efectos producidos
sobre el colesterol sanguíneo vienen acompañados por una notable
inhibición de la formación de lesiones de aterosclerosis,
acumulación de macrófagos y expresión de la
VCAM-1.
\newpage
La administración de MSE durante dos semanas
reduce selectivamente las lipoproteínas que contienen apoB en
modelos de ratones negros C57 y ratones noqueados con apoE sometidos
a una dieta basada en colesterol, sin que afecte a la HDL.
El MSE no es un mutágeno en la prueba bacteriana
de Ames. La administración oral de 1.000 mg/kg/día de MSE durante
dos semanas a ratas no resultó en ninguna muerte y no tuvo afecto en
los valores de electrolitos ni hematocritos sanguíneos. Se
observaron aumentos en la HDL, fosfatasa alcalina, SGOT y SGPT
sanguíneas, pero no resultaron estadísticamente diferentes de los
del grupo sin tratamiento y no fueron acompañados por cambios en la
morfología o la histopatología del hígado.
Para las aplicaciones tópicas destinadas al
tratamiento de trastornos cutáneos inflamatorios, el compuesto
seleccionado debería formularse para ser absorbido por la piel en
una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico en
la zona aquejada. El monoéster de probucol debe ser fisiológicamente
aceptable. En general, se aceptan los compuestos con un índice
terapéutico de al menos 2, y preferiblemente, de al menos 5 ó 10. El
índice terapéutico se define como CE_{50}/CI_{50}, en el que
CE_{50} es la concentración de compuesto que inhibe la expresión
de la VCAM-1 en un 50%, y CI_{50} es la
concentración de compuesto qué es tóxico para el 50% de las células
diana. La toxicidad celular puede ser medida mediante recuentos
directos de células, exclusión con azul trypan o varios estudios de
la actividad metabólica tales como la incorporación de
3H-timidina, como es conocido por los expertos en la
técnica.
La invención se ilustra en mayor detalle con los
siguientes ejemplos, que usan MSE como compuesto modelo. Esto es
sólo a modo de ejemplo, y no se pretende limitar el alcance de la
invención. Se puede usar cualquier otro monoéster de probucol como
se define aquí para tratar una enfermedad cardiovascular
seleccionada entre angina y enfermedad de las arterias menores, así
como trastornos inflamatorios de una manera sustancialmente
similar.
La figura 1 es un diagrama de barras que muestra
la comparación entre el efecto del éster de ácido monosuccínico del
probucol y del probucol a 2,5 \muM, 5 \muM, 10 \muM y 100
\muM sobre la expresión de la VCAM-1 en las
células endoteliales aórticas humanas in vitro como un
porcentaje de la expresión de la VCAM-1 inducida
únicamente por el FNT. Se incubaron las células durante dieciséis
horas en un medio de cultivo celular a 37ºC en una incubadora de
cultivo tisular. Trascurridas dieciséis horas, se lavaron las
células y se incubaron con anticuerpos de la VCAM-1.
Se determinó la cantidad de anticuerpos unidos a las células
mediante un ensayo colorimétrico ELISA, utilizando anticuerpos
conjugados con peroxidasa de rábano picante de los anticuerpos de la
VCAM-1. Como se indica, el MSE inhibe la expresión
de la VCAM-1 bajo estas condiciones, mientras que el
probucol no tiene un efecto apreciable sobre la VCAM.
La figura 2 es un diagrama de barras que muestra
la comparación entre el efecto del éster de ácido monosuccínico del
probucol y del probucol a 2,5 \muM, 5 \muM, 10 \muM y 100
\muM sobre la expresión de la ICAM-1 en las
células endoteliales aórticas humanas in vitro como un
porcentaje de la expresión de la ICAM-1 inducida
únicamente por el FNT. Se incubaron las células durante dieciséis
horas en un medio de cultivo celular a 37ºC en una incubadora de
cultivo tisular. Trascurridas dieciséis horas, se lavaron las
células y se incubaron con anticuerpos de la ICAM-1.
Se determinó la cantidad de anticuerpos unidos a las células
mediante un ensayo colorimétrico ELISA, utilizando anticuerpos
conjugados con peroxidasa de rábano picante de los anticuerpos de la
VCAM-1. Como se indica, el MSE sólo tuvo un efecto
ligero sobre la expresión de la ICAM-1, que no
dependió mucho de la concentración, mientras que el probucol no tuvo
un efecto apreciable sobre la ICAM.
La figura 3 es un diagrama de barras que muestra
la comparación entre el efecto producido por 10 \muM de éster de
ácido monosuccínico del probucol, 50 \muM de probucol y el FNT
sobre la expresión de la MCP-1 en células
endoteliales aórticas humanas (CEAH). Se trataron las células bien
sólo con FNT o en combinación con 10 micromoles de éster de ácido
monosuccínico del probucol durante cuatro horas. Se cosechó el medio
de cultivo celular y se usó para cuantificar la cantidad de
MCP-1 mediante un ensayo colorimétrico ELISA. Como
se ilustra, el monoéster de probucol inhibió la expresión de la
MCP-1 en una mayor medida que el propio probucol. La
MCP-1 es una proteína quimioatrayente que recluta
monocitos para las lesiones ateroscleróticas.
La figura 4 es un análisis de Northern blot de la
expresión génica de VCAM-1 y MCP-1
de ARN aislado de pulmones de ratones noqueados con ApoE desafiado
con LPS. Se administró MSE, probucol y placebo por vía subcutánea a
los ratones en una pella de liberación temporal de 90 días con 400
mg. Tras una semana, fueron desafiados intraperitonealmente con 1
mg/kg de LPS. Trascurridas dos horas, los animales fueron
sacrificados y sus pulmones, congelados para un aislamiento de ARN.
Se dividió el ARN por tamaños mediante electroforesis en gel del
agarosa al 1% desnaturalizante, se transfirieron a una membrana de
nylon y se hibridaron con una sonda de ADNc de ratón marcado con
^{32}P específico de JE. La membrana fue posteriormente vaciada e
hibridada con un ADNc de ratón específico de VCAM-1
y luego con una sonda de ADNc de pollo específico de
\beta-actina.
La figura 5 es un diagrama de barras que muestra
el efecto del éster de ácido monosuccínico del probucol y del
probucol sobre los niveles de colesterol total y colesterol de
lipoproteína en el plasma sanguíneo de conejos sometidos a una dieta
basada en lípidos. Los conejos fueron alimentados con comida con un
alto contenido en grasas (0,5% de colesterol y 3% de aceite de coco)
que contenía un 0,5% peso total / peso total de MSE o probucol
durante tres semanas. Los animales de control fueron alimentados con
la misma comida, pero sin añadir fármaco. Se separaron las
fracciones de lipoproteínas del plasma total mediante cromatografía
rápida en fase líquida y se analizó el contenido de colesterol. El
MSE resultó en una reducción estadísticamente significativa de todas
las fracciones de lipoproteínas, y el probucol sólo del colesterol
HDL (p < 0,05).
Se administró MSE o probucol a los conejos en
comida con alto contenido en grasas (0,5% de colesterol y 3% de
aceite de coco) a una concentración del 0,5% peso total / peso total
durante tres semanas. Se extrajeron los fármacos del plasma con
éter, y se analizaron mediante cromatografía líquida de alta
presión. Como se indicó, el nivel de probucol y MSE era similar,
aunque, como se muestra en los ejemplos anteriores, los compuestos
tuvieron un efecto significativamente distinto sobre los niveles de
colesterol y lipoproteínas en plasma.
Se trataron células endoteliales aórticas humanas
únicamente con FNT o con una combinación con MSE o PDTC 25 mM
durante un período de bien una hora, dos horas o cuatro horas. Se
lavaron las células y se prepararon los extractos nucleares para
realizar un análisis de cambios en gel mediante una sonda promotora
de la VCAM-1. Se determinó que el MSE no afecta a la
activación FN-kB, mientras que el PDTC no inhibe la
activación FN-Kb.
Se sometieron conejos blancos neocelandeses a una
dieta alta en grasas y colesterol (0,5%) con y sin un 0,5% en peso
(aproximadamente, 150 mg/kg/día) bien de MSE o probucol durante seis
semanas. La figura 8 es un diagrama de barras que muestra el efecto
del éster de ácido monosuccínico del probucol sobre el colesterol
total, cLDL, cVLDL, cILDL, cHDL y triglicéridos (TG) en conejos
alimentados a base de lípidos tras seis semanas. Tras seis semanas,
se separaron las fracciones de lipoproteínas del plasma entero
mediante cromatografía rápida en fase líquida, y se analizaron en
busca del contenido de colesterol y triglicéridos. Como se indicó en
el ejemplo 8, el colesterol total, así como el colesterol en VLDL y
IDL tuvo una reducción mayor mediante el tratamiento con MSE que
con
probucol.
probucol.
Se sacrificaron los conejos descritos en el
ejemplo 8 y se extrajeron las aortas. Se mancharon las aortas con
sudan-4 y se analizó el alcance del manchado. La
figura 9 es una gráfica que muestra el porcentaje de superficie
aórtica cubierta por lesiones en conejos sometidos a una dieta a
base de lípidos con y sin tratamiento de MSE. Las aortas de los
conejos que habían recibido MSE estaban mucho menos manchadas,
indicando una disminución de la aterosclerosis en aquéllos tratados
con éster de ácido monosuccínico del probucol.
Las secciones de las aortas fueron
inmunomanchadas para obtener la expresión de la
VCAM-1 y la acumulación de macrófagos mediante la
utilización de anticuerpos de la VCAM-1 o antígeno
Ram-11. El tratamiento con MSE redujo
significativamente la expresión de la VCAM-1 y la
acumulación de macrófagos (i.e., aproximadamente más del 75%). En un
experimento similar, la misma dosis de probucol fue mucho menos
eficaz (menos del 25% de reducción en la expresión de la
VCAM-1 y la acumulación de macrófagos).
Se transformaron monos cynomolgus en
hipercolesterolémicos antes de administrarles la dosis de MSE,
sometiéndolos a una dieta alta en grasa y colesterol. Luego se
administraron a los monos dosis de MSE (100 mg/kg/día) por vía oral
durante dos semanas. El porcentaje de colesterol LDL en el suero
sanguíneo de los monos disminuyó en un intervalo del 4 al 60% a lo
largo de este período de tiempo. Se suspendió entonces la
administración de fármaco, y se comprobó el nivel de colesterol en
sangre del día 29. El nivel de colesterol había vuelto al nivel
previo al tratamiento y se había mantenido.
La figura 10 es una gráfica que representa el
nivel en plasma sanguíneo del éster de ácido monosuccínico del
probucol en micromoles, en función de los días de tratamiento. Como
se indica, el nivel en plasma sanguíneo del MSE permanece bastante
constante.
La figura 11 es un diagrama de barras que muestra
el colesterol total, VLDL, IDL, LDL, HDL y triglicéridos en el ratón
noqueado con ApoE dos semanas después de la administración oral del
éster de ácido monosuccínico del probucol (150 mg/kg/día) frente a
un control en mg/ml.
La figura 12 es una gráfica que muestra el
descenso reversible de la LDL en monos hipercolesterolémicos a lo
largo de los días que dura la administración del éster de ácido
monosuccínico del probucol y después de la misma.
La figura 13 es un diagrama de barras que muestra
el efecto del éster de ácido monosuccínico del probucol sobre la LDL
en suero sanguíneo de monos hipercolesterolémicos.
La figura 14 es un diagrama de barras que muestra
el efecto de la administración oral en ratas durante dos semanas de
1.000 mg/kg/día de éster de ácido monosuccínico del probucol frente
a un control sobre el contenido de proteínas totales, calcio,
fosfato, glucosa, BUN y colesterol, en unidades arbitrarias.
La figura 15 es un diagrama de barras que muestra
el efecto de la administración oral en ratas durante dos semanas de
1.000 mg/kg/día de éster de ácido monosuccínico del probucol frente
a un control sobre la cantidad de albúmina, creatinina, ácido úrico
y bilirrubina total, en unidades arbitrarias.
Se ha observado que existe una diferencia en el
efecto del MSE y del probucol producido en ratones con respecto al
producido en conejos y monos, en términos del efecto causado sobre
el colesterol total y la LDL. El MSE es significativamente más
eficaz en la reducción tanto del colesterol como de la LDL en
conejos y monos que en ratones. El MSE parece tener el mismo efecto
que el probucol en ratones, i.e., un efecto mínimo, si es que hay
alguno, sobre estos dos factores. Sin embargo, el MSE inhibe la
expresión de la VCAM-1 en todas las especies
analizadas.
Cualquier humano, equino, canino, bovino y otros
animales, y en particular, mamíferos que padecen alguna de las
enfermedades descritas aquí, incluyendo trastornos cardiovasculares
y condiciones inflamatorias mediadas por la VCAM-1,
pueden ser tratados mediante la administración de una cantidad
eficaz de uno o más de los compuestos anteriormente identificados,
o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales
activos pueden ser administrados por cualquier vía apropiada, por
ejemplo, oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o
tópica.
El término "sales o complejos farmacéuticamente
aceptables", como se utiliza aquí, se refiere a las sales y los
complejos que conservan la actividad biológica deseada de los
compuestos anteriormente identificados y muestran mínimos efectos
toxicológicos no deseados. Ejemplos no restrictivos de tales sales
son (a) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tánnico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido
poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico
y ácido poligalacturónico; (b) sales de adición básica formadas con
cationes metálicos polivalentes tales como zinc, calcio, bismuto,
bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio,
potasio y similares, o con un catión orgánico formado a partir de
N,N-dibenziletileno-diamina,
D-glucosamina, amonio, tetraetilamonio o
etilenodiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); p.ej.: una sal de
tannato de zinc o similares.
El compuesto activo se incluye en el vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente
para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz
sin causarle efectos tóxicos graves. Un dosis preferida de compuesto
activo para todas las condiciones anteriormente mencionadas
pertenece al intervalo de aproximadamente 0,1 a 500 mg/kg,
preferiblemente, de 1 a 100 mg/kg/día. Se puede calcular el
intervalo posológico eficaz de los derivados farmacéuticamente
aceptables en base al peso del precursor por administrar. Si el
derivado muestra actividad por sí mismo, la dosis eficaz puede
estimarse como anteriormente, utilizando el peso del derivado, o
mediante otros procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica.
Para una administración sistémica, el compuesto
es convenientemente administrado en cualquier forma de dosificación
unitaria adecuada, incluyendo pero no limitándose a una que contenga
de 1 a 3.000 mg, preferiblemente, de 5 a 500 mg de ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria. Habitualmente, resulta
conveniente una dosis oral de 25-250 mg. El
ingrediente activo debería ser administrado para alcanzar
concentraciones máximas de compuesto activo en el plasma sanguíneo
de aproximadamente 0,1 a 100 mM, preferiblemente, de aproximadamente
1 a 10 mM. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyección
intravenosa de una solución o formulación del ingrediente activo,
opcionalmente salina, o un medio acuoso o administrándolo como un
bolo del ingrediente activo.
La concentración de compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de los índices de absorción,
distribución, desactivación y excreción del fármaco, así como de
otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Se debe
entender que para cualquier sujeto en concreto, se deben ajustar
regímenes posológicos específicos a lo largo del tiempo según la
necesidad individual y el juicio profesional de la persona que
administre o supervise la administración de las composiciones, y que
los intervalos de concentración aquí expuestos son únicamente a modo
de ejemplo, y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la
composición reivindicada. El ingrediente activo puede ser
administrado de una vez o puede ser dividido en un número de dosis
más pequeñas para ser administrado a intervalos variables de
tiempo.
Las composiciones orales generalmente incluirán
un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden ser
introducidas en cápsulas de gelatina o comprimidas en comprimidos.
Con el objetivo de realizar una administración terapéutica oral, se
puede incorporar el compuesto activo con excipientes y utilizarlo en
forma de comprimidos, grageas o cápsulas. Se pueden incluir agentes
aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes
como parte de la composición.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas, las
grageas o similares pueden contener cualquiera de los siguientes
ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal
como celulosa microcristalina, goma tragacant o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante tal
como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal
como estearato de magnesio o esterotes; un agente deslizante, tal
como dióxido de silicona coloidal; un agente edulcorante tal como
sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, metil
salicilato o esencia de naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además de un
material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite
graso. Además las formas unitarias de dosificación pueden contener
otros materiales varios que modifiquen la forma física de la unidad
de dosificación, por ejemplo, cubiertas de azúcar, laca o otros
agentes entéricos.
El compuesto activo, o la sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado como un
componente de un elixir, una suspensión, un jarabe, un tampón, una
goma de mascar o similares. El jarabe puede contener, además de los
compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes, y sabores.
El compuesto activo, o las sales o los derivados
farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden ser
administrados junto con otros materiales activos que no perjudiquen
la acción deseada o con materiales que complementan la acción
deseada, tales como antibióticos, funguicidas, antiinflamatorios o
compuestos antivirales. Los compuestos activos pueden ser
administrados con agentes reductores de lípidos tales como probucol
y ácido nicotínico; inhibidores de la agregación plaquetaria tales
como la aspirina; agentes antitrombóticos tales como la coumadina;
bloqueadores del canal del calcio tales como verapamil, diltiazem y
nifepidina; inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(ECA) tale como captopril y enalopril; y
\beta-bloqueadores tales como propanalol,
terbutalol y labetalol. Los compuestos también pueden ser
administrados en combinación con agentes antiinflamatorios no
esteroideos tales como ibuprofeno, indometacina, aspirina,
fenoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico, sulindac. El
compuesto también puede ser administrado con corticosteroides.
Las soluciones o suspensiones usadas para una
aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden
incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como el
agua para inyección; solución salina, aceite fijos, polietilen
glicoles, glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos;
agentes antibacterianos tales como alcohol de bencilo o metil
parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de
sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilenodiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como
cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar
incluida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis
múltiple de vidrio o plástico.
Se conocen vehículos adecuados para una
aplicación tópica, e incluyen lociones, suspensiones, ungüentos,
cremas, geles, tinturas, pulverizadores, polvos, pastas, parches
transdérmicos de liberación lenta, aerosoles para el asma y
supositorios para una aplicación rectal, vaginal, nasal o por la
mucosa oral.
Se pueden usar agentes espesantes, emolientes y
estabilizadores para preparar las composiciones tópicas. Los
ejemplos de agentes espesantes incluyen vaselina neutra, cera de
abejas, goma xantana o polietilen glicol; humectantes tales como
sorbitol; emolientes tales como aceite mineral, lanolina y sus
derivados o squalene. Existen varias soluciones y ungüentos
comercialmente disponibles.
Se pueden añadir aromatizantes o edulcorantes
naturales o artificiales para potenciar el sabor de las
preparaciones tópicas aplicadas para un efecto local en las
superficies mucosas. Se pueden añadir tintes o colorantes inertes,
particularmente, en el caso de las preparaciones diseñadas para una
aplicación en la superficie de las mucosas orales.
Los compuestos activos pueden prepararse con
vehículos que protejan el compuesto frente a una liberación rápida,
tales como una formulación con liberación controlada, que incluyen
implantes y sistemas de administración en microcápsulas. Se pueden
utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como
acetato de etilen vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico,
colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Hay muchos
procedimientos patentados para la preparación de tales formulaciones
o generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
Si se administran por vía intravenosa, los
vehículos preferidos son soluciones salinas fisiológicas o
soluciones salinas con tampón de fosfato (PBS).
El compuesto activo también puede ser
administrado a través de un parche transdérmico. Los procedimientos
para preparar parches transdérmicos son conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, véase Brown, L., y Langer,R.,
"Transdermal Delivery of Drugs", Annual Review of Medicine,
39: 221-229 (1988).
En otra realización, los compuestos activos son
preparados con vehículos que protegerán el compuesto frente a una
eliminación rápida del cuerpo, tales como una formulación con
liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de
administración en microcápsulas. También se pueden usar polímeros
biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilen
vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres y ácido poliláctico. Los procedimientos para la
preparación de tales formulaciones resultarán obvios para los
expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener
comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las
suspensiones liposomales también pueden ser vehículos
farmacéuticamente aceptables. Éstas se pueden preparar según los
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, como se describe en la patente estadounidense nº:
4.522.811. Como ejemplo, las formulaciones liposomales se pueden
preparar disolviendo un lípido o lípidos adecuados (tales como
estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina,
aracadoil fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente orgánico,
que luego es evaporado, dejando tras de sí una película seca de
lípido sobre la superficie del recipiente. Luego se introduce en el
recipiente una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados
de monofosfato, difosfato y/o trifosfato. Posteriormente, se hace
girar manualmente el recipiente para despegar el material lipídico
de los lados del mismo y dispersar la acumulación de lípidos,
formando así la suspensión liposomal.
Cualquier modificación o variación de la presente
invención resultará evidente para los expertos en la técnica a
partir de lo anterior. Se considera que todas estas realizaciones
pertenecen al alcance de esta invención.
Claims (34)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de
un monoéster de probucol o una sal farmacéuticamente aceptable en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
cardiovascular seleccionada entre angina o enfermedad de las
arterias menores.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monosuccínico del probucol.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monoglutárico del probucol.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monoadípico del probucol.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monosubérico del probucol.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monosebácico del probucol.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monoazelaico del probucol.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
monoéster es el éster de ácido monomaleico del probucol.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que la
enfermedad cardiovascular es mediada por la
VCAM-1.
10. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el tratamiento está en
combinación con un segundo agente cardiovascular seleccionado entre
una agente reductor de lípidos, un inhibidor de la agregación
plaquetaria, un agente antitrombótico, un bloqueador del canal del
calcio, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina
(ECA) y un \beta-bloqueador.
11. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un monoéster de probucol o una sal farmacéuticamente aceptable en
la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monosuccínico del probucol.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monoglutárico del probucol.
14. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monoadípico del probucol.
15. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monosubérico del probucol.
16. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monosebácico del probucol.
17. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monoazelaico del probucol.
18. El uso de la reivindicación 11, en el que el
monoéster es el éster de ácido monomaleico del probucol.
19. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad inflamatoria es mediada por la
VCAM-1.
20. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es un trastorno endotelial humano.
21. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es asma.
22. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es soriasis.
23. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es dermatitis eczematosa.
24. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es sarcoma de Kaposi.
25. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es esclerosis múltiple.
26. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad es un trastorno proliferativo de las células del músculo
liso.
27. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración oral.
28. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración tópica.
29. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración intravenosa.
30. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración subcutánea.
31. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración parenteral.
32. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración intradérmica.
33. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es adecuado
para una administración transdérmica.
34. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para un
humano.
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