ES2242412T3 - Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos. - Google Patents

Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos.

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ES2242412T3 ES99938842T ES99938842T ES2242412T3 ES 2242412 T3 ES2242412 T3 ES 2242412T3 ES 99938842 T ES99938842 T ES 99938842T ES 99938842 T ES99938842 T ES 99938842T ES 2242412 T3 ES2242412 T3 ES 2242412T3
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Abstract

Una sal del compuesto que tiene la fórmula con la condición de que la sal no sea una sal de sodio. El problema a resolver por la presente invención es el de proporcionar sistemas de administración sencillos, baratos, de fácil preparación y con los que se pueda administrar una amplia gama de agentes activos por diversas vías de administración. El problema se resuelve con una sal del compuesto con la condición de que la sal no sea sal de sodio. La sal es útil en la administración de agentes activos. Otro modo de realización de la presente invención es una composición que comprende: (A) al menos un agente biológicamente activo; y (B) un vehículo que comprende un compuesto o una sal del mismo. Se proporcionan también formas de dosificación unitarias que comprenden la composición anterior y un excipiente, un diluyente, un disgregante, un lubricante, un plastificante, un colorante, un vehículo de dosificación o una combinación de ellos. Se proporcionan también métodos para administración de un agente biológicamente activo a un animal que necesita el citado agente, por vía pulmonar, oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal, rectal, vaginal, mucosal, transdérmica, intradérmica, parenteral, intravenosa, o intramuscular o cruce de la barrera sangre-cerebro con las composiciones de la presente invención.

Description

Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos para administración de agentes biológicamente activos. Estos compuestos se utilizan como vehículos para facilitar la administración de un agente activo a una diana. Los compuestos vehículo son muy adecuados para formar mezclas no-covalentes con agentes biológicamente activos para su administración, por vía pulmonar, oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal, rectal, vaginal, mucosal, transdérmica, intradérmica, parenteral, intravenosa e intramuscular, a animales, así como para el cruce de la barrera sangre-cerebro. Se describen también métodos para la preparación y administración de tales composiciones.
Los medios convencionales para administrar agentes activos están frecuentemente muy limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras están impuestas por el entorno a través del cual tiene lugar el suministro, el entorno de la diana a la que se dirige la administración, o la propia diana. Los agentes biológica o químicamente activos son particularmente vulnerables a estas barreras.
Por ejemplo, en la administración a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos o químicamente activos, las barreras son las impuestas por el propio organismo. Entre los ejemplos de barreras físicas están la piel y diversas membranas de órganos que deben ser atravesadas antes de alcanzar la diana. Entre las barreras químicas se incluyen, sin que quede limitado solo a ellas, la variación del pH, las bi-capas de lípidos, y las enzimas de degradación.
Estas barreras son de particular significado en el diseño de sistemas administración de fármacos. Por ejemplo, la administración oral de muchos agentes biológica o químicamente activos sería una vía alternativa de elección para administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas, tales como la variación del pH en las membranas gastro-intestinales. Entre los numerosos agentes que no son típicamente susceptibles de administración oral están los péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos y, en particular, mucopolisacáridos que incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, heparina, heparinoides, antibióticos; y otras substancias orgánicas. Estos agentes se vuelven rápidamente ineficaces o se destruyen en el tracto gastro-intestinal por hidrólisis ácida, enzimas y similares. Además, el tamaño y estructura de los fármacos macromoleculares puede impedir la absorción.
El cruce de la barrera sangre-cerebro, así como la administración por vía oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal, mucosal, transdérmica o pulmonar al sistema circulatorio podría ser la vía de elección para administración a animales de muchos agentes biológicamente activos si no fuese por las barreras físicas tales como la piel, bi-capas de lípido, y varias membranas de órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes biológicamente activos, pero uno o más de las cuales debe ser atravesada antes de que el agente administrado por estas vías pueda alcanzar el sistema circulatorio. Además, la administración tal como por ejemplo administración sublingual puede resultar impedida por barreras químicas tales como la variación del pH en el tracto gastrointestinal (GI) y la presencia de poderosas enzimas digestivas.
Métodos anteriores de administración oral de agentes farmacológicamente vulnerables se han basado en la co-administración de agentes auxiliares (por ejemplo, resorcinas y agentes tensioactivos no-iónicos tales como éter polioxietilen oleílico y éter n-hexadecilpolietilénico) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la co-administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo inhibidores de tripsna pancreática, fluorofosfato de diisopropilo (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática.
Los liposomas han sido descritos también como sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina. Véase, por ejemplo, Patente estadounidense 4.239.754; Patel y col. (1976), FEBS Letters, vol. 62, página 60; y Hashimoto y col. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, página 337.
Sin embargo, la utilización de amplio espectro de tales sistemas de administración de fármacos no es posible porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de auxiliares o inhibidores; (2) no se dispone de cargas, es decir agentes activos, adecuadas de peso molecular bajo, (3) los sistemas presentan pobre estabilidad e inadecuada vida en depósito; (4) los sistemas son de difícil manufactura; (5) los sistemas fallan en la protección del agente activo (carga); (6) los sistemas alteran adversamente el agente activo; o (7) los sistemas fallan en permitir o promover la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han utilizado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mixtos (proteinoides) para administrar productos farmacéuticos. Por ejemplo, la Patente estadounidense No. 4.925.673 describe vehículos de microesferas de proteinoide que contienen fármaco así como métodos para su preparación y utilización. Estas microesferas de proteinoide son útiles para administración de un cierto número de agentes activos.
La preparación de algunos ácidos fenilalcanoicos donde el radical fenilalcanoico está introducido en la posición 3 de derivados de 4(3H)quinazolinona, 2,3-dihidro-4-(1H)quinazolinona o de 2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona está descrita en Farmaco, Edizione Scientifica, IT, Sociedad Química Italiana, Pavía, vol. 31, no. 9, páginas 655-664.
En la Patente WO 96/30036 se describen aminoácidos útiles en la administración de agentes activos. Los agentes activos pueden ser péptidos, tales como rhGH.
En la Patente WO 97/36480 se describen compuestos amino ácidos modificados útiles en la administración de agentes.
En J. Med. Chem. 1996, 39, 2571-2578 se describe el ácido 4-[4-[(2-hidroxibenzoil)amino]fenil]butírico como un nuevo agente de administración oral para hormona humana de crecimiento recombinante.
El problema a resolver por la presente invención es el de proporcionar sistemas de administración sencillos, baratos, de fácil preparación y con los que se pueda administrar una amplia gama de agentes activos por diversas vías de administración.
El problema se resuelve con una sal del compuesto que tiene la fórmula
1
con la condición de que la sal no sea sal de sodio. La sal es útil en la administración de agentes activos.
Otro modo de realización de la presente invención es una composición que comprende:
(A)
al menos un agente biológicamente activo; y
(B)
un vehículo que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
2
o una sal del mismo.
Se proporcionan también formas de dosificación unitarias que comprenden la composición anterior y un excipiente, un diluyente, un disgregante, un lubricante, un plastificante, un colorante, un vehículo de dosificación o una combinación de ellos.
Se proporcionan también métodos para administración de un agente biológicamente activo a un animal que necesita el citado agente, por vía pulmonar, oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal, rectal, vaginal, mucosal, transdérmica, intradérmica, parenteral, intravenosa, o intramuscular o cruce de la barrera sangre-cerebro con las composiciones de la presente invención.
La Figura 1 es una ilustración gráfica de niveles de glucosa después de administración pulmonar de insulina.
La Figura 2 es una ilustración gráfica de niveles de glucosa en sangre después de administración de insulina.
\newpage
Un grupo de composiciones de la presente invención incluye un agente biológicamente activo y un vehículo que incluye el compuesto ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico o sales del mismo, tales como sal de sodio del mismo (2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato de sodio). Estas composiciones se pueden utilizar para administrar diversos agentes activos a través de diversas barreras biológicas, químicas y físicas y son particularmente adecuadas para administrar agentes activos que están sujetos a degradación por el entorno. Las composiciones objeto de la invención son particularmente útiles para suministrar o administrar agentes biológicamente activos a animales tales como aves, entre las que se incluyen sin que quede solo limitado a ellos, pollos; mamíferos tales como primates, en particular humanos; e insectos.
Otras ventajas de la presente invención es que se emplean materiales de partida baratos y fáciles de preparar. Las composiciones y métodos de formulación de la presente invención son eficaces en costes, son sencillos de realizar y adecuados para su producción a escala industrial.
La co-administración por vía pulmonar, oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal, rectal, vaginal, mucosal, transdérmina, parenteral, intravenosa e intramuscular de un agente activo, tal como, por ejemplo, hormona del crecimiento humana recombinante (rhGH); calcitonina de salmón; insulina, heparina, que incluye, sin que quede limitado solo a ellas, heparina de bajo peso molecular y heparina de muy bajo peso molecular; hormona paratiroide (PTH); y compuestos de composiciones como las aquí descritas dan lugar a una biodisponibilidad incrementada del agente activo comparado con la administración del agente activo solo.
Agentes activos
Agentes activos adecuados para su utilización en la presente invención incluyen agentes biológicamente activos entre los que están, sin que quede limitado solo a ellos, cosméticos, pesticidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos. Por ejemplo, agentes biológicamente activos adecuados para su uso en la presente invención incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, proteínas; polipéptidos; péptidos, hormonas, y particularmente hormonas que por si mismas no pasan, o solo lo hace una fracción de la dosis administrada, a través de la mucosa gastro-intestinal y/o son susceptibles de escisión química por ácidos y enzimas en el tracto gastro-intestinal; polisacáridos, y en particular mezclas de muco-polisacáridos; hidratos de carbono; lípidos; o cualquier combinación de ellos. Otros ejemplos incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, los siguientes, derivados tanto de fuentes sintéticas, naturales o recombinantes: hormonas del crecimiento, incluyendo hormonas humanas del crecimiento (hGH), hormonas humanas de crecimiento recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; hormonas que liberan hormonas de crecimiento; interferones, que incluyen \alpha, \beta y \gamma; interleucina-I; interleucina-II; insulina; factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; heparina incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular y heparina de ultra-bajo peso molecular; calcitonina, incluyendo la de salmón, anguila y humana; eritropoyetina (EPO); factor naturético atrial; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa; adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina; hormona que libera hormona leutinizante; hormona estimulante de folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolin sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroide (PTH), incluyendo sus fragmentos; agentes antimicrobianos, incluyendo agentes antifúngicos; análogos, fragmentos, miméticos o derivados modificados con polietilen glicol (PEG) de estos compuestos, o cualquier combinación de los mismos.
Vehículos
Los compuestos vehículo de la presente invención incluyen
3
ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
\newpage
y sales del mismo. Las sales del compuesto incluyen sales orgánicas o inorgánicas, tales como la sal de sodio:
4
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato de sodio
Además, los vehículos de la presente invención incluyen poliaminoácidos y péptidos que comprenden uno o más de los compuestos vehículo de la presente invención.
Estos compuestos vehículo, poli aminoácidos y péptidos se pueden utilizar para administrar agentes biológicamente activos tales como, por ejemplo, agentes farmacológicos y terapéuticos.
Un amino ácido es cualquier ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amina libre e incluye aminoácidos naturales y sintéticos.
Los poli amino ácidos son péptidos o dos o más aminoácidos unidos por un enlace formado por otros grupos que se pueden unir, por ejemplo, un éster, anhidrido, o una unión anhidrido.
Los péptidos son dos o más amino ácidos unidos por un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar en longitud desde dipéptidos, con dos amino ácidos, a polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Véase Chambers Biological Dictionary, editor Peter M.B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, página 215. Se hace mención especial de di-péptidos, tri-péptidos, tetra-péptidos y penta-péptidos.
Los vehículos aquí descritos pueden derivar de amino ácidos y se pueden preparar fácilmente a partir de amino ácidos por métodos que los especialistas conocen, basándose en la presente descripción y los métodos descritos en las Patentes WO96/30036, WO97/36480, US 5.643.957 y US 5.650.386. Por ejemplo, los compuestos se pueden preparar por reacción del amino ácido individual, mezclas de dos o más aminoácidos, o ésteres de amino ácidos con el agente acilante apropiado o agente de modificación de amino, que reacciona con un radical amino libre presente en el amino ácido para formar amidas. Se pueden utilizar grupos protectores para evitar reacciones secundarias indeseadas como saben los especialistas en la técnica. Con respecto a los grupos protectores, se hace referencia a T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981).
Ejemplos adecuados, pero no limitativos, de agentes acilantes útiles en la preparación de amino ácidos acilados incluyen los agentes acilantes cloruro de ácido que tienen la fórmula
R^{1} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
donde R^{1} es un grupo apropiado para el amino ácido modificado que se prepara, tal como, sin que quede limitado solo a ellos, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o aromático, y particularmente metilo, etilo, ciclohexilo, ciclofenilo, fenilo, o bencilo y X es un grupo saliente. Entre los grupos salientes típicos se incluyen, sin que quede limitado a ellos, halógenos tales como cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de agentes acilantes se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, haluros de acilo que incluyen, pero sin quedar limitado solo a ellos, cloruro de acetilo, cloruro de propilo, cloruro de ciclohexanoilo, cloruro de ciclopentanoilo y cloruro de cicloheptanoilo, cloruro de benzoilo, cloruro de hipurilo y similares; y anhidridos, tales como anhidrido acético, anhidrido propílico, anhidrido ciclohexanoico, anhidrido benzoico, anhidrido hipúrico y similares. Los agentes acilantes preferidos incluyen cloruro de benzoilo, cloruro de hipurilo, cloruro de acetilo, cloruro de ciclohexanoilo, cloruro de ciclopentanoilo, y cloruro de cicloheptanoilo.
Los grupos amina se pueden modificar por reacción de un ácido carboxílico con agentes de copulación tales como derivados de carbodiimida de aminoácidos, particularmente aminoácidos hidrófilos tales como fenilalanina, triptofano y tirosina. Otros ejemplos incluyen diciclohexilcarbodiimida y similares.
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Si el amino ácido es multifuncional, es decir, tiene más de un grupo -OH, -NH ó -SH, entonces se puede acilar opcionalmente en uno o más grupos funcionales para formar, por ejemplo, una unión éster, amida o tio-éster.
Por ejemplo, en la preparación de muchos amino ácidos acilados, los aminoácidos se disuelven en una solución acuosa alcalina de un hidróxido de metal, por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio, y se añade el agente acilante. El tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 horas. La temperatura de la mezcla se mantiene por lo general en un intervalo entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 50ºC. La cantidad de álcali empleada por equivalente de grupos NH en los amino ácidos varía generalmente entre aproximadamente 1,25 moles y aproximadamente 3 moles y está preferiblemente entre aproximadamente 1,5 moles y aproximadamente 2,25 moles por equivalente de NH_{3}. El pH de la solución de reacción varía por lo general entre aproximadamente pH 8 y aproximadamente pH 13, y preferiblemente entre aproximadamente pH 10 y aproximadamente pH 12. La cantidad de agente de modificación de amino empleada en relación con la cantidad de aminoácidos se basa en el total de moles de NH libre en los amino ácidos. En general, el agente de modificación de amino se emplea en una cantidad que varía entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares, preferiblemente entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares, por equivalente molar del total de grupos NH en los amino ácidos.
La reacción de formación de amino ácido modificado se apaga típicamente por ajuste del pH de la mezcla con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado y el pH alcanza un valor entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3. La mezcla se separa al dejarla reposar a temperatura ambiente para formar una capa transparente superior y un precipitado blanco o blancuzco. La capa superior se descarta y los aminoácidos modificados se recogen por filtración o decantación. Los amino ácidos modificados brutos se mezclan entonces con agua. Los materiales insolubles se separan por filtración y el filtrado se seca al vacío. El rendimiento de amino ácidos modificados varía por lo general entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60% y habitualmente aproximadamente 45%. La presente invención contempla también amino ácidos que han sido modificados por acilación múltiple, por ejemplo, diacilación, triacilación, etc.
Si los materiales de partida son ésteres o amidas de amino ácido, se disuelven en un disolvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida o piridina y se hacen reaccionar con el agente de modificación de amino a temperaturas que varían entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente aproximadamente 250ºC, durante un período que varía entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas. La cantidad de agente modificador de amino utilizada respecto a los ésteres de amino ácido es la misma que la señalada antes para amino ácidos.
Después, se separa el disolvente de reacción a presión negativa y, opcionalmente, se puede eliminar la función éster o amida por hidrólisis del éster de amino ácido modificado con una solución alcalina adecuada, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio 1 N, a una temperatura que varía entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de tiempo suficiente para separar por hidrólisis el grupo éster y formar el amino ácido modificado que tiene grupo carboxilo libre. La mezcla de hidrólisis se enfría entonces a temperatura ambiente y se acidifica, por ejemplo, con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 25%, a un pH que varía entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2,5. El amino ácido modificado precipita desde la solución y se recupera por medios convencionales tales como filtración o decantación.
Los aminoácidos modificados se pueden purificar por precipitación con ácido, recristalización o fraccionamiento sobre uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o colocados en tandem. Los sistemas disolventes de recristalización adecuados incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, acetonitrilo, metanol, y tetrahidrofurano. El fraccionamiento se puede llevar a cabo sobre un soporte cromatográfico adecuado tal como gel de sílice o alúmina, utilizando mezclas de disolventes tales como mezclas de metanol/n-propanol o mezclas de ácido acético/butanol/agua como fase móvil; soportes de columna de fase inversa que utilizan mezclas de ácido trifluoroacético/ acetonitrilo como fase móvil, y cromotagrafía de intercambio de iones empleando agua como fase móvil. Cuando se lleva a cabo cromatografía de intercambio de aniones, se emplea preferiblemente un gradiente de cloruro de sodio de 0-500 mM. Los amino ácidos modificados se pueden purificar también por extracción con un alcohol inferior tal como metanol, butanol o isopropanol para separar impurezas tales como sales inorgánicas.
Los aminoácidos modificados son generalmente solubles en soluciones acuosas alcalinas (pH \geq 9,0), parcialmente solubles en etanol, n-butanol y solución de tolueno/etanol 1:1 (v/v), e insolubles en agua neutra. Las sales de metal alcalino, por ejemplo, las sales sódicas de los aminoácidos modificados son por lo general solubles en agua a aproximadamente un pH de 6-8.
En poli amino ácidos o péptidos, uno o más de los amino ácidos está modificado, acilado y/o sulfonatado. Los poliamino ácidos y los péptidos pueden incluir uno o más amino ácidos acilados. Aunque los poli amino ácidos y péptidos modificados lineales incluyen por lo general solamente un amino ácido acilado, otras configuraciones de poli amino ácido y péptido pueden incluir más de un amino ácido acilado. Los poli amino ácidos y péptidos se pueden polimerizar con el (los) amino acido(s) acilados o pueden acilarse después de polimerización.
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Sistemas de administración
Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos.
En un modo de realización, los compuestos anteriores o las sales de estos compuestos o poli amino ácidos o péptidos que incluyen al menos uno de estos compuestos o sales se pueden utilizar directamente como vehículo de administración por simple mezclado de uno o más compuestos o sales, poli amino ácidos o péptidos con el agente activo antes de la administración.
Las mezclas de administración se preparan por mezclado de una solución acuosa del vehículo con una solución acuosa del ingrediente activo, inmediatamente antes de la administración. Alternativamente, el vehículo y el ingrediente biológica o químicamente activo se pueden mezclar durante el proceso de manufactura. Las soluciones pueden contener, opcionalmente, aditivos tales como sales tampón fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina y goma
acacia.
Se pueden incorporar aditivos estabilizantes a la solución de vehículo. Con algunos fármacos, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en solución. Los aditivos estabilizantes se pueden emplear a una concentración que varía entre aproximadamente 0,1 y 5% (peso/volumen), preferiblemente aproximadamente 0,5% (peso/volumen). Adecuadamente, pero sin quedar limitado a estos ejemplos, los aditivos incluyen goma acacia, gelatina, metil celulosa, polietilen glicol, ácidos carboxílicos y sales de los mismos, y polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son goma acacia, gelatina y metil celulosa.
La cantidad de agente activo es una cantidad eficaz para cumplir el propósito del agente activo particular para el objetivo indicado. La cantidad de agente activo en las composiciones es típicamente una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede ser menos de una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz cuando la composición se utiliza en forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula, tableta, polvo o líquido, debido a que la forma de dosificación unitaria puede contener una pluralidad de composiciones de vehículo/agente biológica o químicamente activo o puede contener una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz dividida. La cantidad eficaz total se puede administrar entonces en unidades acumulativas que contengan en total las cantidades farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente activas del agente biológica o farmacológicamente activo.
La cantidad total de agente biológicamente activo a utilizar puede ser determinada por los especialistas en esta técnica. Sin embargo, se ha encontrado que, sorprendentemente, con algunos agentes biológicamente activos, el empleo de los vehículos descritos aquí proporciona una administración extraordinariamente eficaz, particularmente en sistemas de administración oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutánea, bucal, intracolónica, rectal, vaginal, mucosal, pulmonar, transdérmica, intradérmica, parenteral, intravenosa, intramuscular y ocular, así como en el cruce de la barrera sangre-cerebro. Por lo tanto se pueden administrar al sujeto cantidades de agentes biológicamente activos más bajas que las utilizadas en las formas unitarias de dosificación o sistemas de administración previos, consiguiendo al mismo tiempo niveles en sangre y efectos terapéuticos iguales.
La cantidad de vehículo en las presentes composiciones es una cantidad eficaz de administración y se puede determinar para cualquier vehículo particular o agente biológicamente activo por métodos conocidos por los especialistas. Las cantidades efectivas de agente activo y vehículo en la composición pueden variar a lo largo de un considerable intervalo y depende de la edad, peso, sexo, sensibilidad, historia clínica y similares, del individuo. Es evidente que habrá de tenerse en cuenta la naturaleza del agente activo y vehículo, la actividad específica del agente (unidades de bioactividad/masa) y su velocidad de absorción en el tracto gastrointestinal, todo lo cual contribuye a una determinación de la dosis terapéuticamente eficaz.
Después de la administración, el agente activo presente en la composición o forma de dosis unitaria entra rápidamente en la circulación. La biodisponibilidad del agente ingerido se comprueba fácilmente midiendo una actividad farmacológica conocida en la sangre, por ejemplo, un incremento en el tiempo de coagulación de la sangre causado por heparina, o una reducción en los niveles de calcio en la circulación, causada por calcitonina.
Las formas de dosificación unitaria pueden incluir también excipientes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, azúcares, edulcorantes, sales y vehículos de dosificación, que incluyen, pero no se limita solo a ellos, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de ellos.
Las composiciones de administración de la presente invención pueden incluir también uno o más inhibidores de enzimas. Estos inhibidores de enzimas incluyen, sin limitarse solo a ellos, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de ellas. En la Patente estadounidense No. 5.206.384 están descritos derivados de estos compuestos. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero sin limitarse solo a ellos, aprotinina (Trasilol) e inhibidor de Browman-Birk.
El sistema es particularmente ventajoso para administración de agentes biológicamente activos que de otra manera se destruirían o se harían menos eficaces por las condiciones que se dan antes de que el agente activo alcance la zona de su diana (es decir el área en que el agente activo de la composición que se administra ha de ser liberado) y dentro del cuerpo del animal al que se le administra. En particular la presente invención es útil en la administración pulmonar, tal como mediante inhalador, de agentes activos, especialmente los que no son ordinariamente administrables por esa vía o para los que se desea una mejor administración. La administración mejorada puede consistir en una administración más rápida o un suministro mayor en un período de tiempo dado.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin que sean limitativos. Todas las partes se dan en peso a menos que se indique de otra manera.
Ejemplo 1 Preparación de ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
Se trató una suspensión espesa de 58.6 g (0,355 moles) de ácido 2-(4-aminofenil)propiónico y 500 ml de cloruro de metileno con 90,11 ml (77,13 g, 0,710 moles) de cloruro de trimetilsililo y se calentó a reflujo durante 120 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con 184,44 ml (107,77 g, 1.065 moles) de trietilamina. Después de agitar durante 5 minutos, esta mezcla se trató con una solución de 70,45 g (0,355 moles) de cloruro de O-acetilsaliciloilo y 150 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 64 horas. Los volátiles se separaron al vacío. Se agitó el residuo en hidróxido sódico acuoso 2 N durante una hora y se aciduló con ácido sulfúrico acuoso 2 M. Se recristalizó el sólido dos veces en etanol/agua para dar un sólido de color tostado. El aislamiento por filtración condujo a 53,05 g de ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico.
Propiedades. Solubilidad: 200 mg/ml: 200 mg + 350 \mul NaOH 2 N + 650 \mul H_{2}O - pH 7,67.
Análisis calculado: C: 67,36; H: 5,3; N: 4,91.
Encontrado C: 67,05; H: 5,25; N: 4,72
Ejemplo 2 Preparación de 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato de sodio
Se trató una solución de 53,05 g (0,186 moles) de ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico y 300 ml de etanol con 7,59 g (0,190 moles) de NaOH disuelto en 22 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 25ºC y durante 30 minutos a 0ºC. El sólido amarillo pálido resultante se aisló por filtración para dar 52,61 g de 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato de sodio.
Propiedades. Solubilidad: 200 mg/ml solución transparente, pH = 6,85.
Análisis calculado: C: 60,45; H: 5,45; N: 3,92; Na: 6,43
Encontrado C: 60,84; H: 5,87; N: 3,85; Na: 6,43.
Punto de fusión 236-238ºC
Ejemplo 3
Se preparó una composición de dosificación de administración pulmonar de 0,1 mg/kg de insulina porcina y 7,5 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2 en agua. Se administró una dosis de 0,3 ml/kg de la composición de dosificación pulmonar a pH 7,3-7,6 a cinco ratas normales que no estaban en ayunas empleando el siguiente procedimiento. Se insertaron agujas de alimentación por sonda Popper & Sons del 1 ½ a aproximadamente unos cuantos centímetros por debajo de las gargantas de los animales. Se manipuló la punta de la aguja hacia los lados ventrales de los animales donde la aguja podía caer en una bolsa y entonces con otra manipulación alcanzar la tráquea. Una vez que la aguja estaba en la tráquea, se administró la solución de dosificación a través de la aguja.
Se sacaron periódicamente muestras de sangre a través de la arteria caudal, y se midieron los niveles de glucosa en sangre utilizando porta-objetos Ektachem DT (Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc., Rochester N.Y.)
Los resultados se muestran en la Figura 1.
Ejemplo Comparativo 3A
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3, substituyendo la composición de dosificación por una composición de dosificación de 0,1 mg/kg de insulina porcina y agua.
Los resultados se muestran en la Figura 1
\newpage
Ejemplo Comparativo 3B
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3, sustituyendo la solución de dosificación por una solución de dosificación de 7,5 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 en agua.
Los resultados se muestran en la Figura 1
Ejemplo 4
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3, sustituyendo la composición de dosificación a pH 6,6-6,9 por una composición de dosificación de 0,5 mg/kg de insulina porcina y 7,5 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 2, en agua.
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo Comparativo 4A
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo la composición de dosificación por una composición de dosificación de 0,5 mg/kg de insulina porcina en agua.
Los resultados se ilustran en la Figura 2.
Ejemplo Comparativo 4B
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo la composición de dosificación por una composición de dosificación de 7,5 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 2 en agua.
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 5
Se preparó una composición de dosificación de 300 mg/kg del compuesto preparado en los Ejemplos 2, y 3 mg/kg de insulina humana en agua a un pH 7,02. Se administró por sonda oral a ratas estrepto-caterizadas 1 ml/kg de la composición de dosificación. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dl).
Los resultados se ilustran en la siguiente Tabla 1
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TABLA 1
Tiempo (h) 0 0,5 1 2 3 4
Ensayo: 0 -44,9 -42,59 -37,58 -36,62 -29,88
SD: 0 13,88 28,33 30,87 26,27 18,61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Se preparó una composición de dosificación de 300 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 y 100 mg/kg del fragmento de terminal en N de hormona paratiroide (aminoácidos 1-34) en agua a pH 8,13. Se administró a ratas normales por sonda oral 1 ml/kg de la composición de dosificación. Se midieron los niveles en suero de hormona paratiroide (pg/ml).
Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación.
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TABLA 2
Tiempo (min): 0 15 30 45 60 90
Ensayo: 0 1522,53 886,5 786,46 711,6 482,46
SD: 0 538,5 272,21 239,78 181,65 329,78 
\newpage
Ejemplo 7
Se preparó una composición de dosificación de 100 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 y 200 \mug/kg del fragmento de terminal en N de hormona paratiroide (amino ácidos 1-34) en agua a pH 7,65. Se administró a ratas normales por sonda oral 1 mg/kg de la composición de dosificación. Se midieron los niveles en suero de hormona paratiroide (pg/ml)
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 3
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TABLA 3
Tiempo (min): 0 15 30 45 60 90
Ensayo: 0 929,6 767,27 986,79 411,03 356,8
SD: 0 693,18 525,18 1211,9 136,15 61,13 
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Ejemplo 8
Se siguió el método del Ejemplo 7 pero el pH de la composición de dosificación era 7,55.
Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación.
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TABLA 4
Tiempo (min): 0 15 30 45 60 90
Ensayo: 0 976,79 711,42 610,78 520,51 516,19
SD: 0 388,07 244,89 218,16 78,31 37,6 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Administración pulmonar de insulina
Se ensayó como sigue el compuesto vehículo ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico. Se pesó cada rata y se identificó utilizando un marcador indeleble y se anestesió por inyección intramuscular de thorazina (3 mg/kg) y cetamina (44 mg/kg).
Se insertó un tubo endotraqueal (instilador de pulverización de Penn Century de Filadelfia, PA) con una jeringuilla (jeringuilla Hamilton) unida al tubo endotraqueal empleando un laringoscopio de fibra óptica. La jeringuilla (jeringuilla Hamilton) del instilador se utilizó para instilar insulina (0,03 mg/kg) y un compuesto vehículo (16 mg/kg) en las porciones inferiores del conducto respiratorio. Se sacó el tubo endotraqueal a continuación de la administración y se siguió con monitor la respiración de las ratas a través del resto del estudio.
Se sacaron muestras de sangre a los 0,5, 15, 30, 60 y 120 minutos a través de la arteria caudal y se ensayó con el estuche DSL Insulina Kit #10-1600 siguiendo el procedimiento indicado en el estuche. El valor de C_{max} con el vehículo era 44,6 \pm 10,0. El valor C_{max} sin el vehículo era 19,4 \pm 4,3.
Ejemplo 10 Administración por vía oral de hormona humana del crecimiento recombinante (rhGH)
Se prepararon por mezclado soluciones de dosificación por sonda oral (PO) que contenían 200 mg/kg compuesto vehículo ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico y 3 mg/kg de rhGH en tampón fosfato al 100%. El pH de la solución variaba entre aproximadamente 7,67 y aproximadamente 8,09.
Se dejaron en ayunas 24 horas ratas Sprague-Dawley de 200-250 gramos de peso y se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la administración. Se administró a las ratas 1 ml/kg de la solución de dosificación por administración PO. Se recogieron parenteralmente muestras de sangre de la arteria caudal para determinación de las concentraciones de rHGH en suero. Las concentraciones de rHGH en suero se determinaron cuantitativamente con un estuche de inmunoensayo de rHGH (Kit #K1F4015 de Genzyme Corporation Inc. Cambridge, MA). La concentración media en suero del máximo de rhGH era 93 \pm 74 ng/ml.
Ejemplo 11 Administración oral de eritropoyetina (EPO)
Se prepararon por mezclado soluciones de dosificación por sonda oral (PO) que contenían 200 mg/kg de compuesto vehículo ácido 2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico y 1 mg/kg de eritropoyetina humana quantikina IUD en 100% de agua. El pH de las soluciones variaba de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,9.
Se dejaron 24 horas en ayunas ratas macho Sprague-Dawley de 200-250 de peso y se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la administración. Se les administró a las ratas 1 ml/kg de solución de dosificación por PO. Las muestras de sangre se recogieron parenteralmente desde la arteria caudal para determinación de las concentraciones de EPO en suero. Las concentraciones de EPO en suero se determinaron cuantitativamente con un estuche de ensayo ELISA (Kit#DEPOO de R&D Systems, Minneápolis, MN). La concentración en suero media de EPO en el máximo era 163 \pm 136 ng/ml.
El procedimiento se repitió sin el compuesto vehículo. La concentración media de suero en el máximo de EPO era 0 ng/ml.
Las patentes, solicitudes, métodos de ensayo y publicaciones anteriormente mencionados se incorporan aquí como referencia en su integridad.

Claims (19)

1. Una sal del compuesto que tiene la fórmula
5
con la condición de que la sal no sea una sal de sodio.
2. Una composición que comprende:
(A)
al menos un agente biológicamente activo; y
(B)
un vehículo que comprende un compuesto que tiene la fórmula
6
o una sal del mismo.
3. La composición según la reivindicación 2 donde el citado agente biológicamente activo comprende al menos una proteína, polipéptido, hormona, polisacárido, hidrato de carbono, lípido o combinación de ellos.
4. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas del crecimiento, hormonas humanas del crecimiento (hGH), hormonas humanas del crecimiento recombinantes (rhGH), hormona bovina del crecimiento, hormonas porcinas del crecimiento, hormonas que liberan hormona del crecimiento, interferones, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, interleucina-I, interleucina-II, insulina, factor de crecimiento tipo insulina (IGF), IGE-1, heparina, heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de peso molecular ultra-bajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, hormona de liberación de hormona leutinizante, hormona estimulante de folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, protaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromoglicato de sodio, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroide (PTH), fragmentos de PTH, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilen glicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
5. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas humanas del crecimiento (hGH), hormona bovina del crecimiento, hormonas que liberan hormona del crecimiento, interferones, interleucina-I, interleucina-II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, calcitonina, eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromoglicato de sodio, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroide (PTH), antimicrobianos, agentes antifúngicos, y cualquier combinación de los mismos.
6. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende un interferón, interleucina-II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, calcitonina, hormona paratiroide (PTH), eritropoyetina (EPO), hormona humana del crecimiento (hGH), oxitocina, vasopresina, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroide, y combinaciones de las mismas.
7. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende heparina sin fraccionar, heparina de peso molecular ultra-bajo, y combinaciones de ellas.
8. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende insulina.
9. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende hormona paratiroide.
10. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende hormona humana del crecimiento.
11. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende eritropoyetina.
12. La composición según la reivindicación 2, donde el citado vehículo comprende un poli(amino ácido) o un polipéptido y el citado poli(amino ácido) o polipéptido comprende uno o más aminoácidos acilados y/o sulfonados.
13. Una forma de dosificación unitaria que comprende:
(A)
una composición como la definida en la reivindicación 2; y
(B)
(a) un excipiente
(b) un diluyente
(c) un disgregante
(d) un lubricante
(e) un plastificante
(f) un colorante
(g) un vehículo de dosificación, o
(h) cualquier combinación de ellos.
14. La forma de dosificación unitaria según la reivindicación 13, que comprende un polvo, una cápsula, o un líquido.
15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 para la preparación de un medicamento para administración oral.
16. Un método para la preparación de una composición que comprende mezclar:
(A)
al menos un agente activo;
(B)
el compuesto de la reivindicación 1; y
(C)
opcionalmente, un vehículo de dosificación.
17. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende al menos un péptido.
18. La composición según la reivindicación 2, donde el citado agente biológicamente activo comprende al menos un mucopolisacárido.
19. La forma de dosificación según la reivindicación 13, que comprende una tableta.
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