ES2249992A1 - Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. - Google Patents

Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.

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Abstract

Consiste en la reacción por transferencia de fase de R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol con un 3-halometil-7-clorobenzo[b]tiofeno catalizada por una sal de tetrabutilamonio en tolueno y en presencia de una base fuerte, seguido de tratamiento con ácido nítrico y posteriormente con acetona, con lo que se obtiene el R-sertaconazol mononitrato hemiacetonato, el cual por calentamiento proporciona el R-sertaconazol mononitrato.

Description

Un procedimiento para fabricar compuestos enantioméricos del imidazol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar compuestos enantioméricos del imidazol, que comprenden el R-Sertaconazol, sus sales y sus solvatos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra las fórmulas de los compuestos (I)-(VII).
Antecedentes de la invención
El sertaconazol (DCI-OMS) es un agente antifúngico ampliamente utilizado en la terapia de las infecciones causadas por hongos y levaduras principalmente en el hombre. El sertaconazol corresponde al 1-[2-(7-clorobenzo[b]tiofeno-3-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol.
Por regla general el sertaconazol se utiliza como sal mononitrato (I).
La patente EP 151477, que aquí se cita simplemente como ilustración, describe la preparación del sertaconazol mononitrato por reacción del 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con hidruro sódico y 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III, L = Br) en hexametilfosforamida y tratando el sertaconazol base resultante con ácido nítrico.
Se ha descubierto que de los dos posibles enantiómeros del sertaconazol, la actividad antifúngica reside principalmente en el enantiómero R-(-). Es, por tanto, de sumo interés el desarrollar procedimientos mejorados para la fabricación del R-(-)-sertaconazol (IV) y sus sales derivadas. El R-(-)-sertaconazol (IV) y su sal preferida, el mononitrato (V), han sido objeto de la patente WO 03068770. El R-(-)-sertaconazol (IV) y el R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) son de utilidad como antifúngicos en farmacia, veterinaria y agricultura.
La patente WO 03068770 describe la obtención del R-(-)-sertaconazol (IV) por reacción del R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (VI) con un 3-(clorometil o bromometil)-7-clorobenzo[b]tiofeno (III, L = Cl, Br) en N,N-dimetilformamida y en presencia de t-butóxido potásico como base. El rendimiento de esta operación es sólo del 25%. A continuación se obtiene la sal mononitrato (V) por acidificación con ácido nítrico en una mezcla de etanol y agua con un rendimiento del 89%. El rendimiento global del proceso es pues sólo del 22%.
Descripción
La presente invención proporciona un nuevo proceso químico para la preparación del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V).
Más específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) por transferencia de fase, el cual es más ventajoso que el descrito en la patente WO 03068770 porque contrariamente a éste, evita el uso de la cromatografía de columna, operación difícilmente industrializable por su lentitud, elevado costo y consumo de grandes cantidades de disolvente, y además presenta un inesperado mayor rendimiento y conduce a un producto con las características adecuadas para su empleo en la preparación de composiciones farmacéuticas, veterinarias y agrícolas. Aunque el procedimiento de la presente invención emplea los elementos básicos del estado de la técnica, los modifica en el presente procedimiento, el cual puede llevarse a la práctica industrialmente y satisfaciendo los actuales requerimientos medioambientales, económicos y tecnológicos.
La presente invención proporciona un procedimiento para fabricar R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) que comprende la reacción por transferencia de fase de R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (VI)
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1
con un intermedio de fórmula general (III):
2
donde L significa un grupo saliente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase y de una base, seguido de tratamiento con ácido nítrico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que el catalizador de transferencia de fase es normalmente una sal cuaternaria de nitrógeno, fósforo, azufre y similares.
Alternativamente también pueden emplearse éteres corona, criptatos, polímeros solubles de polietilenglicol y similares. Entre las sales cuaternarias se prefieren las de nitrógeno. Las sales cuaternarias de nitrógeno comprenden un catión derivado de una amina terciaria o un catión derivado de una amina cuyo átomo de nitrógeno forma parte de un anillo aromático, y un anión convencional. Ejemplos particularmente preferidos de cationes derivados de aminas terciarias o aromáticas son el benciltributilamonio, el benciltrietilamonio, el cetilpiridinio, el cetiltrimetilamonio, el hexadeciltrietilamonio, el hexadeciltrimetilamonio, el metiltrioctilamonio, el N-bencilquininio, el octiltrimetilamonio, el tetrabutilamonio, el tetraetilamonio, el tetrametilamonio, el tricaprililmetilamonio y afines. Preferentemente se emplea el tetrabutilamonio. Ejemplos particularmente preferidos de aniones convencionales son el sulfato ácido, el cloruro, el bromuro, el fluoruro, el hidroxilo, el nitrato, el yoduro, el fosfato, el acetato, el benzoato, el salicilato, el metansulfonato, el p-toluensulfonato, el L-lactato, y afines. Preferentemente se emplea el sulfato ácido y el cloruro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la reacción de transferencia de fase se efectúa en un medio constituido por un disolvente inmiscible en agua y agua. Como disolventes inmiscibles en agua se emplean los hidrocarburos, ya sean aromáticos o alifáticos, y los hidrocarburos alifáticos clorados. A título no limitativo, pueden utilizarse el tolueno, los xilenos, el ciclohexano, el hexano, el heptano, el octano, el nonano, el diclorometano, el dicloroetano y sus mezclas. Preferentemente se emplea el tolueno.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que el R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) así obtenido se purifica por recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados o por precipitación del producto disuelto sobre un disolvente en el que sea insoluble.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la recristalización del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) se efectúa en un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo o en una mezcla compuesta por un alcohol cuyo cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo y un segundo disolvente elegido entre una cetona cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo, un éster cuyo número total de átomos de carbonos es cinco como máximo y un hidrocarburo aromático cuyo número de átomos de carbono es ocho como máximo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la recristalización del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) se efectúa en una mezcla de acetona y etanol o acetona y metanol. Se prefiere la mezcla de acetona y etanol. El sólido así obtenido corresponde al solvato de R-(-)-sertaconazol mononitrato con mol de acetona, que también puede denominarse R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato (VII), siendo un producto de gran pureza.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que por secado a una temperatura comprendida entre 80 y 90°C, el intermedio (VII) pierde la acetona de solvatación, transformándose de nuevo en R-(-)-sertaconazol mononitrato (V), pero de superior pureza.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la temperatura de secado del intermedio (VII) es 85°C.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que el R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) así obtenido se vuelve a purificar finalmente por recristalización en una mezcla compuesta por un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo y agua. El R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) final tiene la calidad adecuada para ser utilizado en composiciones farmacéuticas, veterinarias y agrícolas.
En la presente invención se entienden por composiciones farmacéuticas las preparaciones de uso humano, ya sean tópicas, tales como aditivos para el baño, cremas, geles, pomadas, pastas cutáneas, apósitos adhesivos medicamentosos, espumas cutáneas, champús, soluciones para pulverizaciones cutáneas, suspensiones para pulverizaciones cutáneas, polvos para pulverizaciones cutáneas, líquidos cutáneos, soluciones cutáneas, concentrados para soluciones cutáneas, suspensiones cutáneas, emulsiones cutáneas, polvos cutáneos, parches transdérmicos, colodiones, lacas medicamentosas para uñas, cataplasmas, barras cutáneas, esponjas cutáneas, apósitos impregnados y similares; vaginales, tales como cremas vaginales, geles vaginales, pomadas vaginales, espumas vaginales, soluciones vaginales, suspensiones vaginales, emulsiones vaginales, comprimidos para soluciones vaginales, óvulos vaginales, cápsulas vaginales duras, cápsulas vaginales blandas, comprimidos vaginales, comprimidos vaginales efervescentes, tampones vaginales medicamentosos, sistemas de cesión vaginal y similares; bucales, tales como soluciones para gargarismos, concentrados para soluciones para gargarismos, polvos para soluciones para gargarismos, comprimidos para soluciones para gargarismos, soluciones bucales, suspensiones bucales, gotas bucales, soluciones para pulverizaciones bucales, soluciones para pulverizaciones sublinguales, soluciones para enjuagues bucales, comprimidos para soluciones para enjuagues bucales, soluciones gingivales, geles bucales, pastas bucales, geles gingivales, pastas gingivales, cápsulas bucales, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales mucoadhesivos, comprimidos bucales, pastillas para chupar, comprimidos para chupar, pastillas blandas y similares; y dentales, tales como geles dentales, barras dentales, implantes dentales, polvos dentales, soluciones dentales, suspensiones dentales, emulsiones dentales, pastas dentífricas y similares.
En la presente invención se entienden por composiciones veterinarias las preparaciones de uso en los animales domésticos, ya sean tópicas, tales como collares, colgantes medicamentosos, crotales, soluciones para baño, suspensiones para baño, emulsiones para baño, concentrados para soluciones para baño, concentrados para suspensiones para baño, concentrados para emulsiones para baño, soluciones para unciones dorsales, suspensiones para unciones dorsales, emulsiones para unciones dorsales y similares; y vaginales, tales como esponjas vaginales y similares.
En la presente invención se entienden por composiciones agrícolas las preparaciones destinadas a mejorar las cosechas, tales como las preparaciones constituidas por adición del principio activo a las aguas de riego, o bien las preparaciones que incorporan el principio activo destinadas a atomizar o pulverizar sobre las plantas. Igualmente el principio activo puede formularse para el uso agrícola como polvos, cremas, pastas y similares.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que el grupo saliente L del compuesto de fórmula general (III) se escoge entre un átomo de halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo), un grupo sulfonato (por ejemplo p-toluensulfonato, brosilato, nosilato, metansulfonato, triflato, nonaflato, tresilato y similares), un grupo aciloxi (preferentemente saturado o insaturado teniendo de uno a ocho átomos de carbono en total, tal como un grupo representado por R-C(=O)-O- donde R es un grupo aril opcionalmente sustituido por alquil (preferentemente teniendo de seis a ocho átomos de carbono en total, como el grupo fenil, el p-tolil y similares), un grupo ariloxi opcionalmente sustituido por alquil (preferentemente teniendo de seis a ocho átomos de carbono en total, como el grupo fenoxi, el p-toliloxi y similares), un grupo aralquil (preferentemente teniendo de siete a nueve átomos de carbono en total, como el grupo bencil y similares), un grupo arilalquenil (preferentemente teniendo ocho o nueve átomos de carbono en total, como el grupo cinamil y similares), un grupo aralquiloxi (teniendo de siete a quince átomos de carbono en total, como el grupo benciloxi, el 9-fluorenilmetoxi y similares), o un grupo alcoxi (lineal o ramificado teniendo de uno a ocho átomos de carbono, como metoxi, etoxi, t-butoxi y similares), y similares. Se prefieren los átomos de cloro, bromo y yodo, los grupos p-toluensulfonato, brosilato, nosilato, metansulfonato, triflato, nonaflato, tresilato, alquilcarbonato, fenilcarbonato y los grupos aciloxi saturados o insaturados y similares, siendo particularmente preferidos los átomos de cloro y bromo y los grupos p-toluensulfonato y metansulfonato.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la sal de tetrabutilamonio empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge entre el sulfato ácido, el cloruro, el bromuro, el fluoruro, el hidroxilo, el nitrato, el yoduro, el fosfato, el acetato, el benzoato, el salicilato, el metansulfonato, el p-toluensulfonato, el L-lactato, y afines.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la sal de tetrabutilamonio empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge entre el sulfato ácido de tetrabutilamonio y el cloruro de tetrabutilamonio indistintamente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la base empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge entre un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la base empleada en la reacción de transferencia de fase es hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico y bicarbonato sódico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a que la base empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge indistintamente entre el hidróxido sódico y el hidróxido potásico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al compuesto intermedio R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato (VII).
La presente invención se describe con más detalle en los ejemplos siguientes no limitativos.
Ejemplo 1 R-(-)-1-(2,4-Diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (VI)
Se añade una disolución de 5 g de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) en una mezcla de acetona-metanol a 3.21 g de ácido D-tartárico disuelto en una mezcla de acetona-metanol, a temperatura ambiente. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtra el sólido obtenido y se cristaliza de metanol. Una mezcla compuesta por la sal resultante, agua y cloruro de metileno se trata con una solución de hidróxido sódico concentrada. Se lava la capa orgánica con agua y se concentra a presión reducida, obteniéndose 1.85 g (37%) del compuesto deseado, cuya pureza enantiomérica es superior al 98% en isómero R-(-).
Ejemplo 2 R-(-)-Sertaconazol mononitrato (V) a) Preparación del R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato (VII)
En un reactor de 10 L se cargan 1.54 L de tolueno, 500 g de R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (VI) (1.94 mol) y 33.5 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio (X) (0.0987 mol). A continuación, se adicionan lentamente 775 g de NaOH del 49% (9.51 mol). Se calienta el sistema a 35-40°C y se agita durante 15 minutos más, tras los cuales se adiciona durante un tiempo mínimo de 30 minutos y manteniendo la temperatura de masa entre 37 y 40°C una disolución compuesta por 555 g de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III, L = Br) (2.122 mol) y 3.4 L de tolueno. Finalizada la adición, se mantiene el sistema entre 37 y 40°C durante 2.5 horas, trascurridas las cuales, se añaden 3.16 L de agua. Se decanta y la fase orgánica se lava dos veces con 0.865 L de agua. Se destila el disolvente a presión reducida. El crudo obtenido se disuelve en 2.5 L de etanol y se adiciona una disolución de 290 g de ácido nítrico al 60% (2.76 mol) en 1 L de agua. Se enfría a una temperatura comprendida entre -5 y 5°C y se mantiene la temperatura durante 1 hora. El sólido formado se filtra y se lava con agua. En un reactor de 10 L se carga el sólido obtenido en la operación anterior y se recristaliza con una mezcla de acetona-etanol. El sólido obtenido corresponde al solvato de R-(-)-sertaconazol mononitrato con mol de acetona (VII).
3
b) Preparación del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V)
Se filtra el R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato (VII) obtenido en la etapa anterior, se lava con acetona y se seca a 85°C para eliminar la acetona del solvato. Se obtienen 758 g de R-(-)-sertaconazol mononitrato (V). Rendimiento 77.8%.
c) Purificación del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V)
El R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) obtenido en la operación anterior se recristaliza en una mezcla etanol-agua en proporción 2:1 enfriando desde temperatura de reflujo hasta -5/5°C en un tiempo comprendido entre 2-4 horas. El sólido obtenido se seca a 60°C y se microniza. Se obtienen 689 g de R-Sertaconazol mononitrato. Rendimiento global 70.8%.

Claims (27)

1. Un procedimiento para preparar R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) que comprende:
a)
la reacción de R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (VI)
4 
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con un intermedio de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
5
donde L es un grupo saliente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un medio constituido por un disolvente inmiscible en agua y agua, y en presencia de una base, seguido de tratamiento con ácido nítrico y recristalización del sólido formado en un disolvente adecuado;
b)
la conversión del sólido formado en la etapa anterior a R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) por secado a una temperatura comprendida entre 80 y 90°C; y
c)
la purificación del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) obtenido en la etapa anterior.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el grupo saliente representado por L se escoge del grupo consistente en un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo p-toluensulfonato, un grupo brosilato, un grupo nosilato, un grupo metansulfonato, un grupo triflato, un grupo nonaflato, un grupo tresilato, un grupo alquilcarbonato, un grupo fenilcarbonato y un grupo aciloxi saturado o insaturado.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 donde el grupo saliente representado por L se escoge del grupo consistente en un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo p-toluensulfonato y un grupo metansulfonato.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el catalizador de transferencia de fase es una sal cuaternaria de nitrógeno, fósforo o azufre.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 donde la sal cuaternaria es una sal cuaternaria de nitrógeno.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 donde la sal cuaternaria de nitrógeno comprende un catión de una amina terciaria o un catión de una amina cuyo átomo de nitrógeno forma parte de un anillo aromático, y un anión convencional.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6 donde la sal cuaternaria de nitrógeno comprende un catión de una amina terciaria y un anión convencional.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7 donde el catión se escoge entre el benciltributilamonio, el benciltrietilamonio, el cetiltrimetilamonio, el hexadeciltrietilamonio, el hexadeciltrimetilamonio, el metiltrioctilamonio, el N-bencilquininio, el octiltrimetilamonio, el tetrabutilamonio, el tetraetilamonio, el tetrametilamonio, el tricaprililmetilamonio y afines.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 donde el catión es el tetrabutilamonio.
10. Un procedimiento según la reivindicación 7 donde el anión se escoge entre el sulfato ácido, el cloruro, el bromuro, el fluoruro, el hidroxilo, el nitrato, el yoduro, el fosfato, el acetato, el benzoato, el salicilato, el metansulfonato, el p-toluensulfonato, el L-lactato y afines.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10 donde el anión se escoge indistintamente entre el sulfato ácido y el cloruro.
12. Un procedimiento según las reivindicaciones 7, 9 y 11 donde la sal cuaternaria se escoge indistintamente entre el sulfato ácido de tetrabutilamonio y el cloruro de tetrabutilamonio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el disolvente inmiscible en agua se escoge entre los hidrocarburos aromáticos, los hidrocarburos alifáticos y los hidrocarburos alifáticos clorados y sus mezclas.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13 donde el disolvente inmiscible en agua se escoge entre el tolueno, los xilenos, el ciclohexano, el hexano, el heptano, el octano, el nonano, el diclorometano, el dicloroetano y sus mezclas.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14 donde el disolvente inmiscible en agua es el tolueno.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde la base empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge entre un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16 donde la base empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico y bicarbonato sódico.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17 donde la base empleada en la reacción de transferencia de fase se escoge indistintamente entre el hidróxido sódico y el hidróxido potásico.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el disolvente adecuado se escoge entre un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo o una mezcla compuesta por un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo y un segundo disolvente escogido entre una cetona cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo, un éster cuyo número total de carbonos es cinco como máximo y un hidrocarburo aromático cuyo número de átomos de carbono es ocho como máximo.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19 donde el disolvente adecuado es una mezcla compuesta por un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo y una cetona cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20 donde el disolvente adecuado es una mezcla compuesta por etanol y acetona.
22. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 21 caracterizado porque el sólido formado es el compuesto R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato (VII).
23. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde la temperatura de secado es 85°C.
24. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde la purificación comprende una recristalización en una mezcla de un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo y agua.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24 donde el alcohol es etanol.
26. Un procedimiento según las reivindicaciones 24 y 25 que además comprende opcionalmente una micronización.
27. El compuesto R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato (VII).
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