ES2283933T3 - Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Éster del ácido succínico de probucol para la
inhibición de la expresión de VCAM-1.
Esta invención pertenece al área de los
procedimientos y composiciones para la inhibición de la expresión
de VCAM-1 y, en particular, para el tratamiento de
enfermedades mediadas por VCAM-1, que incluyen
enfermedades cardiovasculares e inflamatorias.
La cardiopatía coronaria (CC) sigue siendo la
causa principal de muerte en los países industrializados. La causa
principal de la CC es la aterosclerosis, una enfermedad
caracterizada por la deposición de lípidos en la pared de las
arterias, que provoca el estrechamiento del paso de los vasos y
finalmente el endurecimiento del sistema vascular.
La aterosclerosis tal como se manifiesta en su
complicación clínica principal, la cardiopatía isquémica, continúa
siendo una causa principal de muerte en los países industrializados.
Actualmente se acepta claramente que la aterosclerosis puede
iniciarse con lesión local en el endotelio arterial seguido de
proliferación de células de músculo liso arterial de la capa media
a la capa íntima junto con deposición de lípidos y acumulación de
células espumosas en la lesión. Al irse desarrollando la placa
aterosclerótica, progresivamente obstruye más y más el vaso
sanguíneo afectado y eventualmente puede provocar isquemia o
infarto. Por lo tanto, es deseable proporcionar procedimientos de
inhibir el progreso de la aterosclerosis en pacientes que lo
necesitan.
La enfermedad cardiovascular se ha relacionado
con varios factores causantes, que incluyen hipercolesterolemia,
hiperlipidemia y la expresión de VCAM-1 en las
células endoteliales vasculares.
La adhesión de los leucocitos al endotelio
representa un elemento fundamental temprano en una amplia variedad
de afecciones inflamatorias, que incluyen la aterosclerosis,
trastornos autoinmunitarios e infecciones bacterianas y víricas. El
reclutamiento de leucocitos al endotelio se inicia cuando los
receptores de las moléculas de adhesión inducibles de la superficie
de las células endoteliales interactúan con los contrarreceptores de
las células inmunitarias. Las células endoteliales vasculares
determinan qué tipo de leucocitos (monocitos, linfocitos o
neutrófilos) son reclutados, expresando selectivamente las moléculas
de adhesión específicas, tales como la molécula de adhesión celular
vascular-1 (VCAM-1), la molécula de
adhesión intracelular-1 (ICAM-1) y
la E-selectina. En la etapa más temprana de la
lesión aterosclerótica, se produce una expresión localizada
endotelial de VCAM-1 y el reclutamiento selectivo de
leucocitos mononucleares que expresan el contrarreceptor de
integrinas VLA-4. Debido a la expresión selectiva de
VLA-4 en los monocitos y linfocitos, pero no en los
neutrófilos, VCAM-1 es importante en la mediación de
la adhesión selectiva de los leucocitos mononucleares. La
conversión posterior de los leucocitos en macrófagos espumosos,
provoca la síntesis de una amplia variedad de citocinas
inflamatorias, factores de crecimiento y factores quimioatrayentes
que ayudan a propagar el reclutamiento de leucocitos y plaquetas,
la proliferación de células de músculo liso, la activación de
células endoteliales y la síntesis de matriz extracelular que es
característica de la placa aterosclerótica en maduración.
VCAM-1 es un mediador en los
trastornos inflamatorios crónicos tales como asma, artritis
reumatoide y diabetes autoinmunitaria. Por ejemplo, es sabido que
la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 está
aumentada en los asmáticos. Pilewski, J.M. y cols. Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995);
Ohkawara, Y., y cols., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12,
4-12 (1995). Además, el bloqueo de los receptores de
integrinas para VCAM-1 e ICAM-1
(VLA-4 y LFA-1, respectivamente)
suprimió tanto las respuestas de fase temprana como tardía en un
modelo de respuestas alérgicas de las vías respiratorias en ratas
sensibilizadas a ovoalbúmina. Rabb, 11. A., y cols., Am. J.
Respir. Care Med. 149, 1186-1191 (1994).
También se produce una expresión aumentada de moléculas de adhesión
endotelial, que incluyen VCAM-1, en la
microvasculatura del sinovio reumatoide. Koch, A.E. y cols., Lab.
Invest. 64, 313-322 (1991);
Morales-Ducret, J. y cols., Immunol. 149,
1421-1431 (1992). Los anticuerpos neutralizantes
dirigidos contra VCAM-1 o su contrarreceptor,
VLA-4, puede retrasar el inicio de la diabetes en un
modelo de ratón (ratones NOD) que desarrolla la enfermedad
espontáneamente. Yang, X.D. y cols. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 90, 10494-10498 (1993); Burkly, L.C. y
cols., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron, J.L. y
cols., J. Clin. Invest. 93, 1700-1708
(1994). Los anticuerpos monoclonales contra VCAM-1
también pueden tener un efecto beneficioso en modelos animales de
rechazo de aloinjertos sugiriendo que los inhibidores de la
expresión de VCAM-1 pueden tener utilidad en la
prevención del rechazo de trasplantes. Oroez, C. G. y cols.,
Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992).
La VCAM-1 es expresada por
células tanto en forma unida a la membrana como en forma soluble. Se
ha demostrado que la forma soluble de VCAM-1 induce
la quimiotaxia de las células endoteliales vasculares in
vitro y que estimula una respuesta angiogénica en la córnea de
ratas. Koch, A.F. y cols., Nature 376,
517-519 (1995). Los inhibidores de la expresión de
VCAM-1 soluble tienen potencial terapéutico en el
tratamiento de enfermedades con un componente angiogénico potente,
que incluye el crecimiento tumoral y metástasis. Folkman, J., y
Shing, Y., Biol. Chem. 10931-10934
(1992).
La VCAM-1 se expresa en células
endoteliales vasculares humanas cultivadas tras la activación por
lipopolisacárido (LPS) y citocinas tales como
interleucina-1 (IL-1) y factor de
necrosis tumoral (TNF-\alpha). Estos factores no
son selectivos para la activación de la expresión de las moléculas
de adhesión celular.
La patente de Estados Unidos n.º 5.380.747 de
Medford, y cols. enseña el uso de ditiocarbamatos tales como
ditiocarbamato de pirrolidina para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares y otras inflamatorias.
La patente de Estados Unidos n.º 5.750.351 de
Medford y cols., y el documento WO 95/30415 de Emory University
describen el descubrimiento de que los ácidos grasos poli
insaturados ("AGPI") y sus hidroperóxidos
("ox-AGPI"), que son componentes importantes
de la lipoproteína de baja densidad (LDL) modificada oxidativamente,
inducen la expresión de VCAM-1 pero no de
ICAM-1 o de E-selectina en las
células endoteliales de la aorta humana, mediante un mecanismo que
no es mediado por citocinas u otras señales distintas de las
citocinas. Este es un descubrimiento fundamental de una ruta
biológica importante y anteriormente desconocida de las respuestas
inmunitarias mediadas por VCAM-1.
Como ejemplos no limitantes, ácido linoleico,
ácido linolénico, ácido araquidónico, hidroperóxido de linoleilo
(13-HPODE) e hidroxiperóxido araquidónico
(15-HPETE) inducen la expresión del gen de la
superficie de la célula VCAM-1 pero no de
ICAM-1 o de E-selectina. Los ácidos
grasos saturados (tales como el ácido esteárico) y los ácidos
grasos monoinsaturados (tales como ácido oleico) no inducen la
expresión de VCAM-1, ICAM-1 o
E-selectina.
La inducción de VCAM-1 por los
AGPI y sus hidroperóxidos de ácidos grasos es suprimida por los
ditiocarbamatos, que incluyen ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC).
Esto indica que la inducción es mediada por una molécula de
señalización oxidada, y que la inducción se evita cuando se bloquea
la oxidación de la molécula (es decir, la oxidación no se produce),
se invierte (es decir, se reduce la molécula de señalización), o
cuando se evita de cualquier otro modo la interacción de la señal
modificada por redox con su diana regulatoria.
Las células que están crónicamente expuestas a
niveles superiores a los normales de ácidos grasos poliinsaturados
o a sus equivalentes oxidados pueden iniciar una respuesta
inmunitaria que no es normal y que es desproporcionada para la
amenaza presentada, provocando un estado de enfermedad. La
hipersensibilización de las células endoteliales vasculares a los
AGPI y a los ox-AGPI puede acelerar la formación,
por ejemplo, de placa aterosclerótica.
Basándose en estos descubrimientos, se describió
un procedimiento para el tratamiento de aterosclerosis, reestenosis
post angioplastia, arteriopatía coronaria, angina, arteriopatía de
vasos pequeños y otras enfermedades cardiovasculares, así como
enfermedades inflamatorias no cardiovasculares mediadas por
VCAM-1 en el documento WO 95/30415 que incluye la
remoción, disminución de la concentración, o prevención de la
formación de ácidos grasos polinsaturados oxidados que incluyen,
pero sin limitación, los ácidos linoleico (C_{18}\Delta^{9, \
12}), linolénico (C_{18}\Delta^{6, \ 9, \ 12}), araquidónico
(C_{20}\Delta^{5, \ 8, \ 11, \ 14}) e eicosatrienoico
(C_{20}\Delta^{8, \ 11, \ 14}) oxidados.
Ejemplos no limitantes de enfermedades
inflamatorias no cardiovasculares que son mediadas por
VCAM-1 incluyen artritis reumatoide y artrosis,
asma, dermatitis y esclerosis múltiple.
La hipercolesterolemia es un factor de riesgo
importante asociado a la enfermedad cardiovascular. Las
lipoproteínas serosas son los vehículos para los lípidos en la
circulación. Las lipoproteínas se clasifican de acuerdo con su
densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta
densidad (HDL). Los quilomicrones participan principalmente en el
transporte de triglicéridos y colesterol alimentarios desde el
intestino al tejido adiposo y el hígado. La VLDL transporta los
triglicéridos sintetizados endógenamente desde el hígado al tejido
adiposo y a otros. La LDL transporta el colesterol a los tejidos
periféricos y regula los niveles de colesterol endógeno en esos
tejidos. La HDL transporta el colesterol de los tejidos periféricos
al hígado. El colesterol de la pared arterial se deriva casi
exclusivamente de la LDL. Brown y Goldstein, Ann. Rev.
Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97
(1980). En los pacientes con niveles bajos de LDL, es infrecuente
el desarrollo de aterosclerosis.
Steinberg, y cols., (N. Eng. J. Med. 1989; 320:
915-924) formulan la hipótesis de que la
modificación de la lipoproteína de baja densidad (LDL) a LDL
modificada oxidativamente (ox-LDL) mediante una
especie de oxígeno reactivo es el evento principal que inicia y
propaga la aterosclerosis. La LDL oxidada es una estructura
compleja que está constituido por al menos varios materiales
oxidados químicamente diferentes, cada uno de los cuales, sólo o
combinado, puede modular la expresión génica de las moléculas de
adhesión activadas por citocinas. Los hidroperóxidos de ácidos
grasos R tales como hidroperóxido linoleilico
(13-HPODE) son producidos por las lipooxigenasas a
partir de ácidos grasos libres y son un componente importante de la
LDL oxidada.
Se ha propuesto que la generación de lípidos
oxidados se produce por la acción del sistema del lipooxigenasas
celulares y que los lípidos oxidados se transfieren posteriormente a
LDL. Después, se produce una reacción de propagación dentro de la
LDL del medio catalizada por metales de transición y/o por
compuestos de sulfhidrilo. Las investigaciones anteriores han
demostrado que la modificación de los ácidos grasos en células
endoteliales cultivadas puede alterar su susceptibilidad a la
lesión oxidante, mientras que el suplemento de ácidos grasos
poliinsaturados (AGPI) potencia la susceptibilidad a la lesión
oxidante. El suplemento de ácidos grasos saturados o
monoinsaturados a las células endoteliales cultivadas reduce su
susceptibilidad a la lesión oxidante, mientras que el suplemento
con ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) potencia la susceptibilidad
a la lesión oxidante.
\newpage
Mediante el uso de análisis por HPLC de fase
inversa de extractos líquidos nativos y saponificados de LDL, se ha
demostrado que 13-HPODE es el ácido graso oxidado
predominante en LDL oxidada por los monocitos humanos activados. La
exposición crónica a LDL oxidada proporciona una señal oxidativa a
las células endoteliales vasculares, que es posible a través de un
hidroperóxido de ácidos grasos específico, que aumenta
selectivamente la expresión de los genes de VCAM-1
inducida por citocinas.
A través de un mecanismo que no está bien
definido, zonas de la pared de los vasos predispuestas a la
aterosclerosis secuestran preferencialmente la LDL en circulación.
Mediante una ruta deficientemente comprendida, las células
endoteliales, de músculo liso y/o inflamatorias después convierten
la LDL en ox-LDL. Al contrario que con LDL, que es
captada a través del receptor de LDL, los monocitos captan
ávidamente ox-LDL a través de un receptor
"captor" cuya expresión, al contrario que la del receptor de
LDL, no se inhibe al ir aumentando los lípidos intracelulares. Así,
los monocitos continúan captando ox-LDL y se vuelven
macrófagos espumosos hinchados con lípidos que forman la estría
grasa.
Actualmente existe un gran corpus de indicios
que demuestran que la hipercolesterolemia es un factor de riesgo
importante asociado a la cardiopatía. Por ejemplo, en diciembre de
1984, un grupo de especialistas de la Nacional Institute of Health
Consensus Development Conference concluyó que la reducción de los
niveles de colesterol claramente elevados en sangre
(específicamente niveles en sangre de colesterol asociado a
lipoproteína de baja densidad) reducirá el riesgo de ataques al
corazón debido a la cardiopatía coronaria.
Habitualmente, el colesterol es transportado en
la sangre de los animales de sangre caliente en ciertos complejos
de lípido y proteína tales como los quilomicrones, lipoproteína de
muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y
lipoproteína de alta densidad (HDL). Está ampliamente aceptado que
la LDL funciona de modo que provoca directamente la deposición del
colesterol asociado a LDL en la pared de los vasos sanguíneos y que
HDL funciona de modo que hace que HDL recoja el colesterol de la
pared de los vasos y lo transporte al hígado donde se metaboliza
[Brown y Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983);
Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)]. Por ejemplo, en
diversos estudios epidemiológicos, los niveles de colesterol
asociado a LDL correlacionan bien con el riesgo de cardiopatía
coronaria mientras que los niveles de colesterol asociado a HDL se
asocian de forma inversa con la cardiopatía coronaria [Patton y
cols. Clin. Chem. 29, 1980 (1983)]. Los expertos en la
técnica generalmente aceptan que la reducción de los niveles de
colesterol asociado a LDL anormalmente elevados es una terapia
eficaz no solamente para el tratamiento de la hipercolesterolemia
sino también para el tratamiento de la aterosclerosis.
Además, existen indicios basados en hallazgos en
animales y en el laboratorio de que la peroxidación del lípido LDL,
tal como las porciones de ácidos grasos insaturados de los ésteres
de colesterilo y fosfolípidos de LDL, facilitan la acumulación de
colesterol en monocitos/macrófagos que eventualmente se transforman
en células espumosas y se depositan en el espacio subendotelial de
la pared de los vasos. La acumulación de las células espumosas en
la pared de los vasos se reconoce como un evento temprano en la
formación de una placa aterosclerótica. Así, se cree que la
peroxidación del lípido LDL es un prerrequisito importante para
facilitar la acumulación de colesterol en la pared de los vasos y
la subsiguiente formación de una placa aterosclerótica. Por ejemplo,
se ha demostrado que los monocitos/macrófagos captan y degradan LDL
nativa a velocidades relativamente bajas y sin una acumulación
marcada de colesterol. Por el contrario, LDL oxidada es captada por
estos monocitos/macrófagos a velocidades mucho mayores y con una
acumulación marcada de colesterol [Parthasarathy y cols., J.
Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Por lo tanto es deseable
proporcionar un procedimiento para inhibir la peroxidación del
lípido LDL en un paciente que lo necesite.
Los niveles de colesterol elevados se asocian a
un número de estados de enfermedad, que incluyen reestenosis,
angina, aterosclerosis cerebral y xantoma. Es deseable proporcionar
un procedimiento para reducir el colesterol en plasma en pacientes
que sufren, o que presentan riesgo de desarrollar, reestenosis,
angina, arteriosclerosis cerebral, xantoma y otros estados de
enfermedad asociados a niveles de colesterol elevados.
Dado que se ha determinado que la
hipercolesterolemia es debida a LDL elevada (hiperlipidemia), se
intenta reducir los niveles de LDL mediante tratamientos
dietéticos. Existen diversas clases de fármacos que se usan
habitualmente para reducir los niveles de LDL, que incluyen
secuestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico (niacina) e
inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG CoA) reductasa. Probucol y los derivados de
fibratos se usan algunas veces como terapia complementaria,
habitualmente combinados con otras medicaciones. Los inhibidores de
HMG CoA reductasa se han denominado estatinas o vastatinas. Las
estatinas están entre los agentes más eficaces que se comercializan
actualmente para la hipercolesterolemia, e incluyen pravastatina
(Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatina (Warner
Lambert/Pfizer), simvastatina (Zocor, Merck), lovastatina (Mevacor,
Merck) y fluvastatina (Lescol).
Los indicios sugieren que los efectos aterógenos
de la lipoproteína de baja densidad (LDL) pueden estar mediados
parcialmente por su modificación oxidativa. Se ha demostrado que el
probucol posee propiedades antioxidantes potentes y que bloquea la
modificación oxidativa de LDL. De forma consistente con estos
hallazgos, se ha demostrado que el probucol realmente ralentiza la
progresión de la aterosclerosis en conejos deficientes para el
receptor de LDL tal como se describe en Carew y cols. Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84: 7725-7729 (1987).
Más probablemente, el probucol es eficaz debido a que es muy
soluble en lípidos y es transportado por las lipoproteínas,
protegiéndolas así de las lesiones oxidativas.
El probucol está relacionado químicamente con
los aditivos alimentarios de amplia utilización
2,[3]-terc-butil-4-hidroxianisol
(BHA) y
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(BHT). Su nombre químico completo es
4,4'-(isopropilidenditio)bis(2,6-di-terc-butilfenol).
El probucol se usa principalmente para reducir
los niveles de colesterol en suero de pacientes
hipercolesterolémicos. El probucol se administra habitualmente en
forma de comprimidos disponibles con el nombre comercial Lorelco™.
Desafortunadamente, el probucol es casi insoluble en agua y por lo
tanto no puede administrarse por inyección intravenosa. De hecho,
el probucol es difícil de absorber por las células in vitro
debido a su deficiente miscibilidad en tampones y medios para el
cultivo celular. El probucol sólido se absorbe deficientemente a la
sangre y se excreta en forma substancialmente igual. Además, la
forma en comprimidos de probucol se absorbe a velocidades
significativamente diferentes y en cantidades diferentes en
pacientes diferentes. En un estudio (Heeg y cols. Plasma Levels
of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La
Nouvelle Presse Medicale, 9: 2990-2994 (1980)), se
encontró que los niveles máximos de probucol en suero diferían hasta
en un factor de 20 entre los pacientes. En otro estudio, Kazuya y
cols. J. Lipid Res. 32; 197-204 (1991) observaron la
incorporación de menos de aproximadamente 1 \mug de
probucol/10^{6} células cuando las células endoteliales se incuban
durante 24 horas con probucol 50 \muM.
La patente de Estados Unidos n.º 5.262.439 de
Parthasarathy describe análogos de probucol con una solubilidad
mayor en agua, en los que uno o los dos grupos hidroxilo son
reemplazados por grupos éster que aumentan la solubilidad en agua
del compuesto. En una realización, el derivado se selecciona del
grupo constituido por un mono o diprobucol éster del ácido
succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido sebérico, ácido
sebácico, ácido azelaico o ácido maleico. En otra realización, el
derivado de probucol es un mono o diéster en el que el éster
contiene un grupo alquilo o alquenilo que contiene una función que
se selecciona del grupo constituido por un grupo ácido carboxílico,
un grupo amina, una sal de un grupo amina, grupos amida, grupos
amida y grupos aldehído.
Una serie de patentes francesas describen que
ciertos derivados de probucol son agentes hipocolesterolemiantes e
hipolipidemiantes: el documento Fr 2168137 (ésteres de bis
4-hidroxifeniltioalcano); el documento Fr 2140771
(ésteres tetralinilfenoxialcanoicos de probucol); el documento Fr
2140769 (derivados del ácido benzofuriloxialcanoico de probucol);
el documento Fr 2134810
(bis-(3-alquil-5-t-alquil-4-tiazol-5-carboxi)feniltio)alcanos;
el documento Fr 2133024
(bis-(4-nicotinoiloxifeniltio)propanos; y el
documento Fr 2130975
(bis(4-(feniloxialcanoiloxi)feniltio)alcanos).
La patente de Estados Unidos n.º 5.155.250 de
Parker, y cols. describe que los
2,6-dialquil-4-sililfenoles
son agentes contra la aterosclerosis. Los mismos compuestos se
describen como agentes reductores del colesterol en suero en la
publicación PCT WO 95/15760, publicada el 15 de junio de 1995. La
patente de Estados Unidos n.º 5.608.095 de Parker y cols. describe
que los 4-sililfenoles alquilados inhiben la
peroxidación de LDL, reducen el colesterol en plasma e inhiben la
expresión de VCAM-1 y así son de utilidad en el
tratamiento de la aterosclerosis.
Una serie de solicitudes de patentes europeas de
Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha describen tioéteres fenólicos de
utilidad en el tratamiento de la arteriosclerosis. La solicitud de
patente europea n.º 348 203 describe tioéteres fenólicos que
inhiben la desnaturalización de LDL y la incorporación de LDL por
los macrófagos. Los compuestos son útiles como agentes contra la
arteriosclerosis. Los derivados del ácido hidroxámico de estos
compuestos se describen en la solicitud de patente europea n.º 405
788 y son de utilidad para el tratamiento de arteriosclerosis,
úlcera, inflamación y alergia. Los derivados carbamoílo y ciano de
los tioéteres fenólicos se describen en la patente de Estados Unidos
n.º 4.954.514 de Kita y cols.
La patente de Estados Unidos n.º 4.752.616 de
Hall y cols., describe ácidos ariltioalquilfenilcarboxílicos para
el tratamiento de enfermedad trombótica. Los compuestos que se
describen son de utilidad como inhibidores de la agregación
plaquetaria para el tratamiento de trombosis coronarias o cerebrales
y la inhibición de la broncoconstricción entre otras.
Una serie de patentes de Adir et Compagnie
describen ácidos y ésteres fenoxiisobutíricos sustituidos de
utilidad como antioxidantes y agentes hipolipidemiantes. Esta serie
incluye las patentes de Estados Unidos n.º 5.206.247 y 5.627.205 de
Reigner y cols. (que corresponde a la solicitud de patente europea
n.º 621 255) y la solicitud de patente europea n.º 763 527.
El documento WO 97/15546 de Nippon Shinyaku Co.
Ltd. describe derivados del ácido carboxílico para el tratamiento
de la esclerosis arterial, cardiopatías isquémicas, infarto cerebral
y reestenosis post PTCA.
Dow Chemical Company es la cesionaria de las
patentes de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)tiocarboxamidas
hipolipidemiantes. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.º
4.029.812, 4.076.841 y 4.078.084 de Wagner y cols. describen estos
compuestos para reducir los lípidos en el suero de la sangre,
especialmente los niveles de colesterol y triglicéridos.
Dado que la enfermedad cardiovascular es
actualmente la principal causa de muerte en los Estados Unidos, y
el 90% de la enfermedad cardiovascular actualmente se diagnostica
como aterosclerosis, existe una fuerte necesidad de identificar
nuevos procedimientos y agentes farmacéuticos para su tratamiento.
Para esta meta es importante la identificación y manipulación de
los compuestos biológicos oxidados específicos que actúan como
reguladores selectivos de la expresión de mediadores del proceso
inflamatorio y, en particular de VCAM-1. Una meta
más general es identificar procedimientos selectivos para suprimir
la expresión de los genes sensibles a redox o para activar los genes
sensibles a redox que están suprimidos.
Por lo tanto un nuevo objeto de la presente
invención es proporcionar nuevos compuestos, composiciones y
procedimientos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
e inflamatorias.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos y composiciones que son de utilidad
como inhibidores de la peroxidación del lípido asociado a LDL.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos y composiciones que son útiles como
agentes contra la aterosclerosis.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos y composiciones que son útiles como
agentes que disminuyen el nivel de lípidos asociados a LDL.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos, composiciones y procedimientos para
inhibir selectivamente la expresión de VCAM-1.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad
mediada por la expresión o supresión de un gen sensible a redox, por
ejemplo MCP-1, IL-6 y el receptor de
trombina.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
mediado por la expresión de VCAM-1 que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno que se selecciona de un trastorno cardiovascular o
una enfermedad
inflamatoria.
El término sales o complejos farmacéuticamente
aceptables se refiere a sales o complejos que mantienen la
actividad biológica deseada de los compuestos de la presente
invención y muestran efectos toxicológicos indeseados mínimos.
Ejemplos no limitantes de dichas sales son (a) las sales de adición
de ácidos que se forman con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico y similares), y las sales que se forman con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico,
ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico,
ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido
poligalacturónico; (b) las sales de adición de bases que se forman
con cationes metálicos tales como cinc, calcio, bismuto, bario,
magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y
similares, o con un catión formado a partir de amoníaco,
N,N-dibenciletilendiamina,
D-glucosamina, tetraetilamonio o etilendiamina; o
(c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo una sal de tanato de
cinc o similares. También se incluyen en esta definición las sales
cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos
en la técnica, que específicamente incluyen la sal de amonio
cuaternario de la fórmula -NR^{+}A^{-}, en la que R es tal como
se define anteriormente y A es un contraión, que incluye cloruro,
bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato,
metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como
benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato,
tartrato, cinamoato, mandeloato, benciloato y difenilacetato).
Las enfermedades mediadas por
VCAM-1 incluyen, pero sin limitación,
aterosclerosis, reestenosis post angioplastia, arteriopatía
coronaria, angina, arteriopatía de vasos pequeños y otras
enfermedades cardiovasculares, así como enfermedades inflamatorias
no cardiovasculares tales como artritis reumatoide, artrosis, asma,
dermatitis, esclerosis múltiple y psoriasis.
Tal como se usa en la presente memoria, los
siguientes términos tienen los significados indicados "g" se
refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se
refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebullición;
"ºC" se refiere a grados Celsius; "mm de Hg" se refiere a
milímetros de mercurio; "pf" se refiere a punto de fusión;
"mg" se refiere a miligramos; "\muM" se refiere a
micromolar; "\mug" se refiere a microgramos.
El compuesto de la presente invención puede
prepararse utilizando procedimientos y técnicas notorios y
apreciados por una persona de experiencia ordinaria en la técnica.
Un esquema general de síntesis para preparar el compuesto de la
presente invención se describe en el Esquema A, en el que todos los
sustituyentes, a no ser que se indique lo contrario, son tal como se
definen anteriormente.
Esquema
A
Una cantidad de probucol en una solución 0,1 M
de tetrahidrofurano se trata con 2 equivalentes de hidruro sódico y
se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de
reacción se añaden 3 equivalentes de un cloruro de ácido o un
anhídrido de ácido y la reacción se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas. La reacción sé inactiva con HCl acuso 1 N y se
diluye con acetato de etilo. La fase acuosa se elimina y la fase de
acetato de etilo se lava con agua y después con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de etilo se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra por gravedad o vacío y después
se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía en gel
de sílice.
Los materiales iniciales para usar en los
procedimientos generales de síntesis que se describen en los
esquemas de reacción anteriores están fácilmente disponibles o
pueden prepararse de acuerdo con técnicas y procedimientos estándar.
El probucol está fácilmente disponible en Sigma Chemicals.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas tales como la que se describe en el Esquema A. Se entiende
que estos ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende que
limite el alcance de la presente invención en modo alguno.
A un matraz de recuperación de 50 ml se añadió
probucol (1,0 g, 1,93 mmol) y tetrahidrofurano (16 ml). A la
solución se añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,23 g,
5,75 mmol). A la mezcla blanca turbia se añadió anhídrido succínico
(0,58 g, 5,8 mmol) en THF (12 ml). La reacción se volvió púrpura
oscuro y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de reacción púrpura oscuro se acidificó con HCl 1 N (25 ml) y se
extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). Los extractos
orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron proporcionando un sólido naranja. El sólido naranja se
disolvió en éter y se cromatografió en gel de sílice con un
gradiente de concentración de hexano/éter 70:30 a hexano/éter 0:100.
Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron
proporcionando un sólido blanco (170 mg, 0,276 mmol, 14%). TLC (gel
de sílice, éter/hexano 60:40 + 10 gotas de HOAc, R_{f} = 0,35);
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,61 (s, 2H), 7,43
(s, 2H), 5,38 (s, 1H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (t,
J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 8H), 1,42 (s, 16H), 1,32 (s,
18H).
La presente invención también incluye el uso del
compuesto de la presente invención para inhibir la progresión de la
aterosclerosis en pacientes que lo necesiten.
Como se usa la presente memoria, el término
"paciente" se refiere a animales de sangre caliente o
mamíferos, y en particular a seres humanos, que necesitan la
terapia que se describe la presente memoria.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran el uso del
compuesto de la presente invención. Estos ejemplos son meramente
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención
en modo alguno.
Se iniciaron células HEPG2 en 10 ml de MEM, FBS
al 10%, piruvato sódico 1 mM. Las células se incubaron en una
incubadora de cultivo tisular. Las células se repartieron en 4
placas de 96 pocillos en MEM, FBS al 10%, piruvato sódico 1 mM y se
dejaron crecer hasta una confluencia de aproximadamente el 50% y
después se retiraron.
Las células se trataron con la concentración
deseada del compuesto en 100 \mul de DMEM, RSA al 1% durante 24
horas. El compuesto se disuelve en DMSO. Para la CI_{50}, el
intervalo de concentración es de 10 \muM - 40 \muM, y cada
concentración se realiza por triplicado.
El mismo día se recubren 4 placas Nunc
ImmunoSorb de 96 pocillos con 100 \mul de anticuerpo monoclonal de
ratón contra ApoB humana 1D1 (dilución 1:1000 en 1XPBS, pH 7,4). El
recubrimiento se deja toda la noche.
La placa recubierta se lava 3 veces con 1 x PBS,
a pH 7,4, Tween 20 al 0,05%. Se añaden 100 \mul de los patrones a
los pocillos seleccionados. Los patrones de ApoB se preparan a 6,25,
3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng y cada concentración se realiza por
triplicado.
Para las muestras:
Se añaden 90 \mul de 1XPBS, a pH 7,4, Tween 20
al 0,05% a cada pocillo correspondiente a la muestra. Se transfieren
10 \mul de medio de las placas de HEPG2 tratadas a la placa para
el ELISA de ApoB. Las placas se incuban a temperatura ambiente
durante 2 horas, moviendo suavemente.
Lavar la placa recubierta tres veces con 1XPBS,
a pH 7,4, Tween 20 al 0,05%. Añadir 100 \mul de anticuerpo
policlonal de oveja contra ApoB de ser humano de Boehringer
Mannheim. (Dilución 1:2000 en 1XPBS, a pH 7,4, Tween 20 al 0,05%)
de Boehringer Mannheim. Incubar a temperatura ambiente durante 1
hora, moviendo suavemente. Lavar la placa recubierta 3 veces con
1XPBS, a pH 7,4, Tween 20 al 0,05%. Añadir 100 \mul de anticuerpo
de conejo contra IgG de oveja (dilución 1:2000 en 1XPBS, a pH 7,4,
Tween 20 al 0,05%). Incubar a temperatura ambiente durante 1 hora,
moviendo suavemente. Lavar la placa recubierta 3 veces con 1XPBS, a
pH 7,4, Tween 20 al 0,05%. Añadir 100 \mul de sustrato (10 ml de
agua destilada, 100 \mul de TMB (10 mg/ml) y 1 \mul de peróxido
de hidrógeno). Dejar que adquiera color y terminar la reacción con
25 \mul de ácido sulfúrico 8 N. Los pocillos se leen con el
lector MicroPlate a 450 nM. Representar la acumulación de ApoB en el
medio en términos del porcentaje del control para cada muestra y su
concentración. A partir de la gráfica se obtiene una determinación
de la CI_{50}.
De dos a cuatro placas de P150 cultivadas a
confluencia se someten a tripsina y las células se transfieren a un
tubo cónico de centrifugadora de 50 ml. Las células se sedimentan,
se resuspenden, y se cuentan usando el procedimiento de exclusión
con azul thetrypan.
Las células se resuspenden a una concentración
de 36.000 células/ml y se introducen alícuotas de 1 ml por
pocillo.
Las células se reparten en placas de cultivo
tisular de 24 pocillos. Las células de cada pocillo deberían estar
aproximadamente a una confluencia del 90-95% el día
siguiente. Las células no deberían haberse pasado más de 8
veces.
El compuesto se selecciona inicialmente a 50
\muM y 10 \muM. se prepara una solución madre 50 mM para el
compuesto en medio de cultivo. La solución madre se diluye a 5 mM y
1 mM. Cuando se añaden 10 \mul de la solución 5 mM al pocillo (1
ml de medio/pocillo), la concentración final será de 50 \muM. La
adición de 10 \mul de la solución 1 mM al pocillo proporcionará
una concentración final de 10 \muM.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto que no entre en solución en el
medio de cultivo se resuspende en DMSO a una concentración de 25
mM. La solución madre después se diluye a la concentración final en
medio de cultivo. El medio viejo se aspira y se añade 1 ml del
medio nuevo con el compuesto. Por ejemplo, si la concentración final
es de 50 \muM, se añaden 2 \mul de la solución madre 25 mM por
ml de medio de cultivo. La solución 50 mM se diluye a
concentraciones más bajas.
El compuesto se añade a la placa (cada compuesto
se realiza por duplicado). Se utiliza una placa para la expresión de
VCAM y se utiliza una placa para la expresión de ICAM.
Inmediatamente después de añadir el compuesto,
se añade TNF a cada pocillo. Habitualmente se añaden 100 unidades/ml
de TNF a cada pocillo. Dado que cada lote de TNF varía en el número
de unidades, cada lote nuevo se valora para determinar la
concentración óptima. Por lo tanto, esta concentración cambiará. Si
se están utilizando 100 unidades/ml, diluir el TNF a 10
unidades/\mul y añadir 10 \mul a cada pocillo.
Las placas se incuban a 37ºC, CO_{2} al 5%
toda la noche (aproximadamente 16 horas). Al día siguiente, las
placas se controlan en el microscopio para observar si existen
signos visuales de toxicidad. Se registra la presencia de muerte
celular, restos celulares o cambios morfológicos, así como de los
compuestos insolubles (partículas o turbidez).
Para evaluar MCP-1, los medios
(500 \mul) se guardan y se congelan a -70ºC. Lavar las células 1
vez con aproximadamente 1 ml/pocillo de solución salina equilibrada
de Hanks (HBSS) o PBS. Con cuidado eliminar la solución de lavado y
después golpear suavemente la placa sobre toallitas de papel. Añadir
o 250 \mul/pocillo de HBSS + FCS al 5% al blanco (pocillos sin
anticuerpo primario) o 250 \mul/pocillo de anticuerpo primario
diluido en HBSS + FCS al 5%. Incubar durante 30 minutos a 37ºC.
Lavar los pocillos dos veces con 5 ml/pocillo de HBSS o PBS y
golpear suavemente las placas sobre toallitas de papel después del
último lavado. Añadir 250 \mul/pocillo de anticuerpo secundario
conjugado con HRP diluido en HBSS + FCS al 5% a cada pocillo
incluyendo los pocillos del blanco (sin anticuerpo primario).
Incubar a 37º durante 30 minutos. Lavar los pocillos cuatro veces
con 0,5 ml/pocillo de HBSS o PBS y golpear suavemente las placas
sobre toallitas de papel después del último lavado. Añadir 250
\mul/pocillo de solución de sustrato. Incubar a temperatura
ambiente en la oscuridad hasta que aparezca un color adecuado
(azul). Anotar el tiempo durante el que se realizó la incubación
(habitualmente 15-30 minutos). Añadir 75
\mul/pocillo de solución de terminación (ácido sulfúrico 8 N) y
leer la absorbancia a 450 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
1. La solución de sustrato se prepara justamente
antes de usar y contiene:
| Agua | 10 ml | |
| Peróxido de hidrógeno al 30% | 1 \mul | |
| TMB (3,3',5,5'-tetrametilbencidina) | 100 \mul |
\hskip0.3cmSolución madre de TMB: a 10 mg de TMB, añadir 1 ml de acetona. Almacenar a 4ºC protegido de la luz.
\vskip1.000000\baselineskip
| 2. Ab contra VCAM-1: solución madre 0,1 \mug/\mul | Concentración final de 0,25 \mug/ml |
\hskip0.3cmMezclar 25 \mul de solución madre de VCAM-1 (Southern Biotechnology) y 10 ml de HBSS + FCS al 5%
\vskip1.000000\baselineskip
| 3. Ab contra ICAM-1: solución madre 0,1 \mug/\mul | Concentración final de 0,25 \mug/ml |
\hskip0.3cmMezclar 25 \mul de solución madre de ICAM-1 (Southern Biotechnology) y 10 ml de HBSS + FCS al 5%
\vskip1.000000\baselineskip
4. Ab secundario: de cabra contra IgG de ratón
conjugado con HRP diluido en una mezcla 1:500 de 20 \mul de
{}\hskip0.8cm solución madre (Southern Biotechnology) y 10 ml de HBSS + FCS al 5%
{}\hskip0.8cm solución madre (Southern Biotechnology) y 10 ml de HBSS + FCS al 5%
El grado de inhibición del compuesto la presente
invención se determinó mediante los ensayos que se describen en los
Ejemplos 2-4. Los resultados se proporcionan en la
Tabla 1.
Los mamíferos, y específicamente los seres
humanos, que padecen cualquiera de las afecciones descritas
anteriormente pueden tratarse mediante la administración tópica,
sistémica o transdérmica de una composición que comprende una
cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La composición se administra por vía subcutánea,
intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, oral,
submucosal, mediante inhalación, por vía transdérmica mediante un
parche de liberación lenta, o por vía tópica, en un intervalo de
dosis eficaz para tratar la afección diana. Una dosis eficaz puede
determinarse fácilmente mediante el uso de técnicas convencionales
y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas.
Para determinar la dosis eficaz, se consideran un número de factores
que incluyen, pero sin limitación: la especie del paciente; su
tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el
grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta
del paciente individual; el compuesto particular que se administre;
el modo de administración; las características de biodisponibilidad
de la presentación administrada; la posología seleccionada; y el
uso de medicación concomitante. Las dosis sistémicas habituales
para todas las afecciones que se describen en la presente memoria
son las que varían en el intervalo de 0,1 mg/kg a 500 mg/kg de peso
corporal al día en forma de una única dosis diaria o en dosis
diarias fraccionadas. Las dosis preferidas para las afecciones
descritas varían en el intervalo de 5-1500 mg al
día. Una dosis particularmente más preferida para las afecciones
deseadas varía en el intervalo de 25-750 mg al día.
Las dosis habituales para la aplicación tópica son las que varían
en el intervalo del 0,001 al 100% en peso del compuesto activo.
El compuesto se administra durante un período de
tiempo suficiente para aliviar los síntomas indeseados y los signos
clínicos asociados a la afección que se esté tratando.
El compuesto activo está incluido en el vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente
para administrar a un paciente una cantidad terapéutica de compuesto
in vivo en ausencia de efectos tóxicos graves.
La concentración de compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción,
inactivación y excreción del fármaco así como de otros factores
conocidos por los expertos en la técnica. Debe observarse que los
valores de las dosis varían también dependiendo de la gravedad de la
afección a aliviar. Debe entenderse además que para cualquier
sujeto particular, deberían ajustarse posologías específicas en
función del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el
juicio profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de las composiciones, y que los intervalos de dosis
que se describen en la presente memoria son meramente ejemplares y
no se pretende que limiten el alcance o práctica de la composición
reivindicada. El ingrediente activo puede administrarse de una vez,
o puede fraccionarse en un número de dosis menores a administrar a
intervalos de tiempo variables.
Una vía de administración preferida para la
administración sistémica del compuesto activo es la oral. Las
composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un
vehículo comestible. Pueden estar incluidas en cápsulas de gelatina
o comprimirse en forma de comprimidos. Para la administración
terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con
excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas.
Pueden incluirse agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles
y/o materiales adyuvantes como parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener cualquiera de los ingredientes
siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante
tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal
como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal
como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como
dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa
o sacarina; o un agente aromatizante tal como hierbabuena,
salicilato metílico o aroma de naranja.
Cuando la forma farmacéutica monodosis es una
cápsula, puede contener, además de material del tipo anterior, un
vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas
farmacéuticas monodosis pueden contener diversos materiales
diferentes que modifiquen la forma física de la monodosis, por
ejemplo recubrimientos de azúcar, laca u otros agentes
gastrorresistentes.
El compuesto o sus sales pueden administrarse en
forma de un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea,
goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los
compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromas.
El compuesto también puede mezclarse con otros
materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con
materiales que suplementen la acción deseada. Los compuestos activos
pueden administrarse junto con otras medicaciones que se usan en el
tratamiento de la enfermedad cardiovascular, incluyendo agentes
hipolipidemiantes tales como probucol y ácido nicotínico;
inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina;
agentes antitrombóticos tales como coumadina; bloqueantes de los
canales de calcio tales como varapamil, diltiazem y nifedipina;
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como
captopril y enalopril y \beta-bloqueantes tales
como propanalol, terbutalol y labetalol. El compuesto también puede
administrarse combinado con antiinflamatorios no esteroideos, tales
como ibuprofeno, indometacina, fenoprofeno, ácido mefenámico, ácido
flufenámico, sulindac. El compuesto también puede administrarse con
corticosteroides.
Las soluciones o suspensiones que se usarán para
la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden
incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como
agua inyectable, solución salina, aceites fijos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
sódico; agentes quelantes tales como ácido
etilendiamintetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro
sódico o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales
como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. La preparación parenteral
puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis
múltiples de vidrio o plástico.
Si se administran por vía intravenosa, los
vehículos preferidos son solución salina fisiológica, agua
bacteriostática, Cremophor EL^{TM} (BASF, Parsippany, NJ, EE. UU.)
o solución salina tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferida, el compuesto
activo se prepara con vehículos que protegerán el compuesto para
que no sea eliminado rápidamente del cuerpo, tales como una
formulación de liberación controlada, que incluye implantes y
sistemas de administración microencapsulados. Pueden usarse
polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como vinilacetato
de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres y ácido poliláctico. Los procedimientos para la
preparación de tales formulaciones serán obvios para los expertos
en la técnica. Los materiales pueden obtenerse también
comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc.
Como vehículos farmacéuticamente aceptables también se prefieren las
suspensiones de liposomas (que incluyen los liposomas dirigidos a
células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos
víricos). Éstos pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se
describe en la patente de Estados Unidos n.º 4.522.811. Por ejemplo,
las formulaciones de liposomas pueden prepararse disolviendo
lípido(s) apropiado(s) (tal como
estearoilfosfatidiletanolamina, estearoilfosfatidilcolina,
araquidoilfosfatidilcolina y colesterol) en un disolvente inorgánico
que después se evapora, dejando tras de sí una película fina de
lípido seco sobre la superficie del envase. Después, se introduce en
el envase una solución acuosa del compuesto. Después se da vueltas
al envase a mano para liberar el material lipídico de los lados del
envase y para dispersar los agregados de lípidos, formando así la
suspensión de liposomas.
Los vehículos o transportadores adecuados para
la aplicación tópica pueden prepararse mediante técnicas
convencionales, tales como lociones, suspensiones, ungüentos,
cremas, geles, tinturas, pulverizaciones, polvos, pastas, parches
transdérmicos de liberación lenta, supositorios para su aplicación a
la mucosa rectal, vaginal, nasal u oral. Además de los otros
materiales que se enumeran anteriormente para la administración
sistémica, pueden usarse agentes espesantes, emolientes y
estabilizantes para preparar las composiciones tópicas. Ejemplos de
agentes espesantes incluyen vaselina, cera de abeja, goma xantana o
polietileno, humectantes tales como sorbitol, emolientes tales como
aceite mineral, lanolina y sus derivados o escualeno.
Para los expertos en la técnica serán obvias
modificaciones y variaciones de la presente invención en lo que se
refiere a los compuestos que inhiben la supresión de
VCAM-1 y procedimientos de tratar las enfermedades
mediadas por la expresión de VCAM-1 a partir de la
anterior descripción detallada de la invención. Dichas
modificaciones y variaciones se pretende que queden dentro del
alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno mediado por la expresión de
VCAM-1 que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. Uso de un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno que se selecciona de un trastorno cardiovascular o
una enfermedad
inflamatoria.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que el
trastorno es un trastorno cardiovascular.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que el
trastorno cardiovascular se selecciona del grupo constituido por
aterosclerosis, reestenosis post angioplastia, arteriopatía
coronaria, angina y arteriopatía de vasos pequeños.
6. El uso de la reivindicación 3, en el que el
trastorno es una enfermedad inflamatoria.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que la
enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo constituido por
artritis reumatoide, artrosis, asma, dermatitis, esclerosis múltiple
y psoriasis.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, combinado con otro fármaco cardiovascular que se selecciona del
grupo constituido por agentes hipolipidemiantes, inhibidores de la
agregación plaquetaria, agentes antitrombóticos, bloqueantes de los
canales de calcio, inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina (ACE) y \beta-bloqueantes, para usar
en terapia.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 combinado con otro fármaco antiinflamatorio, para usar en
terapia.
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