ES2249992B1 - Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. - Google Patents
Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2249992B1 ES2249992B1 ES200402184A ES200402184A ES2249992B1 ES 2249992 B1 ES2249992 B1 ES 2249992B1 ES 200402184 A ES200402184 A ES 200402184A ES 200402184 A ES200402184 A ES 200402184A ES 2249992 B1 ES2249992 B1 ES 2249992B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- chosen
- maximum
- sertaconazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un procedimiento para fabricar compuestos
enantioméricos del imidazol.
Consiste en la reacción por transferencia de
fase de
R-(-)
-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol con un 3-halometil-7-clorobenzo[b]tiofeno catalizada por una sal de tetrabutilamonio en tolueno y en presencia de una base fuerte, seguido de tratamiento con ácido nítrico y posteriormente con acetona, con lo que se obtiene el R-sertaconazol mononitrato hemiacetonato, el cual por calentamiento proporciona el R-sertaconazol mononitrato.
-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol con un 3-halometil-7-clorobenzo[b]tiofeno catalizada por una sal de tetrabutilamonio en tolueno y en presencia de una base fuerte, seguido de tratamiento con ácido nítrico y posteriormente con acetona, con lo que se obtiene el R-sertaconazol mononitrato hemiacetonato, el cual por calentamiento proporciona el R-sertaconazol mononitrato.
Description
Un procedimiento para fabricar compuestos
enantioméricos del imidazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para fabricar compuestos enantioméricos del imidazol,
que comprenden el R-Sertaconazol, sus sales y sus
solvatos.
La Fig. 1 muestra las fórmulas de los compuestos
(I)-(VII).
El sertaconazol (DCI-OMS) es un
agente antifúngico ampliamente utilizado en la terapia de las
infecciones causadas por hongos y levaduras principalmente en el
hombre. El sertaconazol corresponde al
1-[2-(7-clorobenzo[b]tiofeno-3-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol.
Por regla general el sertaconazol se utiliza
como sal mononitrato (I).
La patente EP 151477, que aquí se cita
simplemente como ilustración, describe la preparación del
sertaconazol mononitrato por reacción del
1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol
(II) con hidruro sódico y
3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno
(III, L = Br) en hexametilfosforamida y tratando el sertaconazol
base resultante con ácido nítrico.
Se ha descubierto que de los dos posibles
enantiómeros del sertaconazol, la actividad antifúngica reside
principalmente en el enantiómero R-(-). Es, por tanto, de
sumo interés el desarrollar procedimientos mejorados para la
fabricación del R-(-)-sertaconazol (IV) y sus
sales derivadas. El R-(-)-sertaconazol (IV)
y su sal preferida, el mononitrato (V), han sido objeto de la
patente WO 03068770. El R-(-)-sertaconazol
(IV) y el R-(-)-sertaconazol mononitrato (V)
son de utilidad como antifúngicos en farmacia, veterinaria y
agricultura.
La patente WO 03068770 describe la obtención del
R-(-)-sertaconazol (IV) por reacción del
R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol
(VI) con un 3-(clorometil o
bromometil)-7-clorobenzo[b]tiofeno
(III, L = Cl, Br) en N,N-dimetilformamida y en
presencia de t-butóxido potásico como base. El rendimiento de
esta operación es sólo del 25%. A continuación se obtiene la sal
mononitrato (V) por acidificación con ácido nítrico en una mezcla de
etanol y agua con un rendimiento del 89%. El rendimiento global del
proceso es pues sólo del 22%.
La presente invención proporciona un nuevo
proceso químico para la preparación del
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V).
Más específicamente, la presente invención
proporciona un procedimiento para fabricar
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) por
transferencia de fase, el cual es más ventajoso que el descrito en
la patente WO 03068770 porque contrariamente a éste, evita el uso
de la cromatografía de columna, operación difícilmente
industrializable por su lentitud, elevado costo y consumo de
grandes cantidades de disolvente, y además presenta un inesperado
mayor rendimiento y conduce a un producto con las características
adecuadas para su empleo en la preparación de composiciones
farmacéuticas, veterinarias y agrícolas. Aunque el procedimiento de
la presente invención emplea los elementos básicos del estado de la
técnica, los modifica en el presente procedimiento, el cual puede
llevarse a la práctica industrialmente y satisfaciendo los actuales
requerimientos medioambientales, económicos y tecnológicos.
La presente invención proporciona un
procedimiento para fabricar
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) que
comprende la reacción por transferencia de fase de
R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un intermedio de fórmula
general
(III):
donde L significa un grupo
saliente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase y
de una base, seguido de tratamiento con ácido
nítrico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que el catalizador de transferencia de fase es normalmente una
sal cuaternaria de nitrógeno, fósforo, azufre y similares.
Alternativamente también pueden emplearse éteres
corona, criptatos, polímeros solubles de polietilenglicol y
similares. Entre las sales cuaternarias se prefieren las de
nitrógeno. Las sales cuaternarias de nitrógeno comprenden un catión
derivado de una amina terciaria o un catión derivado de una amina
cuyo átomo de nitrógeno forma parte de un anillo aromático, y un
anión convencional. Ejemplos particularmente preferidos de cationes
derivados de aminas terciarias o aromáticas son el
benciltributilamonio, el benciltrietilamonio, el cetilpiridinio, el
cetiltrimetilamonio, el hexadeciltrietilamonio, el
hexadeciltrimetilamonio, el metiltrioctilamonio, el
N-bencilquininio, el octiltrimetilamonio, el
tetrabutilamonio, el tetraetilamonio, el tetrametilamonio, el
tricaprililmetilamonio y afines. Preferentemente se emplea el
tetrabutilamonio. Ejemplos particularmente preferidos de aniones
convencionales son el sulfato ácido, el cloruro, el bromuro, el
fluoruro, el hidroxilo, el nitrato, el yoduro, el fosfato, el
acetato, el benzoato, el salicilato, el metansulfonato, el
p-toluensulfonato, el L-lactato, y afines.
Preferentemente se emplea el sulfato ácido y el cloruro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la reacción de transferencia de fase se efectúa en un medio
constituido por un disolvente inmiscible en agua y agua. Como
disolventes inmiscibles en agua se emplean los hidrocarburos, ya
sean aromáticos o alifáticos, y los hidrocarburos alifáticos
clorados. A título no limitativo, pueden utilizarse el tolueno, los
xilenos, el ciclohexano, el hexano, el heptano, el octano, el
nonano, el diclorometano, el dicloroetano y sus mezclas.
Preferentemente se emplea el tolueno.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que el R-(-)-sertaconazol mononitrato (V)
así obtenido se purifica por recristalización en un disolvente o
mezcla de disolventes adecuados o por precipitación del producto
disuelto sobre un disolvente en el que sea insoluble.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la recristalización del
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) se
efectúa en un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro
como máximo o en una mezcla compuesta por un alcohol cuyo cuyo
número de átomos de carbono es cuatro como máximo y un segundo
disolvente elegido entre una cetona cuyo número de átomos de
carbono es cuatro como máximo, un éster cuyo número total de átomos
de carbonos es cinco como máximo y un hidrocarburo aromático cuyo
número de átomos de carbono es ocho como máximo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la recristalización del
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) se efectúa
en una mezcla de acetona y etanol o acetona y metanol. Se prefiere
la mezcla de acetona y etanol. El sólido así obtenido corresponde
al solvato de R-(-)-sertaconazol mononitrato
con mol de acetona, que también puede denominarse
R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato
(VII), siendo un producto de gran pureza.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que por secado a una temperatura comprendida entre 80 y 90ºC, el
intermedio (VII) pierde la acetona de solvatación, transformándose
de nuevo en R-(-)-sertaconazol mononitrato
(V), pero de superior pureza.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la temperatura de secado del intermedio (VII) es 85ºC.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que el R-(-)-sertaconazol mononitrato (V)
así obtenido se vuelve a purificar finalmente por recristalización
en una mezcla compuesta por un alcohol cuyo número de átomos de
carbono es cuatro como máximo y agua. El
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) final
tiene la calidad adecuada para ser utilizado en composiciones
farmacéuticas, veterinarias y agrícolas.
En la presente invención se entienden por
composiciones farmacéuticas las preparaciones de uso humano, ya
sean tópicas, tales como aditivos para el baño, cremas, geles,
pomadas, pastas cutáneas, apósitos adhesivos medicamentosos, espumas
cutáneas, champús, soluciones para pulverizaciones cutáneas,
suspensiones para pulverizaciones cutáneas, polvos para
pulverizaciones cutáneas, líquidos cutáneos, soluciones cutáneas,
concentrados para soluciones cutáneas, suspensiones cutáneas,
emulsiones cutáneas, polvos cutáneos, parches transdérmicos,
colodiones, lacas medicamentosas para uñas, cataplasmas, barras
cutáneas, esponjas cutáneas, apósitos impregnados y similares;
vaginales, tales como cremas vaginales, geles vaginales, pomadas
vaginales, espumas vaginales, soluciones vaginales, suspensiones
vaginales, emulsiones vaginales, comprimidos para soluciones
vaginales, óvulos vaginales, cápsulas vaginales duras, cápsulas
vaginales blandas, comprimidos vaginales, comprimidos vaginales
efervescentes, tampones vaginales medicamentosos, sistemas de
cesión vaginal y similares; bucales, tales como soluciones para
gargarismos, concentrados para soluciones para gargarismos, polvos
para soluciones para gargarismos, comprimidos para soluciones para
gargarismos, soluciones bucales, suspensiones bucales, gotas
bucales, soluciones para pulverizaciones bucales, soluciones para
pulverizaciones sublinguales, soluciones para enjuagues bucales,
comprimidos para soluciones para enjuagues bucales, soluciones
gingivales, geles bucales, pastas bucales, geles gingivales, pastas
gingivales, cápsulas bucales, comprimidos sublinguales, comprimidos
bucales mucoadhesivos, comprimidos bucales, pastillas para chupar,
comprimidos para chupar, pastillas blandas y similares; y dentales,
tales como geles dentales, barras dentales, implantes dentales,
polvos dentales, soluciones dentales, suspensiones dentales,
emulsiones dentales, pastas dentífricas y similares.
En la presente invención se entienden por
composiciones veterinarias las preparaciones de uso en los animales
domésticos, ya sean tópicas, tales como collares, colgantes
medicamentosos, crotales, soluciones para baño, suspensiones para
baño, emulsiones para baño, concentrados para soluciones para baño,
concentrados para suspensiones para baño, concentrados para
emulsiones para baño, soluciones para unciones dorsales,
suspensiones para unciones dorsales, emulsiones para unciones
dorsales y similares; y vaginales, tales como esponjas vaginales y
similares.
En la presente invención se entienden por
composiciones agrícolas las preparaciones destinadas a mejorar las
cosechas, tales como las preparaciones constituidas por adición del
principio activo a las aguas de riego, o bien las preparaciones que
incorporan el principio activo destinadas a atomizar o pulverizar
sobre las plantas. Igualmente el principio activo puede formularse
para el uso agrícola como polvos, cremas, pastas y similares.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que el grupo saliente L del compuesto de fórmula general (III) se
escoge entre un átomo de halógeno (por ejemplo cloro, bromo o
yodo), un grupo sulfonato (por ejemplo p-toluensulfonato,
brosilato, nosilato, metansulfonato, triflato, nonaflato, tresilato
y similares), un grupo aciloxi (preferentemente saturado o
insaturado teniendo de uno a ocho átomos de carbono en total, tal
como un grupo representado por
R-C(=O)-O- donde R es un grupo aril
opcionalmente sustituido por alquil (preferentemente teniendo de
seis a ocho átomos de carbono en total, como el grupo fenil, el
p-tolil y similares), un grupo ariloxi opcionalmente
sustituido por alquil (preferentemente teniendo de seis a ocho
átomos de carbono en total, como el grupo fenoxi, el
p-toliloxi y similares), un grupo aralquil (preferentemente
teniendo de siete a nueve átomos de carbono en total, como el grupo
bencil y similares), un grupo arilalquenil (preferentemente
teniendo ocho o nueve átomos de carbono en total, como el grupo
cinamil y similares), un grupo aralquiloxi (teniendo de siete a
quince átomos de carbono en total, como el grupo benciloxi, el
9-fluorenilmetoxi y similares), o un grupo alcoxi
(lineal o ramificado teniendo de uno a ocho átomos de carbono, como
metoxi, etoxi, t-butoxi y similares), y similares. Se
prefieren los átomos de cloro, bromo y yodo, los grupos
p-toluensulfonato, brosilato, nosilato, metansulfonato,
triflato, nonaflato, tresilato, alquilcarbonato, fenilcarbonato y
los grupos aciloxi saturados o insaturados y similares, siendo
particularmente preferidos los átomos de cloro y bromo y los grupos
p-toluensulfonato y metansulfonato.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la sal de tetrabutilamonio empleada en la reacción de
transferencia de fase se escoge entre el sulfato ácido, el cloruro,
el bromuro, el fluoruro, el hidroxilo, el nitrato, el yoduro, el
fosfato, el acetato, el benzoato, el salicilato, el metansulfonato,
el p-toluensulfonato, el L-lactato, y
afines.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la sal de tetrabutilamonio empleada en la reacción de
transferencia de fase se escoge entre el sulfato ácido de
tetrabutilamonio y el cloruro de tetrabutilamonio
indistintamente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la base empleada en la reacción de transferencia de fase se
escoge entre un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de un metal
alcalino o alcalinotérreo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la base empleada en la reacción de transferencia de fase es
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato
sódico y bicarbonato sódico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a que la base empleada en la reacción de transferencia de fase se
escoge indistintamente entre el hidróxido sódico y el hidróxido
potásico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al compuesto intermedio R-(-)-sertaconazol
mononitrato hemiacetonato (VII).
La presente invención se describe con más
detalle en los ejemplos siguientes no limitativos.
Se añade una disolución de 5 g de
1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol
(II) en una mezcla de acetona-metanol a 3.21 g de
ácido D-tartárico disuelto en una mezcla de
acetona-metanol, a temperatura ambiente. Una vez
finalizada la adición, se agita la mezcla durante otros 30 minutos
a temperatura ambiente. Se filtra el sólido obtenido y se cristaliza
de metanol. Una mezcla compuesta por la sal resultante, agua y
cloruro de metileno se trata con una solución de hidróxido sódico
concentrada. Se lava la capa orgánica con agua y se concentra a
presión reducida, obteniéndose 1.85 g (37%) del compuesto deseado,
cuya pureza enantiomérica es superior al 98% en isómero
R-(-).
En un reactor de 10 L se cargan 1.54 L de
tolueno, 500 g de
R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol
(VI) (1.94 mol) y 33.5 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio (X)
(0.0987 mol). A continuación, se adicionan lentamente 775 g de NaOH
del 49% (9.51 mol). Se calienta el sistema a
35-40ºC y se agita durante 15 minutos más, tras los
cuales se adiciona durante un tiempo mínimo de 30 minutos y
manteniendo la temperatura de masa entre 37 y 40ºC una disolución
compuesta por 555 g de
3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno
(III, L = Br) (2.122 mol) y 3.4 L de tolueno. Finalizada la
adición, se mantiene el sistema entre 37 y 40ºC durante 2.5 horas,
trascurridas las cuales, se añaden 3.16 L de agua. Se decanta y la
fase orgánica se lava dos veces con 0.865 L de agua. Se destila el
disolvente a presión reducida. El crudo obtenido se disuelve en 2.5
L de etanol y se adiciona una disolución de 290 g de ácido nítrico
al 60% (2.76 mol) en 1 L de agua. Se enfría a una temperatura
comprendida entre -5 y 5ºC y se mantiene la temperatura durante 1
hora. El sólido formado se filtra y se lava con agua. En un reactor
de 10 L se carga el sólido obtenido en la operación anterior y se
recristaliza con una mezcla de acetona-etanol. El
sólido obtenido corresponde al solvato de
R-(-)-sertaconazol mononitrato con mol de
acetona (VII).
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtra el
R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato
(VII) obtenido en la etapa anterior, se lava con acetona y se seca
a 85ºC para eliminar la acetona del solvato. Se obtienen 758 g de
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V).
Rendimiento 77.8%.
El R-(-)-sertaconazol
mononitrato (V) obtenido en la operación anterior se recristaliza
en una mezcla etanol-agua en proporción 2:1
enfriando desde temperatura de reflujo hasta -5/5ºC en un tiempo
comprendido entre 2-4 horas. El sólido obtenido se
seca a 60ºC y se microniza. Se obtienen 689 g de
R-Sertaconazol mononitrato. Rendimiento global 70.8%.
Claims (27)
1. Un procedimiento para preparar
R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) que
comprende:
- a)
- la reacción de R-(-)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
- con un intermedio de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde L es un grupo saliente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un medio constituido por un disolvente inmiscible en agua y agua, y en presencia de una base, seguido de tratamiento con ácido nítrico y recristalización del sólido formado en un disolvente adecuado;
- b)
- la conversión del sólido formado en la etapa anterior a R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) por secado a una temperatura comprendida entre 80 y 90ºC; y
- c)
- la purificación del R-(-)-sertaconazol mononitrato (V) obtenido en la etapa anterior.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde el grupo saliente representado por L se escoge del grupo
consistente en un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de
yodo, un grupo p-toluensulfonato, un grupo brosilato, un
grupo nosilato, un grupo metansulfonato, un grupo triflato, un
grupo nonaflato, un grupo tresilato, un grupo alquilcarbonato, un
grupo fenilcarbonato y un grupo aciloxi saturado o insaturado.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
donde el grupo saliente representado por L se escoge del grupo
consistente en un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo
p-toluensulfonato y un grupo metansulfonato.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde el catalizador de transferencia de fase es una sal
cuaternaria de nitrógeno, fósforo o azufre.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4
donde la sal cuaternaria es una sal cuaternaria de nitrógeno.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5
donde la sal cuaternaria de nitrógeno comprende un catión de una
amina terciaria o un catión de una amina cuyo átomo de nitrógeno
forma parte de un anillo aromático, y un anión convencional.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6
donde la sal cuaternaria de nitrógeno comprende un catión de una
amina terciaria y un anión convencional.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7
donde el catión se escoge entre el benciltributilamonio, el
benciltrietilamonio, el cetiltrimetilamonio, el
hexadeciltrietilamonio, el hexadeciltrimetilamonio, el
metiltrioctilamonio, el N-bencilquininio, el
octiltrimetilamonio, el tetrabutilamonio, el tetraetilamonio, el
tetrametilamonio, el tricaprililmetilamonio y afines.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8
donde el catión es el tetrabutilamonio.
10. Un procedimiento según la reivindicación 7
donde el anión se escoge entre el sulfato ácido, el cloruro, el
bromuro, el fluoruro, el hidroxilo, el nitrato, el yoduro, el
fosfato, el acetato, el benzoato, el salicilato, el metansulfonato,
el p-toluensulfonato, el L-lactato y
afines.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10
donde el anión se escoge indistintamente entre el sulfato ácido y
el cloruro.
12. Un procedimiento según las reivindicaciones
7, 9 y 11 donde la sal cuaternaria se escoge indistintamente entre
el sulfato ácido de tetrabutilamonio y el cloruro de
tetrabutilamonio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde el disolvente inmiscible en agua se escoge entre los
hidrocarburos aromáticos, los hidrocarburos alifáticos y los
hidrocarburos alifáticos clorados y sus mezclas.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13
donde el disolvente inmiscible en agua se escoge entre el tolueno,
los xilenos, el ciclohexano, el hexano, el heptano, el octano, el
nonano, el diclorometano, el dicloroetano y sus mezclas.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14
donde el disolvente inmiscible en agua es el tolueno.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde la base empleada en la reacción de transferencia de fase se
escoge entre un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de un
metal alcalino o alcalinotérreo.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16
donde la base empleada en la reacción de transferencia de fase se
escoge entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
sódico, carbonato potásico y bicarbonato sódico.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17
donde la base empleada en la reacción de transferencia de fase se
escoge indistintamente entre el hidróxido sódico y el hidróxido
potásico.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde el disolvente adecuado se escoge entre un alcohol cuyo número
de átomos de carbono es cuatro como máximo o una mezcla compuesta
por un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como
máximo y un segundo disolvente escogido entre una cetona cuyo
número de átomos de carbono es cuatro como máximo, un éster cuyo
número total de carbonos es cinco como máximo y un hidrocarburo
aromático cuyo número de átomos de carbono es ocho como máximo.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19
donde el disolvente adecuado es una mezcla compuesta por un alcohol
cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo y una
cetona cuyo número de átomos de carbono es cuatro como máximo.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20
donde el disolvente adecuado es una mezcla compuesta por etanol y
acetona.
22. Un procedimiento según las reivindicaciones
1 y 21 caracterizado porque el sólido formado es el compuesto
R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato
(VII).
23. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde la temperatura de secado es 85ºC.
24. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde la purificación comprende una recristalización en una mezcla
de un alcohol cuyo número de átomos de carbono es cuatro como
máximo y agua.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24
donde el alcohol es etanol.
26. Un procedimiento según las reivindicaciones
24 y 25 que además comprende opcionalmente una micronización.
27. El compuesto
R-(-)-sertaconazol mononitrato hemiacetonato
(VII).
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402184A ES2249992B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
| PE2005001047A PE20060720A1 (es) | 2004-09-13 | 2005-09-09 | Procedimiento para fabricar r-(-)-sertaconazol mononitrato |
| PA20058645501A PA8645501A1 (es) | 2004-09-13 | 2005-09-12 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol |
| ARP050103794A AR050931A1 (es) | 2004-09-13 | 2005-09-12 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol que comprenden el r- sertaconazol y compuesto obtenido |
| KR1020077005699A KR100903922B1 (ko) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | 에난티오머 이미다졸 화합물 제조방법 |
| PL05799300T PL1794152T3 (pl) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Sposób wytwarzania enancjomerycznych związków imidazolowych |
| BRPI0515259-3A BRPI0515259A (pt) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | método para produção de compostos de imidazol enantioméricos |
| US11/662,255 US7626038B2 (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| PT05799300T PT1794152E (pt) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Método para a produção de compostos de imidazol enantioméricos |
| AT05799300T ATE402171T1 (de) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Verfahren zur herstellung enantiomerer imidazolverbindungen |
| MX2007002939A MX2007002939A (es) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomeros del imidazol. |
| RU2007113921/04A RU2413728C2 (ru) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата |
| AU2005284330A AU2005284330B2 (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| DE602005008454T DE602005008454D1 (de) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Verfahren zur herstellung enantiomerer imidazolverbindungen |
| JP2007530669A JP5048500B2 (ja) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | 鏡像異性イミダゾール化合物の製造方法 |
| HK07113516.1A HK1105416B (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| UY29115A UY29115A1 (es) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol |
| EP05799300A EP1794152B1 (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| CA2577247A CA2577247C (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| PCT/EP2005/009824 WO2006029811A1 (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| TW094131395A TWI405760B (zh) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | 製造鏡像異構咪唑化合物之方法 |
| DK05799300T DK1794152T3 (da) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomeriske imidazol-forbindelser |
| CN2005800306783A CN101023077B (zh) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | 生产对映体咪唑化合物的方法 |
| NO20071817A NO20071817L (no) | 2004-09-13 | 2007-04-04 | Fremgangsmate for a fremstille enantiomeriske imidazolforbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402184A ES2249992B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2249992A1 ES2249992A1 (es) | 2006-04-01 |
| ES2249992B1 true ES2249992B1 (es) | 2007-03-01 |
Family
ID=35614444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200402184A Expired - Fee Related ES2249992B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7626038B2 (es) |
| EP (1) | EP1794152B1 (es) |
| JP (1) | JP5048500B2 (es) |
| KR (1) | KR100903922B1 (es) |
| CN (1) | CN101023077B (es) |
| AR (1) | AR050931A1 (es) |
| AT (1) | ATE402171T1 (es) |
| AU (1) | AU2005284330B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0515259A (es) |
| CA (1) | CA2577247C (es) |
| DE (1) | DE602005008454D1 (es) |
| DK (1) | DK1794152T3 (es) |
| ES (1) | ES2249992B1 (es) |
| MX (1) | MX2007002939A (es) |
| NO (1) | NO20071817L (es) |
| PA (1) | PA8645501A1 (es) |
| PE (1) | PE20060720A1 (es) |
| PL (1) | PL1794152T3 (es) |
| PT (1) | PT1794152E (es) |
| RU (1) | RU2413728C2 (es) |
| TW (1) | TWI405760B (es) |
| UY (1) | UY29115A1 (es) |
| WO (1) | WO2006029811A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8635593B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-01-21 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Dynamic autocompletion tool |
| CN112595803A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-02 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑乳膏的鉴别方法 |
| CN113501814A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
| CN113480517B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-09-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| CN113816947A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-12-21 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法 |
| CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003068770A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Ferrer Internacional S.A. | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1096361B (it) | 1978-05-18 | 1985-08-26 | Recordati Chem Pharm | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| JPS57169466A (en) | 1981-04-14 | 1982-10-19 | Ota Seiyaku Kk | Preparation of imidazole derivative |
| ES8504779A1 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA1250586A (en) | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| JP3250809B2 (ja) * | 1995-01-04 | 2002-01-28 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | １−［２，４−ジクロロ−β−［（７−クロロベンゾ［ｂ］チエニ−３−イル）メトキシ］フェネチル］イミダゾール・１硝酸塩の同質異像Ｂ及びＣ |
| CZ20012338A3 (cs) * | 1998-12-24 | 2001-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazolové sloučeniny |
| CN1191250C (zh) * | 2001-09-26 | 2005-03-02 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
-
2004
- 2004-09-13 ES ES200402184A patent/ES2249992B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-09 PE PE2005001047A patent/PE20060720A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 PA PA20058645501A patent/PA8645501A1/es unknown
- 2005-09-12 AR ARP050103794A patent/AR050931A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-13 WO PCT/EP2005/009824 patent/WO2006029811A1/en not_active Ceased
- 2005-09-13 TW TW094131395A patent/TWI405760B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 RU RU2007113921/04A patent/RU2413728C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 JP JP2007530669A patent/JP5048500B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 AT AT05799300T patent/ATE402171T1/de active
- 2005-09-13 PL PL05799300T patent/PL1794152T3/pl unknown
- 2005-09-13 CA CA2577247A patent/CA2577247C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 UY UY29115A patent/UY29115A1/es unknown
- 2005-09-13 BR BRPI0515259-3A patent/BRPI0515259A/pt active Search and Examination
- 2005-09-13 DK DK05799300T patent/DK1794152T3/da active
- 2005-09-13 KR KR1020077005699A patent/KR100903922B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 EP EP05799300A patent/EP1794152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 MX MX2007002939A patent/MX2007002939A/es active IP Right Grant
- 2005-09-13 US US11/662,255 patent/US7626038B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 PT PT05799300T patent/PT1794152E/pt unknown
- 2005-09-13 DE DE602005008454T patent/DE602005008454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 AU AU2005284330A patent/AU2005284330B2/en not_active Ceased
- 2005-09-13 CN CN2005800306783A patent/CN101023077B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-04 NO NO20071817A patent/NO20071817L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003068770A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Ferrer Internacional S.A. | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200621756A (en) | 2006-07-01 |
| PL1794152T3 (pl) | 2008-12-31 |
| US20080108682A1 (en) | 2008-05-08 |
| KR20070042206A (ko) | 2007-04-20 |
| RU2007113921A (ru) | 2008-10-20 |
| UY29115A1 (es) | 2005-11-30 |
| JP5048500B2 (ja) | 2012-10-17 |
| TWI405760B (zh) | 2013-08-21 |
| KR100903922B1 (ko) | 2009-06-19 |
| PT1794152E (pt) | 2008-10-24 |
| ATE402171T1 (de) | 2008-08-15 |
| AR050931A1 (es) | 2006-12-06 |
| US7626038B2 (en) | 2009-12-01 |
| WO2006029811A1 (en) | 2006-03-23 |
| DK1794152T3 (da) | 2008-11-17 |
| RU2413728C2 (ru) | 2011-03-10 |
| EP1794152A1 (en) | 2007-06-13 |
| MX2007002939A (es) | 2007-04-27 |
| CA2577247A1 (en) | 2006-03-23 |
| NO20071817L (no) | 2007-05-16 |
| EP1794152B1 (en) | 2008-07-23 |
| PA8645501A1 (es) | 2006-05-16 |
| BRPI0515259A (pt) | 2008-07-15 |
| HK1105416A1 (en) | 2008-02-15 |
| JP2008512421A (ja) | 2008-04-24 |
| CA2577247C (en) | 2011-07-05 |
| DE602005008454D1 (de) | 2008-09-04 |
| CN101023077A (zh) | 2007-08-22 |
| PE20060720A1 (es) | 2006-07-11 |
| AU2005284330A1 (en) | 2006-03-23 |
| CN101023077B (zh) | 2012-05-23 |
| AU2005284330B2 (en) | 2011-01-06 |
| ES2249992A1 (es) | 2006-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101044494B1 (ko) | 치환된 이미다졸 및 농약으로서의 이들의 용도 | |
| JP3126183B2 (ja) | 抗微生物剤、並びに置換２−シクロヘキサン−２−イル−アミン誘導体およびその製造法 | |
| EA030814B1 (ru) | Антигельминтные соединения, композиции и способы их применения | |
| EA021735B1 (ru) | 5-гетероциклилалкил-3-гидрокси-2-фенилциклопент-2-еноны в качестве гербицидов | |
| KR102800868B1 (ko) | 치환된 1-하이드록시-2-피리돈 화합물의 신규한 제조 방법 | |
| ES2249992A1 (es) | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. | |
| DE4345266A1 (de) | Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| ES2923623T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un análogo de prostaglandina donante de óxido nítrico | |
| CA2264725A1 (en) | Methods of making hiv-protease inhibitors and intermediates for making them | |
| ES2203316B1 (es) | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. | |
| CA1219587A (en) | Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents | |
| ES2245053T3 (es) | Derivados de benzo(c)quinolizina y su uso como inhibidores de 5 alfa-reductasas. | |
| HK1105416B (en) | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds | |
| DE3033380A1 (de) | 1-phenaethylimidazol-derivate | |
| JPH06128259A (ja) | 新規なピロロピリドシンノリン化合物 | |
| SU1011049A3 (ru) | Способ получени @ -арил- @ -ацил-3-аминооксазолидин-2-онов | |
| KR19980063975A (ko) | 광학 활성 (ｒ)-(ｅ)-(4-치환된-페닐-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-이미다졸릴아세토니트릴 유도체, 이를 포함하는항진균 조성물 및 이의 제조방법 | |
| KR100345850B1 (ko) | 1-벤질-4,5-디카르보닐-1,2,3-트리아졸 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS62185063A (ja) | 尿素誘導体 | |
| EP1167344A1 (en) | Process for producing 5-amino-8- alkylquinolo necarboxylic acid derivatives and intermediates in the production thereof | |
| JPH01160918A (ja) | ３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含有する抗炎症剤 | |
| JPH03240766A (ja) | アゾキン基含有化合物 | |
| JPH0272176A (ja) | ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン誘導体、その製造法及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 | |
| JPH0797377A (ja) | ３−アリールオキシ−１，２，５−チアジアゾール誘導体及びそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 | |
| JPWO1992006099A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20060401 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2249992B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20211117 |