ES2251987T3 - Tratamiento mejorado del cancer con temozolomida. - Google Patents

Abstract

Uso de temozolomida para la preparación de una composición para tratar a un paciente afectado de cáncer, donde la composición está destinada a ser administrada a dicho paciente durante al menos dos ciclos de un programa de dosificación cíclica, donde cada ciclo comprende un periodo de dosificación de 5 a 25 días, durante los cuales la temozolomida está destinada a administrarse diariamente en dosis de 40 a 150 mg/m2/día, seguido de un periodo de descanso de 5 a 14 días en el que no se administra temozolomida.

Description

Tratamiento mejorado del cáncer con temozolomida.

La presente invención se refiere al tratamiento del cáncer y, en particular, al tratamiento de cánceres con Temozolomida.

Antecedentes de la invención

La temozolomida es conocida por sus efectos antitumorales. Por ejemplo, en un estudio se consiguieron respuestas clínicas en el 17% de los pacientes con melanoma avanzado (Newlands et al. Br. J. Cancer 65 (2) 287-291 (1992)). En otro estudio, se consiguió una respuesta clínica en el 21% de los pacientes con melanoma avanzado (Journal of Clinical Oncology, Vol 13, No. 4 (April), 1995, pp 910-913). También es conocido el tratamiento de gliomas en adultos con temozolomida (Eur. J. Cancer 1993, 29A:940). Se ha descrito el tratamiento de los siguientes cánceres con temozolomida en adultos: melanoma metastático; glioma de grado alto; glioblastoma y otros cánceres de cerebro; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de testículo; cánceres de colon y rectales; carcinomas; sarcomas; linfomas; leucemias y micosis fungoides. Antes de la presente invención, el método generalmente aceptado para la administración de temozolomida era utilizar un ciclo de 28 días en el cual, durante los cinco primeros días se administraba diariamente, seguido de 23 días de descanso en los que no se administraba. Newlands et al. Br. J. Cancer 65 (2) 287-291 (1992). Se ha hecho también una prueba clínica en la que la temozolomida se administró continuamente como una dosis diaria durante 6-7 semanas conjúntamente con radioterapia. Véase, por ejemplo, Brock et al., Cancer Research 58, 4363-4367 (1998).

Compendio de la invención

La presente invención se refiere al uso de temozolomida para la preparación de una composición para el tratamiento de un paciente afectado de cáncer, que comprende la administración de esta composición a dicho paciente durante al menos dos ciclos de un programa de dosificación cíclico, en el cual cada ciclo comprende un período de dosificación de 5 a 25 días, en los cuales se administra temozolomida diariamente, en dosis de 40 a 150 mg/m^{2}/día, seguido de un periodo de descanso de 5 a 14 días en los que no se administra temozolomida.

Descripción de tallada de la invención

El término temozolomida se refiere a un compuesto con la siguiente fórmula:

1

Un nombre químico para la temozolomida es 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximida. La síntesis de la temozolomida es bien conocida. Véase, por ejemplo, Stevens et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 196-201 y Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1994, pp 1687-1688.

El término "mg/m^{2}/día" se usa aquí para referirse a una dosis diaria medida en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal del paciente.

El término "paciente" se usa aquí para referirse a un mamífero, preferiblemente un humano.

Ejemplos de canceres que pueden tratarse mediante esta invención son, sin estar limitados a ellos: melanoma; glioma de alto grado, glioblastoma y otros canceres de cerebro; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer testicular; cánceres gastrointestinales incluyendo de colon; recto; páncreas y cánceres gástricos; carcinoma hepatocelular; canceres de cuello y de cabeza; cáncer de próstata; carcinoma de células renales; adenocarcinoma; sarcomas; linfomas; leucemias y micosis fungoides. Esta invención contempla el tratamiento de estos y otros cánceres en cualquier estadio, desde el descubrimiento del cáncer hasta el estadio avanzado. La invención incluye el tratamiento del cáncer primario y de sus metástasis.

Una persona afectada de cáncer puede tener uno o más de los siguientes síntomas:

(a) presencia de un tumor canceroso

(b) fatiga

(c) dolor

(d) estado de decaimiento debido al tumor y

(e) los síntomas conocidos asociados a cada tipo de cáncer.

El período de descanso, de acuerdo con la presente invención (la parte del ciclo en la que no se administra temozolomida) es de 5 a 14 días, preferiblemente de 5 a 10 días, siendo lo más preferible 1 semana. El periodo de administración, de acuerdo con la presente invención, es de 5 a 25 días, preferiblemente 1, 2 o 3 semanas, siendo lo más preferible 1 ó 3 semanas. Los ciclos del tratamiento pueden continuar tanto como sea necesario para lograr la curación, remisión o eliminación del cáncer que se está tratando.

La dosis diaria durante el periodo de administración en la presente invención es de 40 a 150 mg/m^{2}/día, preferiblemente de 40 a 125 mg/m^{2}/día, siendo lo más preferible de 75 a 125 mg/m^{2}/día. La dosis diaria puede administrarse como dosis única, o mediante dosis múltiples que sumen la dosis única. Por ejemplo, una dosis diaria de 100 mg/m^{2}/día puede administrarse en dos dosis de 50 mg/m^{2} o en cuatro de 25 mg/m^{2}. La dosis seleccionada puede disminuirse si se observan efectos secundarios intolerables o toxicidad hematológica.

Un efecto secundario frecuente pero tolerable de la temozolomida son las náuseas y el vómito. Se puede aliviar este efecto administrando un antiemético conjuntamente con la temozolomida. Es preferible administrar el antiemético Ondasetron en dosis de aproximadamente 8 mg unos 30 minutos antes de la administración de temozolomida. Si es necesario también se pueden utilizar otros antieméticos como Hasaldol, Benadril o Activan.

La temozolomida se administra preferiblemente por vía oral en cápsulas en las que se encuentra mezclada con excipientes farmacéuticos convencionales. Las formulaciones preferibles de temozolomida en cápsulas son:

Ingrediente	mg/cápsula
Temozolomida	5	20	100	250
Lactosa anhidra NF	132,8	182,2	175,7	154,3
Almidón glicolato sódico NF	7,5	11,0	15,0	22,5
Dióxido de silicio coloidal NF	0,2	0,2	0,3	0,7
Ácido tartárico NF	1,5	2,2	3,0	9,0
Ácido esteárico NF	3,0	4,4	6,0	13,5
Tamaño de la cápsula*	3	2	1	0
*Blancas opacas, sin conservantes, de dos piezas de gelatina dura

Se contemplan otras formas de administración de temozolomida, si estuvieran disponibles, como infusión o inyección IV, intratecal, por dosificación mediante liberación sostenida, jarabe, supositorio, transdermálica, nebulizador nasal, etc. Toda forma de administración funcionará en la medida en que la dosis apropiada sea distribuida sin que se destruya la temozolomida.

Puede ser preferible en algunos casos administrar una gran dosis bolo oral inicial en torno a 100-500 mg/m^{2} antes de comenzar el régimen de dosificación cíclico de la presente invención.

De acuerdo con la presente invención, el kit médico puede estar en cualquier forma adecuada para proporcionar suficiente cantidad de temozolomida para al menos un ciclo, junto a instrucciones escritas para administrarla de acuerdo con el programa de dosificación cíclico. Como ejemplos no limitativos estarían diferentes envases (como frascos, cajas, láminas blister y ampollas), bien acompañados de un prospecto que describa las instrucciones para la dosificación cíclica, bien con dichas instrucciones impresas o adheridas al envase.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención anterior, aunque no deben constituir límites del alcance de esta invención.

Ejemplo 1

A un paciente que sufre glioma se le administra temozolomida durante un periodo de doce ciclos de 14 días, consistiendo cada ciclo en un período de una semana durante el cual se administra temozolomida a razón de 100 mg/m^{2}/día, seguido de un periodo de descanso de una semana durante el cual no se administra temozolomida.

Ejemplo 2

A un paciente que sufre glioma se le administra temozolomida durante un periodo de seis ciclos de 28 días, consistiendo cada ciclo en un período de tres semanas durante el cual se administra temozolomida a razón de 100 mg/m^{2}/día, seguido de un periodo de descanso de una semana durante el cual no se administra temozolomida

Ejemplo 3

A un paciente que sufre melanoma avanzado se le administra temozolomida durante un periodo de doce ciclos de 14 días, consistiendo cada ciclo en un período de una semana durante el cual se administra temozolomida a razón de 100 mg/m^{2}/día, seguido de un periodo de descanso de una semana durante el cual no se administra temozolomida.

Ejemplo 4

A un paciente que sufre melanoma avanzado se le administra temozolomida durante un periodo de seis ciclos de 28 días, consistiendo cada ciclo en un período de tres semanas durante el cual se administra temozolomida a razón de 100 mg/m^{2}/día, seguido de un periodo de descanso de una semana durante el cual no se administra temozolomida.

La presente invención se ha descrito mediante la ejemplificación específica indicada arriba. Sin embargo, son posibles numerosas alternativas, variantes y modificaciones que puedan efectuar los expertos en la técnica. Se entiende que todas esas alternativas, modificaciones y variaciones están comprendidas en el espíritu y el alcance de la presente invención.

Claims (11)

1. Uso de temozolomida para la preparación de una composición para tratar a un paciente afectado de cáncer, donde la composición está destinada a ser administrada a dicho paciente durante al menos dos ciclos de un programa de dosificación cíclica, donde cada ciclo comprende un periodo de dosificación de 5 a 25 días, durante los cuales la temozolomida está destinada a administrarse diariamente en dosis de 40 a 150 mg/m^{2}/día, seguido de un periodo de descanso de 5 a 14 días en el que no se administra temozolomida.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el período de descanso es de 5 a 10 días.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde la dosis diaria es de 75 a 125 mg/m^{2}/día.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el período de descanso es de una semana.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la dosis diaria es de 75 a 125 mg/m^{2}/día.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el período de dosificación es de una, dos o tres semanas.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el período de descanso es de una semana.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el período de dosificación es de una semana.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la dosis diaria es de 75 a 125 mg/m^{2}/día.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el período de dosificación es de tres semanas.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la dosis diaria es de 75 a 125 mg/m^{2}/día.