JPH09157268A

JPH09157268A - ７−ヒドロキシイソフラボンの製造方法及びその精製方法

Info

Publication number: JPH09157268A
Application number: JP34511895A
Authority: JP
Inventors: Kenji Kunikata; 賢治国方; Katsuhisa Fukunaga; 克久福永
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1997-06-17

Abstract

(57)【要約】【課題】高純度の７−ヒドロキシイソフラボンを高収率
で容易に製造する方法を確立する。【解決手段】塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシフェ
ニルベンジルケトンとオルト蟻酸メチルエステル、オル
ト蟻酸プロピルエステル、あるいは、オルト蟻酸イソプ
ロピルエステルと縮合して７−ヒドロキシイソフラボン
を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は骨粗鬆症の治療薬で
あるイプリフラボン（７−イソプロポキシイソフラボ
ン）の中間体である７−ヒドロキシイソフラボンの製造
方法及びその精製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】７−ヒドロキシイソフラボンの製造方法
としては、ジメチルフォルムアミドあるいはイソプロピ
ルアルコールを反応媒体として、モルホリンの存在下、
２，４−ジヒドロキシフェニルベンジルケトンとオルト
蟻酸エチルエステルを縮合して製造する方法（特表平４
−５０７０８５）が知られている。この方法は副生成物
として、７−エトキシイソフラボンが生成するが、７−
ヒドロキシイソフラボンをイソプロピル化して、製薬原
体である７−イソプロポキシイソフラボン（イプリフラ
ボン）を製造する時、製品中に、７−エトキシイソフラ
ボンが混入する。７−イソプロポキシイソフラボンか
ら、７−エトキシイソフラボンを除くことは、極めて困
難である。そのため、７−ヒドロキシイソフラボンか
ら、７−エトキシイソフラボンを除く検討がなされてい
る。上記の特許では、トルエン中で７−ヒドロキシイソ
フラボンに、炭酸カリウムを作用させ、生成する７−ヒ
ドロキシイソフラボンのカリウム塩を析出させて、（ト
ルエンに７−エトキシイソフラボンを溶解させること
で）、分離を行っている。また、反応生成物より、溶剤
を適当量、留去し、メタノール、クロロフォルムを加
え、強く冷却することを提案している。しかし、７−ヒ
ドロキシイソフラボンはトルエンに溶け難く、炭酸カリ
ウムを用いての反応もスムーズに進行しない。このよう
にメタノール、クロロフォルムで処理する方法も、充
分、７−エトキシイソフラボンを除去できない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来の
製造方法では、除去しにくい副生成物の生成に伴い、工
業的に安価に製造できるものではないので、安価な製造
方法の確立が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、７−ヒドロ
キシイソフラボンを製造するにあたり、イソプロピルア
ルコールを反応媒体として、モルホリンの存在下、２，
４−ジヒドロキシフェニルベンジルケトンとオルト蟻酸
エステルを縮合して目的物を製造する方法を鋭意検討し
た結果、１）オルト蟻酸エステルとして、オルト蟻酸イソプロピ
ルエステルを用いた場合、得られた７−ヒドロキシイソ
フラボンにイソプロピルブロマイドを反応させ、７−イ
ソプロポキシイソフラボンを製造すると、７−イソプロ
ポキシイソフラボン中に、精製に困難な不純物が含まれ
ないこと２）オルト蟻酸エステルとして、オルト蟻酸メチルエス
テルを用いた場合、得られた７−ヒドロキシイソフラボ
ン中に、７−メトキシイソフラボンを含むが、このもの
は容易に除去出来ること、また、７−イソプロポキシイ
ソフラボンからも、除去できること３）オルト蟻酸エステルとして、オルト蟻酸プロピルエ
ステルを用いた場合、得られた７−ヒドロキシイソフラ
ボン中に、７−プロポキシイソフラボンを含むが、７−
エトキシイソフラボンと比較して格段に容易に除去でき
ること４）オルト蟻酸エステルとして、オルト蟻酸エチルエス
テルを用いた場合でも、反応中、生成した７−ヒドロキ
シイソフラボンが、過飽和の状態にさらされないよう
に、反応中、冷却及び又は、種晶の添加により、随時結
晶を析出させ、撹拌状態をスムーズにすることにより、
７−エトキシイソフラボンの生成を抑えることができる
こと５）反応系より取り出した粗生成物に、アルコール類、
特にメタノールを加え、熱時の充分な撹拌後、熱時濾
過、あるいは熱時静置後の上澄み液の分離により、副生
成物を除去することができることを見いだし、本発明を完成した。また、上記特許の実施
例でメタノール、クロロフォルムを使用した例がある
が、いづれも０℃以下まで冷却して、取り出しており、
該副生成物の除去効果が見られない。又、同特許には熱
時濾過、熱時分離についても、記述されてない。種々の
有機溶剤で再結晶による精製も試みたが、いづれも、該
副生成物の除去効果がなく、精製収率が低く、また、熱
時、着色する等、問題が多いが、アルコ−ル類で熱時洗
浄することにより、精製できることは、全く予想外のこ
とである。

【０００５】即ち、本発明は（１）塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシフェニルベ
ンジルケトンとオルト蟻酸メチルエステル、オルト蟻酸
プロピルエステル又はオルト蟻酸イソプロピルエステル
を反応させることを特徴とする７−ヒドロキシイソフラ
ボンの製造方法（２）塩基がピペリジン、モルホリン、ピロリジンであ
る前項（１）記載の７−ヒドロキシイソフラボンの製造
方法（３）有機溶剤を反応媒体として使用する前項（１）乃
至（２）のいずれか一項に記載の７−ヒドロキシイソフ
ラボンの製造方法（４）塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシフェニルベ
ンジルケトンとオルト蟻酸アルキルエステルを反応させ
て得られた粗７−ヒドロキシイソフラボン中に副反応物
として存在する７−プロポキシイソフラボン、７−エト
キシイソフラボン、または、７−メトキシイソフラボン
を除去する精製方法において、アルコール類で加熱撹拌
後、静置後上澄み液の分離、あるいは、濾過を２０〜５
０℃の範囲で行うことを特徴とする７−ヒドロキシイソ
フラボンの精製方法（５）アルコール類がメタノールである前項（４）記載
の精製方法に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。（製造方法の説明）まず、本発明の第一発明である製造
方法について説明する。本製造方法においてオルト蟻酸
エステルとしては、イソプロピルエステル、プロピルエ
ステル又はメチルエステルを使用する。オルト蟻酸エス
テルの使用量は、２，４−ジヒドロキシフェニルベンジ
ルケトン（以後ＰＢＺＫと略称）に対し、１〜５０モル
比、好ましくは、１〜２０モル比、特に好ましくは、１
〜６モル比である。本発明では塩基を使用するが、使用
しうる塩基の例としては、脂肪族、芳香族、脂環型、複
素環型第２級アミン及び／又は第３級アミンが挙げら
れ、それらの具体例としては、ピペリジン、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペラジン、ピリジン、ビラジン、キ
ノリン等が挙げられる。塩基の使用量は、ＰＢＺＫに対
し、０．０１〜２０モル比、好ましくは０．１〜５モル
比、特に好ましくは、０．２〜２モル比である。反応温
度は、５０〜２００℃、好ましくは、７０〜１５０℃、
特に好ましくは、８０〜１１０℃である。反応時間は、
１〜３０時間、好ましくは、３〜１５時間、特に好まし
くは、５〜１０時間である。また、反応媒体として、有
機溶剤を用いても良い。使用しうる有機溶剤の例として
は、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶剤、イソ
プロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコ
ール等のプロトン性極性溶剤、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の非極性溶剤、クロルベンゼン、ジクロルベン
ゼン等の芳香族クロル化物が挙げられる。有機溶剤の使
用量は、ＰＢＺＫに対し、０〜２０倍（ｃｃ／ｇ）、好
ましくは、０〜５倍（ｃｃ／ｇ）、特に好ましくは、０
〜２倍（ｃｃ／ｇ）である。用いた溶剤がイソプロピル
アルコールの場合は特に、０〜１倍（ｃｃ／ｇ）が好ま
しい。反応の進行に伴い、アルコール類が生成するが、
随時留去しても良いし、留去しなくても良い。反応溶剤
の有無、種類、量によっても異なるが、生成した７−ヒ
ドロキシイソフラボンは、反応の進行に伴い、過飽和に
なるので、過飽和にならないよう、反応温度を少し下げ
たり、種晶を加えたりして、随時、結晶が析出するよう
にしても良い。冷却しすぎると、反応が進行しにくくな
るので、反応生成物が析出してきたなら析出物が溶解し
ない程度に温度を上げて行ってもよい。

【０００７】（生成物の取り出し）反応が終了したな
ら、過剰のオルト蟻酸エステル、過剰の塩基、反応媒体
として用いた有機溶剤等を減圧留去しても良い。反応液
に、アルコール類、例えば、イソプロピルアルコール、
エチルアルコール、メチルアルコール特にメチルアルコ
ールを加える。アルコ−ル類の量はＰＢＺＫに対し、
０．１〜３０倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは０．５〜３倍
（ｃｃ／ｇ）、特に好ましくは０．７〜１．５倍（ｃｃ
／ｇ）加え、１０℃〜還流温度、好ましくは２０℃〜還
流温度、特に好ましくは、３０℃〜還流温度で０．１分
〜１０日間、好ましくは１０分〜２日間、更に好ましく
は、２０分〜２０時間、特に好ましくは、３０分〜１０
時間、充分な撹拌後、静置して、上澄み液を抜き出す
か、濾過する。反応系には、イソプロピルアルコール、
エチルアルコールが存在しているので、新たにアルコ−
ル類を加えることなく上記操作を行っても良い。反応液
のアルコール類による温度処理条件を次に具体的に述べ
る。低温で低撹拌速度でおこなってもよいが、副生成物
を抽出するのに時間がかかるので、還流下、１０〜３０
分、強撹拌を行い、１０分〜５時間、好ましくは、３０
分〜３時間かける。その後、１０〜５０℃、好ましく
は、３０〜４０℃に冷却、同温度で、１０分〜３日間、
好ましくは、３０分〜２４時間、特に好ましくは、１〜
２時間撹拌後、静置、上澄み液を抜き出す。あるいは、
濾過する。濾過ケーキは、アルコール類で洗浄する。洗
浄アルコールの量は、原料ＰＢＺＫに対し、０．１〜５
倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは、０．５〜３倍（ｃｃ／
ｇ）である。

【０００８】（精製方法）次に本願第２発明の精製方法
について説明する。本発明の精製方法において使用しう
るアルコ−ル類としては、イソプロピルアルコ−ル、エ
チルアルコ−ル、メチルアルコ−ル等の低級アルコ−ル
が挙げられる。特に、メチルアルコールが好ましい。こ
れらのアルコ−ル類に酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸エチル、プロピオン酸ブチル等のエステル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素等を混合して用いても
良い。塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシフェニルベ
ンジルケトンとオルト蟻酸アルキルエステルを反応させ
て得られた粗７−ヒドロキシイソフラボンの乾燥品、あ
るいは、未乾燥品に、アルコール類を、乾燥換算で７−
ヒドロキシイソフラボンに対し、１〜３０倍（ｃｃ／
ｇ）、好ましくは、２〜１０倍（ｃｃ／ｇ）、特に好ま
しくは、３〜７倍（ｃｃ／ｇ）加え、常圧あるいは加圧
下で、２０〜１５０℃、好ましくは、３０〜１００℃
で、０．１分〜１０日間、好ましくは１０分〜２日間、
更に好ましくは、２０分〜２０時間撹拌処理し、２０〜
５０℃、好ましくは３０〜５０℃で静置、上澄み液を抜
き出すか、濾過する。次に上記のアルコール類による最
も最適な処理条件を述べる。常圧、あるいは加圧下で６
０〜１５０℃、好ましくは、６０〜１００℃で１０分〜
１０時間、好ましくは、３０分〜５時間、特に好ましく
は、１〜３時間撹拌し、１０分〜５時間、好ましくは、
３０分〜３時間かけて、２０〜５０℃、好ましくは、３
０〜４０℃に冷却。同温度で１０分〜３日間、好ましく
は、３０分〜２４時間、特に好ましくは、１〜２時間撹
拌後、静置、上澄み液を抜き出す。あるいは、同温度で
濾過する。濾過ケーキは、アルコール類で洗浄する。洗
浄用アルコール類の量は、精製前の乾燥換算７−ヒドロ
キシイソフラボンに対し、０．１〜５倍（ｃｃ／ｇ）、
好ましくは、０．５〜３倍（ｃｃ／ｇ）である。７−ヒ
ドロキシイソフラボンの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロ
マトグラフィ−）で容易に測定出来る。

【０００９】

【実施例】実施例によって本発明を更に具体的に説明す
るが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるもので
ない。

【００１０】実施例１撹拌器、温度計、塩化カルシウム管、還流冷却器を備え
た２００ｃｃの４口フラスコに、イソプロピルアルコー
ル２５ｃｃ、ＰＢＺＫ３０ｇ（０．１３２モル）、オル
ト蟻酸イソプロピルエステル３０．８ｇ（０．１６２モ
ル）、モルホリン２．４ｃｃを加え、８０〜９０℃で７
時間撹拌した。次にメタノール３０ｃｃを加え、還流
下、３０分撹拌し、約１時間かけて、１０℃に冷却、同
温度で１時間撹拌後、減圧濾過。メタノール７０ｃｃで
洗浄。５０℃で熱風乾燥し、７−ヒドロキシイソフラボ
ン２８．３ｇ（収率９０．１％、融点２１５℃、ＨＰＬ
Ｃ面積純度（以下同じ）９９．６％）を得た。得られた
７−ヒドロキシイソフラボンを用いて７−イソプロポキ
シイオソフラボンを合成したところ、ＨＰＬＣ純度９
９．９５％で目的物が得られ、原料に由来する副生成物
は検出出来なかった。

【００１１】実施例２撹拌器、温度計、塩化カルシウム管、還流冷却器を備え
た２００ｃｃの４口フラスコに、イソプロピルアルコー
ル２５ｃｃ、ＰＢＺＫ３０ｇ（０．１３２モル）、オル
ト蟻酸メチルエステル１７．２ｇ（０．１６２モル）、
モルホリン２．４ｃｃを加え、８０〜９０℃で７時間撹
拌反応した。次にメタノール３０ｃｃを加え、還流下、
３０分撹拌し、約１時間かけて、３５℃に冷却、同温度
で２時間撹拌後、減圧濾過。メタノール７０ｃｃで洗
浄。５０℃で熱風乾燥し、７−ヒドロキシイソフラボン
２７．６ｇ（収率８７．９％、ＨＰＬＣ純度９９．６
％、７−メトキシイソフラボンの含有率０．２％）を得
た。得られた７−ヒドロキシイソフラボンから７−イソ
プロポキシイオソフラボンを合成したところ、ＨＰＬＣ
純度９９．９５％、７−メトキシイソフラボン０．０３
％だった。

【００１２】実施例３撹拌器、温度計、塩化カルシウム管、還流冷却器を備え
た２００ｃｃの４口フラスコに、イソプロピルアルコー
ル２５ｃｃ、ＰＢＺＫ３０ｇ（０．１３２モル）、オル
ト蟻酸プロピルエステル３０．８ｇ（０．１６２モ
ル）、モルホリン２．４ｃｃを加え、８０〜９０℃で７
時間撹拌した。次にメタノール３０ｃｃを加え、還流
下、３０分撹拌し、約１時間かけて、４０℃に冷却、同
温度で２時間撹拌後、減圧濾過。メタノール７０ｃｃで
洗浄。５０℃で熱風乾燥し、７−ヒドロキシイソフラボ
ン２７．８ｇ（収率８８．５％、ＨＰＬＣ純度９９．４
％、７−プロポキシイソフラボンの含有率０．０７％）
を得た。

【００１３】実施例４オルト蟻酸エチルエステルを用いた７−ヒドロキシイソ
フラボンの製造撹拌器、温度計、塩化カルシウム管、還流冷却器を備え
た２００ｃｃの４口フラスコに、イソプロピルアルコー
ル２５ｃｃ、ＰＢＺＫ３０ｇ（０．１３２モル）、オル
ト蟻酸エチルエステル２４ｇ（０．１６２モル）、モル
ホリン２．４ｃｃを加え、８０〜９０℃で７時間撹拌し
た。次にメタノール３０ｃｃを加え、還流下、３０分撹
拌し、約１時間かけて、４０℃に冷却、同温度で２時間
撹拌後、減圧濾過。メタノール７０ｃｃで洗浄。５０℃
で熱風乾燥し、７−ヒドロキシイソフラボン２７．６ｇ
（収率８７．９％、ＨＰＬＣ純度９９．６％、７−エト
キシイソフラボンの含有率０．２％）を得た。精製方法撹拌器、温度計、還流冷却器を備えた３００ｃｃの４口
フラスコに、この７−ヒドロキシイソフラボン２７．６
ｇと、１６６ｃｃのメタノールを加え、還流下、１時間
撹拌後、１時間かけて、３５℃に冷却、同温度で２時間
撹拌後、減圧濾過、ケーキをメタノール５０ｃｃで洗浄
した。５０℃で熱風乾燥し、７−ヒドロキシイソフラボ
ン２５．１ｇ（精製収率９１．０重量％、ＨＰＬＣ純度
９９．８％、７−エトキシイソフラボンの含有率０．０
５重量％）を得た。

【００１４】実施例５実施例４において７−ヒドロキシイソフラボンの製造に
当たり、イソプロピルアルコールの代わりに、エタノー
ル２５ｃｃ用いた他は、実施例４と同様に反応、精製を
行うと、収量、純度共に実施例４と同様な結果が得られ
る。

【００１５】実施例６実施例４において７−ヒドロキシイソフラボンの製造に
当たり、イソプロピルアルコールの代わりに、メタノー
ル１０ｃｃとトルエン１５ｃｃの混合物を用いた他は、
実施例４と同様に反応、精製を行うと、収量、純度共に
実施例４と同様な結果が得られる。

【００１６】実施例７オルト蟻酸エチルエステルを用いた７−ヒドロキシイソ
フラボンの製造撹拌器、温度計、塩化カルシウム管、還流冷却器を備え
た２００ｃｃの４口フラスコに、イソプロピルアルコー
ル８ｃｃ、ＰＢＺＫ３０ｇ（０．１３２モル）、オルト
蟻酸エチル２４ｇ（０．１６２モル）、モルホリン１７
ｃｃを加え、８０〜９０℃で３．５時間撹拌した。生成
したエタノールを留去しながら、反応温度を上げ、１０
５℃に保ち、２時間反応、次に減圧にして、８０〜９０
℃で過剰のモルホリンを留去し、その後メタノール９０
ｃｃを加え、還流下、３０分撹拌し、約１時間かけて、
４０℃に冷却、同温度で２時間撹拌後、減圧濾過。メタ
ノール７０ｃｃで洗浄。５０℃で熱風乾燥し、７−ヒド
ロキシイソフラボン２７．６ｇ（収率８７．９％、ＨＰ
ＬＣ純度９９．６％、７−エトキシイソフラボンの含有
率０．２％）を得た。精製方法撹拌器、温度計、還流冷却器を備えた３００ｃｃの４口
フラスコに、この７−ヒドロキシイソフラボン２７．６
ｇと、１６６ｃｃのメタノールを加え、還流下、１時間
撹拌後、１時間かけて、４０℃に冷却、同温度で２時間
撹拌後、減圧濾過、ケーキをメタノール５０ｃｃで洗浄
した。５０℃で熱風乾燥し、７−ヒドロキシイソフラボ
ン２５．１ｇ（精製収率９１．０重量％、ＨＰＬＣ純度
９９．８％、７−エトキシイソフラボンの含有率０．０
５重量％）を得た。

【００１７】

【発明の効果】高純度の７−ヒドロキシイソフラボンを
高収率で得ることの出来る製造法が確立された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシフェ
ニルベンジルケトンとオルト蟻酸メチルエステル、オル
ト蟻酸プロピルエステル又はオルト蟻酸イソプロピルエ
ステルを反応させることを特徴とする７−ヒドロキシイ
ソフラボンの製造方法。
【請求項２】塩基がピペリジン、モルホリン、ピロリジ
ンである請求項１記載の７−ヒドロキシイソフラボンの
製造方法。
【請求項３】有機溶剤を反応媒体として使用する請求項
１乃至２のいずれか一項に記載の７−ヒドロキシイソフ
ラボンの製造方法。
【請求項４】塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシフェ
ニルベンジルケトンとオルト蟻酸アルキルエステルを反
応させて得られた粗７−ヒドロキシイソフラボン中に副
反応物として存在する７−プロポキシイソフラボン、７
−エトキシイソフラボン、または、７−メトキシイソフ
ラボンを除去する精製方法において、アルコール類で加
熱撹拌後、静置後上澄み液の分離、あるいは、濾過を２
０〜５０℃の範囲で行うことを特徴とする７−ヒドロキ
シイソフラボンの精製方法。
【請求項５】アルコール類がメタノールである請求項４
記載の精製方法。