ES2249314T3 - Bisindolilmaleimidas para la inhibicion de proliferacion celular. - Google Patents
Bisindolilmaleimidas para la inhibicion de proliferacion celular.Info
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Abstract
El invento se refiere a pirroles sustituidos que tienen la fórmula (Ver fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes, en donde: R se elige del grupo constituido por -CHR3 OCOR4 , -CHR3 OCO2R4 , -CHR3 OCONHR4 y -COR4 ; R3 se elige del grupo constituido por H o metilo; R4 se elige del grupo constituido por alquilo inferior, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -CO2R5 , -NR6 R7 y polietilenglicol. arilo que opcionalmente puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por alcoxilo, y alquilo inferior que puede de por sí estar sustituido por amino sustituido; R5 se elige del grupo constituido por H, Na, o alquilo inferior, R6 y R7 se eligen cada uno, independientemente, entre H, alquilo inferior y -COR8 , o alternativamente, el grupo -NR6 R7 forma un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Los compuestos de este invento tienen actividad antiproliferativa, especialmente inhiben la división celular en fase G2/M del ciclo celular y se les denomina generalmente como inhibidores de ¿ciclo celular de fase G2/M¿. Estos compuestos son profármacos solubles de un metabolito activo de un agente terapéutico anticáncer, y son por tanto apropiados para suministro de infusión continua. El presente invento se dirige adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de cualquiera de uno o mas de los compuestos antes descritos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Bisindolilmaleimidas para la inhibición de
proliferación celular.
El presente invento se refiere a ciertos pirroles
sustituidos que son agentes antiproliferativos. Estos compuestos y
sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento
o control de trastornos proliferativos celulares, en particular
cáncer.
La proliferación celular incontrolada es el
distintivo de cáncer. Las células tumorales cancerosas tienen,
típicamente, cierta forma de lesión para los genes que directa o
indirectamente regulan el ciclo de división celular. Se han llevado
a cabo muchas investigaciones en el estudio de agentes
antiproliferativos. Si bien muchos agentes se han identificado como
poseedores de actividad antiproliferativa deseada, muchos de estos
agentes tienen varios inconvenientes, incluyendo pobre solubilidad,
complejidad molecular, etc., que los puede volver inapropiados o
inconvenientes para uso terapéutico en pacientes humanos. Sigue
siendo una necesidad para compuestos de pequeña molécula que puedan
sintetizarse fácilmente, que sean efectivos como agentes
terapéuticos de cáncer y sean apropiados para suministro por
infusión continua a pacientes. Constituye pues un objeto de este
invento el proporcionar estos compuestos así como composiciones
farmacéuticas que contengan estos compuestos.
Como aquí se utiliza los términos siguientes
tendrán las definiciones que siguen.
"Alquenilo" significa un hidrocarburo
insaturado alifático de cadena lineal o ramificada con 1 a 15 átomos
de carbono, de preferencia 1 a 10 átomos de carbono, mas
preferentemente 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcoxilo" significa un grupo de alquilo o
alquenilo que está unido al resto de la molécula mediante oxígeno
(por ejemplo RO-, tal como metoxilo, etoxilo, etc.).
"Arilo" significa un anillo aromático que
tiene 5 a 10 átomos y constituido por 1 o 2 anillos, que
opcionalmente pueden incluir uno o mas heteroátomos que son iguales
o diferentes. Para los fines de esta definición, arilo incluye
heteroarilo. Heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno, azufre u
oxígeno, solo o en cualquier combinación, en lugar de uno o mas de
los carbonos. Ejemplos de grupos arilo dentro de esta definición
son fenilo, piridina, imidazol, pirrol, triazol, furano,
pirimidina.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarbónico alifático cíclico parcial o completamente saturado
conteniendo 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal respectiva
farmacéuticamente aceptable que inhibe significativamente
proliferación y/o previene la diferenciación de una célula tumoral
humana, incluyendo líneas de células tumorales humanas.
"Hetero átomo" significa un átomo elegido
entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Heteroátomos se eligen,
independientemente y pueden sustituir uno o mas átomos de
carbono.
"Heterociclo" significa un grupo
hidrocarbónico de 3 a 10 miembros no aromático, parcial o
completamente saturado que contiene por lo menos un heteroátomo.
Sistemas de anillo de esta índole incluyen, morfolina, pirrolidina,
piperidina, piperacina.
"IC_{50}" se refiere a la concentración de
un compuesto particular de conformidad con el invento requerido para
inhibir el 50% de una actividad medida específica. IC_{50} puede
medirse, entre otros, como se describe en el ejemplo 15,
infra.
"Alquilo inferior" denota un hidrocarbono
alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6
átomos de carbono, de preferencia 1 a 4. Grupos de alquilo inferior
pueden sustituirse como se proporciona específicamente infra.
En adición la cadena de alquilo puede incluir uno o mas
heteroátomos en lugar de uno o mas átomos de carbono. Grupos de
alquilo inferior típicos incluyen, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo y similares.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
a sales de adición de ácido o sales de adición de base
convencionales que conservan la efectividad biológica y propiedades
de los compuestos de fórmula I y se forman a partir de ácidos
orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas atóxicos
apropiados. Las sales de adición de ácido ejemplificativas incluyen
las derivadas de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico y ácido nítrico, y los derivadas de ácidos orgánicos tal
como ácido acético, ácido tartárico, ácido salicíclico, ácido
metansulfónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
láctico, ácido fumárico y similares. Sales de adición de base
ejemplificativas incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio e
hidróxidos amónicos cuaternarios, tal como, por ejemplo, hidróxido
de tetrametilamonio.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como
vehículo, excipiente farmacéuticamente aceptables, etc., significa
farmacológicamente aceptable y sustancialmente atóxico para el
objeto al que se administra el compuesto particular.
"Metabolito farmacéuticamente activo"
significa un producto metabólico de un compuesto de fórmula I que es
farmacéuticamente aceptable y efectivo.
"Polietilenglicol" o grupos "PEG"
representan estructuras de la fórmula general
R^{9}(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en donde n es de
media entre 2 y 1500, de preferencia 15 a 150, con un peso molecular
medio de 500 a 5000 Daltons, y en donde R^{9} es carboxilo o
alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
"Profarmaco" se refiere a un compuesto que
puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o mediante
solvólisis en un compuesto farmacéutico activo. Un profarmaco puede
ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte
in vivo en un compuesto activo.
"Sustituido", como en alquilo sustituido,
significa que la sustitución puede producirse en una o mas
posiciones y, a menos que se indique de otro modo, que los
sustituyentes en cada sitio de sustitución se eligen,
independientemente, de las opciones especificadas.
"Amino sustituido" significa un grupo amino,
que está mono- o di-sustituido con otro grupo, de
preferencia alquilo inferior (por ejemplo metilo o etilo).
Específicamente el invento se refiere a pirroles
sustituidos que tienen la fórmula:
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y sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos precedentes, en
donde:
R se elige del grupo constituido por
-CHR^{3}OCOR^{4}, -CHR^{3}OCO_{2}R^{4},
-CHR^{3}OCONHR^{4} y -COR^{4};
R^{3} se elige del grupo constituido por H o
metilo;
R^{4} se elige del grupo constituido por
alquilo inferior, que puede estar opcionalmente
sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo
constituido por -CO_{2}R^{5}, -NR^{6}R^{7} y
polietilenglicol.
arilo que opcionalmente puede estar sustituido
por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por
alcoxilo, y alquilo inferior que puede de por sí estar sustituido
por amino sustituido;
R^{5} se elige del grupo constituido por H, Na,
o alquilo inferior,
R^{6} y R^{7} se eligen cada uno,
independientemente, entre H, alquilo inferior y -COR^{8}, o
alternativamente, el grupo -NR^{6}R^{7} forma un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros.
Los compuestos de este invento tienen actividad
antiproliferativa, especialmente inhiben la división celular en fase
G2/M del ciclo celular y se les denomina generalmente como
inhibidores de "ciclo celular de fase G2/M". Estos compuestos
son profarmacos solubles de un metabolito activo de un agente
terapéutico anticáncer dentro de la patente estadounidense 5.057.614
(Davis et al.), y son por tanto apropiados para suministro de
infusión continua.
El presente invento se dirige adicionalmente a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
farmacéuticamente efectiva de cualquiera de uno o mas de los
compuestos antes descritos y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se dirige además al uso de
cualquiera de uno o mas de los compuestos antes descritos para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos de
proliferación celular, en particular cáncer, por ejemplo tumores
sólidos, cáncer de mama, colon o pulmón.
El presente invento se dirige también a un método
para el tratamiento de tumores sólidos, en particular tumores de
pecho o colon, mediante administración a un paciente humano que
precise una terapia de esta índole una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En una modalidad preferida de los compuestos de
fórmula I, R es -CHR^{3}OCOR^{4}. Mas preferentemente R^{3}
es H y R^{4} es alquilo inferior que está sustituido por
polietilenglicol.
En otra modalidad preferida de los compuestos de
fórmula I, R es -COR^{4}. Mas preferentemente, R^{4} se elige
del grupo constituido por heterociclo y alquilo inferior, mas
preferentemente alquilo inferior que está sustituido por
-NR^{6}R^{7}.
En otra modalidad preferida de los compuestos de
fórmula I, el polietilenglicol tiene un peso molecular de alrededor
de 750 a alrededor de 5000 Daltons, mas preferentemente de alrededor
de 2000 Daltons.
A continuación se ofrecen ejemplos de compuestos
preferidos de fórmula I:
éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido
3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-propiónico;
O-[2-[[2,5-dihidro-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidropirrol-3-il]-indol-1-il]metoxicarbo-
nil]-etil]-O'-metilpolietilenglicol 2000;
nil]-etil]-O'-metilpolietilenglicol 2000;
éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
de ácido 2,3-dimetoxi-benzoico;
clorhidrato de éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido
3-dietilaminometil-benzoico;
3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-1-octadec-9-enoil-pirrol-2,5-diona;
ácido
{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-fosfónico;
3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona;
3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-[1-(piperidin-4-carbonil)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona
del ácido trifluoroacético;
clorhidrato de
3-(1-aminoacetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona;
éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido acético;
mono-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetil}éster
del ácido pentandioico;
éster
1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etílico
del ácido
2,3-dimetoxi-benzoico; y
2,3-dimetoxi-benzoico; y
clorhidrato de éster
1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etí-
lico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico.
lico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico.
Los compuestos aquí descritos y cubiertos por las
fórmulas anteriores pueden exhibir tautomerismo o isomerismo
estructural. El invento tiene por objeto abarcar cualquier forma
isomérica tautomérica o estructural de estos compuestos, o mezclas
de estas formas, y no se limita a cualquier forma isomérica
tautomérica o estructura dentro de las fórmulas antes expuestas.
Los compuestos del invento pueden prepararse con
procedimientos conocidos en el arte. Procedimientos apropiados para
sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. En
general, estos compuestos pueden prepararse como se expone en la
reivindicación 18.
Los compuestos de fórmula I, en donde R significa
-COR^{4}, pueden prepararse de conformidad con el esquema II que
sigue.
Esquema
II
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Típicamente, se desprotona
3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(compuesto 1, preparado como se ha descrito antes en el Esquema I)
en un disolvente aprótico tal como TYHF a -60ºC utilizando una base
fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de litio. El
anión resultante se trata luego con cloruro de ácido conocido o un
cloruro de ácido preparado con métodos conocidos. Alternativamente
el compuesto 1 puede acoplarse a un ácido carboxílico conocido, o un
ácido carboxílico preparado con métodos conocidos, utilizando
procedimientos de formación de enlace amídico corrientes, tal como
diisopropilcarbodiimida y HOBt. El compuesto 5, en donde R^{4}
contiene un carboxilo, hidroxialquilo, amino o monoalquilamino
apropiadamente protegido, puede modificarse adicionalmente separando
el grupo protector con métodos conocidos, y luego modificando
opcionalmente el carboxilo, hidroxilo, o grupo amino resultante en
la amida deseada o éster con métodos conocidos por los expertos en
el arte.
Los compuestos de la fórmula general I, en donde
R significa -CHR^{3}OCOR^{4}, pueden prepararse de conformidad
con el esquema III que sigue.
Esquema
III
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Como se indica en el Esquema III anterior, el
derivado de hidroxi alquilo 6 se esterifica utilizando
procedimientos conocidos. Típicamente, el compuesto 6 se trata con
un ácido carboxílico conocido o un ácido carboxílico preparado con
métodos conocidos, en un disolvente tal como cloruro de metileno en
presencia de EDC y dimetilaminopiridina durante varias horas a
temperatura ambiente. Alternativamente, el intermedio hidroxi 6
puede tratarse con un cloruro de ácido conocido o un cloruro de
ácido preparado a partir de métodos conocidos. Alternativamente el
intermedio hidroxi 6 puede tratarse con un anhídrido de ácido
conocido o un anhídrido de ácido preparado con métodos
conocidos.
Para preparar el compuesto 7, en donde R^{4}
contiene un anillo heteroaromático, el heteroátomo, tal como N,
puede modificarse adicionalmente mediante reacción con un yoduro de
alquilo, tal como -CH_{3}I, en un disolvente tal como
acetonitrilo.
Alternativamente, el compuesto 7, en donde
R^{4} contiene un carboxilo, hidroxialquilo, amino o
monoalquilamino apropiadamente protegido, puede modificarse
adicionalmente separando el grupo protector con métodos conocidos, y
luego modificando opcionalmente el carboxilo hidroxilo, o grupo
amino resultante en la amida o éster deseados con métodos conocidos
por los expertos en el arte.
El material de partida 6, en donde R^{3}
significa H, puede prepararse también como se describe en la patente
estadounidense 09/268.887 (Compuesto II), cuyas porciones relevantes
se incorporan aquí como referencia.
El material de partida 6, en donde R^{3}
significa metilo, puede prepararse siguiendo el Esquema IV que
sigue.
Esquema
IV
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El compuesto 8 se encuentra en el comercio (por
ejemplo de Aldrich).
Los compuestos de la fórmula general I, en donde
R significa -CHR^{3}OCO_{2}R^{4}, y en donde R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito antes, pueden prepararse siguiendo el
esquema V que sigue.
Esquema
V
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\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, el derivado de hidroxi alquilo 6 se
trata con un cloroformato conocido o un cloroformato preparado
utilizando procedimientos conocidos, en un disolvente tal como
diclorometano a temperaturas de -78 a 20, en presencia de
dimetilaminopiridina para dar el carbonato deseado 14.
Los compuestos de la fórmula general I, en donde
R significa -CHR^{3}OCONHR^{4}, y en donde R^{3} y R^{4} son
como se ha descrito antes, pueden prepararse de conformidad con el
esquema VI que sigue.
\newpage
Esquema
VI
Típicamente se desprotona el intermedio de
hidroximetilo 6 utilizando una base fuerte tal como
bis(trimetilsilil)amida lítica en un disolvente tal
como THF a 0ºC. El anión generado se trata luego en el mismo
disolvente con
bis(p-nitrofenil)carbonato, seguido de
una amina conocida o una amina preparada utilizando procedimientos
conocidos.
Compuestos acídicos de la fórmula I pueden
convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable mediante
tratamiento con una base apropiada con procedimientos conocidos por
los expertos en el arte. Las sales apropiadas son las derivadas no
solo de bases inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, potasio o
calcio, sino también bases tal como etilendiamina, monoetanolamina o
dietanolamina. La conversión de un tratamiento básico con un ácido
apropiado en forma conocida. Las sales apropiadas son las derivadas
no solo de ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos,
bromhidratos, fosfatos o sulfatos, sino también de ácidos orgánicos,
por ejemplo acetatos, citratos, fumaratos, tartratos, maleatos,
metansulfonatos o p-toluensulfonatos.
En una modalidad alternativa el presente invento
se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden, por lo
menos, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable respectiva.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden administrarse también
rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios. Sin embargo, en
particular, los compuestos del presente invento son apropiados para
administración parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones de
inyección.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento que comprenden compuestos de la fórmula I, profarmacos de
estos compuestos, o sus sales, pueden prepararse en forma que es
conocida en el arte, por ejemplo, por medio de procedimientos de
mezclado, encapsulado, disolución, granulado, emulsión,
entrapamiento, obtención de grageas o liofilización convencionales.
Estos preparados farmacéuticos pueden formularse con vehículo
inorgánico u orgánicos terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón
de maíz o sus derivados, talco, ácido estérico o sus sales pueden
utilizarse como tales vehículos para comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos
apropiados para cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites
vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la
sustancia activa no se requieren generalmente vehículos en el caso
de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos apropiados para la
preparación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa,
azúcar se inversión y glucosa. Vehículos apropiados para inyección
son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales,
fosfolípidos y tensoactivos. Vehículos apropiados para supositorios
son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-líquidos.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulgentes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento o
antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias
terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos
adicionales a partir de los de fórmula I.
Como se ha indicado antes los compuestos del
presente invento son útiles en el tratamiento o control de
trastornos de proliferación de células, en particular trastornos
oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos
compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de
tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de pulmón y
colon.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de conformidad con este invento significa una cantidad de
compuesto que sea efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas
de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está
dentro del experto en el arte.
La cantidad o dosificación terapéuticamente
efectiva de un compuesto de conformidad con este invento puede
variar dentro de límites y se ajustará a las exigencias individuales
en cada caso particular. En general, en el caso de administración
oral o parenteral a humanos adultos con un peso apropiado de 70 kg
deberá ser apropiada una dosis diaria de alrededor de 10 mg a
alrededor de 10.000 mg, de preferencia de alrededor de 200 mg a
alrededor de
1.000 mg, si bien el límite superior puede excederse cuando esté indicado. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas, o para administración parenteral puede administrarse como infusión continua.
1.000 mg, si bien el límite superior puede excederse cuando esté indicado. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas, o para administración parenteral puede administrarse como infusión continua.
Los compuestos del presente invento pueden
sintetizarse de conformidad con técnicas conocidas, tal como, por
ejemplo, los esquemas generales dados antes. Los ejemplos que
siguen ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos y
formulaciones del presente invento.
Una suspensión de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.HCl
("EDC\cdotHCL"; Aldrich, 77 mg, 0,40 mmol) en THF seco (12
ml) se trató con DMAP (Aldrich) (55 mg, 0,45 mmol) durante 2 minutos
a 22ºC. A esto se adicionó
3-(1-hidroximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(110 mg, 0,26 mmol) (preparado a continuación). Se agitó la mezcla
durante 20 minutos y a esto se adicionó ácido
2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-propiónico
(CAS: 209542-49-4) (120 mg, 0,62
mmol). Se prosiguió la agitación a 22ºC durante 4 horas. Se vaporó
todo el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía
de gel de sílice para dar 130 mg de éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido
3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-propiónico.
(Rendimiento 80%).
Se preparó
3-(1-hidroximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
como se describe en USSN 09/268.887 (Compuesto II), cuyas porciones
relevantes se incorporan aquí como referencia.
A una solución de
3-(1-hidroximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(200 mg, 0,5 mol) (preparado como se ha descrito antes en el
ejemplo 1) en diclorometano se adicionó a -78ºC, trietilamina (0,6
mmol) seguido de cloruro de ácido de
O-(2-carboxietil)-O'-metil
polietilen glicol 2000 (0,6 mmol) (preparado con métodos corrientes
a partir de ácido propanoico de mono-metil
polietilen glicol 2000). Se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 3 horas, y se evaporó el disolvente. Se purificó
el residuo mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para
dar 1 gm de
O-[2-[[2,5-dihidro-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-3-il]-indol-1-il]metoxicarbonil]etil]-O'-metilpolietilenglicol
2000. (Rendimiento 80%).
Utilizando el mismo procedimiento que en el
ejemplo 2 se prepararon los compuestos siguientes:
a) éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido 2,3-dimetoxi-benzoico;
b) clorhidrato del éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido
2,3-dietilaminometil-benzoico.
Se adicionó 1,5 equivalentes de ácido
N-(ter-butoxicarbonil)-piperidin-4-carboxílico
(Bachem, CA) a una solución de
3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(preparado como se describe en USSN 09/268.887) (Compuesto 1), cuyas
porciones relevantes se incorporan aquí como referencia) en THF. Se
adicionó 1,3 equivalentes cada uno de diisopropil carbodiimida y
N-hidroxibenzotriazol. Esta solución se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas y media. Se adicionó una
pequeña cantidad de carbonato de cesio y 0,5 ml de DMF. Se agitó la
reacción durante 20 minutos. Luego se diluyó la mezcla reaccional
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NH_{4}Cl saturado y agua. Se
purificó el producto mediante cromatografía instantánea.
(Rendimiento 92%). Se disolvió la amina protegida BOC resultante en
CH_{2}Cl_{2} y trató con ácido trifluoroacético a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se purificó el
residuo mediante HPLC dando ácido trifluoro-acético;
3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-[1-(piperidin-4-carbonil)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona.
(Rendimiento 54%).
Se disolvió en THF 1,05 equivalentes de
N-(ter-butoxicarbonil)glicina (Bachem, CA) y
1 equivalente de
3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(preparado como antes). Se adicionó 1,3 equivalente cada uno de
N-hidroxibenzotriazol y diisopropilcarbodiimida y se
agitó la reacción durante 5 horas. Se adicionó una pequeña cantidad
de carbonato de cesio y DMF. Se agitó la reacción durante 30
minutos. Se diluyó la mezcla reaccional con acetato de etilo y
éter, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. Se purificó
la
3-[N-butiloxicarbonil-(1-aminoacetil-1H-indol-3-il)]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
sobre una placa de TLC Prep. (Rendimiento del 53%). El producto
BOC-protegido se disolvió en THF y se adicionó a
gotas HCl 12N. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
2 horas. Se concentró la reacción bajo una corriente de N_{2} y
se purificó mediante HPLC, lo que dió 0,026 g de
3-(1-aminoacetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
(Rendimiento del 95%).
Una suspensión de
3-(1-hidroximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(120 mg, 0,288 mmol) (preparado como se describe en USSN 09/268.887
(Compuesto II)) en 3 ml de anhídrido acético (Aldrich) se agitó a
temperatura ambiente durante 19 horas, y a 100ºC durante 2 horas y
media. Se enfrió la solución resultante, diluyó con agua, y extrajo
con EtOAc. Se lavó la fase de EtOAc con agua, salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexano, lo que
dió 77,1 mg de éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
de ácido acético. (Rendimiento del 53%).
Una solución de
3-(1-hidroximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(103 mg,
0,248 mmol), (preparado como se ha descrito antes en el ejemplo 1), anhídrido de glutarilo (35,1 mg, 0,308 mol) (Aldrich), y trietilamina (0,03 ml, 0,924 mmol) en 5 ml de EtOAc se calentó en reflujo durante 6 horas. Se enfrió la solución, diluyó con EtOAc, lavó con HCl 0,5 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/acetona, lo que dió 35 mg de éster mono-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico} de ácido
pentandioico.
0,248 mmol), (preparado como se ha descrito antes en el ejemplo 1), anhídrido de glutarilo (35,1 mg, 0,308 mol) (Aldrich), y trietilamina (0,03 ml, 0,924 mmol) en 5 ml de EtOAc se calentó en reflujo durante 6 horas. Se enfrió la solución, diluyó con EtOAc, lavó con HCl 0,5 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/acetona, lo que dió 35 mg de éster mono-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico} de ácido
pentandioico.
a) A una suspensión de NaH (1,92 g de una
dispersión al 60% en aceite) en 75 ml de DMF se adicionó indol (
4,68 g, 40 mmol) (Aldrich). Se agitó la mezcla durante 15 minutos a
0ºC, y se adicionó a gotas 1-cloroetil metiléter (4
ml). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora y se virtió
sobre hielo/agua, y se extrajo con tolueno. Se secó la fase orgénica
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, lo que
dió 4 g de 1-[metoxietil]indol. (Rendimiento del 58%).
b) A una solución de
1-(1-metoxietil)indol (4 gm, 23 mmol)
(preparado como en la etapa a) anterior) en éter dietílico anhidro a
0ºC se adicionó cloruro de oxalilo (4,2 ml, 48 mmol) durante 5
minutos. Se agitó la suspensión resultante a 0ºC durante 5 horas y
se filtró, lo que dió 1,9 gm de cloruro de
[1-(1-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-oxo-acetilo.
(Rendimiento del 31%). El material se utilizó sin ulterior
purificación.
c) A una suspensión de cloruro de
[1-(1-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-oxo-acetilo
(1,9 gm, 7,15 mmol) (de la etapa b) anterior y clorhidrato de éster
1-metiltílico de ácido
[1-metil-6-nitro-1H-indol]-3-etenimídico
(2,3 gm, 7,3 mmol) (Compuesto 15 en el Esquema 2 de USSN 09/268.887)
en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se adicionó trietilamina (3,6
ml, 25,8 mmol) durante 3 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante
4 horas y se extrajo con HCl 0,5 N. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se lavaron las fases de CH_{2}Cl_{2} con
agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se
disolvió el residuo en 70 ml de tolueno y se enfrió la solución
resultante hasta 0ºC. Se adicionó hidrato de ácido
p-toluensulfónico (1,4 gm, 7,36 mmol) y se agitó la
mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se lavó la suspensión con NaHCO_{3}
saturado y se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc. Las fases de EtOAC
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, lo
que dió 4,1 gm. (Rendimiento del 100%) de
3-[1-(1-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
en forma de un sólido gomoso rojo que se utilizó sin
purifica-
ción.
ción.
d) A una solución de
3-[1-(1-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(3,75 gm) (de la etapa c) anterior) en 100 ml de THF se adicionó HCl 2 N (75 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas y vertió en EtOAc y salmuera. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron las fases de EtOAc combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, lo que dió 1,1 gm. (Rendimiento del 33%) de 3-[1-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
(3,75 gm) (de la etapa c) anterior) en 100 ml de THF se adicionó HCl 2 N (75 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas y vertió en EtOAc y salmuera. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron las fases de EtOAc combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, lo que dió 1,1 gm. (Rendimiento del 33%) de 3-[1-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
e) A una solución de
3-[1-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(165,3 mg, 0,678 mmol) (de la etapa d) anterior), EDC\cdotHCL (284,5 mg, 1,484 mmol), y dimetilaminopiridina
(185,5 mg, 1,58 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se adicionó ácido 2,3-dimetoxibenzoico (287,4 mg, 0,668 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante media hora, se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, lo que dió 203 mg de éster 1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etílico de ácido 2,3-dimetoxi-benzoico. (Rendimiento del 50%).
(165,3 mg, 0,678 mmol) (de la etapa d) anterior), EDC\cdotHCL (284,5 mg, 1,484 mmol), y dimetilaminopiridina
(185,5 mg, 1,58 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se adicionó ácido 2,3-dimetoxibenzoico (287,4 mg, 0,668 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante media hora, se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, lo que dió 203 mg de éster 1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etílico de ácido 2,3-dimetoxi-benzoico. (Rendimiento del 50%).
Se preparó clorhidrato de éster
1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etílico
de ácido 3-dietilaminometil-benzoico
de conformidad con el procedimiento del ejemplo 11 e anterior
utilizando ácido 3-dietilaminometilbenzoico
(CAS:137605-77-7) como un material
de partida. (Rendimiento
50%).
50%).
A continuación se demuestra la actividad
antiproliferativa de los compuestos del invento. Estos efectos
indican que los compuestos del presente invento son útiles en
tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos tal como
tumores de pecho y colon.
Se adquirió de ATCC (American Type Cell Culture
Collection) la línea celular de carcinoma de pecho epitelial y se
desarrolló en cultivo en medio recomendado por ATCC. Para análisis
del efecto de varios compuestos de fórmula I sobre el crecimiento de
estas células se plaquearon las células a una concentración de 1500
células/pocillo en una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos
("placa de prueba"). El día después de plaquearse las células
se disolvieron los compuestos que deben analizarse en 100% de DMSO
(sulfóxido de dimetilo) para dar una solución stock de 10 mM. Cada
compuesto se diluyó en H_{2}O a 1 mM y se adicionó a pocillos
triplicados en la primera fila de una placa maestra de 96 pocillos
conteniendo medio para dar una concentración final de 40 \muM.
Luego se diluyeron serialmente los compuestos en medio en la
"placa maestra". Luego se transfirió el(los)
compuesto(s) diluido(s) a placas de prueba conteniendo
células. Una fila de "células de control" de vehículo recibió
DMSO. La concentración final de DMSO en cada pocillo fue de 0,1%.
5 días después de la adición de fármaco se analizó la placa como se
ha descrito
antes.
antes.
Se adicionó MTT (bromuro de
(3-(4-5 metil
tiazol-2-il)-2,5-difenil
tetrazolio; azul de tiazolilo) a cada pocillo para dar una
concentración final de 1 mg/ml. La placa se incubó luego a 37ºC
durante 2 ½ a 3 horas. El MTT, conteniendo medio, se separó luego y
se adicionaron 50 \mul de etanol al 100% a cada pocillo para
disolver el formazan. Luego se leyeron las absorbencias utilizando
un lector de placas automático (lector de microplacas Biotek). Se
calcularon las mediciones IC_{50} utilizando la ecuación Reed and
Munsh, véase Am. J. Hygiene Vol. 27 pags.
493-497,
1938.
1938.
Los resultados de los experimentos in
vitro se exponen en la Tabla I que sigue.
Cada uno de los compuestos en la Tabla I tiene un
IC_{50} ó 0,3 \muM.
Estos compuestos son apropiados para
administración a pacientes mediante infusión continua.
| Producto | Ingredientes | Mg/comprimido | |||||
| 1 | Compuesto A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Lactosa anhidra | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Croscarmellosa sodio | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidone K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Estearato de magnesio | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Peso total | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
| *Compuesto A representa un compuesto del invento. |
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
- 2.
- Se granula la mezcla de polvo de la etapa 1 con solución de Pividone K30 al 20% (producto 4).
- 3.
- Se seca el granulado de la etapa 2 a 50ºC.
- 4.
- Se pasa el granulado de la etapa 3 a través de un equipo de molturación apropiado.
- 5.
- Se adiciona el producto 5 a la etapa de granulación molida y se mezcla durante 3 minutos.
- 6.
- Se comprime el granulado de la etapa 5 en una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto | Ingredientes | Mg/comprimido | |||||
| 1 | Compuesto A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | |
| 2 | Lactosa anhidra | 159 | 123 | 148 | - - | - - | |
| 3 | Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 | |
| 4 | Talco | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 | |
| 5 | Estearato de magnesio | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 | |
| Peso total | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | ||
| *Compuesto 1 representa un compuesto del invento. |
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
- 2.
- Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en una cápsula apropiada.
| Producto | Ingrediente | mg/ml |
| 1 | Compuesto A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | Lecitina | 20-50 mg |
| 4 | Aceite de soja | 1-5 mg |
| 5 | Glicerol | 8-12 mg |
| 6 | Agua c.s. | 1 ml |
| *Compuesto A representa un compuesto del invento |
- 1.
- Se disuelve el producto 1 en el producto 2.
- 2.
- Se adicionan los productos 3, 4 y 5 al producto 6 y se mezcla hasta que se dispersa, luego de homogeniza.
- 3.
- Se adiciona la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión es translúcida.
- 4.
- Se filtra para esterilidad a través de un filtro de 0,2 \mum y se envasa en viales.
| Producto | Ingrediente | mg/ml |
| 1 | Compuesto A* | 1 mg |
| 2 | Glicofurol | 10-50 mg |
| 3 | Lecitina | 20-50 mg |
| 4 | Aceite de soja | 1-5 mg |
| 5 | Glicerol | 8-12 mg |
| 6 | Agua c.s. | c.s. 1 ml |
| *Compuesto A representa un compuesto del invento. |
Claims (9)
1. Un compuesto que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
activas de dichos compuestos, en
donde:
R se elige del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto elegido del grupo constituido
por:
éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido
3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-propiónico;
O-[2-[[2,5-dihidro-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidropirrol-3-il]-indol-1-il]metoxicarbo-
nil]-etil]-O'-metilpolietilenglicol 2000;
nil]-etil]-O'-metilpolietilenglicol 2000;
éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
de ácido 2,3-dimetoxi-benzoico;
clorhidrato de éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido
3-dietilaminometil-benzoico.
3. Un compuesto elegido del grupo constituido
por:
3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-[1-(piperidin-4-carbonil)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona
del ácido trifluoro-acético;
clorhidrato de
3-(1-aminoacetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona;
éster
3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetílico
del ácido acético;
mono-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-ilmetil}éster
del ácido pentandioico;
éster
1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etílico
del ácido
2,3-dimetoxi-benzoico; y
2,3-dimetoxi-benzoico; y
clorhidrato de éster
1-{3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-etí-
lico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico.
lico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico.
4. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo una cantidad efectiva de un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, que es apropiada para administración
parenteral.
6. Procedimiento para la preparación de los
compuestos como se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-3, que comprende
a) cuando R en la fórmula I es 13
o 14 introducir este grupo en el compuesto de
partida de fórmula
mediante tratamiento con agentes
que dan dicho grupo,
o
b) cuando R en la fórmula I es distinto de los
grupos bajo a) antes expuesto, introducir este grupo en el compuesto
de partida de la fórmula general
en donde R^{3} es hidrógeno o
metilo, mediante tratamiento con agentes que dan dicho grupo,
o
c) convertir un compuesto de fórmula I en una sal
respectiva farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos, de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 siempre que se preparen con
el procedimiento de la reivindicación 6.
8. El empleo de un compuesto como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos de
proliferación de células.
9. El empleo de un compuesto como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US17105199P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
| US171051P | 1999-12-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (33)
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