ES2249837T3 - Composiciones que contienen isoflavona. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende, como ingredientes esenciales, una sustancia que contiene daidzeína y una cepa de un microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol, en la que la cepa del microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por Streptococcus intermedius.y Streptococcus constellatus.
Description
Composiciones que contienen isoflavona.
La presente invención se refiere a una
composición que contiene daidzeína y, más particularmente a una
nueva composición que comprende una sustancia que contiene daidzeína
y una cepa de un microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a
equol en la que la cepa del microorganismo capaz de metabolizar la
daidzaína a equol es por lo menos una cepa seleccionada de entre el
grupo constituido por Streptococcus intermedius y
Streptococcus constellatus y cuya composición tiene utilidad
para la prevención y alivio de las condiciones asociadas a la
menopausia en las mujeres de edad media y avanzada.
La investigación conjunta documentada del
National Cancer Center de Japón y de la Universidad de Helsinki
(Finlandia) atribuye la baja incidencia de neoplasias específicas de
cada sexo, como el carcinoma de próstata en el varón o el de ovario
en la mujer, entre los japoneses, en comparación con los europeos o
norteamericanos, a la mayor ingesta por parte de los japoneses de
alimentos derivados de la soja que contienen diversos
isoflavonoides, con el consiguiente bien coordinado equilibrio
hormonal (H. Adlercreutz, et al., (1992) Lancet, 339,
1233; H. Adlercreutz, et al. (1992) Lancet, 342,
1209-1210).
Recientemente, se ha despertado un creciente
interés en el hecho de que los isoflavonoides tienen actividad de
tipo estrogénico (de hormona femenina) (A. Molteni, et al.,
(1995) J. Nutr., 125, 751S-756S), y se ha
referido que estos compuestos son efectivos en la osteoporosis que
se desarrolla después de la menopausia, cuando la secreción de
estrógenos disminuye o cesa (D. Agnusdei et al., (1995) Bone
and Mineral, 12 (Supple), S43-S48), así como en el
síndrome menopáusico (D. D. Baird, et al., (1995) J. Clin.
Endocrinol. Metab., 80, 1685-1690; A. L.
Murkies, et al., (1995) Maturitas., 21,
195-198).
Según los resultados de una encuesta realizada
por Margaret Lock (M. Lock, et al., (1988) Maturitas.,
10, 317-332), la incidencia de síndrome
menopáusico en las mujeres japonesas es extremadamente bajo en
comparación con la contrapartida canadiense. Sobre la base de este
informe, H. Adlercreutz y colaboradores conjeturan que las mujeres
japonesas ingieren gran cantidad de alimentos con soja como tofu,
miso, salsa de soja, etc. y, en consecuencia, los estrógenos
vegetales (isoflavonoides) de estos alimentos serían responsables de
la baja incidencia del síndrome menopáusico. Comparando las
excreciones urinarias (orina de 24 horas) que se sabe que reflejan
la cuantía de la absorción de isoflavonoides realmente ingeridos,
estos autores refieren adicionalmente que, en comparación con las
mujeres occidentales, las concentraciones urinarias de las mujeres
japonesas son decenas de veces superiores (C. Herman, et al.,
(1995), J. Nutr., 125, 757S-770S).
Por lo tanto, se considera que la ingesta de
isoflavonoides como daidzeína, genisteína, daidzin, genistina, etc.
es eficaz para el alivio y prevención de la osteoporosis
posmenopáusica y del síndrome menopáusico. Se ha referido que, en
particular, la esperanza de vida posmenopáusica de las mujeres ha
aumentado en más de 30 años debido a la reciente tendencia a la
longevidad y es de gran significación la mejoría y prevención de
diversas enfermedades y síntomas que pueden aparecer tras la
menopausia ya que conducen a una mejoría de la calidad de vida
(QOL).
Sin embargo, la anterior publicación, es decir,
la que se refiere al estudio sobre la ingesta de isoflavonoides y
excreción urinaria de isoflavonoides en las mujeres japonesas de
edad media y avanzada refleja los resultados generados en un área
rural limitada y no se dispone de información sustancial. Además, la
correlación entre la frecuencia del síndrome menopáusico y la
cuantía de la ingesta de isoflavonoides no han sido sólidamente
analizadas ni mostradas.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es proporcionar una nueva composición eficaz para la prevención y
alivio del síndrome menopáusico en las mujeres de edad media y
avanzada para el cual no se disponía de ningún medio de prevención o
alivio efectivo.
Para lograr dicho objetivo, los inventores
realizaron primero un estudio dietético, con determinación de la
excreción urinaria de isoflavonoides, y una encuesta con un
cuestionario sobre el síndrome menopáusico (síndrome clínico no
identificado) en mujeres perimenopáusicas de una extensa área
geográfica que incluyó comunidades urbanas.
Según los resultados de la anterior investigación
realizada en 116 mujeres entre 40 y 60 años de edad, pertenecientes
a la Fukuoka Dietitian Association, el promedio de la ingesta de
isoflavonoides fue de 9 mg/día de daidzeína y 13 mg/día de
genisteína. El promedio de la excreción urinaria de isoflavonoides
era 19,6 \mumol/día de daidzeína y 10,0 \mumol/día de
genisteína, y el promedio de la excreción de equol, un metabolito de
la daidzeína fue 11,9 \mumol/día (media de los sujetos en quienes
se detectó). Incidentalmente, aunque la daidzeína y genisteína eran
detectables en todos los sujetos, el equol sólo se detectó en 46
(51,6%) de los 95 sujetos.
Además, consideradas conjuntamente como sujetos
menopáusicos las mujeres con paramenia y las que estaban dentro de
los 5 años después de la menopausia, se les realizó una encuesta con
un cuestionario de 17 elementos rutinarios para el diagnóstico de
síndrome menopáusico [17 elementos como modificación del índice
menopáusico de Kupperman (Kupperman H. S., et al., (1953 ).
J. Clin. Endocrinol. Metabol., 13, 688-703), es
decir, 1. sofocos, 2. sudoración, 3. sensación local de frío, 4.
ahogos, 5. entumecimiento de los miembros, 6. hipoestesia, 7.
dificultad para conciliar el sueño, 8. sueño irregular, 9.
irritabilidad, 10. nerviosismo, 11. melancolía, 12. vértigo,
náuseas, 13. astenia (cansancio), 14. rigidez de los hombros,
dolores articulares, dolores musculares, 15. cefalea, 16.
palpitaciones, 17. sensación de hormigueo] y se calculó el índice
menopáusico simplificado (IMS). Tomando como grupo de elevados
síntomas climatéricos a las mujeres con valores del IMS no inferior
a 20 y como grupo de bajos síntomas climatéricos a las que
presentaron un IMS no superior a 19, se compararon la cuantía de la
ingesta y la excreción urinaria de isoflavonoides de ambos
grupos.
Como resultado, aunque no se encontraron
diferencias entre los grupos con respecto a la cuantía de la ingesta
de daidzeína, la ingesta de genisteína tendía a ser más baja en el
grupo con marcados síntomas climatéricos con
p=0,0643. Con respecto a la excreción urinaria de isoflavonoides, no se encontraron diferencias entre los grupos ni para la daidzeína ni para la genisteína pero la excreción de equol fue significativamente baja (p<0,01) en el grupo con intensos síntomas climatéricos. Según los resultados anteriores, los inventores descubrieron que, entre los diversos flavonoides, los síntomas clínicos de las mujeres menopáusicas están más estrechamente relacionados con la cuantía de la ingesta de genisteína y la excreción urinaria de equol.
p=0,0643. Con respecto a la excreción urinaria de isoflavonoides, no se encontraron diferencias entre los grupos ni para la daidzeína ni para la genisteína pero la excreción de equol fue significativamente baja (p<0,01) en el grupo con intensos síntomas climatéricos. Según los resultados anteriores, los inventores descubrieron que, entre los diversos flavonoides, los síntomas clínicos de las mujeres menopáusicas están más estrechamente relacionados con la cuantía de la ingesta de genisteína y la excreción urinaria de equol.
En el pasado, se ha debatido sobre la
interrelación entre la cuantía de la ingesta y la excreción urinaria
de isoflavonoides en conjunto y su efecto fisiológico, sin tomar en
consideración los tipos específicos de los mismos, como daidzeína y
genisteína, pero los resultados de la revisión realizada por los
inventores en mujeres japonesas de edad media y avanzada han
mostrado claramente que están estrechamente relacionadas con los
síntomas climatéricos de las mujeres menopáusicas no sólo la cuantía
de la ingesta y la excreción urinaria de isoflavonoides en general
sino también la ingesta de genisteína y la excreción urinaria de
equol, particularmente la tasa de conversión metabólica de daidzeína
a equol.
En otro estudio realizado por los inventores en
voluntarios adultos sanos (25-33 años de edad) se ha
descubierto que la excreción urinaria de isoflavonoides (daidzeína y
genisteína) tras una única ingestión de leche de soja, un alimento
representativo de alimento que contiene isoflavonoides, aumentaba de
forma relacionada con la dosis pero en los sujetos en los que no se
demostró excreción urinaria de equol, no se podía detectar en la
orina incluso duplicando la ingesta de leche de soja, lo que
indicaba la existencia de diferencias individuales en la vía
metabólica de la daidzeína a equol.
Se sabe que el equol, que es un metabolito de la
daidzeína, no se detecta en los alimentos que contienen
isoflavonoides, como los productos del procesamiento de la soja, ni
el organismo lo obtiene de los alimentos de las dietas ordinarias
(K. Reinli, et al., (1996), Nutr. Cancer, 26,
123-148).
Sobre la base de los hallazgos expuestos, los
inventores realizaron investigaciones adicionales y, como resultado,
tuvieron éxito en el desarrollo de una nueva composición que
comprende una cepa microbiana con capacidad (actividad metabólica)
para elaborar equol a partir de daidzeína o de una sustancia
apropiada que contenga daidzeína o daidzeína en alguna combinación.
Los inventores descubrieron a continuación que la ingesta de la
anterior composición es eficaz para la prevención y alivio del
síndrome menopáusico en las mujeres de edad media y avanzada y
desarrollaron, en consecuencia, la presente invención.
La presente invención proporciona una composición
en forma de alimento o producto farmacéutico comprende una sustancia
que contiene como elementos esenciales daidzeína y una cepa del
microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol, en la que
dicha cepa microbiana es por lo menos una seleccionada de entre el
grupo constituido por Streptococcus intermedius y
Streptococcus constellatus (que se denominada de aquí en
adelante "composición que contiene isoflavona").
La presente invención proporciona además dicha
composición con isoflavona en la que la cepa microbiana capaz de
metabolizar la daidzeína a equol es por lo menos un miembro
seleccionado de entre el grupo constituido por Streptococcus
E-23-17, depositado como FERM
HP-6436, y Streptococcus
A6G-225, depositado como FERM
BP-6437.
BP-6437.
La presente invención proporciona además dicha
composición con isoflavona que contiene además por lo menos un
ingrediente que favorece el mantenimiento y el crecimiento de dicha
cepa microbiana, por ejemplo, al menos una sustancia seleccionada de
entre el grupo constituido por galactosilsacarosa, oligosacáridos de
soja, lactulosa, lactitol y fructooligosacáridos.
La presente invención también proporciona dicha
composición con isoflavona en la que la sustancia que contiene
daidzeína contiene también al menos un miembro seleccionado de entre
el grupo constituido por genisteína, daidzína y genistina, más
preferentemente isoflavona de soja.
La presente invención proporciona además dicha
composición con isoflavona para la prevención y el tratamiento del
síndrome menopáusico en las mujeres de edad media y avanzada.
La presente invención proporciona además dicha
composición con isoflavona en forma de un alimento seleccionado de
entre el grupo constituido por bebidas, productos lácteos, leche
fermentada, barras, gránulos, polvos, cápsulas y comprimidos.
La presente invención proporciona además dicha
composición con isoflavona en forma de producto farmacéutico,
seleccionado de entre el grupo constituido por soluciones acuosas,
emulsiones, gránulos, polvos, cápsulas y comprimidos.
Un aspecto adicional, es la provisión de un
procedimiento para la prevención y tratamiento del síndrome
menopáusico en las mujeres de edad media y avanzada, que comprende
la administración de una cantidad efectiva de dicha composición que
contiene isoflavona a la mujer de edad media y avanzada necesitada
de tal prevención o tratamiento.
La presente invención proporciona además el uso
de dicha composición con isoflavona, eficaz para la prevención y
tratamiento del síndrome menopáusico no identificado o del síndrome
menopáusico en la mujer de edad media a avanzada.
La presente invención proporciona además una cepa
microbiana seleccionada de entre el grupo constituido por
Streptococcus E-23-17,
depositado como FERM BP-6436, y Streptococcus
A6G-225, depositado como FERM
BP-6437.
BP-6437.
A continuación se describe en detalle la
composición de la invención que contiene isoflavona.
En la composición que contiene isoflavona de la
invención se utiliza una sustancia que contiene daidzeína como uno
de sus ingredientes esenciales. Esta sustancia que contiene
daidzeína comprende no sólo daidzeína como tal sino también
daidzina, que es un glucósido de la daidzeína y diversas sustancias
que contienen daidzeína y/o daidzina. La daidzeína está presente
principalmente en la soja, el kudzu y alimentos crudos similares, en
sus productos elaborados como tofu, aburage, leche de soja, etc. y
en productos de su fermentación como natto, salsa de soja, miso,
tempeh, etc. En la presente invención se puede usar como dicha
sustancia rica en daidzeína cualquiera de estos alimentos crudos,
productos elaborados y productos de la fermentación.
Particularmente, las sustancias contienen no sólo daidzeína sino
también otros isoflavonoides con actividad de tipo estrogénico como
genisteína, daidzina, genistina, etc., biochain A y
formonetina que son precursores parcialmente metilados de genisteína
y daidzeína, respectivamente, etc. y pueden usarse ventajosamente
para los objetivos de la invención.
La sustancia rica en daidzeína preferida para la
práctica de la presente invención comprende además la isoflavona de
soja derivada de la soja, por ejemplo, los productos comerciales
como "Fujiflavone P10" (nombre comercial) de Fujicco, y los
isoflavonoides derivados de plantas como el trébol rojo, la alfalfa,
etc. En la composición con isoflavona de la invención se utiliza
como otro ingrediente esencial una cepa microbiana con capacidad
(actividad metabólica) para producir equol a partir de daidzeína. El
microorganismo puede ser Streptococcus intermedius y
Streptococcus constellatus. Entre estos microorganismos son
preferidos Streptococcus
E-23-17 (FERM
BP-6436) y Streptococcus
A6G-225 (FERM BP-6437), ambos
aislados de la heces humanas y depositados por los inventores para
su registro.
A continuación se describen en detalle las
características bacteriológicas de estas cepas de
microorganismos.
Cuando se cultiva en condiciones de anaerobiosis
en vasos para anaeorobios con lana de acero, a 37ºC durante 48
horas, se obtiene un crecimiento entre bueno y moderado en ágar EG,
ágar BL o ágar GAM. Las colonias son circulares, cónicas a
protruberantes, centralmente convexas y tienen una textura entre
vidrio esmerilado y granular con un borde liso o ligeramente rugoso.
Las colonias en ágar EG son entre transparentes y pardo grisáceo.
Morfológicamente se trata de cocos grampositivos, elipsoidales o con
los extremos ligeramente afilados. Las células están aisladas o son
diplococos, formando masas irregulares. No forman cadenas. La cepa
no es esporogénica.
- (1) Temperatura óptima de crecimiento:
- 37ºC
- (2) pH óptimo de crecimiento:
- 7,0
- (3) Licuefacción de la gelatina:
- -
- (4) Hidrólisis de almidón soluble:
- -
- (5) Hidrólisis de esculina:
- +
- (6) Producción de indol:
- -
- (7) Ureasa:
- -
- (8) Catalasa:
- -
(9) Asimilación de fuentes de carbono:
- L-arabinosa
- +
- D-xilosa
- -
- D-glucosa
- +
- Sacarosa
- -
- L-ramnosa
- +
- D-rafinosa
- -
- D-manitol
- +
- Indol
- -
- Lactosa
- +
- Maltosa
- +
- Salicina
- +
- Gelatina
- -
- Glicerina
- -
- D-celobiosa
- +
- D-manosa
- +
- D-melecitosa
- -
- D-sorbitol
- \pm
- D-trehalosa
- +
(10) Composición de ácidos orgánicos tras la
utilización de peptona o glucosa:
La cepa se cultivó en condiciones anaerobias a
37ºC durante 72 horas, usando PYF (peptona-extracto
de levaduras-Fildes) (con 5% de peptona,
aproximadamente), el medio que se utiliza en la prueba de
fermentación del azúcar y el medio PYF suplementado con glucosa en
una concentración final al 0,5%, y se determinaron los ácidos
orgánicos en el cultivo resultante mediante HPLC. Los resultados se
muestran a continuación.
| Ácido orgánico | Cultivo PYF | Cultivo glucosa-PYF |
| Ácido maleico | 0,02 | 1,19 |
| Ácido succínico | 0,01 | 3,20 |
| Ácido láctico | 0,01 | 4,94 |
| Ácido fórmico | 0,03 | 0,66 |
| Ácido acético | 0,29 | 2,62 |
| Ácido piroglutámico | 0,01 | nd |
| Ácido propiónico | nd | nd |
| Ácido i-butírico | 1,71 | 0,23 |
| Ácido n-butírico | 0,36 | nd |
| Ácido i-valérico | nd | 0,19 |
| Ácido n-valérico | nd | nd |
| nd = no se detecta |
\vskip1.000000\baselineskip
Las características morfológicas y bioquímicas
anteriores, pruebas de fermentación de azúcares y el espectro de la
producción de ácidos orgánicos sugieren que esta cepa corresponde al
coco grampositivo Ruminococcus productus o a Streptococcus
constellatus si bien la cepa se diferencia de la cepa tipo de
Ruminococcus productus en su capacidad para utilizar la
sacarosa, D-xilosa y D-rafinosa. Por
lo tanto, los inventores han denominado a la cepa
Streptococcus E-23-17 y la
han depositado en el National Institute of Bioscience and Human
Technology (NIBH, Higashi
1-1-3, Tsukuba-shi, lbaraki, Japón) el 7 de julio de 1997 con el número de entrada FERM P-16313. Este depósito fue posteriormente convertido en un depósito de Budapest el 22 de julio de 1998, asignándosele el número de entrada FERM BP-6436.
1-1-3, Tsukuba-shi, lbaraki, Japón) el 7 de julio de 1997 con el número de entrada FERM P-16313. Este depósito fue posteriormente convertido en un depósito de Budapest el 22 de julio de 1998, asignándosele el número de entrada FERM BP-6436.
Cuando se cultiva en condiciones anaerobias
usando una jarra de anaerobiosis con lana de acero a 37ºC durante 48
horas esta cepa muestra un crecimiento de bueno a moderado en ágar
EG, ágar BL y GAM. Las colonias son circulares, de cónicas a
protuberantes, centralmente convexas y tienen una textura entre
esmerilada y granular, con un borde periférico liso o ligeramente
rugoso. En ágar EG las colonias son entre transparentes y blanco
grisáceo. Morfológicamente, se trata de cocos grampositivos,
elipsoidales o con extremos ligeramente afilados. Se presentan
aisladamente o como diplococos, formando masas irregulares. No
forman cadenas. Tampoco presentan esporo-
génesis.
génesis.
- (1) Temperatura óptima de crecimiento:
- 37ºC
- (2) pH óptimo de crecimiento:
- 7,0
- (3) Licuefacción de la gelatina:
- -
- (4) Hidrólisis del almidón soluble:
- -
- (5) Hidrólisis de la esculina:
- +
- (6) Producción de indol:
- -
- (7) Ureasa:
- -
- (8) Catalasa:
- -
(9) Asimilación de fuentes de carbono:
- L-arabinosa:
- -
- D-xilosa:
- -
- D-glucosa:
- +
- Sacarosa:
- +
- L-ramnosa:
- -
- D-rafinosa:
- +
- D-manitol:
- -
- Indol:
- -
- Lactosa:
- +
- Maltosa:
- +
- Salicina:
- +
- Gelatina:
- -
- Glicerina:
- -
- D-celobiosa:
- +
- D-manosa:
- +
- D-melecitosa:
- -
- D-sorbitol:
- -
- D-trehalosa:
- -
(10) Composición de ácidos orgánicos tras la
utilización de peptona o glucosa:
La cepa se cultivó en anaerobiosis a 37ºC,
durante 72 horas, usando PYF (medio de peptona - extracto de
levaduras - Fildes) (con el 5% aproximadamente de peptona), el medio
que se utiliza en la prueba de fermentación de los azúcares, y medio
PYF suplementado con 0,5% de concentración final de glucosa, y se
analizaron mediante HPLC los ácidos orgánicos en el cultivo. Los
resultados (unidades en mM) se muestran a continuación.
| Ácido orgánico | Cultivo en PYF | Cultivo en glucosa-PYF |
| Ácido maleico | 0,04 | nd |
| Ácido succínico | 2,37 | 0,02 |
| Ácido láctico | 0,02 | nd |
| Ácido fórmico | 0,03 | 0,03 |
| Ácido acético | 3,32 | 0,07 |
| Ácido piroglutámico | 0,03 | nd |
| Ácido propiónico | 3,24 | nd |
| Ácido butírico | 4,17 | 1,11 |
| Ácido n-butírico | nd | nd |
| Ácido valérico | 4,50 | nd |
| Ácido n-valérico | nd | nd |
| nd = no se detecta. |
\vskip1.000000\baselineskip
Las características morfológicas y bioquímicas
anteriores, pruebas de fermentación de azúcares y espectro de
producción de ácidos orgánicos sugieren que esta cepa corresponde al
grampositivo Streptococcus intermedius pero se diferencia de
la cepa tipo en su capacidad para utilizar L-ramnosa
y D-trehalosa. En consecuencia, los inventores
denominaron a la cepa Streptococcus A6G-225 y
la depositaron en el National. Institute of Bioscience and Human
Technology (NIBH, Higashi 1-1-3,
Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón) el 7 de julio de 1997,
asignándosele el número de registro FERM P-16314.
Este depósito fue convertido posteriormente en un depósito de
Budapest el 22 de julio de 1998, asignándosele el número de registro
FERM BP-6437.
Las dos cepas anteriores de microorganismos
aislados por los inventores tienen como característica sobresaliente
la capacidad para utilizar daidzeína para la elaboración de equol.
La daidzeína incluye la daidzeína como aglicona de un glucósido de
isoflavona como la daidzina. La daidzina es utilizada por dicho
microorganismo produciendo daidzeína y posteriormente equol a partir
de esta daidzeína.
No ha habido publicaciones sobre microorganismos
capaces de producir equol. Por lo tanto, la presente invención
proporciona además nuevas cepas de microorganismos con capacidad
para producir equol.
La anterior cepa de microorganismos para uso como
ingrediente esencial de la composición con isoflavona de la
invención puede ser el microorganismo vivo como tal. Sin embargo, no
se limita a ello sino que incluye su cultivo, un producto bruto o
purificado del mismo y sus liofilizados. Su proporción no está
particularmente limitada sino que puede razonablemente
seleccionarse, entre otros factores, en función del tipo de
microorganismo. Por ejemplo, en el caso de Streptococcus
intermedius en leche fermentada, el recuento bacteriano se
controla preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10^{8}
a 10^{9} células/ml. El recuento bacteriano se determina mediante
inoculación de un medio con ágar con una muestra diluida, incubando
el medio inoculado en condiciones de anaerobiosis a 37ºC y contando
las colonias que se forman. También en el caso de otras cepas de
microorganismos se puede utilizar como regla general y a grandes
rasgos el recuento utilizado de la forma anterior.
La composición con isoflavona de la invención
contiene además preferentemente un componente nutriente
particularmente adecuado para el mantenimiento y crecimiento de la
cepa de microorganismos en particular. El componente nutriente
comprende diversos oligosacáridos como galactosilsacarosa,
oligosacáridos de soja, lactulosa, lactitol, fructooligosacárido y
galactooligosacárido. La cuantía de dichos nutrientes en la
formulación no está particularmente limitada sino que, en general,
se selecciona en el intervalo de 1 a 3%, en peso, basado en la
composición total de la invención.
En general, la composición de la invención se
prepara mezclando cantidades predeterminadas de los ingredientes
esenciales mencionados y otros ingredientes opcionales y procesando
la mezcla en forma de un alimento o dosificación farmacéutica
adecuados, como bebidas, productos lácteos, leche fermentada,
barras, gránulos, polvos, cápsulas, comprimidos, etc. para su uso
como alimentos o soluciones acuosas, emulsiones, gránulos, polvos,
cápsulas, comprimidos, etc. para uso farmacéutico. La producción de
tales formas de dosificación puede realizarse de una forma
convencional. El vehículo a utilizar en dichas formas de
dosificación comprende los vehículos comestibles y los excipientes y
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Particularmente en el caso de las formas
alimentarias, es preferible un vehículo con un sabor agradable.
Los ejemplos preferidos de vehículos comprenden
los agentes enmascaradores como trehalosa (preparada por
Hayashibara), ciclodextrina, Benekote BMI (preparada por Kao
Corporation), etc.
No son particularmente críticas las proporciones
de la mezcla de la sustancia con daidzeína, cepa específica del
microorganismo e ingredientes opcionales utilizados para el
mantenimiento y crecimiento del microorganismo. Sin embargo,
basándose en 100 g de la composición de la invención, la proporción
de la sustancia que contiene daidzeína está, preferiblemente dentro
del intervalo comprendido entre aproximadamente 10 y 50 mg de
daidzeína. Sobre la misma base, la proporción del microorganismo
será preferiblemente de 10^{9} a 10^{10} células (células
viables) y la de oligosacárido en el intervalo de aproximadamente 1
a 5 g.
Como la composición con isoflavona de la
invención contiene una cepa microbiana (principalmente células
vivas), según se ha indicado más arriba, es preferible no someterla
a calentamiento o presurización durante su procesamiento hasta el
producto final. Por lo tanto, en el procesamiento de la composición
de la invención hasta formas de dosificación como barras, gránulos,
polvos, comprimidos etc., es preferible añadir el microorganismo
como células liofilizadas recubiertas con un agente de recubrimiento
adecuado.
La composición de la invención puede ser
suplementada óptimamente con otros diversos ingredientes
alimentarios con valor nutritivo o diferentes aditivos
convencionalmente utilizados en la preparación de productos
farmacéuticos. Dichos ingredientes alimentarios comprenden calcio,
vitamina B, vitamina D, vitamina C, vitamina E y vitamina K (en
particular MK-7 (menaquinona-7)
derivada de Bacillus natto). Otros ejemplos de sustancias
que pueden añadirse son zinc y selenio.
La composición con isoflavona de la invención que
resulta es útil para la prevención y el tratamiento de la
osteopororsis posmenopáusica y otros síndromes y síntomas
posmenopáusicos en las mujeres de edad media y avanzada. Dichas
prevención y tratamiento se logran mediante la administración o
ingestión de una cantidad efectiva de la anterior composición de la
invención por las mujeres de edad media y avanzada necesitadas de
tal prevención o tratamiento. La cantidad efectiva de la composición
no está limitada hasta lograr la prevención y tratamiento de la
osteoporosis posmenopáusica o síndrome menopáusico. En general, la
cantidad efectiva será tal que preferiblemente contenga
aproximadamente de 10 a 50 mg/día de daidzeína y al menos unos 10
mg/día de genisteína.
Como descripción detallada adicional de la
invención, se presentan a continuación ejemplos de la preparación
de la composición de la invención que contiene isoflavona y un
ejemplo de la producción de equol.
Para obtener la composición de la invención en
forma de bebida, se pesaron y mezclaron los ingredientes según la
siguiente receta.
| Caldo de fermentación de la proteína de soja hidrosoluble | 10 ml |
| Galactosilsacarosa (al 55%) | 10,0 g |
| Vitaminas y minerales | q.s |
| Aromatizante | q.s. |
| Agua | q.s. |
| Total | 150 ml |
El anterior caldo de fermentación de proteína de
soja hidrosoluble se preparó disolviendo 2,2 g de proteína de soja
hidrosoluble en 10 ml de agua, añadiendo 10^{8} células de
Streptococcus A6G-225 (FERM
BP-6437) e incubando la mezcla a 37ºC durante 48
horas.
Para obtener la composición con isoflavona de
la invención en forma de leche fermentada, se pesaron y mezclaron
los ingredientes según la siguiente receta:
| Proteína de soja hidrosoluble | 2,2 g |
| Galactosilsacarosa (al 55%) | 10,0 g |
| Streptococcus A6G-225 - leche fermentada | 100 ml |
| Vitaminas y minerales | q.s |
(Continuación)
| Aromatizante | q.s. |
| Agua | q.s. |
| Total | 50 ml |
La proteína de soja hidrosoluble contenía
aproximadamente de 3 a 4% de daidzeína (analizada mediante
cromatografía líquida de alta resolución; de aquí en adelante,
siempre con este procedimiento). La leche fermentada con
Streptococcus A6G-225 se preparó añadiendo
10^{8} células de Streptococcus A6G-225
(FERM BP-6437) a 1 litro de leche e incubando la
mezcla a 37ºC durante 24 horas.
Se añadió 1 ml de una suspensión de unas 10^{7}
células/ml de Streptococcus A6G-225 (FERM
BP-6437) a 100 g de leche de soja y se produjo la
fermentación láctica a 37ºC durante 24 horas, obteniéndose equol. Se
liofilizó este producto. El contenido de equol de este polvo seco
congelado fue de 0,1 a 0,3%, en peso.
El anterior polvo y otros ingredientes según la
siguiente receta, se pesaron y mezclaron para proporcionar la
composición de la invención en forma de un liofilizado de leche de
soja fermentada.
| Liofilizado de leche de soja fermentada | 2,2 g |
| Excipiente | q.s. |
| Vitaminas y minerales | q.s. |
| Aromatizantes | q.s. |
| Total | 20 g |
Como excipiente se utilizaron 17 g de almidón de
maíz.
Para obtener la composición de la invención en
forma de polvo, se pesaron y mezclaron los ingredientes según la
siguiente receta:
| Polvo de isoflavona de soja en bruto | 4,1 g |
| Galactosilsacarosa (al 55%) | 10,0 g |
| Streptococcus E-23-17 liofilizado | 1,0 g |
| Vitaminas y minerales | q.s. |
| Aromatizantes | q.s. |
| Total | 20 g |
El liofilizado de Streptococcus
E-23-17 se preparó cultivando
Streptococcus E-23-17 (FERM
BP-6436) en un medio de cultivo líquido adecuado
(caldo GAM) (a 37ºC durante 24-48 horas) y
liofilizando el cultivo resultante. El contenido de este polvo
liofilizado fue de 10^{9}a 10^{10} células/g.
Para obtener la composición de la invención en
forma de gránulos, se pesaron y mezclaron los ingredientes según la
siguiente receta:
| Polvo de isoflavona de soja en bruto | 4,1 g |
| Galactosilsacarosa (al 55%) | 10,0 g |
| Streptococcus E-23-17 liofilizado | 1,0 g |
| Sorbitol | q.s. |
| Vitaminas y minerales | q.s. |
| Aromatizantes | q.s. |
| Total | 20 g |
Como liofilizado de Streptococcus
E-23-17, se usó el mismo polvo
liofilizado del Ejemplo 4.
Usando como sustrato un material con isoflavona
de soja hidrosoluble ("Fujiflavone P10", Fujicco), se
añadió
1 ml de una suspensión de 10^{7} a 10^{9} células de Streptococcus A6G-225 (FERM BP-6937) en GAM para cultivo de bacterias anaerobias a una solución acuosa al 2,2% del sustrato anterior. Se incubó la muestra aeróbicamente a 37ºC en condiciones estacionarias durante 96 horas y se midió, mediante HPLC, la cantidad de equol producida en el caldo de fermentación. La concentración de daidzina en la mencionada solución acuosa fue 1,083 mg/ml, y la de daidzeína 0,014 mg/ml.
1 ml de una suspensión de 10^{7} a 10^{9} células de Streptococcus A6G-225 (FERM BP-6937) en GAM para cultivo de bacterias anaerobias a una solución acuosa al 2,2% del sustrato anterior. Se incubó la muestra aeróbicamente a 37ºC en condiciones estacionarias durante 96 horas y se midió, mediante HPLC, la cantidad de equol producida en el caldo de fermentación. La concentración de daidzina en la mencionada solución acuosa fue 1,083 mg/ml, y la de daidzeína 0,014 mg/ml.
Como consecuencia, en tanto que no se pudo
detectar equol en el material hidrosoluble de isoflavona de soja, el
contenido de equol en el caldo de fermentación tras 96 horas de
cultivo fue 613,0\pm8,7 \mug/ml (media de 5 determinaciones
\pm DE). No se detectó daidzina ni daidzeína en el caldo de
fermentación.
Usando una solución sustrato que contenga 0,01
mg/ml de daidzeína (preparada por Funakoshi, pureza \geqq
99%)
(5 mg de daidzeína suspendidos en 2 ml de metanol de grado especial y diluyéndola hasta 50 ml con medio BHI (infusión de cerebro y corazón) en lugar del anterior material hidrosoluble de isoflavona de soja, se produjo equol en una forma por lo demás similar a la expuesta. Como resultado, la cantidad de equol en el caldo de fermentación tras 96 horas de cultivo fue 17,9 \pm 1,4 \mug/ml (media de 5 determinaciones \pm DE).
(5 mg de daidzeína suspendidos en 2 ml de metanol de grado especial y diluyéndola hasta 50 ml con medio BHI (infusión de cerebro y corazón) en lugar del anterior material hidrosoluble de isoflavona de soja, se produjo equol en una forma por lo demás similar a la expuesta. Como resultado, la cantidad de equol en el caldo de fermentación tras 96 horas de cultivo fue 17,9 \pm 1,4 \mug/ml (media de 5 determinaciones \pm DE).
Por tanto, resulta claro que utilizando el
microorganismo de la invención, se puede producir equol a partir de
daidzeína con buena eficiencia.
| Caldo de fermentación con equol | 1,55 g |
| Glucosa | 5,00 g |
| Ácido cítrico | 0,5 g |
| Vitaminas y minerales | q.s. |
| Aromatizante | q.s. |
| Agua | q.s. |
| Total | 200 ml |
De la misma forma que en el Ejemplo 6, se añadió
1 ml de una suspensión de 10^{7} a 10^{9} células de
Streptococcus A6G-225 (FERM
BP-6437) en GAM para cultivo de bacterias anaerobias
a una solución acuosa al 2,2% de material hidrosoluble de isoflavona
de soja ("Fujiflavone P10" Fujicco) y se incubó la mezcla
aeróbicamente a 37ºC en condiciones estacionarias durante 96 horas.
Se preparó la composición de la invención en forma de bebida usando
el caldo de fermentación que contiene equol así obtenido y otros
ingredientes según la receta anterior.
| Caldo de fermentación con equol | 1,55 g |
| Mantequilla | 20,0 g |
| Azúcar | 20,0 g |
| Sal | una pequeña cantidad |
| Huevo | 1/2 |
| Harina de trigo | 80,0 g |
| Vitaminas y minerales | q.s. |
| Aromatizante | q.s. |
| Total | 30,0 g |
Usando el caldo de fermentación que contiene
equol descrito en el Ejemplo 7 según la fórmula anterior, se preparó
una masa que se moldeó apropiadamente en forma de barra y se coció
en un horno a 170ºC durante 15 minutos, obteniéndose una galleta en
forma de barra.
| Caldo de fermentación con equol | 1,55 g |
| Zumo de fruta | 50,0 g |
| Azúcar | 50,0 g |
| Ágar | 2,5 g |
| Vitaminas y minerales | q.s. |
| Aromatizante | q.s. |
Usando el caldo de fermentación que contiene
equol descrito en el Ejemplo 7 según la fórmula anterior, se
calentaron los ingredientes hasta 90ºC, con agitación constante para
disolver el ágar, se volcó la mezcla en un recipiente adecuado y se
enfrió obteniéndose un gel de 5 a 10ºC para proporcionar la
composición de la invención en forma de gelatina.
La composición de la invención, ingerida o
administrada en forma de alimento o producto farmacéutico ha
demostrado su utilidad para la prevención y alivio del síndrome
menopáusico en las mujeres de edad media a avanzada.
Claims (12)
1. Composición que comprende, como ingredientes
esenciales, una sustancia que contiene daidzeína y una cepa de un
microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol, en la que
la cepa del microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol
es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo
constituido por Streptococcus intermedius.y Streptococcus
constellatus.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que la cepa del microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a
equol es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo
constituido por Streptococcus
E-23-17, depositado como FERM
BP-6436, y Streptococcus
A6G-225, que ha sido depositado como FERM
BP-6437, todos ellos depositados en el NIBH, Higashi
1-1-3, Tsukuba-shi,
Ibaraki, Japón.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 que contiene además por lo menos un
componente que favorece el mantenimiento y crecimiento de la cepa
del microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que el componente que favorece el mantenimiento y crecimiento de la
cepa del microorganismo capaz de metabolizar la daidzeína a equol es
por lo menos una sustancia seleccionada de entre el grupo
constituido por galactosilsacarosa, oligosacárido de soja,
lactulosa, lactitol y fructooligosacárido.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia que contiene
daidzeína contiene además por lo menos un miembro seleccionado de
entre el grupo constituido por genisteína, daidzina y genistina.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en la que la sustancia que contiene daidzeína
es isoflavona de soja.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición es una composición
alimenticia.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que la composición alimenticia se selecciona de entre el grupo
constituido por bebidas, productos lácteos y leche fermentada o la
composición alimenticia se encuentra en la forma seleccionada de
entre el grupo constituido por barras, gránulos, polvos, cápsulas y
comprimidos.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que se encuentra en forma de dosificación
farmacéutica.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que la forma de dosificación farmacéutica se selecciona de entre el
grupo constituido por soluciones acuosas, emulsiones, gránulos,
polvos, cápsulas y comprimidos.
11. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para la prevención y el tratamiento del
síndrome menopáusico en las mujeres de edad media a avanzada.
12. Cepa de microorganismo seleccionada de entre
el grupo constituido por Streptococcus
E-23-17, que ha sido depositado como
FERM BP-6436, y Streptococcus
A6G-225, que ha sido depositado como FERM
BP-6437, todos ellos depositados en el NIBH, Higashi
1-1-3, Tsukuba-shi,
Ibaraki, Japón.
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|---|---|---|---|
| JP21460497 | 1997-08-08 | ||
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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