ES2239325T3

ES2239325T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen l-carnitina o derivados de la misma en combinacion con resveratrol o derivados del mismo para la profilaxis y tratamiento de trastornos cardiovasculares, enfermedades vasculares perifericas y neuropatia diabetica periferica.

Info

Publication number: ES2239325T3
Application number: ES96830517T
Authority: ES
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2016-10-11
Also published as: IT1276225B1; EP0773020A2; US5747536A; EP0773020A3; ITRM950687A0; DK0773020T3; ZA968716B; EP0773020B1; JPH09165331A; PT773020E; ITRM950687A1; CA2187990C; DE69634556T2; CA2187990A1; ATE292463T1; DE69634556D1

Abstract

SE MUESTRA EL USO TERAPEUTICO COORDINADO DE L-CARNITINA, LCARNITINAS DE ALCANOLIL REBAJADO O SALES ACEPTABLES FARMACOLOGICAMENTE DE LAS MISMAS JUNTO CON RESVERATROL, DERIVADOS DE RESVERATROL O PRODUCTOS NATURALES QUE CONTIENEN RESVERATROL PARA PRODUCIR UN MEDICAMENTO PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, ENFERMEDADES VASCULARES PERIFERICAS Y NEUROPATIA DIABETICA PERIFERICA.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen L-carnitina o derivados de la misma en combinación con resveratrol o derivados del mismo para la profilaxis y tratamiento de trastornos cardiovasculares, enfermedades vasculares periféricas y neuropatía diabética periférica.

La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico de la L-carnitina, la alcanoil L-carnitina inferior y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Más concretamente, la presente invención se refiere al uso coordinado de la L-carnitina, las alcanoil L-carnitinas o sus sales farmacéuticamente aceptables y un trihidroxi- o tetrahidroxiestilbeno para la profilaxis y el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos vasculares periféricos y neuropatía diabética periférica.

En el campo de la presente invención, el "uso coordinado" de los antedichos compuestos quiere significar indistintamente tanto a la coadministración, i.e., la complementación sustancialmente concomitante de L-carnitina, alcanoil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y un trihidroxi- o tetrahidroxiestilbeno como ingredientes activos, como la administración de una preparación combinada que contenga una mezcla de los antedichos ingredientes activos, además de los excipientes adecuados, en caso de haberlos.

Por consiguiente, la presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral, parenteral, rectal o transcutánea que son aptas para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos vasculares periféricos y neuropatía diabética periférica, y que comprenden L-carnitina, alcanoil L-carnitina inferior o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y un trihidroxi- o tetrahidroxiestilbeno como ingredientes activos.

Entre los trihidroxi- o tetrahidroxiestilbenos, son particularmente preferidos el resveratrol,3,4',5-trihidroxiestilbeno, los derivados del mismo y productos naturales con contenido de resveratrol.

El resveratrol y los derivados del mismo están disponibles como extractos o polvos de productos naturales, principalmente extraídos de la vitis vinífera, y en concreto, de la piel, las uvas, las semillas de uva, los pecíolos de uva y las hojas de la vid.

Las alcanoil L-carnitinas útiles para el nuevo uso terapéutico de la presente invención son aquéllas en las que el grupo alcanoil, lineal o ramificado, tiene de 2 a 8, y preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono.

Se prefieren particularmente la acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la L-carnitina o alcanoil L-carnitina incluyen, además de las sales internas, todas las sales farmacéuticamente aceptables que son preparadas mediante la adición de un ácido a la L-carnitina o a la alcanoil L-carnitina, respectivamente, sin dar origen a efectos tóxicos o colaterales no deseados. La formación de sales farmacéuticamente aceptables mediante la adición de un ácido es muy conocida en la tecnología farmacéutica.

Los ejemplos de sales aptas incluyen el cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato y tartrato ácido.

Con el objetivo de simplificar y de claridad, en lo sucesivo, sólo se hará referencia a la L-carnitina, al resveratrol y a sus derivados, entendiéndose, sin embargo, que todo lo revelado en relación con la L-carnitina y el resveratrol es igualmente aplicable a las arriba identificadas alcanoil L-carnitinas y sales farmacéuticamente aceptables de la L-carnitina y de las anteriores alcanoil L-carnitinas, así como a los trihidroxi- y tetrahidroxiestilbenos en general.

Ya se conocen los usos terapéuticos previos de la L-carnitina.

Por ejemplo, la L-carnitina ha sido empleada en el campo cardiovascular para el tratamiento de la isquemia miocardial crónica y aguda, la angina de pecho, y las arritmias e insuficiencias cardíacas. En nefrología, se ha administrado la L-carnitina a pacientes con síndrome urémico crónico que están sometidos a un tratamiento de hemodiálisis regular con vistas a contrarrestar la astenia muscular y la aparición de calambres musculares. Otros usos terapéuticos se relacionan con la normalización de una proporción HDL/(LDL+VLDL) desequilibrada y una nutrición parental total. También se conoce el uso de la L-carnitina en el tratamiento de ciertas miopatías y distrofias musculares.

Además, el documento PE 0.167.115 (de Magis Farmaceutici) revela que los derivados de la L-carnitina o de las acil L-carnitinas salificados con aminoácidos acídicos o monosalificados con un ión de potasio son eficaces para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la anoxia miocardial, la isquemia y las arritmias.

El documento EP 0.256.999 (de Sigma-Tau) revela el uso de la acetil L-carnitina para el tratamiento de neuropatías periféricas, y el documento GB 2.043.443 (a Sigma-Tau) revela el uso de las acil C_{2}-C_{20} L-carnitinas para el tratamiento de trastornos vasculares periféricos (típicamente, enfermedad de Raynaud).

El resveratrol,3,4',5-trihidroxiestilbeno pertenece a la clase de las fitoalexinas estilbénicas, que incluyen varios trihidroxy- y tetrahidroxiestilbenos.

El resveratrol es el compuesto presente en mayores cantidades en las uvas rojas, y es el responsable de efectos farmacológicos favorables.

Recientemente, se han publicado datos sobre la actividad biológica del resveratrol (Elliot G.R., Lanwen A.P.M., Bonta L.L., Agents Actions 32, 88, 1991; Ronca F., Palmieri L., Malengo S., Bertelli A., Int. J. Tiss. Reac. 16, 187, 1994; Amico Roxas M., Caruso A., Cutuli V.M.C., Bernardis E., INWIN ABS-Génova 31-4-1993)

D.M. Goldberg et al (Clinica Chimica Acta 237 (1995) 155-187) informaron extensamente acerca de los vínculos epidemiológicos entre el consumo de bebidas con un contenido alcohólico (como el vino) y las enfermedades coronarias, los derrames cerebrales y la hipertensión. Yao-Zhong Wang et al (Acta Pharmacologica Sinica (1995) 16(2), 159-162) estudiaron el efecto reductor del resveratrol en la trombosis arterial inducida por un daño endotelial vascular.

En la medicina popular ya existía la conciencia de que los extractos de las raíces de plantas (Polygonum cuspidatum L y Polygonum multiflorum) que contenían productos tales como el resveratrol podían ser empleadas en la prevención y terapia de la arterosclerosis (Arichi H., Kimura Y., Okuda H., Baba K., Korawa Arichi S., Chem. Pharm. Bull., 30, 1766, 1982).

Más recientemente, se ha encontrado que esta actividad está relacionada principalmente con el resveratrol y su capacidad de inhibir las ciclooxigenasas y las lipooxigenasas con una consecuente reducción de la producción de tromboxanos y leucotrianos, conocidos por su acción inflamatoria y de agregación plaquetaria, (Kimura Y., Okuda H., Arichi S., Biochem. Biophys. Acta 834, 275, 1985; Kimura Y., Okuda H., Arichi S., J. Med. Pharm. Soc. Watran-Yaku 2, 516, 1985) y su capacidad antihiperoxidativa (Kimura Y. Ohminami H., Okuda H., Baba K., Kozawa M., Arichi S., Plant Med. J. Med. Plant Res. 49, 51, 1983).

Datos recientemente publicados indican además que la aparición de la neuropatía diabética periférica se ve facilitada por un aumento en la agregación plaquetaria [(Tratamiento médico de la arteriopatía diabética) Got I., Ziegler., Drouin P., J. Mal. Vasc. 18(1), 30-6, 1983; (Parámetros fibrinolíticos y de coagulación en pacientes con varias angiopatías. Análisis de la trombosis cerebral, y las neuropatías diabéticas y vasculíticas) Kohriyama T., Katayama S., Tanaka E., Yamamura Y., Nakamura S., Rinsho-Shinkeigaku Jun. 33(6), 696-11, 1993; (Relaciones entre los factores homeostáticos y la morfología capilar en la neuropatía diabética humana) Ford I., Malik R.A., Newrick P.G., Preston F.E., Ward J.D., Greaves M., Thromb. Haemost. Dec. 7, 68(6), 628-33, 1992].

Recientemente, el interés por el resveratrol ha crecido como resultado de unos datos epidemiológicos que muestran una menor incidencia de la mortalidad debida a daños cardiovasculares en poblaciones de un alto consumo de calorías con un alto porcentaje de lípidos, pero cuyas dietas incluían vino tinto, con respecto a poblaciones que tenían un menor consumo de calorías y menor porcentaje de lípidos, pero cuyas dietas carecían de vino, particularmente, vino tinto (Seigneur M., Bonnet Y., Dorian B., Beuchimal D., Dronillet F., Gouverneur G., Larrue Y., Crockett R., Bricaud H., J. Appl. Card. 5, 215, 1990; Siemann E.H., Creasy L.L., Am. J. Enol. Vitic. 43, 49, 1992; Renaud S., De Lorgeril M., Lancet 339, 1523, 1922; Scharp D., Lancet 341, 27, 1993).

Las investigaciones realizadas sobre los componentes presentes en el vino tinto que pueden ser responsables de este efecto favorable han logrado identificar la presencia en el vino de numerosos productos de la uva que están dotados de propiedades farmacológicas, y en particular, la presencia de altos porcentajes de resveratrol (Creasy L.L., Coffee L.L., J. Am. Soc. Hort. Sci. 113, 230, 1988; Ylandet P., Bessis R., Ganoixheron B., Am J. Enol. Vitc. 42, 41, 1991).

Su aislamiento y posterior síntesis han revelado que, efectivamente, este fitoalexino posee muchas actividades farmacológicas que pueden considerarse como responsables de los efectos protectores del vino tinto a nivel cardiovascular (Frankel E.N., Kanner Y., Parks E., Kinsella Y.E., Lancet 341, 454, 1993).

Además de su capacidad de modular la síntesis de eicosanoides, el resveratrol ha probado ser capaz de promover la formación de nitróxidos con acción vasodilatadora y de inhibir la agregación plaquetaria inducida por el colágeno o el ADP (Fitzpatrick D., Steven L., Coffee R.G., Am. J. Physiol., 265) (Herat Circ. Physiol. 34, 774, 1993).

El contenido de resveratrol del vino tinto está relacionado con el tipo de uva con el que se produce este vino y con la región en la que crecen tales uvas (Mattivi F., Riv. Vitic. Enol. 1, 37, 1993).

Su presencia, en diferentes porcentajes, también se puede encontrar tanto en la piel, como en las pepitas o los pecíolos de la uva (Langcake P., Pryce R., Experimentia 33, 151, 1997; Peste R., Pont V., Plant Physiol. Biochem. 25, 603, 1988).

Su concentración es superior en las uvas que han sido afectadas por un número de enfermedades típicas de la vid, y esto ha sido atribuido, entre otras cosas, al efecto antimoho o antiparasitario que el resveratrol es capaz de ejercer y a un aumento de su autorregulación productiva en presencia de tales enfermedades (Dercks W., Creasy L.L., Physiol. Molec. Plant Pathol. 34, 189, 1989; Langcake P., Physiol. Plant Pathol. 18, 213, 1981).

La invención descrita aquí está basada en el sorprendente efecto sinérgico que se produce al combinar carnitina o uno de su derivados y resveratrol o uno de sus derivados, o compuestos naturales que contienen resveratrol.

Las composiciones de acuerdo con la invención han probado ser particularmente eficaces en inhibir la agregación plaquetaria, las lesiones vasculares tromboembólicas y la arteriosclerosis, y por lo tanto, pueden ser empleadas en el campo farmacéutico, dietético y alimentario para la prevención o tratamiento de trastornos cardiovasculares, cardiopatías periféricas y neuropatías diabéticas periféricas.

En tales composiciones la relación en peso de resveratrol o sus derivados o extractos o polvos de uva que contienen resveratrol con la L-carnitina o sus derivados varía de 1:1 a 1:1.000, y preferiblemente, a 1:500.

De hecho, por un lado, la L-carnitina y, en concreto, la propionil carnitina puede actuar variando el sustrato lipídico del que proviene, como resultado de la acción de las ciclooxigenasas y las lipooxigenasas, y los factores varios vasoconstrictores y proagrupadores, reduciendo su formación y facilitando la síntesis de factores antiagrupantes y vasodilatadores.

Por otro lado, el resveratrol pude inhibir directamente la acción de las enzimas ciclooxigenasas y lipooxigenasas, y la liberación de eicosanoides y leucotrionas proinflamatorias, y de los promotores de la agregación plaquetaria. A ello, se debería añadir el efecto antihiperoxidantee común de la L-carnitina y e resveratrol, y la capacidad de la carnitina de inhibir la acción vasoconstrictora e hipertensiva de la endotelin, considerando que el resveratrol pude ser capaz de liberar nitróxido, conocido por ejercer una acción vasodilatadora.

Por lo tanto, las rutas de interacción entre la carnitina y el resveratrol son múltiples, y la combinación de ambas sustancias resulta útil para los objetivos de prevención y tratamiento de las condiciones patológicas relacionadas con los trastornos cardiovasculares de tipo tromboembólico y arteriosclerótico, y con la neuropatía diabética periférica. A continuación, presentaremos los resultados de un número de pruebas que confirman el inesperado potente sinergismo entre la carnitina y el resveratrol o extractos o polvos de piel, pepitas o pecíolos de uva que contienen altos porcentajes de resveratrol.

Toxicología

Las pruebas realizadas tanto en ratones como en ratas a los que se han administrado combinaciones de altas dosis de L-carnitina o sus derivados y resveratrol o extractos de uva (con una concentración de resveratrol del aproximadamente 0,1%) han demostrado la baja toxicidad y la buena tolerancia del nuevo consumo. La administración por vía oral de hasta 1 g/kg de L-carnitina o sus derivados a la rata junto con las altas dosis de resveratrol (hasta más de 0,5 g/kg) o extractos de uva (hasta más de 1 g/kg) no revelaron reacciones tóxicas dignas de mención. Igualmente bien tolerada pareció ser la administración prolongada por medio de la dieta diaria durante tres meses consecutivos de una combinación de L-carnitina y sus derivados junto con resveratrol o extractos de uva que contenían resveratrol. Al finalizar este tratamiento, no se detectó ninguna anomalía en ninguno de los diversos parámetros biológicos considerados (subida de peso, hematocrito, glucosa sanguínea, BUN, etc.) ni en ninguno de los órganos principales cuya histología fue examinada (hígado, corazón, pulmones, glándulas suprarrenales, gónadas).

Pruebas sobre agregación plaquetaria

Se obtuvo plasma rico en plaquetas (PRP, Platetet-Rich Plasma) de sangre de donantes mediante la centrifugación del plasma a 145 xg durante 5 min a 22ºC. El número de plaquetas fue determinado utilizando el contador de plaquetas (Delcon) CA 580A. Este número de plaquetas fue reducido a un valor fijo de 300.000 plaquetas/ml mediante la adición de plasma pobre en plaquetas (PPP, Platetet-Poor Plasma). El PPP fue obtenido mediante la centrifugación de la sangre a 1.600 xg durante 10 min a 22ºC.

La agregación plaquetaria fue determinada fotométricamente (Born G.V.R., Nature 194, 927, 1962) empleando un agregómetro Elvi 840 en tubos plásticos de prueba sometidos a un movimiento continuo de 1.000 rpm. La transmisión máxima de luz (100%) fue medida con lectores PPP, mientras que la transmisión del 0% fue medida con lectores PRP.

El grado de agregación del PRP inducido por el agente de agrupamiento (colágeno de 2,5 a 5 ng/ml) fue calculado como un porcentaje de la transmisión máxima de luz obtenida con PPP utilizando 250 \mul de muestras de PRP.

La agregación fue medida en condiciones basales y tras 10 minutos de incubación con L-carnitina, resveratrol, extracto de uva y combinaciones de estas preparaciones. La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el colágeno (2,5 ng/ml) probó ser evidente (ED_{50} 3,5 ng/ml) para el resveratrol y el extracto de uva (ED_{50} con una concentración de resveratrol igual a 2,5 ng/l), mientras que para la carnitina o sus derivados, no se produjo un cambio significativo. Sin embargo, al usar una combinación de carnitinas más resveratrol en las mismas dosis, se consiguió un 100% de inhibición de agregación plaquetaria, mostrando así un marcado sinergismo entre la L-carnitina y el resveratrol o el extracto de uva con contenido en resveratrol.

Pruebas con arteriosclerosis experimental

También se ha demostrado una potenciación de la acción conjunta de la L-carnitina y el resveratrol o extracto de uva en pruebas que suponen la inducción de la arteriosclerosis experimental. Las lesiones vasculares de arteriosclerosis inducidas de acuerdo con el procedimiento descrito por M.R. Malinow (Atherosclerosis 48, 105, 1983) mediante la administración de una dieta aterogénica (24% de caseína, 10% de aceite de algodón, 5% de sal, 60% de azúcar, 1% de colesterol, 200 m STU/g dieta de vitamina D_{2}) a diferentes grupos de machos de rata Wistar durante 6 semanas consecutivas fueron reducidas tanto por la carnitina como por el resveratrol, pero las reducciones fueron sorprendentes cuando estos productos fueron administrados en combinación. Con la administración de propionil L-carnitina y resveratrol, las lesiones de arteriosclerosis producidas al nivel de la aorta fueron completamente inhibidas, demostrando así un evidente efecto sinérgico de la carnitina y el resveratrol.

A modo de ejemplo y sin restringir en ningún modo las posibilidades de aquéllas enumeradas, ofrecemos aquí un número de formulaciones posibles relacionadas con la invención aquí descrita.

Ejemplos

1): 500 mg de L-carnitina y 5 mg de resveratrol;

2): 500 mg de acetil L-carnitina y 5 mg de resveratrol;

3): 500 mg de propionil L-carnitina y 5 mg de resveratrol;

4): 500 mg de isovaleril L-carnitina y 5 mg de resveratrol;

5): 500 mg de valeril L-carnitina y 5 mg de resveratrol;

6): 500 mg de butiril L-carnitina y 5 mg de resveratrol;

7): 500 mg de L-carnitina y 250 mg de extracto de uva seca liofilizada (valor de resveratrol del 0,5%);

8): 500 mg de acetil L-carnitina y 250 mg de extracto de uva seca liofilizada (valor de resveratrol del 0,5%);

9): 500 mg de propionil L-carnitina y 250 mg de extracto de uva seca liofilizada (valor de resveratrol del 0,5%);

10): 500 mg de isovaleril L-carnitina y 250 mg de extracto de uva seca liofilizada (valor de resveratrol del 0,5%);

11): 500 mg de L-carnitina y 10 mg de resveratrol;

12): 500 mg de L-carnitina, 250 mg de extracto de uva seca liofilizada (valor de resveratrol del 0,5%), 20 mg de tocoferol acetato y 10 mg de beta-caroteno;

13): 500 mg de L-carnitina, 5 mg de resveratrol, 20 mg de tocoferol acetato, 100 mg de vitamina C y 40 mg de selenio.

: Las composiciones de la presente invención pueden comprender además polifenoles, antocianinas, antocianosidas, vitaminas, sales minerales, agentes antioxidantes y fibras vegetales; y darse como composición sólida, semisólida, líquida o semilíquida en forma de polvos, gránulos, liposomas, comprimidos, cápsulas y viales.

Claims

1. Uso de L-carnitina o alcanoil L-carnitina en la que el grupo alcanoil, lineal o ramificado, tiene de 2 a 8, preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y un trihidroxi- o tetrahidroxiestilbeno para producir una composición farmacéutica para la profilaxis y el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos vasculares periféricos y neuropatía diabética periférica.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el trihidroxiestilbeno se selecciona del grupo constituido por resveratrol, el glucósido del mismo, 3,4',5-trihidroxiestilbeno-3-beta-mono-D-glucósido, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que la alcanoil L-carnitina se selecciona entre acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina.

4. Una composición farmacéutica administrable por vía oral, parenteral, rectal o transcutánea para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos vasculares periféricos y neuropatía diabética periférica, que comprende L-carnitina o alcanoil L-carnitina en la que el grupo alcanoil, lineal o ramificado, tiene de 2 a 8, preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y un trihidroxi- o tetrahidroxiestilbeno como ingredientes activos y un excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el trihidroxi- o tetrahidroxiestilbeno se selecciona del grupo constituido por 3,4',5- trihidroxiestilbeno (resveratrol), el glucósido del mismo, 3,4',5- trihidroxiestilbeno-3-beta-mono-D-glucósido, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. La composición de la reivindicación 4 ó 5, en la que la alcanoil L-carnitina se selecciona entre acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina.

7. La composición de las reivindicaciones 4 a 6, que comprende productos naturales, extractos y polvos de vitis vinífera que contienen resveratrol.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que la proporción en peso entre el resveratrol, los derivados del mismo o extractos con contenido de resveratrol y la L-carnitina o dicha alcanoil L-carnitina es de 1:1 a 1:1.000, y preferiblemente, a 1:500.

9. La composición de las reivindicaciones 4 a 8, que comprende además polifenoles, antocianinas, antocianosidas, vitaminas, sales minerales, agentes antioxidantes y fibras vegetales.

10. La composición de las reivindicaciones 4 a 9 como una composición sólida, semisólida, líquida, semilíquida en forma de polvos, gránulos, liposomas, comprimidos, cápsulas y viales.