ES2267283T3 - Compuestos y composiciones para la administracion de agentes activos. - Google Patents

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David Gschneidner
Andrea Leone-Bay
Eric Wang
Lynn Errigo
Koc-Kan Ho
Jeffrey Bruce Press
Nai Fang Wang
Pinhwah Tang
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de acuerdo a la siguiente fórmula En donde n es 7, m es 0 y X es 2-OH, 5-F n es 3, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl n es 4, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl n es 5, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl n es 6, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl y sales de ellos

Description

Compuestos y composiciones para la administración de agentes activos.
La presente invención relaciona a los compuestos para la administración de agentes activos, tales como agentes biológicamente o químicamente activos, a un objetivo. Estos compuestos son bien apropiados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para ruta oral, intracolónica, u otras rutas de administración a los animales. Los métodos para la preparación y administración de tales composiciones también son descritas.
Los medios convencionales para la administración de agentes activos están siempre severamente limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el ambiente en donde la administración ocurre, el ambiente del objetivo para la administración, y/o el objetivo mismo. Los agentes activos biológicamente y químicamente son particularmente vulnerables a tales barreras.
En la administración a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos activos biológicamente y químicamente, las barreras son impuestas por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son la piel, bi-capas de lípidos y varias membranas de órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos pero deben ser atravesadas antes de alcanzar el objetivo, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no están limitadas a, variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas de degradación.
Estas barreras son de particular significado en el diseño de sistemas de administración oral. La administración oral de muchos agentes activos biológicamente o químicamente debería ser la ruta de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes que no son típicamente receptivos a la administración oral son péptidos activos biológicamente o químicamente, tal como calcitonina e insulina; polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos incluyendo, pero no limitado a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes pueden ser rápidamente dejados sin efecto o destruidos en el tracto gastro-intestinal mediante hidrólisis ácida, enzimas, y similares. Además, el tamaño y la estructura de las drogas macromoleculares pueden prohibir la absorción.
Los métodos iniciales para la administración oral de agentes farmacológicos vulnerables han contado con la co-administración de adyuvantes (e.g. resorcinoles y surfactantes no iónicos tal como polioxietileno oleil éter y hexadecilpolietileno éter) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, como también la co-administración de inhibidores enzimáticos (e.g. inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Liposomas también han sido descritos como sistemas de administración de drogas para la insulina y la heparina. Ver, por ejemplo, US 4,239,754; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, pg. 60; y Hashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, pg. 337. Sin embargo, el uso de amplio espectro de tales sistemas de administración de drogas está precluido porque: (1) los sistemas requieren cantidades toxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargamentos de bajo peso molecular apropiados, i.e. agentes activos, no están disponibles; (3) los sistemas exhiben pobre estabilidad y un tiempo de vida útil inadecuado; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas fallan en la protección del principio activo (cargamento); (6) los sistemas adversamente alteran al principio activo; o (7) los sistemas fallan para permitir o promover la absorción del principio activo.
Más recientemente, microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (proteinoides) han sido usados para administrar fármacos. Por ejemplo, la patente US 4,925,673 describe compuestos microesfera de proteinoide que contienen droga como también métodos para su preparación y uso. Estas microesferas de proteinoide son útiles para la administración de un número de agentes activos. Además, ciertos amino ácidos modificados han sido usados para administrar fármacos. Ver e.g. US 5,629,020; US 5,643,957; US 5,650,386; y US 5,776,888.
Sin embargo, aun hay una necesidad por sistemas de administración simple y económica que sean fácilmente preparables y que puedan administrar un amplio rango de agentes activos por varias rutas.
Los compuestos y composiciones para la administración de agentes activos son descritos en WO-A-98/49135 y WO-A-98/34632. La síntesis y evaluación de compuestos que facilitan la absorción gastrointestinal de la heparina están descritas en J. Med. Chem. 1998, 41, 1163-1171. El objetivo de la droga a los hepatocitos via los ácidos grasos y la influencia del transportador (albúmina o albúmina galactosilada) sobre el destino de los ácidos grasos y sus análogos está descrito en Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 1, 1996.
Resumen de la invención
Los compuestos y composiciones que son útiles en la administración de agentes activos son suministrados. Los compuestos comprenden los siguientes compuestos o sales de ellos.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Cpd# n m X
54 7 0 2-OH, 5-F
105 3 0 2-OH, 5-Cl
116 4 0 2-OH, 5-Cl
117 5 0 2-OH, 5-Cl
118 6 0 2-OH, 5-Cl
Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un principio activo, preferiblemente un principio activo biológicamente o químicamente, y al menos uno de los compuestos, o sales de ellos, de la presente invención. Los métodos para la preparación y administración de tales composiciones son también suministradas. Las composiciones que comprenden los compuestos y los agentes activos tienen utilidad en la administración de agentes activos para sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad aumentada o mejorada del principio activo comparado a la administración del principio activo por sí solo.
Las composiciones de la presente invención incluyen un principio activo y un agente de administración. Estas composiciones pueden ser usadas para administrar varios agentes activos a través de varias barreras biológicas, químicas y físicas y son particularmente apropiados para la administración de agentes activos que están sujetos a degradación ambiental.
Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de materias primas baratas y fáciles de preparar. Las composiciones y los métodos de formulación de la presente invención son costo-efectivos, simples de trabajar, y apropiados a escala industrial para producción comercial.
Compuestos
Los compuestos pueden estar en forma de ácido carboxílico y/o sus sales. Las sales incluyen, pero no están limitadas a sales orgánicas o inorgánicas, tal como sales de sodio. Además, los ácidos poli amino y los péptidos que comprenden uno o más de estos compuestos se pueden usar.
Un amino ácido es cualquier ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amino libre e incluye los amino ácidos de ocurrencia natural y los sintéticos. Los poli amino ácidos son ya sea péptidos (que son 2 o más amino ácidos unidos por un enlace péptido) o son 2 o más amino ácidos ligados por un enlace formado por otros grupos que se pueden unir, e.g. una unión tipo éster o anhídrido. Los péptidos pueden variar en longitud desde dipéptidos con 2 amino ácidos hasta polipéptidos con varios cientos de amino ácidos. Ver Chambers Biological Dictionary, editor Peter M.B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, page 215. Uno o más de los amino ácidos o unidades péptido pueden estar aciladas o sulfonadas.
Muchos de los compuestos descritos aquí pueden ser derivados de amino ácidos y pueden ser preparados fácilmente de amino ácidos por métodos comunes en aquellos con experiencia en el arte basados en la presente revelación y en los métodos descritos en WO96/30036, WO97/36480, US 5,643,957 y US 5,650,386.Por ejemplo, los compuestos pueden ser preparados mediante la reacción de un amino ácido simple con el agente acilante o modificante de amina apropiado, que reacciona con un grupo amino intermedio libre presente en el amino ácido para formar amidas. Los grupos de protección se pueden usar para evitar reacciones laterales indeseables como lo deberán saber aquellos expertos en el arte. Con referencia a los grupos de protección, referencia es hecha por T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), cuya divulgación aquí es incorporada por referencia.
El compuesto puede ser purificado por recristalización o por fraccionación en uno o más soportes de cromatografía sólida, solos o unidos en tándem. Sistemas solventes de recristalización apropiados incluyen, pero no están limitados a, acetonitrilo, metanol, y tetrahidrofurano. La fraccionación puede ser realizada en un soporte cromatográfico apropiado tal como alúmina, usando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; cromatografía de fase reversa usando mezclas de ácido trifluoroacetico/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico usando agua o un buffer apropiado como la fase móvil. Cuando es efectuada la cromatografía de intercambio aniónico es empleado preferiblemente un gradiente 0-500 mM.
Agentes Activos
Los agentes activos apropiados para uso en la presente invención incluyen agentes activos biológicamente y agentes activos químicamente, pero no limitado a, pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos.
Por ejemplo, los agentes activos biológicamente o químicamente apropiados para uso en la presente invención, pero no está limitado a, proteínas; polipéptidos, péptidos, hormonas, y particularmente hormonas que por sí mismas no pasan (o que solo pasa una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastro-intestinal y/o son susceptibles a rompimiento químico por los ácidos y enzimas en el tracto gastro-intestinal; polisacáridos, y particularmente mezclas de mucopolisacáridos, carbohidratos; lípidos; otros compuestos orgánicos; o cualquier combinación de ellos.
Otros ejemplos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes, incluyendo fuentes sintéticas, naturales o recombinantes de ellos: hormonas del crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humano (hGH), hormonas de crecimiento humano recombinante (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, y hormonas de crecimiento porcino; hormonas de liberación de hormonas de crecimiento; interferones, incluyendo \alpha, \beta, \gamma; interleuquina-1; interleuquina-2; insulina, incluyendo insulinas porcina, bovina, humana y humana recombinante, que tienen opcionalmente contra iones 4-14 incluyendo sodio, zinc, calcio y amonio; factor de crecimiento como-insulina, incluyendo IGF-1; heparina, incluyendo heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatanos, chondroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, y heparina de ultra bajo peso molecular; calcitonina, incluyendo de salmón, anguila y humana; eritropoietina; factor naturetico atrial; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa; adrenocortocotropina; hormona de liberación de gonadotropina; oxitocina; hormona de liberación-hormona-leutinizante; hormona de estimulación del folículo; glucocerebrosidasa; trombopoietina; filgrastima; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolin sodio (cromoglicato de sodio o disodico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroide (PTH), incluyendo sus fragmentos; antimicrobianos, incluyendo agentes anti-fúngicos; análogos, fragmentos, miméticos o derivados modificados-polietilen glicol de estos compuestos; o cualquier combinación de ellos.
Sistemas de Administración
Las composiciones de la presente invención comprenden un agente de administración y uno o más agentes activos. En una modalidad, uno o más de los compuestos del agente de administración, o sales de estos compuestos, o poli amino ácidos o péptidos de los que estos compuestos o sales forman una o más de las unidades de ellos, pueden ser usados como un agente de administración mediante mezcla con el principio activo antes de la administra-
ción.
Las mezclas de administración se pueden preparar mezclando una solución acuosa del compuesto con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, el compuesto y el ingrediente activo biológicamente o químicamente pueden ser mezclados durante el proceso de fabricación.
Las soluciones opcionalmente pueden contener aditivos tales como sales buffer de fosfato, ácido cítrico, glicoles, u otros agentes dispersantes. Los aditivos estabilizantes pueden ser incorporados en la solución, preferiblemente a un rango de concentración entre cerca de 0.1 y 20% (w/v).
Las composiciones de administración de la presente invención pueden también incluir uno o más inhibidores de enzimas. Tales inhibidores de enzima incluyen, pero no está limitado a, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de ellos. Los derivados de estos compuestos son descritos en US 5,206,384. Otros inhibidores de enzima incluyen, pero no están limitados a, aprotinina (Trasylol) e inhibidor de Bowman-Birk.
La cantidad de principio activo es una cantidad efectiva para lograr el propósito del principio activo en particular para la indicación del objetivo. La cantidad de principio activo en las composiciones típicamente son cantidades efectivas farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente. Sin embargo, la cantidad puede ser menor cuando la composición es usada en forma de unidad de dosis unitaria, tal como una cápsula, una tableta, un polvo, o un líquido, porque la forma de dosis unitaria puede contener una pluralidad de composiciones de agentes activos biológicamente o químicamente o puede contener una cantidad efectiva dividida que sea activa farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente. La cantidad efectiva total puede entonces ser administrada en unidades de cantidades acumulativas, en total del principio activo farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente.
La cantidad total de principio activo a ser usada se puede determinar por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte. Sin embargo, puesto que las composiciones pueden liberar agentes activos más eficientemente que composiciones previas, entonces se pueden usar cantidades menores logrando así los mismos efectos terapéuticos y/o niveles en la sangre.
Los compuestos descritos presentes transportan agentes activos biológicamente y químicamente, particularmente en las formas oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutáneo, bucal, intracolonico, rectal, vaginal, mucosal, pulmonar, transdermal, intradermal, parenteral, intravenoso, intramuscular y ocular, como también atravesando la barrera sangre-cerebro.
Las formas de dosis unitaria pueden también incluir uno o combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascarantes del sabor, azucares, endulzantes, sales, y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitado a, agua, 1,2-propano diol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de ellos.
Los compuestos y composiciones sujeto de la invención son útiles para la administración de agentes activos biológicamente o químicamente a cualquier animal, incluyendo pero no limitado a, aves tales como pollos, mamíferos, tales como vacas, cerdos, perros, gatos, primates, y particularmente humanos; e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para la administración de agentes activos químicamente o biológicamente que de otra manera serian destruidos o vueltos menos efectivos debido a las condiciones encontradas antes de que el principio activo alcance su zona objetivo (i.e. el área en que el principio activo de la composición de administración es liberado) y dentro del cuerpo del animal al que es administrado. Los compuestos y composiciones de la presente invención son también útiles en la administración de agentes activos, especialmente de aquellos que no son ordinariamente administrables por una ruta en particular, especialmente por la ruta oral, o aquellas por las que es deseada la administración mejorada. La administración puede ser mejorada mediante la administración del principio activo por más tiempo, o durante un periodo de tiempo en particular (tal como efectuar la administración más rápido).
Seguido de la administración, el principio activo presente en la composición o forma de dosis unitaria es liberado en la circulación. La biodisponibilidad del principio es fácilmente evaluada midiendo su actividad farmacológica en la sangre, e.g. un aumento en el tiempo de coagulación causado por la heparina, o una disminución en la circulación causada por los niveles de calcio causado por la calcitonina. Alternativamente, los niveles de circulación del principio activo en si mismo se pueden medir directamente.
Descripción de las modalidades preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes son dadas en peso a no ser que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
Preparación del compuesto
Método A
Preparación del compuesto de referencia 26
En un matraz de fondo redondo con agitación magnética de 1 L fue cargado con 2-amino-p-cresol (1.71 g, 13.88 mmol, 1 equiv.) y una solución acuosa de NaOH 2 M (20 ml). Fue adicionado gota a gota Metil azeloil cloruro (3.08 g, 13.96 mmol, 1.01 eq.) a la solución en agitación a 0ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción fue permitido se calentara a temperatura ambiente y fue agitada por 4-5 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución fue mantenido entre cerca de 11-12 mediante la adición de NaOH al 20%. La solución fue entonces extraída con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas al vacío. El residuo fue redisuelto en THF (50 ml) y tratado con NaOH 2N (20 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 8 horas. TLC indico que la reacción se completo. La mezcla fue concentrada al vacío y acidificada. El sólido resultante fue colectado, recristalizado con metanol/acetona/agua para obtener 2.5 g del producto.
El compuesto 54 también fue preparado por este método usando los materiales de arranque apropiados.
Método Z
Preparación del compuesto 105
Ácido 4-bromobutirico (26.17 g, 0.16 mol) fue adicionado a metanol (150 ml) y fueron adicionadas varias gotas de ácido sulfúrico. Esta solución fue sometida a reflujo por 3 ¼ horas. TLC fue hecho (1:1 EtOH/Hex) mostrando el proceso de formación de éster completo. La mezcla fue reducida al vacío a un aceite. El aceite fue disuelto en cloruro de metileno y lavado con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y reducida al vacío. La estructura fue confirmada por ^{1}H NMR y se obtuvieron 20.26 g de metil(4-bromo) butanoato.
6-Clorocarsalam (12.4 g, 1.12 eq), metil(4-bromo)butanoato (10.13 g, 1.0 eq) y 10.13 g de carbonato de sodio (10.13 g, 1.12 eq) fueron agitados en 50 ml de DMA. Se permitió el reflujo de la solución por 4.5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. Los solidos fueron filtrados y lavados con etanol. Fueron adicionados agua y NaOH 2N al filtrado. La mezcla fue calentada por 2.5 horas. Fue realizado un HPLC que mostró el proceso de hidrólisis completo. La solución fue acidificada con HCl concentrado a un pH de aproximadamente 1. El sólido blanco resultante fue filtrado, puesto sobre P_{2}O_{5} al vacío durante la noche. El sólido fue recristalizado en metanol/agua, filtrado y secado produciendo 7.35 g del compuesto. CHN calc. Para C_{11}H_{12}NO_{4}Cl: C, 51.28; H, 4.69; N, 5.44: Hallado: C, 50.92; H, 4.59; N, 5.46. Punto de fusión 136-140ºC. Note que los puntos de fusión de otras tandas de este compuesto hecho por el mismo método, mostrando producto más puro con análisis elemental, estuvieron en el rango 153-155ºC.
Método AA
Preparación del compuesto 118
Carbonato de sodio (5.37 g, 0.0506 mol) fue adicionado a un matraz de fondo redondo con 3 cuellos que contenía 6-clorocarsalam (10.0 g, 0.0506 mol) y dimetilacetamida (50 ml). Fue adicionado etil 5-bromoheptanoato (10.91 g, 0.0460 mol) en una porción a la mezcla de reacción en agitación, y se inicio el calentamiento de la mezcla de reacción. La temperatura de reacción fue mantenida a 80ºC y se mantuvo el calentamiento por 16 horas. El calentamiento fue suspendido, y se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada al vacío y la torta del filtro fue lavada con 2 porciones de 200 ml de alcohol etílico. El agua fue adicionada al filtrado hasta que se notó la precipitación de un sólido naranja-marrón. El sólido fue aislado por filtración al vacío y fue lavado primero con 20 mls de alcohol etílico y luego con 20 mls de heptano. Este sólido fue transferido a un matraz de fondo redondo y fueron adicionados 200 ml de NaOH 2N. Fue iniciado el calentamiento a reflujo y continuado por 1 hora. La reacción fue entonces enfriada a 25ºC y la mezcla de reacción fue acidificada con una solución de HCl 2N. El sólido blanco, que precipitó, fue aislado por filtración, fue recristalizado de 30:70 alcohol etílico:agua y fue permitido el secado al vacío durante la noche. 9.55 g (63%) del producto fueron aislados. Punto de fusión: 115-116ºC. análisis de combustión: %C: 56.09 (calc.), 55.93 (hallado); %H: 6.01 (calc.), 6.09 (hallado); %N: 4.67 (calc.), 4.64 (hallado). ^{1}H Analísis NMR: (d_{6}-DMSO): \delta 12.7, s, 1H (COOH); \delta 12.0, s, 1H (OH); \delta 8.88, t, 1H (NH); \delta 7.94, d, 1H (H orto a amida); \delta 7.42, dd, 1H (H para a amida); \delta 6.92, d, 1H (H orto to hidróxido); \delta 3.27, q, 2H (CH2 alfa to amida); \delta 2.20, t, 2H (CH_{2} alfa a COOH); \delta 1.40, m, 4H (CH_{2} beta a amida, CH_{2} beta a COOH); \delta 1.30, m, 4H (CH_{2} alifático remanente).
Los compuestos 116 y 117 fueron también preparados por este método usando los materiales de arranque apropiados.
Ejemplo 2
Administración de Heparina
Composiciones de dosificación intracolónica (IC) que contienen el compuesto del agente de administración y heparina sodio USP en propilen glicol acuoso al 25% fue preparada por mezclado. Ya sea la sal de sodio o el compuesto fueron usados o el ácido libre fue convertido a la sal de sodio con un equivalente de NaOH (1.0 N). Típicamente, los polvos del compuesto y la heparina fueron mezclados, fue adicionado propilen glicol acuoso al 25%, fue adicionada una solución de NaOH, los contenidos sonicados (sometidos a ultrasonido), luego diluidos a un volumen de 3.0. El pH fue revisado y ajustado a un pH = 7-8 si fuese necesario. Las cantidades de dosis del compuesto y la heparina son dadas en la tabla 1 abajo.
Ratas macho de Sprague-Dawley con un peso entre 200-250 g fueron puestas en ayunas por 24 horas y fueron administradas con cetamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1.5 mg/Kg) 15 minutos antes de la dosificación. Las soluciones de dosificación fueron administradas a ratas en ayunas a un volumen de dosis de 1 ml/Kg. Fueron colectadas muestras de sangre mediante punción cardiaca después de la administración de la ketamina (44 mg/Kg). La actividad de la heparina fue determinada utilizando el tiempo de la tromboplastina parcial activada (APTT) de acuerdo al método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; W.B. Saunders (1979). Los resultados están en la tabla 1, abajo.
TABLA 1
Administración intracolónica de la Heparina
Compuesto Método de Dosis del Dosis de Pico medio APTT
administración compuesto (mg/Kg) Heparina (mg/Kg) (seg)
54 IC 50 25 124 \pm 137
Ejemplo 3
Administración oral de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante (rhGH)
Soluciones de dosificación vía oral con sonda del compuesto del agente de administración y rhGH en un buffer de fosfato fueron preparadas. Fue hecha una solución del compuesto ya sea con la sal de sodio del compuesto o mediante la conversión del ácido libre a su sal de sodio haciendo una solución del compuesto, agitando, adicionando 1 equivalente de NaOH 1.0 N, y diluyendo con buffer de fosfato. Las soluciones de dosificación finales fueron preparadas por mezcla de la solución del compuesto con la solución de reserva de rhGH (que tiene típicamente una concentración de 15 mg rhGH/ml) y diluyendo al volumen deseado (usualmente 3.0 ml). Las cantidades de dosis del compuesto y del rhGH son mostradas en la tabla 2 abajo.
Ratas macho de Sprague-Dawley con un peso entre 200-250 g fueron puestas en ayunas por 24 horas y fueron administradas con ketamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1.5 mg/Kg) 15 minutos antes de la dosificación. Las soluciones de dosificación fueron administradas a las ratas a una dosis de 1 ml/Kg. Las muestras de sangre fueron colectadas serialmente de la arteria de la cola para la determinación de las concentraciones de rhGH en el suero. Las concentraciones de rhGH fueron cuantificadas mediante una prueba de inmunoensayo del rhGH (Kit # K1F4015 de Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA).
Los resultados se presentan en la tabla 2, abajo.
TABLA 2
Administración oral de rhGH en ratas
Compuesto Método de Dosis del Dosis de Pico medio en el suero
administración compuesto (mg/Kg) rhGH (mg/Kg) (rhGH) (ng/ml)
54 PO 200 3 48 \pm 33
Ejemplo 4
Administración de Calcitonina (sCT) de salmón
Composiciones de dosis oral (PO) del compuesto del agente de administración y calcitonina de salmón (sCT) fueron preparadas en agua mediante mezclado. Las cantidades son indicadas en la tabla 4. 450 mg del compuesto fueron adicionados a 2.0 ml de agua. Ya sea la sal de sodio del compuesto fue usada o el ácido libre fue convertido a la sal de sodio agitando la solución resultante y adicionando 1 equivalente de NaOH (1.0 N) y diluyendo con agua. 90 \mug de sCT fueron adicionados a la solución. El agua fue entonces adicionada para alcanzar el volumen total de 3.0 ml. La solución tiene una concentración final del compuesto de 150 mg/ml (para el compuesto 118, las soluciones fueron diluidas a 6.0 ml y el volumen de la dosis fue doblado.) La concentración total de sCT fue de 30 \mug/ml.
Ratas macho de Sprague-Dawley con un peso entre 200-250 g fueron puestas en ayunas por 24 horas y fueron administradas con ketamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1.5 mg/Kg) 15 minutos antes de la dosificación. Las soluciones de dosificación fueron administradas a las ratas a una dosis de 1 ml/Kg (2 ml/Kg para el compuesto 118). Las muestras de sangre fueron colectadas serialmente de la arteria de la cola. El sCT en el suero fue determinado mediante el ensayo de EIA (Kit # EIAS-6003 from Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA). El protocolo estándar del kit fue modificado para el compuesto 105 como sigue: incubado con 50 \mul de péptido anticuerpo por 2 horas con oscilación en la oscuridad, lavado de la placa, adición del suero y un péptido bioestañado y diluido con 4 ml de buffer, y sometido a oscilación durante la noche en la oscuridad. Los resultados son ilustrados en la tabla 3, abajo.
TABLA 3
Administración oral de Calcitonina de salmón (sCT) en ratas
Compuesto Dosis del compuesto Dosis de sCT sCT en el suero
(mg/Kg) (\mug/Kg) (pg/ml) \pm SD (SE)
105 50 25 583 \pm 140
105 150 30 802 \pm 669 (299)
116 150 30 724 \pm 463 (207)
117 150 30 383 \pm 292 (131)
118 150 30 276 \pm 319 (159)

Claims (32)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de acuerdo a la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
En donde
n es 7, m es 0 y X es 2-OH, 5-F
n es 3, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl
n es 4, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl
n es 5, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl
n es 6, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl
y sales de ellos
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde n es 3, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl y sales de ellos.
3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde n es 7, m es 0 y X es 2-OH, 5-F y sales de ellos.
4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde n es 4, m es 0 y X es 2-OH, 5-Cl y sales de ellos.
5. Una composición que comprende:
A.
un agente activo; y
B.
un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de acuerdo a la reivindicación 1, sales de ellos, y mezclas de ellos.
6. La composición de la reivindicación 5, en donde el agente activo es seleccionado del grupo que consiste de un principio activo biológicamente, un principio activo químicamente, y una combinación de ellos.
7. Las composiciones de la reivindicación 6, en donde el principio activo biológicamente comprende al menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato o lípido.
8. La composición de la reivindicación 6, en donde el principio activo biológicamente es seleccionado del grupo que consiste de: hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humano (hGH), hormonas de crecimiento humano recombinante (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, hormonas de crecimiento porcino, hormonas de liberación de hormonas del crecimiento, interferones, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, e insulina recombinante humana, factor de crecimiento como-insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoietina (EPO), factor naturético atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, hormona de liberación-hormona leutinizante, hormona de estimulación del folículo, glucocerebrosidasa, trombopoietina, filgrastrim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolin sodio, cromoglicato de sodio, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroides (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes anti-fúngicos; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados-polietilen glicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de ellos.
9. La composición de la reivindicación 6, en donde el principio activo biológicamente comprende insulina, heparina sin fraccionar, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, hormona paratiroide, eritropoietina, hormonas de crecimiento humano, o combinaciones de ellos.
10. La composición de acuerdo a la reivindicación 5 que comprende:
A.
un agente activo; y
B.
los compuestos de las reivindicaciones 2, 3, o 4.
11. Una forma de dosis unitaria que comprende:
A.
la composición de la reivindicación 5; y
B.
a.
un excipiente
b.
un diluyente
c.
un desintegrate
d.
un lubricante
e.
un plastificante
f.
un colorante
g.
un vehículo de dosificación, o
h.
cualquier combinación de ellos.
12. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 1, en donde el principio activo es seleccionado del grupo que consiste de un principio activo biológicamente, un principio activo químicamente, y una combinación de ellos.
13. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 12, en donde el principio activo biológicamente comprende al menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato o lípido.
14. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 12, en donde el principio activo biológicamente es seleccionado del grupo que consiste de hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humano (hGH), hormonas de crecimiento humano recombinante (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, hormonas de crecimiento porcino, hormonas de liberación de hormonas del crecimiento, interferones, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, e insulina recombinante humana, factor de crecimiento como-insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina sin fraccionar, heparidides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoietina (EPO), factor naturetico atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, hormona de liberación-hormona leutinizante, hormona de estimulación del folículo, glucocerebrosidasa, trombopoietina, filgrastrim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolin sodio, cromoglicato de sodio, cromoglicato disodico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroides (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes anti-fúngicos; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados-polietilen glicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de ellos.
15. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 12, en donde el principio activo biológicamente comprende insulina, heparina sin fraccionar, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, hormona paratiroide, eritropoietina, hormonas de crecimiento humano, o combinaciones de ellos.
16. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 11, en donde la forma de dosis unitaria comprende un vehículo de dosis que comprende una tableta, una cápsula, un polvo o un líquido.
17. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 11, en donde el vehículo de dosis es líquido seleccionado del grupo que consiste de agua, 1,2-propanodiol, etanol, y cualquier combinación de ellos.
18. Una forma de dosis unitaria que comprende:
A.
La composición de la reivindicación 10; y
B.
a.
un excipiente
b.
un diluyente
c.
un desintegrador
d.
un lubricante
e.
un plastificante
f.
un colorante
g.
un vehículo de dosificación, o
h.
cualquier combinación de ellos.
19. La composición de la reivindicación 6 o 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo es la hormona paratiroide.
20. La composición de la reivindicación 6 o 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo es la heparina.
21. La composición de la reivindicación 6 o 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo es la hormona de crecimiento.
22. La composición de la reivindicación 6 o 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo es la calcitonina.
23. La composición de la reivindicación 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo es seleccionado del grupo que consiste de un principio activo biológicamente, un principio activo químicamente, y una combinación de ellos.
24. La composición de la reivindicación 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo biológicamente comprende al menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato o lípido.
25. La composición de la reivindicación 6 o 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo biológicamente es seleccionado del grupo que consiste de: hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humano (hGH), hormonas de crecimiento humano recombinante (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, hormonas de crecimiento porcino, hormonas de liberación de hormonas del crecimiento, interferones, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, e insulina recombinante humana, factor de crecimiento como-insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoietina (EPO), factor naturetico atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, hormona de liberación-hormona leutinizante, hormona de estimulación del folículo, glucocerebrosidasa, trombopoietina, filgrastrim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolin sodio, cromoglicato de sodio, cromoglicato disodico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroides (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes anti-fúngicos; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados-polietilen glicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de ellos.
26. La composición de la reivindicación 6 o 10 o la forma de dosis unitaria de la reivindicación 18 en donde el principio activo biológicamente comprende insulina, heparina sin fraccionar, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, hormona paratiroide, eritropoietina, hormonas de crecimiento humano, o combinaciones de ellos.
27. Un método para la preparación de una composición que comprende la mezcla de:
A.
al menos un principio activo;
B.
el compuesto de la reivindicación 1; y
C.
opcionalmente, un vehículo de dosificación.
28. Un método para la preparación de una composición que comprende la mezcla de:
A.
al menos un principio activo;
B.
el compuesto de la reivindicación 2, 3, o 4.
29. Uso del compuesto de la reivindicación 1 en una composición para administrar agentes activos a través de varias barreras biológicas, químicas y físicas.
30. El uso de acuerdo a la reivindicación 29 en donde la composición es aplicada oralmente.
31. Uso del compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en una composición para administrar agentes activos a través de varias barreras biológicas, químicas y físicas.
32. El uso de acuerdo a la reivindicación 31 en donde la composición es aplicada oralmente.
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