ES2255127T3 - Derivados de piridilmetilpiperazina y piperidina sustituidos, su preparacion y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central (snc). - Google Patents

Derivados de piridilmetilpiperazina y piperidina sustituidos, su preparacion y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central (snc).

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ES2255127T3 ES98203154T ES98203154T ES2255127T3 ES 2255127 T3 ES2255127 T3 ES 2255127T3 ES 98203154 T ES98203154 T ES 98203154T ES 98203154 T ES98203154 T ES 98203154T ES 2255127 T3 ES2255127 T3 ES 2255127T3
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Abstract

PROCEDIMIENTO DE (CO)POLIMERIZACION DE UNA OLEFINA SEGUN EL CUAL SE PREPARA UNA MEZCLA DE UN METALOCENO NEUTRO Y DE UN SOLIDO CATALITICO, SE PONE LA MEZCLA ASI OBTENIDA EN CONTACTO CON UN DERIVADO DE ALUMINIO Y LA OLEFINA, Y SE AÑADE EL AGENTE IONIZANTE.

Description

Derivados de piridilmetilpiperazina y piperidina sustituidos, su preparación y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central (SNC).
La invención se refiere a un grupo de nuevos compuestos de piperazina y piperidina que tienen propiedades farmacológicas interesantes.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (a)
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en la cual
- A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo en el que están presentes 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S,
- R_{1} es hidrógeno o flúor,
- R_{2} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o un grupo oxo y p es 0, 1 ó 2,
- Z representa carbono o nitrógeno, y la línea punteada es un enlace sencillo cuando Z es nitrógeno y un enlace sencillo o doble cuando Z es carbono,
- R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- n tiene el valor 1 ó 2,
- R_{5} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo sustituido en la posición meta con respecto al puente de metileno con un grupo Y, y opcionalmente sustituido con (R_{6})_{q},
- Y es fenilo, furanilo o tienilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo hidroxi, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C_{1-4}-aminocarbonilo,
- R_{6} es halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} y q es 0, 1, 2 ó 3
y sus sales que tengan propiedades farmacológicas interesantes.
Los compuestos preferidos según la invención son los compuestos de fórmula (a) en los que A junto con el grupo fenilo representa un grupo de fórmula b, c, d, e o g
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y R_{1} y (R_{2})_{p}, en que n es 1, R_{3}, y R_{4}, R_{5}, (R_{6})_{q}, Y y Z tienen el significado anterior, y sus sales.
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (a) en la que A junto con el grupo fenilo representa un grupo de fórmula (c) o (d), R_{5} tiene el significado anterior e Y es fenilo que puede estar sustituido como se mencionó anteriormente, y en que R_{2} tiene el significado anterior, p=0 ó 1, n es 1, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, R_{6} es hidroxi, metoxi o halógeno, q es 0 ó 1, Z es nitrógeno, y sus sales.
Es particularmente preferido el compuesto que tiene la fórmula (a) en la que A junto con el grupo fenilo representa el grupo de fórmula (d), R_{1}, (R_{2})_{p}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, n es 1, Z es nitrógeno y R_{5} es el grupo 5-(4-fluorofenil)-pirid-3-ilo, y sus sales.
Es conocido a partir del documento EP 0650964 que los compuestos de fórmula
4
en la que R_{0} es alquilo C_{1-4}, compuestos que pueden estar sustituidos en el grupo fenilo y/o grupo heterocíclico y/o el grupo piperazino, actúan sobre el sistema nervioso central uniéndose a receptores 5-HT. En particular, estos compuestos se unen a subtipos del receptor 5-HT, es decir, receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}.
Los compuestos que tienen afinidad por T-HT_{1A} y/o receptores \alpha_{1} y/o \alpha_{2} y/o D_{2} son descritos en el documento
WO 97/03067.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos según la invención muestran afinidades por el receptor D_{2} de dopamina (intervalo de pK_{i} 7-9,5) y receptor D_{4} de dopamina D_{4} (intervalo de pK_{i} 6,5-9,5) sin preferencia significativa por uno de los dos receptores anteriormente mencionados. Además de ello, los compuestos según la invención muestran afinidad por receptores 5-HT_{1A} de serotonina (intervalo de pK_{i} 7-9,5). Esta combinación de afinidades por receptores de dopamina y serotonina es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos y puede permitir un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos, síntomas negativos y déficits cognitivos).
Los compuestos muestran actividades variadas como agonistas o antagonistas parciales en los receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}. Algunos compuestos muestran efectos de tipo agonista en receptores de dopamina, sin embargo antagonizan potentemente el comportamiento trepador inducido por apomorfina en ratones (valores de ED_{50} < 1 mg/kg p.o.). Los compuestos muestran una actividad variable como agonistas de receptores 5-HT_{1A} e inducen aspectos del síndrome de comportamiento de serotonina hasta intensidades diferentes.
Los compuestos son activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por ejemplo, la respuesta de evitación condicionada; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67), antidepresivos (por ejemplo, refuerzo diferencial de respuestas de baja velocidad; van Hast et al., Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) y ansiolíticos (por ejemplo, supresión de vocalización inducida por estrés; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
En contraste con los antagonistas de receptores D_{2} de dopamina, los compuestos descritos tienen una baja propensión a inducir catalepsia en roedores y como tales son propensos a inducir menos efectos secundarios extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes.
El agonismo de receptores 5-HT_{1A} inherente a estos compuestos puede ser responsable de la tendencia reducida a inducir efectos extrapiramidales y los efectos terapéuticos observados en los modelos de comportamiento sensibles a antidepresivos o ansiolíticos.
Los compuestos son propensos a ser útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central provocadas por perturbaciones en los sistemas dopaminérgicos o serotinérgicos, por ejemplo: enfermedad de Parkinson, agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, perturbaciones de cognición o memoria y, en particular, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Los ácidos adecuados con los que los compuestos pueden formar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácidos orgánicos como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido metanosulfónico y ácido naftaleno-sulfónico.
Los compuestos de la invención pueden llevarse a formas de administración por medio de los procedimientos habituales usando sustancias auxiliares como materiales portadores líquidos y sólidos.
Los compuestos de la invención pueden ser obtenidos según métodos (A y B) que son descritos a continuación. Las piperazinas usadas en estos métodos están indicadas como I-H A III-H, en las que I a III representan los siguientes grupos:
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Las síntesis de estas piperazinas I-H a III-H se describen en el documento EP 0189612.
El átomo de H del resto N-H de los compuestos I-H a III-H puede ser sustituido con un grupo Q por medio de dos vías químicas diferentes (A y B), conduciendo finalmente a los compuestos de la invención. En la figura 2 se proporcionan los significados de Q1 a Q9.
Grupos Q
6
Vía A de síntesis
Los compuestos citados en la tabla A (véase con posterioridad) fueron preparados mediante la síntesis expuesta en el esquema A1: se hizo reaccionar una piperazina con un compuesto Q-X (X = Cl, Br), por ejemplo, en acetonitrilo con Et(i-Pr)_{2}N actuando como una base; en algunos casos se añadió KI (o NaI). Se puede usar Et_{3}N en lugar de
Et(i-Pr)_{2}N.
Esquema A1
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Vía B de síntesis
Los compuestos citados en la tabla B (véase con posterioridad) fueron preparados a través de la síntesis expuesta en el esquema B1 (véase a continuación): se hizo reaccionar una piperazina con 3-bromo-5-clorometil-piridina para producir el intermedio b1 (esquema B2) que fue acoplado con un derivado de ácido borónico por medio de una reacción de acoplamiento cruzado denominada de Suzuki.
Esquema B1
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La preparación de los compuestos de fórmula (a) y de un cierto número de compuestos intermedios se describirá seguidamente en detalle en los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1
Procedimiento A1 (esquema A1)
A una suspensión de monohidrocloruro de 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina III-H\cdotHCl (1,1 g, 4,25 mmol) en CH_{3}N (40 ml) se añadió Q4-Cl (1,0 g, 3,87 mmol) y diisopropiletilamina (2,45 g, 19 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar y evaporar el disolvente a vacío, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución al 5% de NaHCO_{3}, NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97,25/2,5/0,25) para proporcionar A8 (0,9 g, 58%) en forma de un aceite. El producto se convirtió en su sal de monohidrocloruro y el residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con 1 eq. de HCl etanólico. El producto precipitó en forma de un sólido blanco. El sólido A8\cdotHCl se recogió por filtración y se secó: p.f. 233-5ºC, desc.; H^{1} RMN (400 MHz, DMSO/CDCl_{3}, 4/1) \delta (ppm) 3,1 - 3,6 (cluster, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d,1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (br s, 1H, NH^{+}).
Ejemplo 2
Procedimiento A1 (esquema A1)
Una suspensión de 2-(p-fluorofenil)-4-bromometil-piridina Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) y 1-(2-benzoxazolinona-4-il)piperazina I-H\cdotHCl (0,58 g, 2,27 mmol) en DMF (20 ml) junto con 2,1 equivalentes de Et_{3}N se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución clara resultante se concentró para proporcionar un aceite rojo que se purificó por cromatografía de columna rápida (SiO_{2}, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 92/7,5/0,5) par proporcionar A9 (0,28 g, 26%) en forma de un sólido amarillo: p.f. 213-4ºC; H^{1} RMN (400 MHz, DMSO/CDCl_{3}, 4/1) \delta (ppm) 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Según las síntesis anteriormente proporcionadas, los compuestos B2-B3 fueron preparados de una forma similar.
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TABLA A
compuesto piperazina Q X sal punto de fusión ºC
A1 II 1 Cl bl 105-6
A2 III 1 Cl bl 125-6
A3 II 2 Cl bl 132-3
A4 I 2 Cl bl 233-5
A5 III 3 Cl HCl 208
A6 I 4 Cl bl 214-5
A7 I 3 Cl bl 172-3
A8 III 4 Cl HCl 233-5 d
A9 I 5 Br bl 213-4
A10 III 5 Br 2HCl 162 d
A11 III 6 Cl 2HCl 223 d
A12 I 6 Cl 2HCl 270-5 d
bl = base libre, d = descomposición 
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Ejemplo 3
Procedimiento B1 (esquema B1)
Una solución de b1 (1,07 g, 2,75 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 g, 0,08 mmol) en DME (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una atmósfera de N_{2}. Seguidamente se añadieron consecutivamente ácido 2-tiofenoborónico (0,39 g, 3,0 mmol) y una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2,75 ml de una solución 2 M) y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura de reflujo durante 1 h. La solución se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad a vacío para proporcionar el producto en bruto B1 que se purificó por cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) y seguidamente se convirtió en su sal de monohidrocloruro para obtener B1\cdotHCl (0,8 g, 74%) en forma de un sólido blanco: p.f. 160ºC, desc., el material se vuelve pegajoso; H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}, 4/1) \delta (ppm) 3,0 - 3,8 (br b, 8H, NH^{+}, H_{2}O), 4,25 (m, 4H), 4,63 (br s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,74 (m, 1H).
Según la síntesis anteriormente proporcionada, los compuestos B2-B3 se prepararon de una manera similar.
TABLA B
compuesto piperazina Q sal punto de fusión ºC
B1 III 7 HCl se vuelve pegajoso a 160
B2 III 8 HCl 224-5
B3 III 9 HCl 238-9 
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Intermedios usados en la vía A
Intermedios Q-X
Q1-Cl:
Este intermedio fue sintetizado como se expone en el esquema A2:
Esquema A2
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Etapa i (esquema A2)
Esta etapa se llevó a cabo análogamente al procedimiento descrito en J. Het. Chem., 12, (1975), 443.
Etapa ii (esquema A2)
Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se disolvieron 4,8 g (28,5 mmol) de 2-fenil-6-metil-piridina en 50 ml de cloroformo, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 7,8 g de m-CPBA al 75% (33,9 mmol) en 75 ml de cloroformo. La mezcla de reacción sólo mostró una ligera elevación de temperatura. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se agitó dos veces con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y dos veces con una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} para separar el exceso de mCPBA, después de lo cual la mezcla de reacción mostró ser negativa sobre papel húmedo de KI/almidón. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La separación del agente desecante por filtración y el disolvente por evaporación a vacío, suministró un aceite que cristalizó tras raspar para proporcionar 5,5 g (105%) de 2-fenil-6-metil-piridina-N-óxido en bruto, que se empleó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa iii (esquema A2)
Una solución agitada del 2-fenil-6-metil-piridina-N-óxido en bruto (5,2 g, 28,5 mmol) en Ac_{2}O (25 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. El Ac_{2}O se separó por mediación de una bomba de aceite (10 mm) a 40ºC para producir un aceite rojo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice con Et_{2}O/bencina de petróleo = 1/1 como eluyente para proporcionar 2-fenil-6-(acetoximetil)piridina (4,6 g, 70%) en forma de un aceite.
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Etapa iv (esquema A2)
Se trataron 4,5 g de 2-fenil-6-(acetoximetil)-piridina (20 mmol) con una solución acuosa de HCl (15%, 10 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se concentró por mediación de una bomba de aceite (10 mm) a 40ºC, se añadió CH_{3}CN y la mezcla se evaporó hasta sequedad a vacío para suministrar 2-fenil-6-(hidroximetil)-piridina (3,0 g, 80%) en forma de una aceite.
Etapa v (esquema A2)
A una solución agitada de 2-fenil-6-(hidroximetil)-piridina (1,0 g, 5,4 mmol) en CHCl_{3} (7 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota SOCl_{2} (1,22 g, 10,2 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 20 minutos. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó por trituración con Et_{2}O. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar cloruro de 2-fenil-6-(clorometil)-piridinio Q1-Cl (1,2 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
Q2-Cl:
Q2-Cl se preparó análogamente a la síntesis de Q1-Cl.
Q3-Cl:
Q3-Cl se preparó análogamente a la síntesis de Q4-Cl (véase con posterioridad).
Q4-Cl:
Este intermedio se sintetizó como se expone en el esquema A3:
Esquema A3
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Etapa i (esquema A3)
Una mezcla agitada de ácido 3-bromo-5-piridino-carboxílico (10,1 g, 50 mmol) y H_{2}SO_{4} (1,5 ml) en EtOH (150 ml) se llevó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, el disolvente se separó por evaporación a vacío. El residuo se diluyó con H_{2}O (100 ml), se basificó con solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con éter (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una filtración y concentración a vacío del filtrado proporcionaron éster etílico de ácido 3-bromo-5-piridino-carboxílico en forma de un aceite que solidificó en reposo (9,8 g, 85%).
Etapa ii (esquema A3)
A una solución agitada de éster etílico de ácido 3-bromo-5-piridino-carboxílico (9,5 g, 41,3 mmol) en EtOH (96%, 220 ml) se añadió lentamente NaBH_{4} (14,4 g, 380 mmol) a 25ºC. La reacción fue ligeramente endotérmica. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla lechosa resultante se diluyó con H_{2}O (150 ml), el EtOH se evaporó a vacío y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 9 g de un aceite en bruto que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: Et_{2}O para proporcionar 3-bromo-5-hidroximetil-piridina (3,5 g, 45%).
Etapa iii (esquema A3)
A una solución de 3-bromo-5-hidroximetil-piridina (3,3 g, 17,5 mmol) en tolueno (35 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,6 g, 0,52 mmol), una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (17,5 ml de una solución 2 M) y ácido p-fluorofenilborónico (2,65 g, 19 mmol, disuelto en 8,5 ml de EtOH). La mezcla se calentó a 80-90ºC durante 1 h y se agitó vigorosamente. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción bifásica se enfrió, la capa orgánica se recogió y se lavó con NaCl saturado. La capa acuosa se lavó con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El agente desecante se separó por filtración y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar un aceite oscuro que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95/4,5/0,5) para suministrar 3-(p-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridina (3,0 g, 84%). El producto se convirtió en su sal de monohidrocloruro: el residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con 16,5 eq. de HCl etanólico. El producto hidrocloruro de 3-(p-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridinio Q4-OH\cdotHCl precipitó en forma de un sólido blanco que se recogió por filtración y posterior secado.
Etapa iv (esquema A3)
Se añadió hidrocloruro de 3-(p-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridinio Q4-OH\cdotHCl (3,5 g, 14,7 mmol) a un exceso de SOCl_{2} (20 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC para comenzar la reacción (generación de HCl). Después de completar la conversión del material de partida (45 minutos), la mezcla de reacción se enfrió y se separó SOCl_{2} en exceso a vacío para dejar un residuo seco. Una cristalización en Et_{2}O proporcionó hidrocloruro de 3-(p-fluorofenil) -5-clorometil-piridinio Q4-Cl\cdotHCl (2,5 g, 66%).
Q5-Br:
La síntesis de Q5-Br se expone en el esquema A4:
Esquema A4
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema A4)
Una solución de 2-bromo-4-metil-piridina (10 g, 58 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,5 g, 1,3 mmol) en tolueno (110 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadieron una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (58 ml de una solución 2 M) y ácido p-fluorofenilborónico (8,93 g, 63,8 mmol) y la mezcla resultante se dejó reaccionar a 90-100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, la capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x). Las fracciones combinadas de EtOAc y tolueno se secaron sobre MgSO_{4}. Una filtración del agente desecante y la separación del disolvente a vacío produjeron un aceite color rosa (28 g). Una destilación proporcionó 2-(p-fluorofenil)-4-metil-piridina pura (6,10 g, 56%), p.e. 110-116ºC (6-7 mbares) en forma de un aceite
incoloro.
Etapa ii (esquema A4)
Una mezcla de 2-(p-fluorofenil)-4-metil-piridina (0,5 g, 2,67 mmol), N- bromosuccinimida (0,48 g, 2,69 mmol) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo en CCl_{4} (50 ml) se agitó a la temperatura de reflujo y fue irradiada por medio de una lámpara UV de 250 W ordinaria durante 4 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió y posteriormente se trituró con Et_{2}O/bencina de petróleo. El precipitado se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 2-(p-fluorofenil)-4-bromometil-piridina (0,63 g, 88%, inestable) en forma de un aceite amarillo oscuro.
Q6-Cl:
El intermedio Q6-Cl se sintetizó según el esquema proporcionado a continuación (esquema A5):
\newpage
Esquema A5
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema A5)
Se disolvió 4-(p-fluorofenil)piridina (13 g, 75 mmol) en ácido acético glacial (100%; 50 ml) a 70-80ºC. Posteriormente se añadió H_{2}O_{2} (35%, 8 ml) mientras se agitaba. Después de 4 horas se añadió una parte adicional de H_{2}O_{2} (35%, 5 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar, después de lo cual se evaporó hasta sequedad a vacío dejando un sólido amarillo que se diluyó con H_{2}O (150 ml), se basificó con una solución acuosa de NaOH (150 ml de una solución 2 M) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el aceite desecante por filtración y evaporar el disolvente a vacío, se aislaron 13 g (91%) del producto deseado 4-(p-fluorofenil)piridina -N-óxido.
Etapa ii (esquema A5)
A 13 g de 4-(p-fluorofenil)piridina-N-óxido (68,7 mmol) se añadió Me_{2}SO_{4} (8,6 g, 68 mmol) a 80ºC bajo una atmósfera de N_{2}, después de lo cual la mezcla se agitó a 100-110ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se vertió 70% de dioxano/agua en la mezcla de reacción. La solución marrón oscuro obtenida se añadió gota a gota a una solución agitada de NaCN (10 g, 0,20 moles) en H_{2}O (85 ml) a 15-20ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}, que se añadió al filtrado bifásico. La capa orgánica del filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del agente desecante por filtración y evaporación del disolvente a vacío, produjo el compuesto deseado en forma de un sólido marrón luminoso que se purificó por cristalización en EtOH (300 ml) para proporcionar 2-ciano-4-(p-fluorofenil)-piridina (8,6 g, 68%): p.f.
194-195ºC.
Etapa iii (esquema A5)
Una solución agitada de 2-ciano-4-(p-fluorofenil)-piridina (8,6 g, 46,7 mmol) en HCl-MeOH saturado (200 ml) se dejó reaccionar a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La solución rosa resultante se concentró a vacío hasta un volumen de aproximadamente 50 ml, después de lo cual se diluyó con 250 ml de agua. Esta última solución se basificó con una solución acuosa de NH_{4}OH (25%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del agente desecante por filtración y evaporación del disolvente a vacío produjeron el producto deseado de éster metílico de ácido 4-(p-fluorofenil)piridino -2-carboxílico en forma de un sólido color rosa (5,0 g, 46%): p.f.: 97-8ºC.
Etapa iv (esquema A5)
Se añadió por partes NaBH_{4} (8,2 g, 0,2 moles) a una solución agitada de éster metílico de ácido 4-(p-fluorofenil)-piridino-2-carboxílico (5,0 g, 21,6 mmol) en EtOH (96%, 100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se separó a presión reducida, después de lo cual se añadió agua. Posteriormente tuvo lugar una extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La separación del agente desecante y la evaporación del disolvente a vacío produjeron un aceite que se disolvió en MeOH y se trató con 1,1 eq. de HCl/EtOH para suministrar cloruro de 2-hidroximetil-4-(p-fluorofenil)-piridinio Q6-OH\cdotHCl en forma de una espuma amarilla (4,47 g,
87%).
Etapa v (esquema A5)
Esta reacción se realizó análogamente a la etapa iv en el esquema A3.
Intermedios usados en la vía B
Intermedio b1
Este intermedio se sintetizó como se expone en el esquema B2:
Esquema B2
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema B2)
A una suspensión de monohidrocloruro de 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina (5,4 g, 21 mmol) en CH_{3}CN (125 mmol) se añadieron 3-bromo-5-clorometil-piridina (4,6 g, 19 mmol) y diisopropiletilamina (12,3 g, 95 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla y evaporar el disolvente a vacío, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl, después de lo cual la fracción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente desecante por filtración y el disolvente por evaporación a vacío, el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97,25/2,5/0,25) para proporcionar b1 (7,2 g, 97%) en forma de un aceite.

Claims (10)

1. Compuestos que tienen la fórmula (a)
14
en la cual
- A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo en el que están presentes 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S,
- R_{1} es hidrógeno o flúor,
- R_{2} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o un grupo oxo y p es 0, 1 ó 2,
- Z representa carbono o nitrógeno, y la línea punteada es un enlace sencillo cuando Z es nitrógeno y un enlace sencillo o doble cuando Z es carbono,
- R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- n tiene el valor 1 ó 2,
- R_{5} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo sustituido en la posición meta con respecto al puente de metileno con un grupo Y, y opcionalmente sustituido con (R_{6})_{q},
- Y es fenilo, furanilo o tienilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo hidroxi, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C_{1-4}-aminocarbonilo,
- R_{6} es halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} y q es 0, 1, 2 ó 3 y sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque A junto con el grupo fenilo representa un grupo de fórmula b, c, d, e, f o g
15
16
y n es 1 y R_{1} y (R_{2})_{p}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, (R_{5})_{q}, Y y Z tienen el significado proporcionado en la reivindicación 1, y sus sales.
3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque A junto con el grupo fenilo representa un grupo de fórmula (c) o (d), en la que R_{5} tiene el significado proporcionado en la reivindicación 1, Y es fenilo, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, R_{6} es hidroxi, metoxi o halógeno, q es 0 ó 1 y Z es nitrógeno, y sus sales.
4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque A junto con el grupo fenilo representa el grupo de fórmula (d), R_{1}, (R_{2})_{p}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, n es 1, Z es nitrógeno y R_{5} es el grupo 5-(4-fluorofenil)-pirid-3-ilo, representado por tanto por la fórmula:
17
y sus sales.
5. Método para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1
a)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
18
con un compuesto de fórmula R_{5}-CH_{2}-X en la que X es un grupo lábil; o
b)
reacción de un compuesto de fórmula
19
en la que R'_{5} tiene el mismo significado que R_{5}, debiendo entenderse que el átomo de bromo está en la posición meta con respecto al puente de metileno, con un compuesto de fórmula B(OH)_{2}-Y en cuya fórmula los símbolos tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.
6. Composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 como componente activo.
7. Método para preparar composiciones farmacéuticas, caracterizado porque se prepara una composición según la reivindicación 6 llevando un compuesto de la reivindicación 1 a una forma adecuada para su administración.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, para ser usado en medicina.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central.
\newpage
10. Compuesto de fórmula
20
en la que R_{1}, (R_{2})_{p}, Z, n, R_{3} y R_{4} tienen el significado proporcionado en la reivindicación 1, y R'_{5} tiene el significado proporcionado en la reivindicación 5.
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