ES2211809T3 - Compuesto de piperazina y piperidina. - Google Patents
Compuesto de piperazina y piperidina.Info
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Abstract
Compuestos con la **fórmula** en donde: - Y es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-3C), o CN, CF3, OCF3, SCF3, alcoxi(1-3C), amino o amino mono- o di- alquilo(1-3C) sustituido o hidroxi, - X es O o S, o SO o SO2, - Z representa -C, =C o -N, - R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-3C), - Q es bencilo o 2-, 3- o 4-piridilmetilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo de halógeno, nitro, ciano, amino, mono- o di- alquil(1-3C)amino, alcoxi(1-3C), CF3, OCF3, SCF3, alquilo(1-4C), alquil(1-3C)-sulfonilo o hidroxi, y sales y profármacos de los mismos que son derivados de los compuestos con la fórmula (I), en donde está presente un grupo que se separa fácilmente después de su administración, tal como amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(carbamato de aciloximetileno), carbamato o enaminona.
Description
Compuestos de piperazina y piperidina.
La presente invención se refiere a un nuevo grupo
de derivados de piperazina y piperidina con la propiedades
farmacológicas interesantes debido a una combinación de agonismo
(parcial) hacia los miembros de la subfamilia de receptores D_{2}
de dopamina y afinidad para receptores relevantes de serotonina y/o
noradrenérgicos.
Es conocido por el documento EP 0189612 que
derivados de piperazina sustituidos en el nitrógeno uno con un grupo
fenil-heterocíclico, y no sustituidos en otro átomo
de nitrógeno, tienen actividad psicotrópica.
Además, es conocido por el documento EP 0190472
que derivados de benzofurano y
benzodioxol-piperazina sustituidos en otro átomo de
nitrógeno del grupo piperazina, también tienen actividad
psicotrópica.
Finalmente, es conocido por el documento EP
0169148 que
1,3-dihidro-4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-2H-indol-2-ona
y compuestos similares tienen propiedades analgésicas.
En el documento WO 97/36893 se describen
derivados de benzoxazolona que muestran actividades diversas tanto
respecto a agonistas parciales como antagonistas a receptores
D_{2} de dopamina. Sin embargo, estos compuestos antagonizan de
forma potente el comportamiento trepador de ratones inducido por
apomorfina.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que un
pequeño grupo de derivados de piperazina y de piperidina con la
fórmula (I)
en
donde
- Y es hidrógeno, halógeno,
alquilo(1-3C), o CN, CF_{3}, OCF_{3},
SCF_{3}, alcoxi(1-3C), amino o amino mono-
o di-alquilo(1-3C) sustituido
o hidroxi,
- X es O, S, SO o SO_{2},
- - - -Z representa -C, =C o -N,
- R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, hidrógeno o
alquilo(1-3C),
- Q es bencilo o 2-, 3- o
4-piridilmetilo, cuyos grupos pueden ser sustituidos
con uno o más sustituyentes del grupo de halógeno, nitro, ciano,
amino, mono-,
di-alquil(1-3C)amino,
alcoxi(1-3C), CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
alquilo(1-4C),
alquil(1-3C)-sulfonilo o
hidroxi, y sales y profármacos de los mismos tienen una combinación
de agonismo (parcial) hacia la subfamilia de receptores D_{2} de
dopamina y afinidad para receptores relevantes serotonérgicos y/o
noradrenérgicos.
Compuestos preferidos según la invención son
compuestos de la fórmula (I) en donde Y, R_{1} y R_{2} son
hidrógeno, X representa oxígeno y - - -Z y Q tienen los
significados anteriores, y las sales de los mismos.
Especialmente preferidos son los compuestos en
donde Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X es oxígeno, - - -Z
representa -N y Q es opcionalmente bencilo sustituido.
Compuestos según la invención muestran afinidades
para al menos dos miembros de la subfamilia de receptores D_{2} de
dopamina (intervalo de pK_{i} 6,0 - 9,5) y un receptor relevante
de serotonina (5-HT_{1A}, 5HT_{5A}, 5HT_{7})
(intervalo de pK_{i} 5,0 - 8,0) y/o receptores noradrenérgicos
(\alpha_{1}-\alpha_{2}), medidas según
métodos bien definidos (por ejemplo: Creese I, Schneider R y Snyder
SH, Receptores de dopamina de etiquetas
[^{3}H]-Spiroperidol en pituitaria y cerebro de
ratas, Eur J Pharmacol 1997, 46:
377-381 y Gozlan H, EI Mestikawy S, Pichat L,
Glowinsky J y Hamon M, 1983, Identificacion de autorreceptores
presinápticos de serotonina que usan un nuevo ligando
^{3}H-PAT, Nature 1983, 305:
140-142).
Los compuestos tienen actividades diversas como
agonistas (parciales) hacia miembros de la subfamilia de receptores
D_{2} de dopamina y, sorprendentemente, hacia el receptor de
serotonina 5-HT_{1A} y/o el receptor
noradrenérgico \alpha_{1}. Esta actividad se midió, en general,
sobre la formación de ciclasa adenilato en líneas celulares que
expresan estos receptores clonados (por ejemplo: receptores D_{2}
humanos y receptores 5-HT_{1A} expresados en la
línea celular CHO según los métodos descritos por Salomon Y, Landos
C, Rodbell M, 1974, Un ensayo de adenilil ciclasa muy selectivo,
Anal Biochem 1974, 58: 541-548 y Weiss
S, Sebben M and Bockaert JJ, 1985, Regulación de
corticotropina-péptido de la producción de AMP
cíclico intracelular en meuronas corticales en cultivo primario,
J Neurochem 1985, 45: 869-874).
La única combinación de agonismo (parcial) a la
subfamilia receptora D_{2} de dopamina y afinidad hacia receptores
relevantes de serotonina y/o noradrenérgicos da como resultado una
actividad sorprendentemente amplia en varios modelos animales,
predictivos para trastornos psiquiátricos y/o neurológicos.
Los compuestos muestran una eficacia
sorprendentemente elevada en un modelo terapéutico para la actividad
ansiolítica/antidepresiva: el modelo de vocalización ultrasónica
condicionada en ratas (véase, por ejemplo, Molewijk HE, Van der
Poel AM, Mos J, Van der Eiden JAM and Olivier B (1995),
Vocalizaciones ultrasónicas condicionadas en ratas macho adultas
como paradigma para clasificar fármacos antipánico,
Psychopharmacology 1995, 117: 32-40).
La actividad de los compuestos en este modelo estaba en el
intervalo bajo de microgramos/Kg, que es sorprendentemente más
activo (en un factor de 100 a 3000) en comparación con los
compuestos previamente descritos en los documentos EP 0190472 y EP
0398413.
Además, estos compuestos también muestran efectos
laterales en modelos predictivos para actividad antidepresiva a
dosis más elevadas (ensayo de inmersión forzada, véase por ejemplo:
Porsolt RD, Anaton G, Blavet N and Jalfre M, 1978, Comportamiento
desesperado en ratas: Un nuevo modelo sensible a los tratamientos
antidepresivos, Eur J Pharmacol 1978, 47:
379-391 y el reforzamiento diferencial de tasas
bajas del modelo de respuesta en ratas, véase por ejemplo: McGuire
PS y Seiden LS, Los efectos de antidepresivos tricíclicos sobre el
comportamiento bajo un esquema de reforzamiento diferencial de tasa
baja en ratas, J Pharmacol Exp Ther 1980,
214:635-641).
Dependiendo del grado de agonismo parcial hacia
la subfamilia del receptor D_{2} de dopamina, los compuestos
tienden a comportarse como agonistas completos del receptor de
dopamina en el comportamiento trepador inducido en ratones o, en
presencia de un agonista completo de receptor de dopamina, se
comporta como un antagonista de dopamina, por ejemplo
comportamiento trepador inducido por apomorfina en ratones
(antagonismo del comportamiento trepador inducido por apomorfina en
ratones, por ejemplo: Coastall B, Naylor RJ y Nohria V, Acciones
diferenciales en agentes típicos y atípicos sobre dos efectos del
comportamiento de apomorfina en el ratón, Brit J Pharmacol
1978, 63:381-382; supresión de la actividad
locomotora, por ejemplo: File SE y Hyde JRG, Un ensayo de ansiedad
que distingue entre las acciones de benzodiazepinas y las de otros
tranquilizantes o estimulantes menores, Pharmacol Biochem
Behav 1979, 11:65-79). Los compuestos de
la invención muestran una potente eficacia en modelos animales
predictivos de actividad antiparkinsoniana. Éstos incluyen
comportamiento rotatorio inducido por
6-OH-DA en ratas (Ungerstedt U,
Degeneración de neuronas centrales de monoamina inducida por
6-OH-DA, Eur. J. Pharmacol,
1968 5: 107-110), Tití lesionado por MPTP
(Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: El agonista D_{2} de dopamina
agonista LY 141865 pero no el agonista D_{1} SKF 38393, invierte
el parkinsonismo inducido por
1-metil-4-fenil-1,2,3-tetrahidropiridina
(MPTP) en el tití común Neurosci lett., (1985) 57:
37-41). Sorprendentemente, los compuestos de la
invención carecen de efectos laterales no deseados asociados con
los fármacos dopaminérgicos actualmente usados, que incluyen la
inducción de estereotipia, náuseas, vértigo y vómitos.
Los compuestos son válidos en el tratamiento de
afecciones o enfermedades del sistema nervioso central, producidas
por trastornos de los sistemas dopaminérgicos y/o serotonérgicos
y/o noradrenérgicos, por ejemplo: adicción (incluso angustia),
trastornos de ansiedad (incluso por ejemplo ansiedad generalizada,
pánico, trastorno compulsivo obsesivo), depresión, autismo,
esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos del conocimiento
y de la memoria.
Ácidos adecuados con los que los compuestos de la
invención pueden formar sales de adición de ácido aceptables son,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido
benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido
metanosulfónico y ácido nafatalensulfónico.
Son profármacos los derivados de los compuestos
con la fórmula (I) en donde está presente un grupo que se separa
fácilmente después de su administración. Por ejemplo, son
profármacos adecuados los compuestos que contienen uno de los
siguientes grupos: amidina, enamina, base de Mannich, un derivado
hidroxi-metileno, un derivado de O-(carbamato de
aciloximetileno), carbamato o enaminona.
Los compuestos y las sales de los mismos se
pueden llevar a formas para administración por medio de
procedimientos usuales que utilizan sustancias auxiliares tales
como materiales portadores líquidos o sólidos.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
según métodos conocidos para la síntesis de compuestos análogos.
\newpage
Método
A
Se pueden obtener compuestos con la fórmula (I)
en donde - - -Z representa -N o -C haciendo reaccionar el compuesto
en el que Q es hidrógeno con un compuesto Q-Hal, en
donde Q tiene el significado anterior y Hal es halógeno,
preferiblemente bromuro. Esta reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente tal como acetonitrilo en presencia de una base, por
ejemplo, etil-diisopropilamina o trietilamina.
Compuestos de partida en los que Q es hidrógeno y
- - -Z es -N son conocidos o se pueden obtener tal como se describe
en el documento EP 0189612. Compuestos de partida en los que Q es
hidrógeno y - - -Z es -C se pueden obtener tal como se describe a
continuación en el esquema A.i (compuesto
III-H).
Método
B
Los compuestos B1, esto es los compuestos con la
fórmula (I) en donde - - -Z representa =C se pueden obtener según
el método indicado en el siguiente esquema A.i:
Esquema
A.i
El compuesto de partida para la etapa (ii) se
puede obtener según el procedimiento que se describe en J. Org.
Chem. 45, (1980), 4789, y la propia etapa (ii) se puede
llevar acabo como se describe en J. Org. Chem. 47, (1982),
2804.
La etapa (iii) se lleva a cabo de una manera
conocida para este tipo de reacciones químicas.
La invención se ilustrará con los siguientes
Ejemplos:
a) Se añadieron 0,8 mmol de I-H
(- - -Z = -N) disueltos en 7,5 ml de CH_{3}CN a 1 mmol de haluro
Q-Hal. A continuación se añadieron 0,43 ml (2,5
mmol) de (i-Pr)_{2}NEt y a la mezcla resultante se
agitó durante 3 horas a 85ºC. Después de que la reacción hubo
alcanzado la temperatura ambiente, se añadieron 7,5 ml de
diclorometano, se puso la solución resultante en lo alto de una
columna de extracción de fase sólida (Varian 5 g tipo Si) y la
fracción que contenía el producto deseado se puso a continuación en
lo alto de una columna de extracción de fase sólida (Varian 5 g 0,8
meq./g tipo Intercambio Catiónico Fuerte (SCX), acondicionado sobre
MeOH, luego sobre CH_{2}Cl_{2}) después de lo cual se lavó la
columna dos veces con MeOH. Luego, la última columna se lavó con
NH_{3}/MeOH 0,1 M y se llevó a cabo la elución con NH_{3}/MeOH
1 M. Se concentró el eluido a vacío separando el disolvente y el
resto de (i-Pr)_{2}NEt, obteniéndose el producto
deseado.
También es posible llevar a cabo la purificación
con procedimientos cromatográficos normales. En un particular (por
ejemplo A1), el disolvente usado fue dimetilformamida (DMF),
véase a continuación.
b) Se suspendieron 10,2 g (40 mmol) de
I-H.HCl en 150 ml de DMF y se añadieron 21 ml (120
mmol) de
\hbox{( i -Pr) _{2} } NEt a la
mezcla agitada resultante. Se añadió una solución de 7,0 g (41
mmol) de bromuro de bencilo en 25 ml de DMF a temperatura ambiente
durante un período de 10 minutos, el proceso es ligeramente
exotérmico (5ºC-10ºC). Se continuó la agitación 3
horas a temperatura ambiente después de las cuales se vertió la
mezcla de reacción sobre 700 ml de agua. A continuación, se llevó a
cabo la extracción con 3 x 250 ml de acetato de etilo, se lavaron
las fracciones orgánicas combinadas con 2 x 150 ml de agua y se
secaron con MgSO_{4}. La separación del agente de secado por
filtración y la del disolvente a vacío dieron 10,5 g de producto
crudo. Este último se purificó por cromatografía relámpago en
columna (SiO_{2}, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2),
obteniéndose 8,5 g (69%) de producto puro A1 como base libre,
p.f.: 189ºC-190ºC.
Los compuestos A2 a A46 como se
indican en la Tabla A se han preparado análogamente al
procedimiento a) del método A.
Etapas ii y iii (esquema
A.i)
Bajo atmósfera inerte, se disolvieron 16,5 g
(78,2 mmol) de
N-(terc-butiloxicarbonil)-meta-fluoroanilina
en 230 ml de tretrahidrofurano (THF) seco, después de lo cual se
enfrió la solución a -75ºC (hielo seco, acetona). Al tiempo que se
agitaba, se añadió lentamente una solución de
terc-butil litio en heptano (ca. 156 mmol, 2
equivalentes) después de lo cual se agitó la mezcla de reacción
durante 0,5 horas a -70ºC y, a continuación, durante 2 horas más a
-25ºC. De nuevo, se llevó la mezcla de reacción a -75ºC y se añadió
solución de 14,4 ml de N-bencilpiperidona (78 mmol,
1 equivalente) en 25 ml de THF seco. Se dejó que la mezcla de
reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas más. A continuación, se añadieron cuidadosamente 250 ml de HCl
2M y se extrajo la mezcla resultante con ETOAc (3x). Al tiempo que
se agitaba, la capa acuosa se vertió sobre 84 g de NaHCO_{3}
después de lo cual, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc.
La capa orgánica resultante se secó con Na_{2}SO_{4}. Después
de la separación del agente se secado por filtración y del
disolvente por evaporación a vacío se aislaron 15 g de aceite
amarillo oscuro. La cromatografía en columna (SiO_{2}, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1), dio 7,5 g (ca. 30%) de una espuma
amarilla clara. Al tiempo que se agitaba, se trituró 1 g de espuma
con dietiléter y un pequeño volumen de EtOAc. Después de 50 horas,
el material sólido se filtró y se lavó con dietiléter/hexano para
dar 0,5 g de un sólido caso blanco x1, p.f.
125-8ºC.
Etapa iv (esquema
A.i)
Al tiempo que se agitaba, se disolvieron 6,3 g
(19,4 mmol) de x1 (esquema A.i) en 250 ml de dioxano, después
de lo cual se añadieron 150 ml de HCl concentrado y la mezcla
resultante se hirvió a reflujo durante 1,5 horas. Se dejó que la
mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después de lo
cual se vertió sobre 140 g de NaHCO_{3}, se añadieron a
continuación aproximadamente 250 ml de EtOAc y una cantidad de agua
suficiente para disolver todo el material sólido, el pH fue >7.
Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x).
Las fracciones orgánicas combinadas (3) se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la separación del agente se secado por
filtración y del disolvente por concentración a vacío, se aislaron 8
g de aceite amarillo oscuro. La cromatografía en columna
(SiO_{2}, eluyente EtOAc) dio 4,56 g (ca. 30%) de un producto
casi blanco. Este último se suspendió en hexano y se agitó durante
20 horas. La filtración y el secado del residuo dieron 3,5 g (59%)
de sólido blanco B1 como base libre, p.f. ca, 153ºC.
Etapa v (esquema
A.i)
Se disolvieron 2,71 g (8,9 mmol) de B1 de
esquema A.i en 250 ml de EtOH absoluto. A esta última solución se
añadieron 0,6 g de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón,
después de lo cual la mezcla de reacción se sometió a hidrogenación
durante 18 horas a temperatura ambiente. A continuación, se filtró
la mezcla de reacción (supercélula hyflo) y se lavó el residuo
(hyflo) con metanol/trietilamina 97/3. El filtrado se concentró a
vacío obteniéndose 1,87 g de un sólido casi blanco que se suspendió
en EtOAc y se agitó durante 20 horas. La filtración del sólido y el
subsiguiente secado proporcionaron 1,56 g (81%) del intermedio
III-H (esquema A.i).
Claims (11)
1. Compuestos con la fórmula (I)
en
donde:
- Y es hidrógeno, halógeno,
alquilo(1-3C), o CN, CF_{3}, OCF_{3},
SCF_{3}, alcoxi(1-3C), amino o amino mono-
o di-alquilo(1-3C) sustituido
o hidroxi,
- X es O o S, o SO o SO_{2},
- - - -Z representa -C, =C o -N,
- R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, hidrógeno o
alquilo(1-3C),
- Q es bencilo o 2-, 3- o
4-piridilmetilo, cuyos grupos pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo de halógeno,
nitro, ciano, amino, mono- o
di-alquil(1-3C)amino,
alcoxi(1-3C), CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
alquilo(1-4C),
alquil(1-3C)-sulfonilo o
hidroxi, y sales y profármacos de los mismos que son derivados de
los compuestos con la fórmula (I), en donde está presente un grupo
que se separa fácilmente después de su administración, tal como
amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de
hidroxil-metileno, un derivado de O-(carbamato de
aciloximetileno), carbamato o enaminona.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X representa oxígeno, Q es
bencilo (sustituido) y - - -Z tiene el significado que se da en la
reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que Q es bencilo y - - -Z representa -N.
4. Método para la preparación de los compuestos
de la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto con la
fórmula (Ia)
con un compuesto de fórmula
Q-Hal, en donde Q tiene el significado que se da en
la reivindicación 1 y Hal es
halógeno.
5. Composiciones farmacéuticas que contienen,
como componente activo, al menos un compuesto según la
reivindicación 1.
6. Método para preparar una composición
farmacéutica, caracterizado porque un compuesto según la
reivindicación 1 se lleva a una forma adecuada para
administración.
7. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del
SNC.
8. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad y/o
la depresión.
9. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermadad
de Parkinson.
10. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de la adicción.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X representa oxígeno, Z
representa nitrógeno y Q representa bencilo, por lo tanto
representado por la fórmula:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201699 | 2000-05-12 | ||
| EP00201699 | 2000-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2211809T3 true ES2211809T3 (es) | 2004-07-16 |
Family
ID=8171488
Family Applications (1)
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