ES2251093T3 - Tratamiento de diabetes co0n tiazolidinadiona, secretagogo de insulina biguanida. - Google Patents

Tratamiento de diabetes co0n tiazolidinadiona, secretagogo de insulina biguanida.

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ES2251093T3 ES98935127T ES98935127T ES2251093T3 ES 2251093 T3 ES2251093 T3 ES 2251093T3 ES 98935127 T ES98935127 T ES 98935127T ES 98935127 T ES98935127 T ES 98935127T ES 2251093 T3 ES2251093 T3 ES 2251093T3
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Abstract

Un procedimiento para tratar la diabetes mellitus y estados asociados con la diabetes mellitus en un mamífero. Dicho procedimiento comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable, no tóxica y eficaz de un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglicaémico de biguanido, a un mamífero que lo necesite y una composición que se utiliza en dicho procedimiento.

Description

Tratamiento de diabetes con tiazolidinadiona, secretagogo de insulina y biguanida.
Esta invención se refiere a un método de tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) (o diabetes del Tipo 2) y de condiciones asociadas con la diabetes mellitus.
Los secretagogos de insulina son compuestos que favorecen la secreción aumentada de insulina por las células beta del páncreas.
Las sulfonilureas son ejemplos bien conocidos de secretagogos de insulina. Las sulfonilureas actúan como agentes antihiperglucémicos y se emplean en el tratamiento de la diabetes del Tipo 2. Los ejemplos de sulfonilureas incluyen glibenclamida, glipizida, glicazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida.
Los agentes antihiperglucémicos del tipo de biguanida se utilizan corrientemente en el tratamiento de la diabetes del Tipo 2. La 1,1-dimetil-biguanidina (o Metformina) es un ejemplo de un agente antihiperglucémico del tipo biguanida.
La Solicitud de Patente Europea, con el número de publicación 0306228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad antihiperglucémica y antihiperlipidémica. Una tiazolidinadiona particular, descrita en el documento EP 0306228 mencionado, es la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona (en lo sucesivo "Compuesto (I)"). El documento de Patente WO 94/05659 describe ciertas sales del Compuesto (I) incluyendo la sal maleato.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes antihiperglucémicos conocidos como "sensibilizadores a insulina". En particular, el Compuesto (I) es un sensibilizador a insulina del tipo de tiazolidinadiona.
Las Solicitudes de Patente Europea, con los números de publicación: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; las Solicitudes de Patente Internacional, con los números de publicación: 92/18501, 93/02079, 93/22445; y las Patentes de los Estados Unidos de América números 5.104.888 y 5.478.852, describen también ciertos sensibilizadores a insulina del tipo de tiazolidinadiona.
Otra serie de compuestos reconocidos generalmente como poseedores de actividad sensibilizadora a insulina son los tipificados por los compuestos que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional con los números de publicación WO 93/21166 y WO 94/01420. Estos compuestos son denominados en el presente texto como "sensibilizadores acíclicos a insulina". Otros ejemplos de sensibilizadores acíclicos a insulina son los que se describen en la Patente de los Estados Unidos de América número 5.232.945 y en las Solicitudes de Patente Internacional, con los números de publicación WO 92/03425 y WO 91/19702.
Ejemplos de otros sensibilizadores a insulina son los que se describen en la Solicitud de Patente Europea, con el número de publicación 0533933, en la Solicitud de Patente Japonesa, con el número de publicación 05271204 y en la Patente de los Estados Unidos de América número 5.264.451.
Se ha indicado ahora sorprendentemente que el Compuesto (I), en combinación con un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo biguanida, proporciona un efecto particularmente beneficioso sobre el control glucémico, y por lo tanto dicha combinación es particularmente útil para el tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente de la diabetes del Tipo 2 y las condiciones asociadas con la diabetes mellitus. El tratamiento también está indicado para minimizar los efectos secundarios.
Una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre el control glucémico, que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo biguanida.
La formulación farmacéutica de la invención es útil en un método para el tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente de la diabetes del Tipo 2 y las condiciones asociadas con la diabetes mellitus en un mamífero, tal como un ser humano, cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador a insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, a un mamífero que necesita de ello.
El método comprende o bien una administración conjunta del sensibilizador a insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, o la administración consecutiva de los mismos.
La administración conjunta incluye la administración de una formulación que incluye un sensibilizador a insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada uno de los agentes.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, para utilizarse en la fabricación de una composición destinada al tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente de la diabetes del Tipo 2 y las condiciones asociadas con la diabetes mellitus.
Un apropiado sensibilizador a insulina es un sensibilizador a insulina del tipo tiazolidinadiona.
Un apropiado sensibilizador a insulina del tipo de tiazolidinadiona es el Compuesto (I).
Otros apropiados sensibilizadores a insulina del tipo tiazolidinadiona incluyen: (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-metil-ciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etil-piridin-2-il)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidro-benzopiran)-5-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona (o englitazona).
Los secretagogos de insulina apropiados incluyen sulfonilureas.
Las sulfonilureas apropiadas incluyen glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida.
Sulfonilureas adicionales incluyen acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibomurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, glicopiamida y glicilamida.
Secretagogos de insulina apropiados adicionales incluyen repaglinida.
Un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida apropiado es metformina, buformima o fenformina, especialmente metformina.
El método comprende la administración de 2 a 12 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4, de 4 a 8 o de 8 a 12 mg del Compuesto (I) por día.
Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Particularmente, el método comprende la administración de 4 a 8 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Particularmente, el método comprende la administración de 8 a 12 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Preferiblemente, el método comprende la administración de 4 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Preferiblemente, el método comprende la administración de 8 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada día.
Se entenderá que el sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), el secretagogo de insulina y el agente antihiperglucémico del tipo de biguanida se administran cada uno en una forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y solvatos del mismo, según sea apropiado. En ciertos casos, los nombres aquí empleados para los secretagogos de insulina pertinentes y los agentes antihiperglucémicos del tipo de biguanida pueden referirse a una forma farmacéutica particular del agente activo pertinente. Se entenderá que todas las formas farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se están abarcadas por esta invención.
Apropiadas formas salificadas farmacéuticamente aceptables de los sensibilizadores a insulina, tal como el Compuesto (I), incluyen las que se describen en las patentes y en las solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como en EP 0306228 y WO 94/05659 para el Compuesto (I). Una preferida sal farmacéuticamente aceptable para el Compuesto (I) es un maleato.
Apropiadas formas solvatadas farmacéuticamente aceptables de los sensibilizadores a insulina, tal como el Compuesto (I), incluyen las que se describen en las patentes y en las solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como en EP 0306228 y WO 94/05659 para el Compuesto (I), en particular hidratos.
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Apropiadas formas farmacéuticamente aceptables de los secretagogos de insulina y el agente antihiperglucémico del tipo biguanida dependen del compuesto particular que se utilice, pero incluyen conocidas formas farmacéuticamente aceptables del compuesto particular que se escoge. Dichos derivados se encuentran o son citados en los textos de referencia clásicos tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas citadas en ella).
Los sensibilizadores a insulina, tales como el Compuesto (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse empleando métodos conocidos, por ejemplo los descritos en las patentes y en las solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como EP 0306228 y WO 94/05659 para el Compuesto (I). Las descripciones de las patentes y en las solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como EP 0306228 y WO 94/05659, se incorporan a la presente como referencia.
El Compuesto (I) puede existir en una de varias formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas por el término Compuesto (I) como formas tautómeras individuales o como mezclas de las mismas. El Compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y por lo tanto puede existir en hasta dos formas estereoisómeras, el término Compuesto (I) abarca todas estas formas isómeras ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo los racematos.
El secretagogo de insulina y el agente antihiperglucémico del tipo de biguanida que se escoge, se preparan de acuerdo con métodos conocidos, encontrándose dichos métodos, o haciéndose referencia a ellos, en los textos de referencia clásicos, tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas citadas en ella).
Cuando se utiliza en el presente contexto, la expresión "condiciones asociadas con la diabetes" incluye las condiciones asociadas con la diabetes mellitus propiamente dicha y las complicaciones asociadas con la diabetes mellitus. También se incluye en "condiciones asociadas con la diabetes" aquellas condiciones asociadas con la condición prediabética.
Cuando se utiliza en el presente contexto, la expresión "condiciones asociadas con el estado prediabético" incluye condiciones tales como resistencia a insulina, incluyendo resistencia hereditaria a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa e hiperinsulinemia.
La expresión "condiciones asociadas con la diabetes mellitus propiamente dicha" incluyen hiperglucemia, resistencia a la insulina, incluyendo resistencia adquirida a la insulina. Condiciones adicionales asociadas con la diabetes mellitus propiamente dicha incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis y condiciones asociadas con la resistencia a insulina. Las condiciones asociadas con la resistencia a insulina incluyen el síndrome ovárico poliquístico y la resistencia a insulina inducida por esteroides y la diabetes gestacional.
La expresión "complicaciones asociadas con la diabetes mellitus" incluye una enfermedad renal, especialmente una enfermedad renal asociada con la diabetes del Tipo 2, neuropatía y retinopatía.
Las enfermedades renales asociadas con la diabetes del Tipo 2 incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase terminal. Las enfermedades renales adicionales asociadas la diabetes del Tipo 2 incluyen el síndrome nefrótico.
Para la evitación de toda duda, cuando se hace referencia en el presente contexto a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, del Compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, la cantidad escalar a la que se hace referencia se da con respecto al Compuesto (I) propiamente dicho: por ejemplo, 2 mg del Compuesto (I) en la forma de la sal maleato es la cantidad de sal maleato que contiene 2 mg del Compuesto (I).
La diabetes mellitus es preferiblemente una diabetes del Tipo 2.
El efecto particularmente beneficioso sobre el control glucémico proporcionado por el tratamiento de la invención se indica que es un efecto sinérgico con relación al control esperado para la suma de los efectos de los agentes activos individuales.
Apropiadamente, el sensibilizador a insulina es el agente de la primera administración. El control glucémico puede ser caracterizado utilizando métodos convencionales, por ejemplo por medición de un índice típicamente utilizado de control glucémico, tal como la glucosa en plasma en ayunas o la hemoglobina glucosilada (HbAlc). Tales índices se determinan utilizando metodología clásica, por ejemplo la descrita en: Tuescher A., Richterich, P., Schweiz med. Wschr. 101 (1971), 345 y 390 y Frank P. "Monitoring the Diabetic Patient with Glycosilated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.
En un aspecto preferido, el nivel de dosificación de cada uno de los agentes activos, cuando se utilicen de acuerdo con el tratamiento de la invención, será menor que el que se hubiera requerido partiendo de un efecto puramente aditivo sobre el control glucémico.
Hay también una indicación de que el tratamiento de la invención tendrá efecto en la mejora, con respecto a los agentes individuales, en los niveles de productos finales de glicosilación avanzada (AGEs), leptina y lípidos de suero incluyendo colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol incluyendo mejoras en sus relaciones, en particular una mejora en los lípidos séricos incluyendo colesterol, HDL-colesterol, LDL-colesterol, incluyendo mejoras en sus relaciones.
Tal como se utiliza en el presente contexto, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca tanto el uso humano como veterinario: por ejemplo, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable.
En el método de la invención, los medicamentos activos son administrados preferiblemente en una forma de composición farmacéutica. Tal como antes se indica, tales composiciones pueden incluir ambos medicamentos o uno solamente de los medicamentos.
Correspondientemente, en un aspecto de la invención también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Tales composiciones se pueden preparar mezclando un sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Usualmente, las composiciones están adaptadas para administración por vía oral. Sin embargo, pueden ser adaptadas para otros modos de administración, por ejemplo la administración por vía parenteral, la administración sublingual o la transdérmica.
Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas rómbicas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Con el fin de obtener una consistencia de administración, se prefiere que la composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de dosis unitarias para administración por vía oral pueden ser tabletas y cápsulas, y éstas pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de aglutinación, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para compresión de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, poli(vinil-pirrolidona), almidón-glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas para los sensibilizadores a insulina incluyen las descritas en las patentes y solicitudes de patente antes mencionadas.
Las dosificaciones apropiadas, incluyendo las dosificaciones unitarias del Compuesto (I) comprenden 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg del Compuesto (I).
En el tratamiento, los medicamentos se pueden administrar de 1 a 6 veces por día, pero lo más preferiblemente de 1 ó 2 veces por día.
Dosificaciones particulares del Compuesto (I) son las de 2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2 mg dos veces por día, y 8 mg/día, incluyendo 4 mg dos veces por día.
Dosificaciones apropiadas incluyendo dosificaciones unitarias del secretagogo de insulina, tal como la sulfonilurea, o el agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, incluyen las dosificaciones conocidas incluyendo las dosificaciones unitarias para estos compuestos como se describen o se menciona en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas citadas en ella).
Por consiguiente, para las sulfonilureas, una dosificación diaria típica de glibenclamida está en el intervalo de 2,5 a 20 mg, por ejemplo 10 mg dos veces por día o 20 mg una vez al día; una dosificación diaria típica de glipizida está en el intervalo de 2,5 a 40 mg; una dosificación diaria típica de gliclazida está en el intervalo de 40 a 320 mg; una dosificación diaria típica de tolazamida está en el intervalo de 100 a 1.000 mg; una dosificación diaria típica de tolbutamida está en el intervalo de 1.000 a 3.000 mg; una dosificación diaria típica de clorpropamida está en el intervalo de 100 a 500 mg; y una dosificación diaria típica de gliquidona está en el intervalo de 15 a 180 mg.
La repaglinida puede tomarse en cantidades, usualmente en el intervalo de 0,5 mg a 4 mg y usualmente con las comidas, hasta una dosificación máxima diaria típica de 16 mg por día.
Con respecto a los agentes antihiperglucémicos del tipo de biguanida, las apropiadas dosificaciones de metformina incluyen las de hasta 3.000 mg por día, en dosis unitarias de 500 mg (por ejemplo dos o tres veces por día) u 850 mg (por ejemplo dos veces por día), un ejemplo de una dosificación para la metformina es la de 500 mg una vez ascendiendo hasta cinco veces por día.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclar, rellenar o comprimir tabletas. Las operaciones de mezcla repetida pueden emplearse para distribuir el agente activo en todas estas composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga. Dichas operaciones son desde luego convencionales en la técnica. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico.
Las preparaciones líquidas por vía oral pueden estar en la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerol, propilen-glicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico; y si se desean, convencionales agentes saboreantes o colorantes.
Para la administración por vía parenteral, se preparan formas fluidas de dosificación unitaria utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la composición utilizada, aquél se puede o bien suspender o disolver en el vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y se puede esterilizar en un filtro antes de cargarlo dentro de un apropiado vial o ampolla y de cerrar herméticamente. Ventajosamente, agentes coadyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y agentes tamponadores, se pueden disolver en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de haberla cargado dentro del vial y se puede eliminar el agua en vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el Compuesto (I) es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto y que la esterilización no puede conseguirse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la composición, para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.
Si se desea, las composiciones pueden estar en la forma de un envase acompañado por instrucciones escritas o impresas para su uso.
Las composiciones se preparan y formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como se describen en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas citadas en ella).
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador a insulina tal como el Compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, a fin de usarse como una sustancia terapéutica activa.
La invención también proporciona el empleo del Compuesto (I) en una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus y las condiciones asociadas con la diabetes en un mamífero.
Un intervalo de 2 a 4 mg incluye un intervalo de 2,1 a 4, 2,2 a 4, 2,3 a 4, 2,4 a 4, 2,5 a 4, 2,6 a 4, 2,7 a 4, 2,8 a 4, 2,9 a 4 ó 3 a 4 mg.
Un intervalo de 4 a 8 mg incluye un intervalo de 4,1 a 8, 4,2 a 8, 4,3 a 8, 4,4 a 8, 4,5 a 8, 4,6 a 8, 4,7 a 8, 4,8 a 8, 4,9 a 8, 5 a 8, 6 a 8 ó 7 a 8 mg.
Un intervalo de 8 a 12 mg incluye un intervalo de 8,1 a 12, 8,2 a 12, 8,3 a 12, 8,4 a 12, 8,5 a 12, 8,6 a 12, 8,7 a 12, 8,8 a 12, 8,9 a 12, 9 a 12, 10 a 12 u 11 a 12 mg.
No se han comprobado efectos toxicológicos desfavorables para las composiciones o los métodos de la invención en los intervalos de dosificación antes mencionados.
Preparación para el Compuesto (I)
Preparación de un concentrado: Un concentrado para comprimir tabletas se preparó utilizando los siguientes materiales
Ingrediente Cantidad (%)
Compuesto (I) molido como sal maleato 13,25 (sal maleato pura)
Almidón-glicolato de sodio 5,00
Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 5,00
Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 20,0
Monohidrato de lactosa, calidad ordinaria hasta 100
Agua purificada *
*Eliminada durante el tratamiento. 
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El concentrado se formuló luego a la forma de tabletas utilizando lo siguiente:
Cantidad (mg por tableta)
Concentración de la tableta 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
Ingrediente activo:
\hskip3mm Gránulos de concentrado de maleato del Compuesto (I) 10,00 20,00 40,00 80,00
Otros ingredientes:
\hskip3mm Almidón-glicolato de sodio 6,96 6,46 5,46 10,92
\hskip3mm Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 27,85 25,85 21,85 43,70
\hskip3mm Monohidrato de lactosa, (Pharmatose DCL15), 104,44 96,94 81,94 163,88
\hskip3mm Estearato de magnesio 0,75 0,75 0,75 1,50
Peso total del núcleo de tableta 150,00 150,00 150,00 300,00
Opadry 4,50 4,50 4,50 9,00
Peso total de la tableta revestida con película 154,50 154,50 154,50 309,00
Composiciones para otros agentes activos se describen en las publicaciones antes mencionadas.

Claims (22)

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus y las condiciones asociadas con la diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre el control glucémico, que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de la biguanida.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el secretagogo de insulina es glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, glicopiamida, glicilamida o repaglinida.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente antihiperglucémico del tipo de la biguanida es metformina, butformina o fenformina.
4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus y las condiciones asociadas con la diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre el control glucémico, que comprende 2 a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, glimepirida y uno de metformina, buformina o fenformina.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg del Compuesto (I).
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 2 a 4 mg del Compuesto (I).
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 4 a 8 mg del Compuesto (I).
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 8 a 12 mg del Compuesto (I).
9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 2 mg del Compuesto (I).
10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 4 mg del Compuesto (I).
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 8 mg del Compuesto (I).
12. Uso de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo biguanida para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre el control glucémico.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el secretagogo de insulina es glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibomurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida, glicilamida o repaglinida.
14. Uso según la reivindicación 12 o 13, donde el agente antihiperglucémico del tipo inhibidor de alfa-glucosidasa es metformina, buformina o fenformina.
15. Uso de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) en una cantidad de 2 a 12 mg o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, glimeripida y uno de metformina, buformina o fenformina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre el control glucémico.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg del Compuesto (I).
17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende la administración de 2 a 4 mg del Compuesto (I).
18. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende de 4 a 8 mg del Compuesto (I).
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende de 8 a 12 mg del Compuesto (I).
20. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende 2 mg del Compuesto (I).
21. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende 4 mg del Compuesto (I).
22. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende 8 mg del Compuesto (I).
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