ES2256238T3 - Nuevos compuestos multiciclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3. - Google Patents

Nuevos compuestos multiciclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3.

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ES2256238T3 ES01935215T ES01935215T ES2256238T3 ES 2256238 T3 ES2256238 T3 ES 2256238T3 ES 01935215 T ES01935215 T ES 01935215T ES 01935215 T ES01935215 T ES 01935215T ES 2256238 T3 ES2256238 T3 ES 2256238T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula IIIa: en la que: cada uno de A y B es, independientemente, C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO o SO2; E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman: un grupo cicloalquilo C4-7 sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que endocíclicamente comprende dentro de la estructura del anillo al menos un grupo G, en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido que comprende G tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un grupo J; o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menosun grupo J; G es O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 o NHR3SO2; R1 es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilo inferior sulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilsulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido..

Description

Nuevos compuestos multicíclicos y su uso como inhibidores de enzimas PARP, VEGFR2 y MLK3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos multicíclicos y a su uso. Más en particular, la presente invención se refiere a nuevos compuestos multicíclicos y a su uso; por ejemplo, para la mediación de la actividad de enzimas.
Antecedentes de la invención
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP, también denominada poli(ADP-ribosa)sintetasa, o PARS, es una enzima nuclear que cataliza la síntesis de cadenas de poli(ADP-ribosa) a partir de NAD^{+} en respuesta a roturas de DNA de cadena simple como parte del procedimiento de reparación de DNA (de Murcia y otros, Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 172; Alvarez Gonzalez y otros, Moll. Cell. Biochem, 1994, 138, 33). Los sustratos de proteína asociados a cromatina para ADP-ribosilación, que incluyen histones, las enzimas que metabolizan DNA y la propia PARP, se modifican sobre restos de superficie de glutamato. La PARP cataliza la unión de una unidad de ADP-ribosa a la proteína (iniciación), a lo que sigue la polimerización de tantos como 200 monómeros de ADP-ribosa (alargamiento) mediante uniones 2'-1'' glicosídicas. Además, la PARP cataliza la ramificación del polímero a una frecuencia más baja.
El papel de la PARP en el proceso de reparación de DNA está definido de forma incompleta. Se sugiere que la unión de la PARP a DNA de doble cadena mellado facilita el proceso de reparación por bloqueo transitorio de la recombinación o replicación de DNA. La posterior poli(ADP-ribosil)ación de la PARP e histones puede dar por resultado la introducción de una carga negativa sustancial, que causa la repulsión de las proteínas modificadas del DNA. La estructura de cromatina se relaja luego, lo que intensifica el acceso de las enzimas reparadoras del DNA al sitio del daño.
Se supone hipotéticamente que la activación excesiva de PARP en respuesta a la lesión o tensión de la célula da por resultado la muerte de la célula (Sims y otros, Biochemistry 1983, 22, 5188; Yamamoto y otros, Nature 1981, 294, 284). La activación de PARP por roturas de la cadena de DNA puede ser mediada por óxido de nitrógeno (NO) o varios intermedios reactivos de oxígeno. Cuando el grado de dañado del DNA es grande, la PARP puede catalizar una cantidad masiva de poli(ADP-ribosil)ación, empobreciendo los niveles de NAD^{+} de la célula. A medida que la célula trata de mantener la homeoestasis resintetizando NAD^{+}, los niveles de ATP pueden decrecer precipitadamente (puesto que la síntesis de una molécula de NAD^{+} requiere cuatro moléculas de ATP) y la célula puede morir por empobrecimiento de sus reservas de energía.
Se ha dado cuenta de que la activación de la PARP juega un papel en la muerte de la célula en varios estados de enfermedad, lo que sugiere que los inhibidores de PARP tendrían eficacia terapéutica en esas afecciones. Se ha observado una poli(ADP-ribosil)ación intensificada después de una isquemia cerebral focal en la rata, consistente con activación de la PARP en el infarto (Tokime y otros, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991). Un acervo sustancial de datos farmacológicos y genéticos publicados soporta la hipótesis de que los inhibidores de PARP serían neuroprotectores después de isquemia cerebral o infarto. Los inhibidores de PARP protegían contra la neurotoxicidad inducida por NMDA o NO en cultivos corticales cerebrales en ratas (Zhang y otros, Science, 1994, 263, 687; Eliasson y otros, Nature Med. 1997, 3, 1089). El grado de neuroprotección observado para la serie de compuestos era directamente paralelo a su actividad como inhibidores de PARP.
Los inhibidores de PARP también pueden tener una eficacia neuroprotectora en modelos animales de infarto. El potente inhibidor de PARP DPQ (3,4-dihidro-5-[4-(1-piperidinil)butoxi]-1(2H)-isoquinolinona) (Suto y otros, patente U.S. nº. 5.177.075) proporcionó una reducción de 54% en el volumen del infarto en un modelo animal de isquemia cerebral focal (MCAo permenente y oclusión bilateral de 90 min de la arteria carótida común) después de administración i.p.(10 mg/kg) de dos horas antes y dos horas después de la iniciación de la isquemia (Takahashi y otros, Brain Res. 1997, 829, 46). La administración intracerebroventricular de un inhibidor menos potente que la PARP, la 3-aminobanzamida (3-AB) dio una disminución de 47% en el volumen del infarto en ratones después de una oclusión de dos horas de la MCA, por el método de sutura en tornillo (Endres y otros, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17, 1443). El tratamiento con 3-AB también intensificó la recuperación funcional 24 horas después de isquemia, atenuó la disminución de los niveles de NAD^{+} es tejidos isquémicos y disminuyó la síntesis de polímeros poli(ADP-ribosa) según se determinó por inmunohistoquímica. Análogamente, la 3-AB (10 mg/kg) redujo significativamente el volumen del infarto en un modelo de oclusión con sutura de isquemia focal en la rata (Lo y otros, Stroke, 1998, 29, 830). El efecto neuroprotector de la 3-AB (3-30 mg/Kg, i.c.v.) se observó también en un modelo de oclusión permanente de la arteria cerebral media de isquemia en la rata (Tokime y otros, J. Cerb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991).
La disponibilidad de ratones en los que el gen de PARP se ha hecho no funcional (Wang, Genes Dev. 1995, 9, 509) ha ayudado también a validar el papel de la PARP en la neurodegeneración. La neurotoxicidad debida a NMDA, NO o privación de oxígeno-glucosa se abolió virtualmente en cultivos cerebrales corticales de ratones de PARP ^{-/-} (Eliasson y otros, Nature Med. 1997, 3, 1089). En el modelo de sutura con hilo de isquemia de ratón, se observó en ratones con PARP^{-/-} una reducción del 80% del volumen del infarto y una reducción del 65% en ratones con PARP^{+/-}. Endres y otros (1997) han dado cuenta de una reducción del 35% en el volumen del infarto en ratones con PARP^{-/-} y una reducción del 31% en animales con PARP^{+/-}. Además de la neuroprotección, los ratones con PARP^{+} presentaban una mejora de la puntuación neurológica y tenían niveles de NAD^{+} más altos seguidamente a la isquemia.
Existe también evidencia preclínica que sugiere que los inhibidores de PARP pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Esto es debido a que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra es un sello característico de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento de animales experimentales o seres humanos con la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) replica la pérdida de neuronas dopaminérgicas y los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. La MPTP activa la PARP en la substancia nigra y los ratones que no tienen PARP son resistentes a los efectos neurodegenerativos de la MPTP (Mandir y otros, Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 5774). Análogamente, se ha dado cuenta de que el inhibidor de PARP 3-aminobenzamida atenúa la pérdidad de NAD^{+} en el estriado después de administrar MPTP a ratones (Cosi y otros, Brain Res. 1998, 809, 58).
Se ha implicado la activación de PARP en los déficits funcionales que pueden resultar de lesiones cerebrales traumáticas y lesiones de la médula espinal. En un modelo de impacto cortical controlado de lesión cerebral traumática, los ratones con PARP^{-/-} presentaban una función motora y una función cognoscitiva mejoradas en comparación con ratones con PARP^{+/+} (Whalen y otros, J. Cereb. Blood Flow Metab. 199, 19, 835). También se ha demostrado la producción de peroxinitrito y la activación de PARP en ratas con lesión en la médula espinal (Scott y otros, Ann. Neurol. 1999, 45, 120). Estos resultados sugieren que los inhibidores de PARP pueden proporcionar protección contra la pérdida de funciones después de un trauma de cabeza o espinal.
El papel de la PARP como mediador de la muerte celular después de isquemia y reperfusión puede no limitarse al sistema nervioso. A este respecto, una publicación reciente daba cuenta de que una variedad de inhibidores de PARP estructuralmente distintos, incluidos 3-AB y compuestos afines, reducen el tamaño del infarto después de isquemia cardíaca y reperfusión en el conejo (Thiemermann y otros, Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 679). En el modelo de corazón de conejo perfundido aislado, la inhibición de PARP redujo el volumen del infarto y la disfunción contráctil que siguen a isquemia global y reperfusión. Los inhibidores de PARP atenuaban también la necrosis de músculos esqueléticos después de isquemia y reperfusión. Zingarelli y colaboradores (Zingarelli y otros, Cardiovascular Research 1997, 36, 205) han dado cuenta de efectos cardioprotectores similares de 3-AB en un modelo de isquemia/reperfusión miocárdica en rata. Estos resultados in vivo están confirmados además por datos de experimentos en miocitos cardíacos cultivados de rata (Gilad y otros, J. Mol. Cell Cardiol. 1997, 29, 2585). Los inhibidores de PARP (3-AB y nicotinamida) protegían los miocitos de las reducciones en la respiración mitocondrial observadas después de tratamiento con oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peroxinitrito o dadores de óxido nítrico. Se ha demostrado recientemente que la desintegración genética de PARP en ratones proporciona una lesión celular de protección demorada y la producción de mediadores inflamatorios después de isquemia miocárdica y reperfusión. (Yang y otros, Shock 2000, 13, 60). Estos datos soportan la hipótesis de que la administración de un inhibidor de PARP podría contribuir a un resultado positivo después de un infarto de miocardio. Una aplicación especialmente útil de un inhibidor de PARP podría implicar la administración concurrente con un tratamiento diseñado para reperfundir la zona afectada del corazón, incluida angioplastia o un fármaco que disuelve el coágulo, tal como tPA.
La actividad de la PARP está implicada también en la lesión celular que se presenta en una variedad de enfermedades inflamatorias. La activación de macrófagos por estímulos proinflamatorios puede dar por resultado la producción de óxido nítrico y un anión superóxido, que se combinan para generar un peroxinitrito, dando por resultado la formación de rupturas de cadena simple de DNA y la activación de PARP. El papel de la PARP como mediador de una enfermedad inflamatoria está soportado por experimentos en los que se emplean ratones de PARO^{-/-} o inhibidores de PARP en varios modelos animales. Por ejemplo, las articulaciones de ratones sometidos a artritis inducidas de colágeno contienen nitrotirosina, consistente con la formación de peroxinitrito (Szabo y otros, J. Clin. Invest. 1998, 100, 723). El inhibidor de PARP 5-yodo-6-amino-1,2-benzopirona redujo la incidencia y severidad de la artritis en estos animales, disminuyendo la severidad de la necrosis y la hiperplasia del sinovio según lo indicó el examen histológico. En el modelo de pleuresía inducida por carrogenanos de una inflamación local aguda, la 3-AB inhibía la lesión histológica, la formación de exudados en la pleura y la infiltración de células monocluneares características de los procesos inflamatorios (Cuzzocrea y otros, J. Pharmacology, 1998, 342, 67).
Los resultados de modelos de roedores de la colitis sugieren que la activación de PARP puede estar implicada en la patogénesis de la enfermedad de intestino inflamatorio (Zingarelli y otros, Gastroenterology 1999, 116, 335). La administración de ácido trinitrobencenosulfónico en el lúmen del intestino causa erosión de la mucosa, infiltración de neutrófilos y la aparición de nitrotirosina. El empobrecimiento del gen de PARP o la inhibición de PARP por 3-AB disminuía la lesión del tejido y atenuaba la infiltración de neutrófilos y la formación de nitrotirosina, lo que sugiere que los inhibidores de PARP pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de intestino irritable.
También se ha propuesto un papel de la PARP en la patogénesis de la disfunción endotelial en modelos de choque endotóxico (Szabo y otros, Clin. Invest. 1997, 100, 723). Esto se debe a que la inhibición de PARP o el empobrecimiento genético de PARP puede proteger contra la disminución de la respiración miocóndrica que se presenta después del tratamiento de células endoteliales con peroxinitita.
La activación de PARP está implicada en la inducción de la diabetes experimental iniciada por la estreptozocina (SZ) selectiva de toxina de células beta. Se puede inducir con SZ una ruptura sustancial de DNA, lo que da por resultado la activación de PARP y el empobrecimiento de los almacenes de energía de la célula, como lo describen Yamamoto y otros (1981). En células derivadas de ratones de PARP^{-/-}, la exposición a intermedios de oxígeno reactivo da por resultado un empobrecimiento atenuado de NAD^{+} y una viabilidad de las células intensificada en comparación con células de tipo salvaje (Heller y otros, J. Biol. Chem. 1995, 270, 11176). Se han observado efectos similares en células de tipo salvaje tratadas con 3-AB. Estudios posteriores en ratones tratados con SZ indicaron que el empobrecimiento del gen de PARP proporciona protección contra la pérdida de células beta (Burkart y otros, Nature Med. 1999, 5, 314; Pieper y otros, Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 3059). Estas observaciones soportan la hipótesis de que un inhibidor de PARP puede tener utilidad terapéutica en el tratamiento de la diabetes de tipo I.
Otra utilidad potencial de los inhibidores de PARP implica la intensificación de la actividad antitumoral de la radiación o los agentes quimioterapéuticos que dañan el DNA (Griffin y otros, Biochem. 1995, 77, 408). Puesto que la poli-ADP-ribosilación se produce en respuesta a estos tratamientos y es parte del proceso de reparación del DNA, se puede esperar que un inhibidor de PARP proporcione un efecto sinérgico.
Al igual que la PARP, las proteínaquinasas juegan un papel crítico en el control de células. En particular, es conocido que las quinasas están implicadas en el crecimiento y la diferenciación de células. Se ha visto que la expresión o mutaciones aberrantes en las proteínaquinasas conducen a una proliferación incontrolada de células tal como el crecimiento de tumores malignos, y a varios defectos en los procesos de crecimiento, incluida la migración e invasión de células, y la angiogénesis. Por tanto, las proteinaquinasas son críticas para controlar, regular y modular la proliferación celular en enfermedades y trastornos asociados con una proliferación celular anormal. Las proteínaquinasas se han implicado también como dianas en trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos inflamatorios tales como psoriasis, enfermedades de los huesos tales como osteoporosis, ateroesclerosis, restenosis, trombosis, trastornos metabólicos tales como diabetes, y enfermedades infecciosas tales como infecciones virales y por hongos.
Una de las rutas más comúnmente estudiadas que implica la regulación de quinasas es la señalización celular de receptores en la superficie celular al núcleo. Generalmente, el modelo de expresión, la disponibilidad de ligando y la serie de las rutas de transducción de la señal corriente abajo que son activadas por un receptor particular determinan la función de cada receptor. Un ejemplo de ruta incluye una cascada de quinasa en la que tirosinaquinasas del receptor del factor de crecimiento suministran señales mediante fosforilación a otras quinasas tales como Src tirosinaquinasa, y las familias de Raf, Mek y Erk de serina/treonina quinasa. Cada una de estas quinasas está representada por varios miembros de la familia que juegan papeles relacionados pero funcionalmente distintos. La pérdida de regulación de la ruta que señala el factor de crecimiento está frecuentemente presente en el cáncer así como otros estados de enfermedad (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology 1996, 143-178).
Una ruta de señalización de tirosinaquinasas receptoras incluye la quinasa receptora del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Se ha visto que la unión de VEGF al receptor VEGFR2 afecta a la proliferación celular. Por ejemplo, la unión de VEGF al receptor VEGFR-2/flt-1, que se expresa principalmente en células endoteliales, da por resultado la dimerización del receptor y la iniciación de una cascada compleja que da por resultado el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (Korpelainen y Alitalo, Curr. Opin. Cell. Biol. 1998, 10, 159). La supresión de la formación de nuevos vasos sanguíneos por inhibición de las VEGFR tirosinaquinasas tendría utilidad en una variedad de enfermedades, incluidos tratamientos de tumores sólidos, la retinopatía diabética y otros síndromes neovasculares intraoculares, la degeneración macular, la artritis reumatoide, psoriasis y endometriosis.
Una señal adicional de transducción de quinasas es la ruta de proteínaquinasa activada por tensión (SAPK) (Ip y Davis, Curr. Opin. Cell Biol. 1998, 10, 205). En respuesta a estímulos tales como citoquinas, choque osmótico u otras tensiones ambientales, se activa la ruta y se observa una fosforilación dual de restosThr y Tyr dentro de un motivo Thr-Pro-Tyr de las c-jun quinasas N-terminales (JNKs). La fosforilación activa las JNKs para posterior fosforilación y activación de varios factores de transcripción, incluidas c-Jun, ATF2 y ELK-1.
Las JNKs son proteínaquinasas activadas con mitógenos (MAPKs) que están codificadas por tres genes distintos, jnk1, jnk2 y jnk3, que se pueden reparar alternativamente para que resulten una variedad de diferentes isomorfos de JNK (Gupta y otros, EMBO J. 1996, 15, 2760). Los isomorfos difieren en su capacidad para interaccionar con sus sustratos diana y fosforilarlos. La activación de JNK se realiza por dos MAPK quinasas (MAPKK), MKK4 y MKK7. La MKK4 es un activante de JNK así como una MAPK adicional, p38, mientras que MKK7 es un activante selectivo de JNK. Varias MAPKK quinasas son responsables de la activación de MKK4 y MKK7, incluida la familia de MEKK y la quinasa mixta de alineamiento, o la familia de MLK. La familia de MLK comprende seis miembros, e incluye MLK1, MLK2, MLK3, MLK6, la quinasa de cierre dual de leucina (DLK) y la quinasa de leucina que presenta cierre (LZK). La MLK2 es conocida también como MST (Katoh y otros, Oncogene, 1994, 10, 1477). Se proponen quinasas múltiples que están corriente arriba de las MAPKKKs, incluidas, aunque no únicamente, la quinasa germinal central (GCK), quinasa progenitora hematopoiética (HPK) y Rac/cdc42. A la especifidad dentro de la ruta contribuyen, al menos en parte, proteínas de andamios que unen miembros seleccionados de la cascada. Por ejemplo, la proteína-1 de interacción con JNK (JIP-1) une HPK1, DLK o MLK3, MKK7 y JNK, dando por resultado un módulo que intensifica la activación de JNK (Dickens y otros, Science, 1997, 277, 693).
La manipulación de la actividad de la ruta de SAPK puede tener una amplia gama de efectos, en la que están incluidas la promoción de la muerte celular y la supervivencia celular en respuesta a varios estímulos proapoptóticos. Por ejemplo, la regulación por represión de la ruta por desbaratamiento genético del gen que codifica JNK3 en el ratón proporcionó protección contra ataques cáinicos inducidos por ácidos e impidió la apoptosis de neuronas de hipocampo (Yang y otros, Nature, 1997, 389, 865). Análogamente, inhibidores de la ruta de JNK tales como JIP-1 inhiben la apoptosis (Dickens, cita anterior). A diferencia, la actividad de la ruta de JNK parece que es protectora en algunos casos. Los timocitos en los que se ha suprimido MKK4 despliegan una sensibilidad incrementada a la apoptosis mediada por CD95 y CD3 (Nishina y otros, Nature 1997, 385, 350). La hiperexpresión de MLK3 conduce a la transformación de fibroblastos de NIH 3T3 (Hartkamp y otros, Cancer Res. 1999, 59, 2195).
Una parte de la presente invención está dirigida a la identificación de compuestos que modulan los miembros de MLK de la ruta de SAPK y promueven la muerte de la célula o la supervivencia de la célula. Se anticiparía que los inhibidores de los miembros de la familia de MLK conducen a la supervivencia de la célula y que presentan actividad terapéutica en varias enfermedades, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Hungtinton y dolencias neurológicas agudas tales como isquemia cerebral, lesión cerebral traumática y lesión espinal. Los inhibidores de miembros de MLK que conducen a la inhibición de las rutas de SAPK (actividad de JNK) desplegarían también actividad en enfermedades inflamatorias y cáncer.
Un miembro adicional de la familia de MAP quinasa de proteínas es la p38 quinasa. La activación de esta quinasa se ha implicado en la producción de citoquinas proinflamatorias tales como IL-1 y TNF. La inhibición de esta quinasa podría, por tanto, ofrecer un tratamiento para estados de enfermedad en los que está implicada una producción desrregulada de citoquinas.
Las señales mediadas por quinasas han revelado que también controlan el crecimiento de células, la muerte de células y la diferenciación de células por regular los procesos del ciclo celular. Una familia de quinasas denominadas quinasas dependientes de ciclina (CDKs) controla la progresión a través del ciclo de células eucarióticas. La pérdida de control de la regulación de CDK es un fenómeno frecuente en enfermedades proliferativos y cáncer.
Los inhibidores de quinasas implicados en la mediación o mantenimiento de estados de enfermedad particulares representan nuevas terapias para estos trastornos. Entre los ejemplos de tales quinasas están incluidas Src, raf, las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 1, 2 y 4 y las quinasas de punto de control Chk1 y Cds1 en cáncer, CDK2 o PDGF-R quinasa en la restenosis, CDK5 y GSK3 quinasa en la enfermedad de Alzheimer, c-Src quinasa en la osteoporosis, GSK3 quinasa en la diabetes de tipo 2, p38 quinasa en la inflamación, VEGFR 1-3 y TIE-1 y 2 quinasas en la angiogénesis, UL97 quinasa en infecciones virales, CSF-1R quinasa en enfermedades de los huesos y hematopoiéticas y Lck quinasa en enfermedades autoinmunes y rechaces de trasplantes.
Se ha dado cuenta en la bibliografía, por ejemplo por Banasik y otros, J. Biol. Chem. 1992, 267, 1569, y Banasik y otros, Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 185, de una variedad de compuestos que se describen como inhibidores de PARP o quinasas. Han sido objeto de patentes muchos compuestos inhibidores de PARP. Por ejemplo, se consideran en los documentos WO 99/08680, WO 99/11662, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645, WO 99/11649, WO 99/59973, WO 99/59975 y en la patente U.S. nº. 5.587.384 compuestos descritos como inhibidores de PARP.
Se consideran en los documentos WO 99/47522, EP 0695755 y WO 96/28447 compuestos estructuralmente afines que se describe que tienen actividades diferentes de la inhibición de PARP. Describen otros compuestos estructuralmente afines, su síntesis y precursores Piers y otros, J. Org. Chem., 2000, 65, 530; Berlinck y otros, J. Org. Chem. 1998, 63, 9850; McCort y otros, Tetrahedron Lett.., 1999, 40, 6211; Mahboobi y otros, Tetrahedron 1996, 52, 6363; Rewcastle y otros, J. Med. Chem. 1996, 39, 918; Harris y otros, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8361; Moody y otros, J. Org. Chem. 1992, 57, 2105; Ohno otros, Heterocycles 1991, 32, 1199; Eitel y otros, J. Org. Chem. 1990, 55, 5368; Kruto\check{s}iková y otros, Coll. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 1770; Muchowski y otros, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 3453; Jones y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1984, 2541; Noland y otros, J. Org. Chem. 1983, 48, 2488; Jones y otros, J. Org. Chem., 1980, 45, 4515; Leonard y otros, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 3987; Rashidan y otros, Arm. Khim. Zh. 1968, 21, 793; Abrash y otros, Biochemistry 1965, 4, 99; en la patente U.S. nº. 5.728.709, patente U.S. nº. 4.912.107, patente EP 0768311, JP 04230385, documentos WO 99/65911, WO 99/41276, WO 98/09967 y WO 96/11933.
A causa del papel potencial en el tratamiento terapéutico de trastornos neurodegenerativos, cánceres y otros trastornos relacionados con PARP y quinasas, los inhibidores de PARP y quinasas son una clase importante de compuestos que requieren más descubrimientos, exploración y desarrollo. Aunque es conocida una amplia variedad de inhibidores de PARP y quinasas, muchos de ellos tienen problemas tales como toxicidad, mala solubilidad y eficacia limitada que impiden su uso terapéutico e impiden un desarrollo para tener fármacos efectivos de ellos. Hay, por tanto, necesidad actual e inmediata de nuevos inhibidores de PARP y quinasas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PARP y quinasas. La presente invención está dirigida a esta finalidad y otras importantes.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida en parte a nuevos compuestos multicíclicos. Específicamente, en una realización, se proporcionan compuestos de fórmula IIIa
1 
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cuyos miembros constituyentes se describen detenidamente más adelante.
En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula IVa
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2 
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cuyos miembros constituyentes se describen detalladamente más adelante.
La presente invención abarca además un procedimiento para inhibir la actividad de PARP. VEGFR2 o MLK3, que comprende poner en contacto las mencionadas PARP, VEGFR2 o MLK3 con un compuesto de la fórmula IIIa o IVa.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IIIa o IVa.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para tratar lesiones del sistema nervioso central o prevenir la degeneración neuronal asociada con lesiones traumáticas del sistema nervioso central, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula IIIa o IVa.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar la isquemia cerebral, isquemia cardíaca, inflamación, un choque endotóxico o la diabetes, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IIIa o IVa.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para suprimir la formación de vasos sanguíneos en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IIIa o IVa.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar trastornos proliferativos celulares, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IIIa o IVa.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar el cáncer; que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IIIa o IVa.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 presenta un esquema que incluye un compuesto dentro del ámbito de la presente invención y sus precursores.
La Figura 2 presenta una estrategia general de síntesis para preparar compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
La Figura 3 presenta otra estrategia general de síntesis para preparar compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
La Figura 4 presenta otra estrategia general de síntesis para preparar compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
La Figura 5 presenta otra estrategia general de síntesis más para preparar compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
La Figura 6 presenta otra estrategia general de síntesis más para preparar compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
La Figura 8 presenta otra estrategia general de síntesis más para preparar compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
Descripción de realizaciones preferentes
La presente invención esta dirigida en parte a nuevos compuestos multicíclicos que pueden ser muy útiles en relación a la inhibición de PARP, VEGFR2, MLK3 u otras enzimas. En lo que sigue se describen detalladamente los nuevos compuestos.
Específicamente, en una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos multicíclicos de fórmula IIIa
3
en la que:
cada uno de A y B es, independientemente, C(=O), CH(OR^{3}), CH(SR^{3}), CHR^{3}CHR^{4}, CR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}, N=CR^{3}, SO o SO_{2});
E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman: un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que endocíclicamente comprende dentro de la estructura del anillo al menos un grupo G, en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido que comprende G tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un grupo J; o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J;
G es O, S, SO, SO_{2}, NR^{2}, NR^{3}, NR^{2}CO, NR^{2}CONR^{3}, NR^{2}SO_{2} o NHR^{3}SO_{2};
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilo inferior sulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilsulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
cada uno de R^{3} y R^{4} es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, o arilo que tiene al menos un sustituyente J;
J es J^{3}-(J^{2})_{n}-(J^{1})_{m}, siendo cada uno de n y m, independientemente, 0 o 1,
cada uno de J^{1} y J^{2} es, independientemente, carbonilo, alquilo inferior carbonilo, arilcarbonilo, carboniloxi, sulfonilo, amino, alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, amido, alquilo inferior amido, dialquilo inferior amido, alquilo inferior oxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, amidino, guanidino, oxígeno, azufre, alcoxi inferior, arilo inferior oxi, arilalcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilamido, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, un aminoácido o un aminoácido protegido;
J^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, tio, ciano, ácido sulfónico, carboxilo, alquilo inferior, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, ácido fosfónico, alquilo inferior, éster de alquilo inferior de ácido fosfónico, éster de arilo de ácido fosfónico, aminocarboniloxi, heteroarilo o heterocicloalquilo; y
cualesquier dos grupos J adyacentes se pueden combinar para formar -X-(CH_{2})_{p}-CX-, en el que X es, independientemente, O o NH y p es 1 o 2; y
cada uno de X^{1} y X^{2} es, independientemente, un grupo J, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, cicloalquilo C_{3-7} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J, heterocicloalquilo C_{2-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; arilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un sustituyente J, heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o
X^{1} y X^{2} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un sustituyente J, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J;
con la condición de que, cuando uno de A y B es C(=O) y E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman fenilo, el otro de A y B no ha de ser C(=O); y, cuando A y B son C(=O), X^{1} y X^{2} junto con los átomos a lo que están unidos forman fenilo sustituido y R^{2} es hidrógeno, entonces, E y F junto con los átomos a los que están unidos formen un grupo que no sea imidazol sustituido o N-metilimidazol.
En una realización preferente, los compuestos de fórmula IIIa tienen E y F combinados con los átomos a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C_{5}.
Entre realizaciones adicionales preferidas de los compuestos de fórmula IIIa están incluidas aquellas en las que X^{1} y X^{2} son un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J.
Entre otras realizaciones preferentes de los compuestos de fórmula IIIa están incluidas aquellas realizaciones en las que A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}.
Entre otras realizaciones preferentes están incluidos compuestos de fórmula IIIa en los que los grupos E y F, conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5}; X^{1} y X^{2} son un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; y A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}. Más preferiblemente, X^{1} y X^{2} son un grupo piridilo o pirimidilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo piridilo o pirimidilo sustituido tiene un sustituyente J; y A y B son C(=O).
En otra realización más de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula IVa:
4
en la que cada uno de A y B es, independientemente, C(=O), CH(OR^{3}), CH(SR^{3}), CHR^{3}CHR^{4}, CR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}, N=CR^{3}, SO o SO_{2};
E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman: un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que endocíclicamente comprende dentro al menos un grupo G en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido que comprende G tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un grupo J; o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J;
G es O, S, SO, SO_{2}, NR^{2}, NR^{3}, NR^{2}CO, NR^{2}CONR^{3}, NR^{2}SO_{2} o NHR^{3}SO_{2};
V es N(R^{1}), O o S;
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilo inferior sulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilsulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
cada uno de R^{3} y R^{4} es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, o arilo que tiene al menos un sustituyente J;
J es J^{3}-(J^{2})_{n}-(J^{1})_{m}, siendo cada uno de n y m, independientemente, 0 o 1,
cada uno de J^{1} y J^{2} es, independientemente, carbonilo, alquilo inferior carbonilo, arilcarbonilo, carboniloxi, sulfonilo, amino, alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, amido, alquilo inferior amido, dialquilo inferior amido, alquilo inferior oxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, amidino, guanidino, oxígeno, azufre, alcoxi inferior, arilo inferior oxi, arilalcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilamido, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, un aminoácido o un aminoácido protegido; y
J^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, tio, ciano, ácido sulfónico, carboxilo, alquilo inferior, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, ácido fosfónico, alquilo inferior, éster de alquilo inferior de ácido fosfónico, éster de arilo de ácido fosfónico, aminocarboniloxi, heteroarilo o heterocicloalquilo; y
cualesquier dos grupos J adyacentes se pueden combinar para formar -X-(CH_{2})_{p}-CX-, en el que X es, independientemente, O o NH y p es 1 o 2;
con la condición de que, cuando uno de A y B es C(=O) y E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman fenilo, el otro de A y B no ha de ser C(=O); y, cuando A y B son C(=O), V es NH y J y R^{2} son hidrógeno, entonces, E y F, junto con los átomos a los que están unidos, formen un grupo que no sea imidazol no sustituido o N-metilimidazol.
Algunas realizaciones preferentes incluyen compuestos de fórmula IVa en la que V es N(R^{7),} los grupos E y F conjuntamente con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5}; y A y B son independientemente C(=O) o CH_{2}.
Entre otras realizaciones preferentes están incluidos compuestos de fórmula IVa que pueden ser particularmente importantes en cuanto a la inhibición de PARP, en los que A y B son ambos CO, R^{2} y J son ambos H, E y F junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo ciclopentilo, y V es NH (1a, véase Tabla 1) o N-(lisina\cdot2HCl) (1k, véase Tabla 1). Además, el compuesto de la fórmula IVa en la que A y B son ambos CO, R^{2} es H, V es NH, E y F junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo ciclopentilo y J es NH_{2}CH_{2} 3-sustituyente (2p, véase Tabla 2) comprende otra realización preferente.
Las realizaciones preferentes de la presente invención que pueden tener una relevancia particular en la inhibición de VEGFR2 incluyen compuestos de fórmula IVa en la que A y B son CO, E y F juntos son -CH=NCH=CH-, V es NH, R^{2} es H y J es H (12a, véase Tabla 5) o 3-CH_{3} (12n, véase Tabla 5).
Entre las realizaciones adicionales preferidas de los compuestos descritos aquí están incluidos aquellos en los que los grupos E y F, conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un grupo que no es imidazolilo.
Entre otras realizaciones preferidas de los compuestos de la presente invención descritos aquí están incluidos los compuestos en los que los grupos E y F, conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5}. Otras realizaciones de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos en los que X^{1} y X^{2} son un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J. Otra realización preferente de los compuestos descritos aquí incluye aquellos en los que A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}.
Realizaciones preferentes adicionales de los compuestos descritos aquí incluyen los compuestos en los que los grupos E y F conjuntamente con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5}; X^{1} y X^{2} son un grupo heteroarilo sustituido no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; y A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}.
El término"alquilo", tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo C_{1-20} saturado de cadena lineal, ramificada o cíclico. Entre los grupos alquilo están incluidos, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
El término "alquilo inferior", tal como se usa aquí, se refiere, a no ser que se indique lo contrario, a un hidrocarburo C_{1-6} saturado de cadena lineal, ramificada o cíclico. Entre los grupos alquilo inferior están incluidos, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquilo C_{n}" se refieren a un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente insaturado. En este contexto, el término "C_{n}", en el que n es un número entero, denota el número de átomos de carbono que comprende el anillo del grupo cicloalquilo. Por ejemplo, cicloalquilo C_{6} indica un anillo de seis miembros. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo cicloalquilo pueden ser individuales o parte de un resto aromático condensado, en tanto que el grupo cicloalquilo no sea aromático. Son ejemplos de grupos cicloalquilo, aunque no únicamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los términos "heterocicloalquilo" o "heterocicloalquilo C_{n}" se refieren a un radical monocíclico saturado o cíclico parcialmente insaturado que, además de los átomos de carbono, contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo. Típicamente, los heteroátomos incluyen, pero no únicamente, los átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio y fósforo. En este contexto, el término "C_{n}" en el que n es un número entero, denota el número de átomos de carbono que comprende el anillo, pero no es indicativo del número total de átomos del anillo. Por ejemplo, heterocicloalquilo C_{4} incluye anillos con cinco o más miembros del anillo, en los que cuatro de los átomos son de carbono y los demás miembros del anillo son heteroátomos. Además, los enlaces que conectan los átomos endocílicos de un grupo heterocicloalquilo pueden ser parte de un resto aromático condensado, siempre que el grupo heterocicloalquilo no sea aromático. Entre los ejemplos de grupos heterocicloalquilo están incluidos, aunque no únicamente, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo y 3-tetrahidrotie-
nilo.
El término "arilo", tal como se usa aquí y a no ser que se indique lo contrario, se refiere a un sistema de anillo aromático di-, tri- o multinuclear. Entre los ejemplos no limitativos están incluidos fenilo, naftilo, antracenilo o fenantrenilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye al menos un heteroátomo miembro del anillo. Son ejemplos no limitativos, pirrilo, piridinilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, tiofenilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, isoxazolilo y acridinilo.
El término "arilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a radicales alquilo sustituidos con arilo, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
El término "arilalquilo inferior", tal como se usa aquí, se refiere a radicales alquilo inferior sustituidos con arilo. Son ejemplos no limitativos, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo feniletilo y difeniletilo.
El término "arilalcoxi", tal como se usa aquí, se refiere al grupo RO-, en el que R es un grupo arilalquilo definido antes.
El término"arilalcoxi inferior", tal como se usa aquí, se refiere a RO- en el que R es arilalquilo inferior según lo definido antes.
El término "alcoxi", tal como, tal como se usa aquí, se refiere a RO-, en el que R es un grupo alquilo según lo definido antes.
El término "alcoxi inferior", tal como se usa aquí, se refiere a RO-, en el que R es un grupo alquilo inferior según lo definido antes. Son ejemplos no limitativos, metoxi, etoxi y t-butiloxi.
El término "ariloxi", tal como se usa aquí, se refiera a RO-, en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
Los términos "alquilo inferior amino" y "dialquilo inferior amino" se refieren a un grupo amino que presenta uno o dos sustituyentes alquilo inferior, respectivamente.
Los términos "amido" y "carbonilamino", tal como se usan aquí, se refieren a -C(O)N(H)-.
El término "alquilamido", tal como se usa aquí, se refiere a -C(O)NR-, en el que R es un grupo alquilo según lo definido antes.
El término "dialquilamido", tal como se usa aquí, se refiere a -C(O)NR'R'', en el que R' y R'' son, independientemente, grupos alquilo según lo definido antes.
El término "alquilo inferior amido", tal como se usa aquí, se refiere a -C(O)NR, en el que R es un grupo alquilo inferior según lo definido antes.
El término "dialquilo inferior amido", tal como se usa aquí, se refiere a -C(O)NR'R'', en el que R' y R'' son, independientemente, grupos alquilo según lo definido antes.
Los términos "alcanoílo" y "alquilcarbonilo", tal como se usan aquí, se refieren a RC(O)-, en el que R es un grupo alquilo según lo definido antes.
Los términos "alcanoílo inferior" y "alquilo inferior carbonilo", tal como se usan aquí, se refieren a RC(O)-, en el que R es un grupo alquilo inferior según lo definido antes. Entre los ejemplos no limitativos de tales grupos alcanoílo están acetilo, trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo y 4-metilvalerilo.
El término "arilcarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a RC(O)-, en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
El término "ariloxicarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a ROC(O)-, en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
El término "halo", tal como se usa aquí, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa aquí, se refiera al grupo RSO_{2}-, en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
El término "arilsulfonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo RSO_{2}- en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
El término "alquiloxicarbonilamino", tal como se usa aquí, se refiere al grupo ROC(O)N(H)-, en el que R es un grupo alquilo según lo definido antes.
El término "alquilo inferior oxicarbonilamino", tal como se usa aquí, se refiere l grupo ROC(O)N(H)-, en el que R es un grupo alquilo inferior según lo definido antes.
El término "ariloxicarbonilamino", tal como se usa aquí, se refiere al grupo ROC(O)N(H)-, en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
El término "sulfonilamido", tal como se usa aquí, se refiere al grupo -SO_{2}C(O)NH-.
El término "alquilsulfonilamido", tal como se usa aquí, se refiere al grupo -SO_{2}C(O)NH-, en el que R es un grupo alquilo según lo definido antes.
El término "arilsulfonilamido", tal como se usa aquí, se refiere al grupo RSO_{2}C(O)NH-, en el que R es un grupo arilo según lo definido antes.
El término "éster de alquilo inferior de ácido fosfónico", tal como se usa aquí, se refiere al grupo -P(O)(OR')(OR''), en el que R' y R'' son alquilo inferior según lo definido antes.
El término "éster de arilo de ácido fosfónico", tal como se usa aquí, se refiere al grupo -P(O)(OR')(OR''), en el que R' y R'' son arilo, según lo definido antes.
El término "aminocarboniloxi", tal como se usa aquí, se refiere al grupo RR'N-C(O)-O-, en el que R y R' son un grupo alquilo según lo definido antes.
El término "arilaminocarboniloxi", tal como se usa aquí, se refiere al grupo Ar-NR-C(O)-O-, en el que Ar es arilo, según lo definido antes, y R es un grupo alquilo según lo definido antes.
El término "heteroarilaminocarboniloxi", tal como se usa aquí, se refiere al grupo het-Ar-NR-C(O)-O-. En el que het-Ar es heteroarilo según se ha definido antes, y R es un grupo alquilo según lo definido antes.
Tal como se usa aquí, el término "aminoácido" significa una molécula que contiene un grupo amino y un grupo carboxilo. Incluye un "\alpha-aminoácido", que es bien conocido por los expertos en la técnica como un ácido carboxílico que presenta una funcionalidad amino en el carbono adyacente al grupo carboxilo. Los aminoácidos pueden ser naturales o no naturales.
"Aminoácidos protegidos", tal como se usa aquí, se refiere a aminoácidos, según se han descrito antes, que comprenden grupos protectores. Por ejemplo, el grupo amino de un aminoácido se puede proteger con grupos t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Además, el grupo carboxilo del aminoácido se puede proteger como éster de alquilo y arilalquilo: Además, los grupos alcohol de los aminoácidos se pueden proteger como alquil éteres, aril alquil éteres y silil éteres.
El término "que comprende endocíclicamente" se usa para describir un resto químico cíclico que incluye un grupo químico específico como miembro que forma la cadena. Por ejemplo, un grupo furanilo comprende endocíclicamente un átomo de oxígeno porque el átomo de oxígeno es miembro de la estructura del anillo. En el contexto de la presente invención, los grupos E y F se pueden combinar junto con los átomos a los que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo. Este grupo heterocicloalquilo puede comprender endocíclicamente el grupo químico G, lo que significa que al menos un átomo del grupo G es un miembro que forma la cadena. Como un ejemplo no limitativo que se ilustra seguidamente, E y F pueden combinarse junto con los átomos a los que están unidos para formar el grupo heterocicloalquilo que endocíclicamente comprende el grupo G, en el que, en este caso, G es N(CH_{3}).
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Tal como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que tendrá un efecto o una respuesta terapéutica o profiláctica deseada cuando se administra de acuerdo con el régimen de tratamiento deseado.
Tal como se usa aquí, el término "poner en contacto" significa poner juntas, directa o indirectamente, una o más moléculas con otras, con lo que se facilitan las interacciones moleculares. La puesta en contacto se puede efectuar in vitro, ex vivo o in vivo.
Tal como se usa aquí, el término "trastornos proliferativos celulares" se refiere a poblaciones de células malignas así como no malignas que se diferencian del tejido circundante morfológica y genotípicamente. Entre los tipos de trastornos proliferativos celulares están incluidos, por ejemplo, tumores sólidos, cáncer, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis y endometriosis.
Todos los otros términos usados en la descripción de los compuestos de la presente invención tienen el significado bien conocido en la técnica.
La presente invención presenta procedimientos para preparar los compuestos multicíclicos descritos aquí que son útiles como inhibidores de PARP, VEGFR2 y MLK3. El procedimiento es una síntesis en multietapas que se inicia con los compuestos heterocíclicos necesarios. Por ejemplo, la Figura 1 presenta la síntesis general de los compuestos de la presente invención para el caso en el que el material heterocíclico de partida es un indol. Específicamente, un indol A que está sustituido en las posiciones 4-7 del anillo de indol o que es no sustituido, se trata en serie, por ejemplo, con butil-litio, dióxido de carbono, t-butil-litio y una cetona B (que tiene los sustituyentes E y F) para obtener un alcohol terciario 2-sustituido, C. Este alcohol terciario se elimina, por ejemplo en condiciones ácidas usando ácido clorhídrico o ácido toluenosulfónico, para obtener un 2-vinilindol sustituido, D. La cicloadición de Diels-Alder de D con un dienófilo tal como, por ejemplo, maleimida (E) proporciona el intermedio de cicloadición F. La aromatización del intermedio de cicloadición, por ejemplo con oxígeno en presencia de un catalizador tal como paladio o platino o con un oxidante tal como DDQ o tetracloroquinona, produce el carbazol G.
El tratamiento posterior de G con un reactivo de alquilación o acilación da los derivados de carbazol indol-N-sustituidos de la presente invención, como se representa en la Figura 2.
El tratamiento del carbazol G (o las carbazol lactamas de la Figura 5) con varios electrófilos, tales como R^{+}, proporciona derivados de carbazol 3-sustituidos como se representa en la Figura 3. De esta manera, se pueden introducir halógenos o grupos acilo y el halógeno se puede desplazar por varios nuceófilos, incluido ciano, como se representa en la Figura 5. El halógeno se puede reemplazar también por varios grupos alquilo, arilo o heteroalquilo. El sustituyente 3-ciano se puede reducir, obteniéndose el sustituyente 3-aminometilo que se puede alquilar o acilar en el grupo
amino.
Cuando el carbazol G contiene bromoacetilo o sustituyentes 2-bromoacetilo sustituido, como se representa en la Figura 4, el bromo se puede desplazar por varios nucleófilos, obteniéndose otras realizaciones de la presente invención. Alternativamente, se puede hacer reaccionar el grupo 2-bromoacetilo con varias tioamidas para obtener tiazoles sustituidos.
Como se ha discutido, el uso de indoles sustituidos como material de partida proporciona derivados de G funcionalizados; pero también se puede usar una reacción intramolecular de Witting para preparar vinilindoles sustituidos D. Además, en la reacción de Diels-Alder se pueden usar dienófilos que no son maleimida (E), por ejemplo, fumarato de dialquilo, ácido fumárico, maleato de dialquilo, ácido maleico, anhídrido maleico, acetilendicarboxilato de dialquilo o 3-cianoacrilato de alquilo. Los intermedios resultantes de la cicloadición con estos dienófilos dan imidas o las correspondientes lactamas, como se muestra en la Figura 5. Por ejemplo, los anhídridos obtenidos por cicloadición de anhídrido maleico o por deshidratación de diácidos proporcionan imidas cuando se tratan con bis(trimetilsili)amina o urea. Los anhídridos dan hidrazonas de seis miembros cuando se tratan con hidrazina. Las lactamas se obtienen separando los isómeros cianoéster, aromatizando cada isómero y reduciendo el cianoéster a la lactama, como se representa en la Figura 5. También se pueden reducir las imidas a lactamas por procedimientos bien establecidos, conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de tipo indol de la presente invención se preparan de acuerdo con el esquema de la Figura 6. Aquí, los materiales de partida vinilpirrol sustituido se preparan por reacción de un pirrol con una enamina de una cetona como se describe en la bibliografía (Heterocycles 1974, 2, 575-584). Se hace reaccionar un 2-vinilpirrol con varios dienófilos, tales como los descritos antes, para obtener un intermedio de cicloadición que es un precursor de las realizaciones de la presente invención. A lo largo del esquema representado en la Figura 6, se puede usar un grupo protector de nitrógeno, tal como un grupo protector sililo, en particular, triisopropilsililo.
Además, como se representa en la Figura 8, se puede hacer reaccionar un 2-vinilbenzofurano o 2-vinilbenzotiofeno opcionalmente sustituido con varios dienófilos, tales como los mencionados antes, para obtener un intermedio de cicloadición. La modificación del intermedio de cicloadición puede conducir a imidas, lactamas y compuestos afines de la presente invención.
En ciertas realizaciones preferentes, los compuestos de la presente invención son inhibidores de PARP. La potencia del inhibidor se puede determinar midiendo la actividad de la PARP in vitro o in vivo. Un ensayo preferido controla la transferencia de unidades de ADP-ribosa radiomarcadas desde [^{32}P]NAD^{+} a un aceptor de proteína tal como histona o la propia PARP. Describen ensayos rutinarios Purnell y Whish, en Biochem. J. 1980, 185, 775, que se incorpora aquí por referencia.
En otras realizaciones preferentes, los compuestos de la presente invención son también inhibidores de VEGFR2 o MLK3. La potencia del inhibidor se puede ensayar midiendo la actividad de VEGFR2 o MLK3 in vitro o in vivo. Un ensayo preferido para la actividad de VEGFR2 quinasa implica la fosforilación de un sustrato proteínico en una placa de microtitulación. El residuo de fosforilación resultante se detecta con anticuerpo antifosfotirosina conjugado a un quelato de europio, lo que permite la cuantificación del producto por fluorometría resuelta con el tiempo. Para la detección de la tirosina quinasa c-src se han empleado procedimientos similares, como lo describen Braunwalder y otros en Anal. Biochem. 1996, 238, 159, que se incorpora aquí por referencia. Un procedimiento de ensayo preferido para MLK3 utiliza la fosforilación de un sustrato de proteína, tal como una proteína básica de mielina, con [\gamma-^{32}P]ATP, a la que sigue el aislamiento del producto de ^{32}P-fosfoproteína insoluble en ácido sobre una placa de filtración. Para el ensayo de la proteínaquinasa C se emplearon métodos análogos, como dan cuenta Pitt y Lee, en J. Biomol. Screening 1996, I, 47, que se incorpora aquí por referencia.
La presente invención contempla también procedimientos para inhibir las actividades de las enzimas PARP, VEGFR2 y MLK3. La actividad de la enzima se puede reducir o inhibir poniendo en contacto la enzima con al menos un compuesto descrito aquí. Se puede poner en contacto in vitro, in vivo o ex vivo. El contacto también se puede promover usando un medio de contacto que intensifica la mezcla de enzima e inhibidor. Entre los medios preferidos están agua, soluciones basadas en agua, soluciones tamponadas, disolventes miscibles con agua, soluciones solubilizantes de enzimas y muchas de sus combinaciones. Con células de contacto que contienen la enzima in vivo, preferiblemente se emplea el inhibidor a suministrar en la proximidad de la enzima asociada con la célula en un medio biológicamente compatible. Entre los medios biológicamente compatibles preferidos están incluidas agua, soluciones basadas en agua, solución salina, fluidos y secreciones biológicas y muchos otros materiales no tóxicos que pueden suministrar efectivamente el inhibidor en la vecindad de la enzima en un sistema biológico.
Los compuestos descritos aquí se pueden usar para prevenir o tratar la aparición o progresión de cualquier enfermedad o afección relacionada con la actividad de PARP en mamíferos, especialmente seres humanos. Tales afecciones incluyen lesión traumática del sistema nervioso central, tal como lesión cerebral o de la médula espinal, y la degradación neuronal asociada con una lesión traumática del sistema nervioso central. Entre las afecciones y enfermedades afines tratables con los procedimientos de la presente invención están incluidos infartos vasculares, isquemia cardíaca, isquemia cerebral, trastornos cerebrovasculares tales como esclerosis múltiple, y enfermedades neurovegetativas tales como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson. Otras afecciones o enfermedades relacionadas con la PARP, tratables con los compuestos descritos aquí, incluyen inflamaciones tales como pleuresía y colitis, choque endotóxico, diabetes, cáncer, artritis, isquemia cardíaca, isquemia de retina, envejecimiento de la piel, dolor crónico y agudo, choque hemorrágico y otras. Por ejemplo, según los síntomas de un infarto, se pueden administrar al paciente uno o más compuestos descritos aquí para prevenir o minimizar una lesión del cerebro. Los pacientes con síntomas de la enfermedad de Alzheimer, Huntington o Parkinson se pueden tratar con compuestos de la presente invención para frenar el progreso de la enfermedad o aliviar los síntomas. Los inhibidores de PARP se pueden usar también para tratar pacientes que tienen cáncer. Por ejemplo, a los pacientes con cáncer se pueden administrar compuestos de la presente invención para aumentar los efectos antitumorales de la quimioterapia.
Los compuestos descritos aquí se pueden usar para prevenir el progreso de cualquier enfermedad o afección relacionada con la actividad de quinasas (tal como las actividades de VEGFR2 o MLK3) en mamíferos, especialmente seres humanos. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí se pueden usar para tratar afecciones relacionadas con la actividad de MLK3 tales como enfermedades neurodegenerativas crónicas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Hungtinton, y afecciones neurológicas agudas tales como isquemia cardíaca, isquemia cerebral así como lesiones traumáticas del cerebro y la columna vertebral. Además, los compuestos descritos aquí pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer relacionadas con la actividad de MLK3. Análogamente, los compuestos descritos aquí pueden usarse para inhibir la VEGFR2, lo que puede conducir a la supresión de la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por tanto, tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con las formaciones de nuevos vasos sanguíneos, tales como, por ejemplo, tumores sólidos, retinopatía diabética y otros síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis y endometriosis.
Los compuestos descritos aquí se administran preferiblemente a mamíferos en una cantidad terapéuticamente efectiva. La dosificación puede variar dependiendo del compuesto, la potencia del compuesto, el tipo de enfermedad y el estado de enfermedad del paciente, entre otras variables. La cantidad de dosificación se puede medir administrando medios de dosificación premedidos o unidosis en forma de comprimidos, cápsulas, supositorios, polvos, emulsiones, elixires, jarabes, ungüentos, cremas o soluciones.
En el uso terapéutico o profiláctico, los inhibidores de PARP o quinasas pueden administrarse por cualquier vía por la que convencionalmente se administran los fármacos. Entre tales vías de administración están incluidas las vías intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intraqueal, intraventricular, oral, bucal, rectal, parenteral, intranasal, transdérmica o intradérmica. La administración puede ser sistémica o localizada.
Los compuestos aquí descritos se pueden administrar en forma pura, combinados con otros ingredientes activos o combinados con vehículos o excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Generalmente, las composiciones orales incluirán un vehículo diluyente inerte o un vehículo comestible. Como parte de la composición se pueden incluir agentes aglutinantes y/o coadyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos, etc. pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente dispersivo tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato magnésico; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saboreador tal como menta piperácea, salicilato de metilo o saboreador de naranja. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo indicado antes, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de unidosis pueden contener otros varios materiales que modifican la forma física de la unidosis, por ejemplo, revestimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos. Un jarabe puede contener, además de los componentes activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes, materias coloreadoras y agentes saboreadores.
Los preparados alternativos para administración incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Son ejemplos de disolvente no acuosos, dimetilsulfóxido, alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen las mezclas de alcohol y agua, medios tamponados y soluciones salinas. Entre los vehículos intravenosos están incluidos vivificantes de fluidos y nutrientes, vivificantes de electrolitos tales como los basados en dextrosa de Ringer, etc. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos tales como, por ejemplo, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelatantes, gases inertes, etc.
Los métodos de administración preferidos de los compuestos de la presente invención a mamíferos incluyen inyección peritoneal, inyección intramuscular e infusión intravenosa. Para estos métodos de administración son posibles varias formulaciones líquidas, incluidas soluciones salinas, alcohol, DMSO y soluciones acuosas. Las concentraciones del inhibidor pueden variar de acuerdo con la dosis y el volumen a suministrar y pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/ml. Otros constituyentes de las formulaciones líquidas pueden incluir conservantes, sales inorgánicas, ácidos, bases, tampones, nutrientes, vitaminas u otros productos farmacéuticos tales como analgésicos, o inhibidores adicionales de PARP y quinasas. Se detallan formulaciones particularmente preferidas para la administración de los compuestos de la presente invención en las publicaciones siguientes, que describen la administración de inhibidores de PARP conocidos, y que se incorporan aquí en su totalidad por referencia: Kato, T. y otros, Anticancer Res. 1988, 8(2), 239; Nakagawa, K. y otros, Carcinogenesis, 1988, 9, 1167; Brown D.M. y otros, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984, 1665; Masiello, P. y otros, Diabetologia, 1985, 28(9), 683; Masiello, P. y otros, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1990, 69(1), 17; Tsujiuchi, T. y otros, Jpn. J. Cancer Res. 1992, 83(9), 985, y Tsujiuchi, T. y otros, Jpn. J. Cancer Res. 1991, 82(7), 739.
Los compuestos de la presente invención pueden tomar también la forma de una sal, hidrato, solvato o metabolito farmacológicamente aceptable. Las sales farmacológicamente aceptables incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos u orgánicos, incluidos, aunque no únicamente, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, etanosulfónico, málico, acético, oxálico, tartárico, cítrico, láctico, fumárico, succínico, maleico, salicílico, benzoico, fenilacético, mandélico, etc. Cuando los compuestos de la presente invención incluyen una función de ácido, tal como un grupo carboxi, los expertos en la técnica conocen pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi, y entre ellos están incluidos cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario.
Ejemplos Ejemplo 1 Medida de la actividad enzimática de PARP
La actividad de PARP se controló por transferencia de unidades de ADP-ribosa radiomarcadas desde [^{32}P]NAD^{+} a un aceptor de proteína tal como histona o la propia PARP. Las mezclas de ensayo contenían Tris 100 mM (pH 8,0), DTT 2 mM, MGCl_{2} 10 mM, 20 ug/ml de DNA (desintegrado por sonicación), 20 mg/ml de histona H1, 5 ng de PARP recombinante humana e inhibidor o DMSO (<2,5% v/v) en un volumen final de 100 ul. Las reacciones se iniciaron por adición de NAD^{+} 100 \muM suplementado con 2 uCi de [^{32}P]NAD^{+}/ml y mantenimiento a temperatura ambiente durante 12 min. Los ensayos se finalizaron añadiendo 100 \muM de TCA al 50%, y el precipitado radiomarcado se recogió en una placa filtrante de 96 pocillos (Millipore, MADP NOB 50), se lavó con TCA al 50%. La cantidad de radiactividad insoluble en ácido, que corresponde a proteína polirribosilada con ADP, se cuantificó en un contador de centelleo Wallac MicroBeta.
Ejemplo 2 Medida de la actividad enzimática de VREGFR2 quinasa
Una placa de 96 pocillos FluoroNUNC Maxi Sorp se revistió con 100 \mul/pocillo de una solución de sustrato de PLC-\gamma/GST recombinate humano a una concentración de 40 \mug/ml en solución salina tamponada con Tris (TBS). La actividad de VEGFR2 se determinó en 100 \mul de una mezcla de ensayo que contenía HEPES 50 mM (pH 7,4), ATP 30 \muM, MnCl_{2} 10 \muM, 0,1% de BSA, 2% de DMSO y 150 ng/ml de dominio citoplasmático de VEGFR2 recombinante humano expresada en baculovirus (prefosforilada durante 60 min a 4ºC en presencia de 30 ATP \muM y MnCl_{2} 10 mM antes del uso). Se dejó que la reacción de la quinasa transcurriera a 37ºC durante 15 min. Se añadió, a una dilución de 1:5000 en tampón de bloqueo (3% de BSA en TBST), el anticuerpo de detección de antifosfotirosina marcada con europio. Después de incubar a 37ºC durante 1 hora, se añadieron 100 \mul de solución de intensificación (Wallac nº. 1244-105) y la placa se agitó suavemente. Después de 5 min, se midió la fluorescencia resuelta en el tiempo de la solución resultante usando el aparato BMG PolarStar (modelo nº. 403) con longitudes de onda de excitación y emisión de 340 nm y 615 nm, respectivamente, una demora de la recogida de 400 \mus y un tiempo de integración de 400 \mus.
Ejemplo 3 Medida de la actividad enzimática de MLK3
El ensayo de la actividad de MLK3 se realizó en placas Millipore Multiscreen. Cada 50 \mul de la mezcla de ensayo contenían 50 mM de HEPE (pH 7,0), 1 mM de EGTA, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 25 mM de \muM de \beta-glicerofosfato, 100 \muM de ATP, 1 \muCi de [\gamma-^{32}P]ATP, 0,1% de BSA, 500 \mug/ml de proteína de mielina básica, 2% de DMSO, varias concentraciones del compuesto a ensayar y 2 \mug/ml de dominio de GST-MLK1 quinasa baculoviral humana. Las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 min. La reacción se paró añadiendo TCA al 50% enfriado con agua-hielo y se dejó que las proteínas precipitaran a 4ºC durante 15 min. Se dejó que las placas se equilibraran durante 1-2 horas antes del recuento con el contador por centelleo Walla MicroBeta 1450 Plus.
Ejemplo 4 Determinación de la IC_{50} para los inhibidores
Los datos de inhibición puntual se calcularon comparando la actividad de PARP, VEGFR2 o MLK3 en presencia de inhibidor con la actividad en presencia de DMSO solo. Las curvas de inhibición para los compuestos se generaron trazando la inhibición porcentual frente al log_{10} de la concentración del compuesto. Los valores de IC_{50} se calcularon por regresión no lineal usando la ecuación sigmoidal dosis-respuesta (pendiente variable) en el GraphPad Prism como sigue:
y = fondo + (cima - fondo)/(1 + 10^{(log IC}{}_{50}{}^{-x) + pendiente})
ecuación en la que y es la actividad porcentual a una concentración del compuesto dada, x es el logaritmo de la concentración del compuesto, fondo es la inhibición porcentual a la concentración más baja del compuesto ensayada y cima es la inhibición porcentual a la concentración del compuesto más alta examinada. Los valores de fondo y cima se fijaron en 0 y 100, respectivamente. Los valores de IC_{50} se dieron como media de al menos tres determinaciones separadas.
Los siguientes Ejemplos 5 a 10 presentan datos de inhibición de PARP, VEGFR2 y MLK3 para compuestos de la presente invención. Los valores de IC_{50} se determinaron como se describe en los Ejemplos 1 y 2. Para algunos compuestos, los datos de inhibición se presentan como inhibición porcentual a una concentración especificada. Los compuestos se incluyen juntos en una tabla con el número del compuesto, los sustituyentes y los datos de inhibición de la enzima.
Ejemplo 5 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 1a a 1v de fórmula IVa en la que B es CO, R^{2} es H, J es H, V es NR^{1} y E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo ciclopentilo. A y R^{1} varían como se señala en la Tabla 1 TABLA 1
6
Ejemplo 6 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 2a a 2g de la fórmula IVa en la que B es Co, R^{2} es H, V es NH y E y F, junto don los átomos a los que están unidos, forman un grupo ciclopentilo. A y J varían como se indica en la Tabla siguiente TABLA 2
7
8
9
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Ejemplo 7 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 1a, 5a y 6b-p de la fórmula IVa en la que V es NR^{1} TABLA 3
No. A B E F J R^{1} R^{2} PARP
IC_{50}(nM)
1a CO CO (CH_{2})_{3} H H H 36
5a CH_{2} CO (CH_{2})_{3} H H H 108
6b* CO CO CH_{3} CH_{3} H H H 700
6e CO CO (CH_{2})_{3} 3-Br Lis H 69
6f CO CO (CH_{2})_{3} 3-Cl Lis H 62
6g CO CO (CH_{2})_{3} 3-F Lis H 48
6h CH_{2} CO (CH_{2})_{3} H H CHO 3000
6i CH_{2} CO (CH_{2})_{3} 3-Br Lis H [35% @ 3 \muM]
6j CH_{2} CO (CH_{2})_{3} 3-CN Lys H 460
6k CO CO (CH_{2})_{3} H H CHO 78
6l CO CO (CH_{2})_{3} H H CH_{2}OH 138
6m CO CO (CH_{2})_{3} H CH_{2}-NMe_{2} H 53
6n CO-NH CO (CH_{2})_{3} H H H 60% (10 \muM)
6o CH-OH/CO CO/CH-OH (CH_{2})_{3} CO_{2}H H H 287
6p CO CO (CH_{2})_{3} CH_{2}NMe_{2} CH_{2}OH H 55
* no es parte de la invención
Ejemplo 8 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 8b-j de la fórmula IIIa en la que R^{1} es H y R^{2} es H TABLA 4
No. A B C-X^{1} C-X^{2} E, F PARP
IC_{50} (nM)
8b CO CO CH CH (CH_{2})_{3} 40
8c CO CO Br-C CH (CH_{2})_{3} 5
8d CO CO NC-C CH (CH_{2})_{3} 6
8e CONH CO CH CH (CH_{2})_{3} 1820
8f CO CO C-Br C-Br (CH_{2})_{3} 20
8g CO CO C-CH_{2}NH_{2} CH (CH_{2})_{3} 89
8h CO CO C-CH=CH-HC=N-C (CH_{2})_{3} 3
8i CO CO C-CH=CH-CH=N(CH_{3})-C (CH_{2})_{3} 1523
8j CH_{2} CH_{2} C-HC=CH-CH=CH-C (CH_{2})_{3} 42% (10 uM)
8k CO CO C-CH=CH-C(CH_{3})=N-C (CH_{2})_{3} 2
Ejemplo 9 Datos de inhibición de VEGFR2 y MLK3 para los compuestos 11a a 13b de la fórmula IVa en la que V es NR^{1}
La Tabla 5 contiene datos de la inhibición porcentual de las enzimas MLK3 y VEGFR2 a la concentración especificada, a no ser que se indique lo contrario. Para algunas entradas se indica el valor de IC_{50}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
13
14
15
Ejemplo 10 Datos de inhibición de PARP, VEGFR2 y MLK3 para los compuestos 14 y 15 de la fórmula IVa en la que J es H y R^{2} es H TABLA 6
No. A B E, F V PARP MLK3
% @ 10 \muM % @ 1 \muM
14 CO CO (CH_{2})_{3} S 19 18
15 CO CO (CH_{2})_{3} O 18 13
Ejemplo 10a
Datos de inhibición de PARP para los compuestos 14a y 14b de la fórmula IVa en la que R^{2} es H TABLA 7
No. A B E, F J V PARP
IC_{50} (nM)
14a CO CO (CH_{2})_{3} 2-OCH_{3} NH 224
14b CO CO (CH_{2})_{3} 4-OCH_{3} NH 19
Ejemplo 10b
Datos de inhibición de PARP para los compuestos 15a-15m de fórmula IVa en la que B es CO, V es NH, R^{2} es H y E-F = (CH_{2})_{3} TABLA 8
Ejemplo A J PARP
IC_{50} (nM)
15a CO 3-OCONC_{4}H_{8}O 35
15b CO 3-OCONC_{4}H_{8}NCH_{3} 51
15c CO 3-OCONH(CH_{2})_{2}OCH_{3} 40
15d CO 3-OCONH(CH_{2})_{3}(1-imidazol) 32
15e CO 3-OCONH(CH_{2})_{3}(1-butirolactama) 28
15f CO 3-OCONHCH_{2}(3-piridilo) 34
15g CO 3-OCONH(CH_{2})_{2}(2-piridilo) 36
15h CO 3-OCONCH_{3}(CH_{2})_{2}(2-piridilo) 39
15i CO 3-OCONCH_{3}(CH_{2})_{2}(4-piridilo) 30
15j CO 3-OCONHCH_{2}(5-tetrazol) 16
15k CO 3-OCONHNC_{4}H_{8}O 20
15l CO 3-OCONC_{4}H_{8}N(CH_{2})_{2}OH 15
15m CO 3-OCONH(CH_{2})_{2}(2-piridilo) 31
Ejemplo 11 Síntesis de materiales de partida e intermedios
Los procedimientos y materiales empleados en la síntesis de los materiales de partida, intermedios e inhibidores son los siguientes. La cromatografía en capa se realizó sobre placas de gel de sílice (MK6F 60A, tamaño de 2,5 x 7,5 cm, espesor de la capa 250 mm; Whatman Inc., Whatman House, RU). La cromatografía preparativa en capa delgada se realizó sobre placas de gel de sílice (tamaño 50 x 50 cm, espesor de la capa 1000 micras; Analtech, Newark, NJ). La cromatografía preparativa en columna se realizó usando gel de sílice, 40-63 mm, malla 230-400, Merck, Whitehouse Station, NJ). La cromatografía de líquidos de alta resolución, HPLC, se realizó en las condiciones siguientes: (1) disolventes; A = 0,1% de TFA en agua; B = 0,1% de TFA en acetonitrilo (10 a 100% de B en 20 min o 10 a 95% de B en 20,5 min); (2) columna, zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 15 cm); (3) caudal 1,6 ml/min. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un instrumento GE QE Plus (300 MHz) usando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de masa por electroproyección se registraron con un instrumento VG de plataforma II (Fisons Instruments).
La Figura 1 representa la síntesis de intermedios, precursores y materiales de partida para los compuestos de la presente invención. También se representa aquí la síntesis de 1a.
El intermedio C se preparó de la siguiente manera. A una solución fría (-78ºC) de indol (A, 20 g, 171 mmol) en THF seco (80 ml) se añadió lentamente (a lo largo de 30 min) nBuLi 2,5 M en hexanos (68,40 ml, 171 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante otros 30 min, se llevó a temperatura ambiente y se volvió a enfriar a -78ºC. Se hizo burbujear luego dióxido de carbono gas a través de la mezcla de reacción durante 15 min y seguidamente se agitó durante 15 min. Se eliminó el exceso de CO_{2} (con alguna pérdida concomitante de THF) del matraz de reacción a temperatura ambiente aplicando vacío corriente. A la mezcla de reacción, que se había enfriado a -78ºC, se añadió más THF seco (25 ml). Se añadió a la mezcla de reacción lentamente, a lo largo de 30 min, t-BuLi 1,7 M (100,6 ml, 171 mml). Se continuó agitando durante 2 h a -78ºC y seguidamente se añadió lentamente una solución de ciclopentanona (B, 15,79 g, 188 mmol) en THF seco (80 ml). Después de agitar durante 1 h a -78ºC, la mezcla de reacción se apagó añadiendo a gotas agua (10 ml) y seguidamente solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml). Se añadió al matraz etil éter (300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se trituró con etil éter (40 ml). El sólido separado se filtró, se lavó con éter frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 22,40 g del compuesto C como un sólido blanco. De las aguas madre y de las de lavado se obtuvo otra cosecha de 4,88 g. Las propiedades físicas incluían: p.f. 133-141ºC; R_{f} 8,68 min; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (s anc, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,2-1,6 (m, 8H). Se recristalizó en metanol-agua a reflujo una muestra analítica. Análisis calculado para C_{13}H_{15}NO: C 77,58; H 7,51; N 6,96. Hallado: C 77,13; H 7,12;
N 6,96.
El intermedio D se preparó de la siguiente manera. A una solución del compuesto C (20 g, 99,50 mmol) en acetona (150 ml) se añadió lentamente HCl 2N (20 ml) a lo largo de 10 min. La mezcla se agitó durante 10 min más y se añadió agua (300 ml). Al dejar reposar, apareció un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla de agua-acetona (2:1, 3 x 50 ml) y se secó en vacío, obteniéndose 13,57 g de D, que se usó en la etapa siguiente sin purificarlo. Las aguas madre y las aguas de lavado dieron, en reposo, otros 3,72 g de un sólido blanco. Las propiedades físicas de D incluyen: p.f. 166-167ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (s anc, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (quintete, 2H). Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice una muestra analítica (hexanos-éter 80:20). Análisis. Calculado para C_{13}H_{13}N: C 85,21; H 7,15; N 7,64. Hallado: C 85,08; H 7,16; N 7,64.
El intermedio F se preparó de la siguiente manera. Se mezcló íntimamente una mezcla del compuesto D (13,57 g, 74,20 mmol) y E (14,4 g, 148 mmol) y se calentó a 190ºC en un tubo cerrado durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se trituró con metanol frío y se filtró. El residuo se lavó varias veces con metanol frío y secó en alto vacío, obteniéndose 10,30 g del compuesto F, que se usó en la etapa siguiente sin purificarlo. El compuesto F es un sólido amorfo amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,13 (m, 1H). MS m/e 279
(M-H)^{-}.
El compuesto G (1a,5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H)-7-diona) se preparó de la siguiente manera. Una mezcla del compuesto F (10,20 g, 36,42 mmol), DDQ (20,7 g, 91,18 mmol) y tolueno (100 ml) se calentó a 60ºC durante la noche en un tubo cerrado, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó varias veces con metanol (volumen total 250 ml) para eliminar todos los subproductos. El secado en alto vacío dio 7,8 g del compuesto G (1a) que se usó sin purificarlo. El compuesto G, identificado también como 1a, se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,90 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 275 (M-H).
Los ejemplos siguientes son procedimientos de preparación de precursores y compuestos dentro del ámbito de la presente invención.
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Ejemplo 12
Preparación de 1b
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,016 g, 0,4 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,1 g, 0,36 mmol) en DMF seca (3 ml). Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno gas, se añadió al matraz de reacción bencil 3-mesilpropil éter (0,11 g, 0,45 mmol) en DMF seca (1 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a 60ºC, se vertió en agua-hielo (aprox. 10 g) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y se concentró, obteniéndose un residuo que se trituró con éter-hexano (1:1, 5 ml), obteniéndose un sólido. El sólido se lavó con metanol y se secó, resultando 0,046 g de 1b. El compuesto 1b se caracteriza como un sólido amorfo. R_{f} 17,92 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). MS m/e 423 (M-H).
Ejemplo 13
Preparación de 1c
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,016 g, 0,4 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,1 g, 0,36 mmol) en DMF seca (3 ml). Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió al matraz de reacción bencil-4-bromobutironitrilo (0,08 g, 0,54 mmol) en DMF seca (1 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a 60ºC, se vertió en una mezcla de hielo-agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó con metanol y se secó, obteniéndose 0,08 g de 1c. 1c se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 14,31 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS m/e 342 (M-H).
Ejemplo 14
Preparación de 1d
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,088 g, 2,2 mmol) en DMF seca (4 ml) se añadió lentamente 1a (0,55 g, 2 mmol) en DMF seca (3 ml). Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió al matraz de reacción 1-cloro-3-yodopropano (0,49 g, 0,54 mmol) en DMF seca (3 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 6 h, se concentró a un volumen más reducido y se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox.20 g) y se filtró. El residuo se lavó con metanol y se secó, obteniéndose 0,4 g de 1d. El compuesto 1d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 16,59 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H). MS m/e 351 y 353 (M-H para diferentes isótopos de
cloro).
Ejemplo 15
Preparación de 1e
Una solución de 1b (0,042 g, 0,1 mmol) en DMF (10 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr a 2,8 kg/cm^{2} durante 2 h en presencia de Pd(OH)_{2} (0,020 g) y 1 gota de HCl conc. La mezcla de reacción se filtró luego a través de un lecho de celita y se concentró, obteniéndose un residuo que se trituró con metanol, resultando 0,018 g de 1e. El compuesto 1e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,18 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (anc, 1H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). MS m/e 333 (M-H).
Ejemplo 16
Preparación de 1f
Una mezcla de 1d (0,062 g, 0,18 mmol) y piperidina (0,06 g, 0,7 mmol) en etanol (4 ml) se calentó (80-85ºC) en un tubo cerrado durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se secó, se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con negro de carbón. La filtración y evaporación del disolvente dió 0,005 g de 1f. El compuesto 1f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,63 min. MS m/e 402 (M+H).
Ejemplo 17
Preparación de 1g
Una mezcla de 1d (0,066 g, 0,19 mmol) y morfolina en exceso en etanol (2 ml) se calentó (80-85ºC) en un tubo cerrado durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, se recogió en metanol (3 ml) y se enfrió a 0ºC. La adición a gotas de agua a la solución anterior produjo un sólido que se filtró y redisolvió en acetato de etilo. Por secado y evaporación del disolvente se obtuvieron 0,019 g de 1g. El compuesto 1g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,91 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 10H), 1,80 (m, 2H). MS m/e 404 (M+H).
Ejemplo 18
Preparación de 1h
Se calentó (80-85ºC) durante 3 días en un tubo cerrado una mezcla de 1d (0,052 g, 0,15 mmol) y exceso de dietilamina en etanol (2 ml). Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,015 g de 1h. La combinación de aguas madre y aguas de lavado dio, al reposar, otros 0,014 g de 1h. El compuesto 1h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,47 min. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,00 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,00 (t, 6H). MS m/e 390 (M+H).
Ejemplo 19
Preparación de 1j
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,008 g, 0,2 mml) en DMF seca (1 ml) se añadió lentamente 1a (0,05 g, 0,18 mmol) en DMF seca (2 ml). Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno gas, se añadió al matraz de reacción cloruro de fenilsulfonilo (0,035 g, 0,2 mmol) en DMF seca (3 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h, se vertió en hielo-agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó sucesivamente agua y etanol y se secó, obteniéndose 0,036 g de 1j. El compuesto 1j se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 16,19 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,10 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m, 2H). MS m/e 415 (M-H).
Ejemplo 20
Preparación de 1k
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,048 g, 1,2 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,3 g, 1,1 mmol) en DMF seca (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. En un matraz separado se agitó durante 30 min una mezcla de la sal Boc-Lys(Boc) diciclohexilamina (1,16 mmol, 2,2 mmol), TBTU (0,71 g, 2,2 mmol), NMM (0,22 g, 2,2 mmol) en DMF seca (5 ml) y se añadió al primer matraz de reacción. La mezcla se agitó durante 1 h (la HPLC reveló 70% de un producto nuevo), se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua, se secó en alto vacío, se disolvió en dioxano (3 ml) y se añadió HCl 4N en dioxano (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó varias veces con dioxano y seguidamente con éter. El secado en alto vacío dio 0,1 g de 1k. El compuesto 1k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 5,93. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (anc, 3H), 8,00 (anc, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 5,00 (anc, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (anc, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 series de anc, 2H), 1,50 (m anc, 4H). MS m/e 406 (M+2H).
Ejemplo 21
Preparación de 1l
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito antes para la síntesis de 1k. Así, a partir de 0,1 g de 1a y 0,14 g de Boc-beta-alanina se obtuvieron 0,025 g de 1l. El compuesto 1l se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,45 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,00 (anc, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 2H). MS m/e 348 (M+H).
Ejemplo 22
Preparación de 1m
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito antes para la síntesis de 1k. Así, a partir de 0,1 g de 1a y 0,13 g de Boc-glisina, se obtuvieron 0,028 g de 1m. El compuesto 1m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,14 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (anc, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H). MS m/e 334 (M+H).
Ejemplo 23
Preparación de 1p
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,08 g, 2 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,5 g, 1,8 mmol) en DMF seca (4 ml). Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno gas, se añadió al matraz de reacción 2-bromoacetato de bencilo (0,46 g, 2 mmol) en DMF seca (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 60ºC se vertió en una mezcla de hielo-agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo en bruto se purificó luego por cromatografía en columna (THF al 20% en tolueno), obteniéndose 0,2 g de 1p. El compuesto 1p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 14,59. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H): MS m/e 423 (M-H).
Ejemplo 24
Preparación de 1n
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,029 g, 0,73 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,17 g, 0,6 mmol) en DMF seca (3 ml). Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno gas, se añadió al matraz de reacción bencil 2-bromoetil éter (0,16 g, 0,73 mmol) en DMF seca (1 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a 60ºC se vertió en una mezcla de hielo-agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo en bruto se purificó luego por cromatografía en columna (THF al 20% en tolueno), obteniéndose 0,13 g de 1n. El compuesto 1n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 14,62. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (dd que solapa, 2H), 3,60 (dd que solapa, 2H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,25 (m anc, 2H): MS m/e 409 (M-H).
Ejemplo 25
Preparación de 1o
Una solución de 1n (0,1 g, 0,24 mmol) en DMF (8 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr a 3,16 kg/cm^{2} durante 16 h, en presencia de Pd(OH)_{2} (0,025 g) y una gota de HCl conc. La mezcla de reacción se filtró luego a través de un lecho de celita® y se concentró, obteniéndose 0,077 g del correspondiente producto desbencilado como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,37 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,25 (m, 2H), MS m/e 319 (M-H).
El producto anterior (0,052 g, 0,163 mmol) se convirtió, en presencia de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,214 g, 1,122 mmol) y piridina (3 ml), en el correspondiente derivado de p-toluenosulfonilo (0,07 g). Se mantuvo luego a reflujo durante 2 días en un tubo cerrado una solución de este compuesto (0,05 g) en THF (2 ml) y dietilamina en exceso. Se eliminaron el exceso de disolvente y reactivo. El residuo se lavó varias veces con metanol y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,20 g de 1o. El compuesto 1o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,06 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,25 (2 series det, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 2,25 (m, 2H), 0,80 (t, 6H). MS m/e 376 (M+H).
Ejemplo 26
Preparación de 1q
Una solución de 1p (0,030 g, 0,071 mmol) en MeOH-DMF (1:1, 10 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr a 2,8 kg/cm^{2} en presencia de Pd al 10%/C (tipo DeGussa, contenido en agua 50%) durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró luego a través de un lecho de celita® y se concentró, obteniéndose 0,025 g de 1p. El compuesto 1p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,36 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,00-3,00 (anc, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H). MS m/e 333 (M-h).
Ejemplo 27
Preparación de 1r
A una solución de 1q (0,20 g, 0,060 mmol) rn DMF seca (2 ml) a 0ºC se añadió EDCl (0,012 g, 0,063 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió complejo de HOBt-amoniaco (0,017 g, 0,112 mmol; se prepararon 1,12 g de complejo haciendo reaccionar 1,30 g de HOBt y 1,1 ml de hidróxido amónico al 28% en 10 ml de acetona, eliminando seguidamente los disolventes). Se quitó el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche. Luego se vertió la mezcla en agua y hielo (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío,
obteniéndose 0,012 g de 1r. El compuesto 1r se caracteriza como un sólido amarillo. Rf 9,28 min. MS m/e 332 (M-H).
Ejemplo 28
Preparación de 1s
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,4 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,1 g, 0,36 mmol) en DMF seca (3 ml). Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno gas, se añadió al matraz de reacción se N-bromometilftalimida (0,096 g, 0,4 mmol) en DMF seca (1 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante la noche, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,1 g de 1s. 1s se caracteriza como un sólido amarillo. R_{f} 13,07 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H). MS m/e 434 (M-H).
Ejemplo 29
Preparación de 1t
11-metil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
El compuesto 5a (20 mg, 0,076 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con MeI (11,4 mg, 0,08 mmol) y NaH (8,1 mg,del 60%, 0,2 mmol) durante 18 h. Se añadió agua (1 ml). El precipitado resultante se mantuvo a reflujo con acetona, se enfrió y se recogió el precipitado, obteniéndose el producto como un sólido blancuzco (9 mg, rend. de 43%). MS m/e 277 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,25 (quintete, 2H).
Ejemplo 30
Preparación de 1u
11-[bis-(t-butoxicarbonil)-L-lisil]-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
El derivado de bis(t-butoxicarbonil)-lisilo se preparó como se ha descrito para 1k y se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O), obteniéndose un vidrio amarillo. MS m/e 613 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 31
Preparación de 1v
Dihidrocloruro de 11L-lisil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Los grupos BOC de 1u se hidrolizaron con HCl 2M en dioxano, obteniéndose el producto como un sólido de color canela. MS m/e 391 M+H)^{+}, 263 (M+H-lisilo)^{+}. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,1 (s, 1H), 8,6 (s, 3H), 8,4 (s, 3H), 8,08 (1H, d), 8,0(s, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 6H).
Ejemplo 32
Preparación de 2a
Una mezcla de 1a (1 g, 3,6 mmol), N-bromosuccinimida (0,64 g, 3,62 mmol) y DMF seca (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió luego en metanol (100 ml) y se filtró. El sólido precipitado se lavó varias veces con metanol y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,97 g de 2a. El producto se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,39 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 353 y 355 (M-H para diferentes isótopos de bromo).
Ejemplo 33
Preparación de 2b
Se calentó a 60ºC durante 1 h, en un tubo cerrado, una mezcla de 1a (0,20 g, 0,72 mmol), N-clorosuccinimida (0,106 g, 0,75 mmol) y DMF seca (5 ml). Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en metanol (10 ml) y se filtró. El sólido precipitado se lavó varias veces con metanol y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,11 g de 2b. El compuesto 2b es un sólido amorfo amarillo. R_{f} 14,06 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H),
7,50 (m, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 309 y 301 (M-H para diferentes isótopos de cloro).
Ejemplo 34
Preparación de 2c
A partir de 5-fluoroindol, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento en etapas múltiples que se ha descrito para la síntesis de 1a a partir de indol. El compuesto 2c se caracteriza como un sólido amorfo naranja. R_{f} 11,50 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 293 (M-H).
Ejemplo 35
Preparación de 2d
A una suspensión de AlCl_{3} (0,072 g, 0,54 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de acetilo (0,042 g, 0,54 mmol). Al matraz de reacción se añadió lentamente una suspensión de 1a (0,050 g, 0,18 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 4 h, se vertió en una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua, se agitó durante la noche en una mezcla de metanol-agua (4:1, 5 ml) y se filtró. Se lavó con volúmenes pequeños de metanol y éter, respectivamente, y se secó en vacío, obteniéndose 0,023 g de 2d. El compuesto 2d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,82 min (ancha). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 317 (M-H).
Ejemplo 36
Preparación de 2e
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito antes para la síntesis de 2d. Así, se obtuvieron 0,045 g de 2e partiendo de 0,050 g de 1a y 0,10 g de bromuro de bromoacetilo. 2e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,76 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 396 (M-H).
Ejemplo 37
Preparación de 2f
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito antes para la síntesis de 2e. A partir de 0,2 g del material de partida 1a se obtuvieron 0,2 g de 2f. El compuesto 2f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,96 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,80 (d, 3H). MS m/e 410 (M-H).
Ejemplo 38
Preparación de 2g
Se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h una mezcla de 2e (0,036 g, 0,09 mmol), trietilamina (0,010 g, 0,10 mmol) y N-metilpiperizina (0,010 g, 0,10 mmol) en DMF seca (2 ml); la mezcla se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,010 g de 2g. El compuesto 2g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 5,77 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H),2,50 (anc, 4H), 2,25 (m anc, 6H), 2,10 (t, 3H). MS m/e 417 (M+H).
Ejemplo 39
Preparación de 2h
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 2e (0,040 g, 0,10 mmol), trietilamina (0,011 g, 0,11 mmol) y morfolina (0,0096 g, 0,11 mmol) en DMF seca (2 ml) y luego se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,019 g de 2h. El compuesto 2h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,50 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (anc, 4H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,40 (anc, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 404 (M+H).
Ejemplo 40
Preparación de 2i
Se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h una mezcla de 2e (0,040 g, 0,10 mmol), trietilamina (0,011 g, 0,11 mmol) y piperidina (0,009 g, 0,11 mmol) en DMF seca (3 ml) y luego se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,034 g de 2i. El compuesto 2i se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,32 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (anc, 1H), 11,00 (anc, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,40 (anc, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,50 (anc, 4H), 1,30 (anc, 2H). MS m/e 402 (M+H).
Ejemplo 41
Preparación de 2j
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 2e (0,040 g, 0,1 mmol), trietilamina (0,012 g, 0,12 mmol) y dietilamina (0,009 g, 0,12 mmol) en DMF seca (3 ml) y luego se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,026 g de 2j. El compuesto 2j se caracteriza como un sólido amorfo de color marrón oscuro. R_{f} 7,04 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (anc, 1H), 11,00 (anc, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,60 (q, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,00 (t, 6H). MS m/e 390 (M+H).
Ejemplo 42
Preparación de 2k
Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una mezcla de 2e (0,050 g, 0,13 mmol), trietilamina (0,028 g, 0,27 mmol) e hidrocloruro del éster butílico de sarcosina (0,025 g, 0,135 mmol) en DMF seca (3 ml), se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,035 g de 2k. El compuesto 2k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,20 min (ancha). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H), 1,40 (s, 9H). MS m/e 461 (M+H).
Ejemplo 43
Preparación de 2l
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla del compuesto 2k (0,018 g, 0,039 mmol) y ácido trifluoroacético (0,3 ml). Se eliminó el, exceso de ácido trifluoroacético y se añadió acetato de etilo (5 ml) al matraz de reacción. Apareció lentamente un sólido que se filtró, se lavó varias veces con acetato de etilo y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,016 g de 2l. El compuesto 2l se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,34 min (ancha). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (anc, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 406 (M+H).
Ejemplo 44
Preparación de 2m
A una suspensión de AlCl_{3} (2,89 g, 21,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0ºC se añadió anhídrido succínico (1,086 g, 10,86 mml) en 1,2-dicloroetano (5 ml). Se añadió lentamente al matraz de reacción una suspensión de 1a (1 g, 3,62 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 5 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua, se agitó durante la noche en una mezcla de metanol-agua (4:1, 10 ml) y se filtró. El producto se lavó con pequeños volúmenes de agua y éter, secuencialmente, y se secó en alto vacío, obteniéndose 1,16 g de 2m. El compuesto 2m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,17 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,30 (s, 1H), 12,10 (anc, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 375 (M-H).
Ejemplo 45
Preparación de 2n
A una solución del compuesto 2e (0,040 g, 0,1 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió el derivado sódico de 1,2,4-triazol (0,014 g, 0,14 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,024 g de 2n. El compuesto 2n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,28 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,50 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 386 (M+H).
Ejemplo 46
Preparación de 2o
Método del CuCN: Una mezcla de 2a (0,1 g, 0,28 mmol), CuCN (0,075 g, 0,85 mmol) y 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) se calentó a 175ºC durante la noche en un tubo cerrado, se enfrió a temperatura ambiente, se hizo pasar a través de un lecho de sílice, se concentró a un volumen pequeño y se vertió en agua (20 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía en columna (eluyente, EtOAc) obteniéndose 0,006 g
de 2o.
Método del Zn(CN)_{2}: Se disolvió en DMF (22 ml) bajo nitrógeno una mezcla de 2a (2,33 g, 6,56 mmol) y Zn(CN)_{2} (1,56 g, 13,3 mmol). Se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,17 g, 0,10 mmol, 15% en moles) y la mezcla se agitó a 125ºC durante 80 min. Se filtró la solución caliente a través de Celite® y se enjuagó el taco de celita con DMF caliente. El filtrado se diluyó con dos volúmenes de agua. Se recogió el precipitado resultante, se secó, se trituró con acetato de etilo y se lavó con acetato de etilo, luego con éter, obteniéndose el producto ligeramente impurificado como un sólido de color-naranja marrón (2,17 g). Éste pudo purificarse por cromatografía en columna como se ha indicado antes. El compuesto 2o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,51 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,40 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 300
(M+H).
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Ejemplo 47
Preparación de 2p
Hidrocloruro de 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Se disolvió en DMF (58 ml) 3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexaciclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona, 2a (580 mg). La solución se saturó con amoniaco y se hidrogenó a 3,9 kg/cm^{2} durante 7 días sobre níquel Raney W-2 preparado recientemente (2,4 g). Se añadió más níquel Raney según era necesario. Se eliminó el precipitado, que contenía catalizador y algo del producto, y se evaporó el disolvente del filtrado, obteniéndose un producto en bruto de color naranja (408 mg). El producto en bruto se puso en suspensión en agua (70 ml) y HCl 1 M (1,5 ml) y se mezcló con Celite® 521, luego se filtró. Se liofilizó el residuo, obteniéndose el producto como un sólido amarillo (288 mg, rend. de 44%). RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (s anc, 3H), 7,65 (m, 2H), 4,19 (s anc, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,31 (quintete, 2H). RMN (D_{2}O) \delta 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). MS m/e 289 (M+H-NH_{3})^{+}, 306 (M+H)^{+}.
Análisis: calculado para C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}\cdot2,1HCl\cdot1,6H_{2}O: C 52,64; H 4,98; N 10,23; Cl 18,13. Hallado: C 52,38; H 4,61; N 10,03; Cl 18,29.
Ejemplo 48
Preparación de 2q
Hidrocloruro de bis-[5(6H),7-dioxo-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-3-ilmetil]amina
Cuando se hidrogenó 3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona, 2o, (115 mg) disuelta en DMF como se ha indicado antes pero en ausencia de amoniaco, la HPLC indicó una mezcla 60:40 de dímero 2q y monómero 2p. La mezcla se agitó con HCl 0,01 M (50 ml) y se filtró. El precipitado se sometió a extracción con DMF (15 ml), obteniéndose el producto como un sólido amarillo. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,09 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,13 (s anc, 4H), 3,28 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 2,30 (quintete, 4H). MS m/e 594 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49
Preparación de 2r
3-(acetilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Se añadió EDCI (30 mg, 0,156 mmol) a una suspensión de hidrocloruro de 3-aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona (2p, 31 mg, 0,10 mmol), NMM (15 ul, 13 mmol), HOBT-H_{2}O (16 mg, 0,10 mmol) y ácido acético (10 mg, 0,17 mml) en DMF (0,5 ml). Todos los sólidos se disolvieron en 10 min. Después de 2 días, se añadió agua (4 ml). Se recogió el precipitado y se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato sódico, agua, HCl 1 M y agua, luego se secó, obteniéndose el producto (2r, 23 mg, rend. de 73%) como un sólido de color oro-castaño. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1), 7,54 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (quintete, 2H), 1,91 (s, 3H). MS m/e 346 (M-H)^{-}.
Ejemplo 50
Preparación de 2s
3-(propanoilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Preparada a partir de 2p y ácido propiónico por un procedimiento similar al usado en la preparación de 2r. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,35 (quintete, 2H), 2,22 (q, 2H), 1,11 (t, 3H). MS m/e 360 (M-H)^{-}.
Ejemplo 51
Preparación de 2t
3-(butanoilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Preparada a partir de 2p y ácido butírico por un procedimiento similar al usado en la preparación de 2r. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,28 (quintete, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS m/e 374 (M-H)^{-}.
Ejemplo 52
Preparación de 2u
3-(benzoilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Preparada a partir de 2p y ácido benzoico por un procedimiento similar al usado en la preparación de 2r. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,94 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (m, 6H), 4,67 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (quintete, 2H). MS m/e 408 (M-H)^{-}.
Ejemplo 53
Preparación de 2v
3-(N-2-(N-Boc-amino)acetil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Preparada a partir de 2p y BOC-glicina por un procedimiento similar al usado en la preparación de 2r. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (t, 1), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (s anc, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,33 (quintete, 2H), 1,40 (s, 9H). MS m/e 461 (M-H)^{-}.
Ejemplo 54
Preparación de 2w
3-(N-4-(N-Boc-amino)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Preparada a partir de 2p y ácido BOC-4-aminobutírico por un procedimiento similar al usado en la preparación de 2r. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,77 (s anc, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (quintete, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (quintete, 2H), 1,37 (s, 9H). MS m/e 489 (M-H)^{-}.
Ejemplo 55
Preparación de 2x
3-(N-(2-(amino)acetil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Este compuesto se preparó por tratamiento de 2v con HCl 2 M en dioxano. RMN (D_{2}O) \delta 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (s anc, 2H), 3,90 (s, anc, 2H), 3,76 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,65 (m, 2H). MS m/e 363
(M+H)^{+}.
Ejemplo 56
Preparación de 2y
3-(N-(4-(amino)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Este compuesto se preparó por tratamiento de 2w con HCl 2 M en dioxano. RMN (D_{2}O) \delta 7,36 (s, 1H), 7,03 (d, 1), 6,89 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,02 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,61 (m, 2H). MS m/e 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 57
Preparación de 2z
3-(N-(3-(3-metoxicarbonil)propanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Este compuesto se preparó a partir de 2p y succinato de monometilo por un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2r. MS m/e 418 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 58
Preparación de 2aa
3-(N-(3-(4-metoxicarbonil)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Este compuesto se preparó a partir de 2p y glutarato de monometilo por un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2r. MS m/e 432 (M-H)^{-}.
Ejemplo 59
Preparación de 2ab
3-(N-(3-(carboxi)propanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Se añadió anhídrido succínico (3,1 mg, 0,031 mmol) a una suspensión de hidrocloruro de 3-(aminometil)-5,7,8,9,
10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona (9,8 mg, 0,029 mmol) y NMM (9 ul, 0,082 mmol) en DMF (0,2 ml). El sólido se disolvió en no más de 30 min y luego se formó un precipitado. Después de 1 h, se añadió HCl 1 M. Se recogió el precipitado, se enjuagó con agua y luego se secó, obteniéndose 2ab (11,4 mg, rend. de 98%) como un sólido amarillo.
MS m/e 404 (M-H)^{-}.
Ejemplo 60
Preparación de 2ac
3-(N-(4-carboxi)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Preparada a partir de anhídrido glutárico por un procedimiento similar al descrito para 2ab. MS m/e 418(M-H)^{-}.
Ejemplo 61
Preparación de 2ad
3-(N-(3-Boc-aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Se añadió NMM (14 mg, 0,14 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona (2p, 15 mg, 0,045 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (18 mg, 0,082 mmol) en DMF (1 ml). Después de 2 h se filtró la mezcla y se añadió agua (5 ml). Se recogió el precipitado y se lavó con ácido cítrico al 3%, solución saturada de NaHCO_{3} y agua, luego se secó, obteniéndose el producto (12 mg, rend. de 67%) como un sólido de color oro-castaño. Este sólido se pudo purificar por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc), obteniéndose un sólido amarillo. RMN (CDCl_{3}) \delta 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,39 (quintete, 2H), 1,53 (s, 9H). MS m/e 404 (M-H)^{-}.
Ejemplo 62
Preparación de 2ae
A una suspensión de 5a (0,1 g, 0,36 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a 0ºC se añadió lentamente ácido clorosulfónico (0,05 g, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. El residuo se lavó sucesivamente con cloruro de metileno y éter. Luego se purificó por HPLC preparativa, obteniéndose 0,008 g de 2ae. El compuesto 2ae se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 4,89 min (ancha). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 355 (M-H).
Ejemplo 62a
Preparación de 2af
A una solución del Ejemplo 5a (26 mg, 0,10 mmol) en DMF (2 ml) se añadió N-clorosuccinimida (15 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y seguidamente se añadió a gotas agua (10 ml) al matraz de reacción. Se recogió por filtración a succión el precipitado resultante, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó hasta peso constante, obteniéndose 15 mg (52%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. MS m/e 295/297 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 62b
Preparación de 2ag
Una suspensión del Ejemplo 5c (305 mg, 1,06 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) se agitó a reflujo durante 72 h. El dioxano se eliminó por evaporación rotatoria y el producto se recogió por filtración a succión, se lavó con agua hasta neutralidad y se secó al aire hasta peso constante, obteniéndose 351 mg (97%) del compuesto del título como un sólido pardo-marrón claro. MS m/e 305 (M-H)^{+}.
Ejemplo 62c
Preparación de 2ah
A una solución del Ejemplo 2ag (75 mg, 0,25 mmol) en DMF (5 ml) y etanol (1 ml) se añadió una solución de (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexanos, 0,6 ml, 1,2 mmol). Después de agitar durante 4 h, se añadieron unas pocas gotas de ácido acético glacial, se eliminaron los disolventes en vacío y el residuo se puso en suspensión en agua (5 ml) y se liofilizó, obteniéndose 11 mg (91%) del compuesto del título como un sólido color canela-marrón claro. MS m/e 319 (M-H)^{+}.
Ejemplo 62d
Preparación de 2ai
A una solución del Ejemplo 2ag (20 mg, 0,065 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0,098 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 43 mg, 0,098 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, se añadió N,N-dimetiletilendiamina (9 mg, 0,098 mmol) y se continuó agitando durante 1-3 h, o hasta que el análisis por HPLC reveló que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla, obteniéndose un residuo oleoso que se lavó a fondo con éter, se disolvió en HCl 0,5 N (5 ml), se filtró para clarificar y se secó por liofilización, resultando 25 mg (93%) del compuesto del título. MS m/e 377 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62e
Preparación de 2aj
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 2ai. A partir de 2ag (20 mg, 0,l065 mmol) y 4-(2-aminoetil)morfolina (13 mg, 0,098 mmol) se obtuvieron 29 mg (97%) del compuesto del título. MS m/e 419 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62f
Preparación de 2ak
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 2ai, excepto que el producto se aisló por dilución de la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 ml) y lavando el precipitado resultante con acetato de etilo (2 x 5 ml) y éter (5 ml). A partir de 2ag (20 mg, 0,065 mmol) y morfolina (7 mg, 0,078 mml) se obtuvieron 4 mg (17%) del compuesto del título como un sólido de color castaño. MS m/e (M+H)^{+}.
Ejemplo 62g
Preparación de 2al
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para el compuesto 2ai, excepto que el producto se aisló evaporando la DMF, agitando el residuo con metanol (3 ml) y lavando el precipitado resultante con metanol al 50%/éter (5 ml) y éter (5 ml). A partir de 2ag (20 mg, 0,065 mmol) y 4-(N-metil-aminometil)piridina (12 mg, 0,098 mml), se obtuvieron 18 mg (67%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. MS m/e 414 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62h
Preparación de 2am
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para el compuesto 2ai, excepto que el producto se aisló evaporando la DMF, agitando el residuo con metanol al 50%/éter (2 ml) y lavando el precipitado resultante con éter (2 x 3 ml). A partir de 2ag (20 mg, 0,065 mml) y dihidrocloruro de N^{\Box}-metil-histamina (21 mg, 0,104 mmol), se obtuvieron 5 mg (19%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. MS m/e 414
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 62i
Preparación de 2an
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para 2ai. A partir de 2ag (20 mg, 0,065 mmol) y 2-(N-metilaminometil)piridina (13 mg, 0,104 mmol) se obtuvieron 27 mg (99%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. MS m/e 411 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62j
Preparación de 2ao
Una mezcla de 5-triisopropilsililoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol (0,4 g, 1 mmol) y maleimida (0,15 g, 1,6 mmol) en ácido acético se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con solución de NaHCO_{3} al 10% y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente de secado por filtración y se concentró el disolvente, obteniéndose 0,31 g. MS m/e 451 (M-H)^{+}. Se añadió al aducto de Diels-Alder (1,2 g, 2,6 mml) en HOAc (60 ml) H_{2}O_{2} al 30% (15 ml) y seguidamente se calentó a 50ºC durante 90 min. Se concentró la mezcla y luego se añadió agua, recogiéndose un sólido de color canela, 1,07 g. MS m/e 447 (M-H)^{+}. El carbazol anterior (0,3 g, 0,66 mmol) y TBAF (1,67 ml de una solución 1 M, 1,67 mmol) en CH_{2}CN (40 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose 0,13 g de 2ao. MS m/e 291 (M-H)^{+}.
Ejemplo 62k
Preparación de 2ap
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general descrito para 2ao o 1a a partir de 5-metoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol, obteniéndose 2ap. MS m/e 305 (M-H).
Ejemplo 62l
Preparación de 2aq
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general descrito para 2ao o 1a a partir de 5-etoxietoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol, obteniéndose 2aq. MS m/e 363 (M-H).
Ejemplo 62m
Preparación de 2ar
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general descrito para 2ao o 1a a partir de 5-dietilaminoetiloxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol, obteniéndose el compuesto del título. MS m/e 392 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62n
Preparación de 2as
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general descrito para 2ao o 1a a partir de 5-dimetilaminoetiloxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol, obteniéndose el compuesto del título. MS m/e 378 (M+H).
Ejemplo 62o
Preparación de 2at
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento descrito para 2ao o 1a a partir de 5-morfolinoetoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol, obteniéndose el compuesto del título. MS m/e 406 (M+H).
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Ejemplos 62p-62x
Datos para 2au-2bc
TABLA 9
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
62p 2au 333 (M-H)^{-}
62q 2av 303 (M+H)^{+}
62r 2aw 305 (M-H)^{-}
62s 2ax 319 (M-H)^{-}
62t 2ay 279 (M+H)^{+}
62u 2az 303 (M-H)^{-}
62v 2ba 361 (M-H)^{-}
62w 2bb 347 (M-H)^{-}
62x 2bc 314 (M-H)^{-}
Ejemplo 62y
Preparación de 2bd
Se siguió el procedimiento de carboxilación de Neubert y Fishel (Org. Synth. Col., vol 7, 420-424 (1990)). Se añadió cloruro de oxalilo (1,0 ml, 1,45 g, 11,4 mmol) a una suspensión en agitación de cloruro de aluminio (1,50 g, 11,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 20ºC. Después de 1 min, se añadió 1a (1,00 g, 3,62 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 min, luego se vertió en 20 g de hielo y agua (desprendimiento de gas) y se agitó durante 10 min. El precipitado se recogió por filtración en vacío y se lavó con agua, HCl 1 M y agua, luego se secó, obteniéndose 1,11 g (rend. de 95%) de 2bd en bruto contaminado con 17% de cetona dímera. Se obtuvo una muestra pura de 2bd por suspensión en solución acuosa diluida de Na_{2}CO_{3} y filtración, acidificando seguidamente con HCl. Después de varios días, el gel resultante dio un precipitado sólido que se recogió y secó. MS m/e 319 (M-H)^{-}. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,11 (1H, d), 9,48 (1H, s), 11,02 (1H, s), 12,27 (1H, s).
Ejemplos 62z-62ad
Datos para 2be-2bi
TABLA 10
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
62z 2bc 320 (M+H)^{+}
62aa 2bf 389 (M-H)^{-}
62ab 2bg 392 (M+H)^{+}
62ac 2bh 318 (M-H)^{-}
62ad 2bi 333 (M-H)^{-}
Ejemplo 62ae
Preparación de 2bj
Se añadió NaBH_{3}CN (60 mg, 0,95 mmol) a una solución de la sal hidrocloruro de 2p (300 mg, 0,88 mmol) y formaldehído acuoso (0,10 ml, 37%, 1,23 mmol) en agua (6 ml). Después de 2,5 h, la solución se basificó con solución saturada de Na_{2}CO_{3}. Se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 2bj (207 mg, rend. de 71%). MS m/z 334 (M+H)^{+}, 289 (M-Me_{2}N)^{+}. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 4,08 (2H, anc), 7,58 (2H, Abq), 8,82 (1H, s), 10,95 (1H, s), 12,01 (1H, s).
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Ejemplos 62af-62as
Procedimiento general para la preparación de 2bk-2bx
TABLA 11
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
62af 2bk 334 (M+H)^{+}
62ag 2bl 390 (M+H)^{+}
62ah 2bm 362 (M+H)^{+}
62ai 2bn 418 (M+H)^{+}
62aj 2bo 486 (M+H)^{+}
62ak 2bp 362 (M+H)^{+}
62al 2bq 396 (M+H)^{+}
62am 2br 348 (M+H)^{+}
62an 2bs 418 (M+H)^{+}
62ao 2bt 320 (M+H)^{+}
62ap 2bu 348 (M+H)^{+}
62aq 2bv 376 (M+H)^{+}
62ar 2bw 360 (M+H)^{+}
62as 2bx 374 (M+H)^{+}
Ejemplos 62at-62ba
Procedimiento general para la preparación de 2by-2cf
TABLA 12
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
62at 2by 416 (M+H)^{+}
62au 2bz 448 (M+H)^{+}
62av 2ca 475 (M-H)^{-}
62aw 2cb 377 (M-H)^{-}
62ax 2cc 482 (M-H)^{-}
62ay 2cd 444 (M-H)^{-}
62az 2ee 356 (M+Na)
62ba 2cf 336 (M+H)
Ejemplo 62bb
Procedimiento general para la preparación de 2cg
Se añadió cloruro de oxalilo (0,010 ml, 14,5 mg, 0,114 mmol) a 2bd en bruto (28 mg, 0,0875 mmol) en DMF (0,28 ml) a 0ºC. Después de 1 h, se eliminó el exceso de HCl con una corriente de nitrógeno y se añadió 2-(N,N-dimetilamino)etilamina (24 mg, 0,27 mmol). Después de 1 h se recogió el precipitado, se secó y se puso en suspensión en 0,5 ml de HCl 0,1 M. Se descartó el precipitado (constituido por cetona dímera del material de partida en bruto) y el material sobrenadante se liofilizó, obteniéndose el hidrocloruro de 2cg. MS m/z 391 (M+H)^{+}. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (2H, m), 2,88 (6H, d), 3,20 (2H, t), 3,27 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,71 (1H, s anc), 9,37 (1H, s), 9,65 (1H, s anc), 11,02 (1H, s), 12,24 (1H, s).
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Ejemplos 62bc-62ca
Procedimiento general para la preparación de 2ch-2df
TABLA 13
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
62bc 2ch 405 (M+H)
62bd 2ci 411 (M+H)
62be 2cj 414 (M+H)
62bf 2ck 451 (M+H)
62bg 2cl 411 (M+H)
62bh 2cm 431 (M+H)
62bi 2cn 433 (M+H)
62bj 2co 376 (M-H)
62bk 2cp 388 (M-H)
62bl 2cq 403 (M+H)
62bm 2cr 404 (M+H)
62bn 2cs 388 (M+H)
62bo 2ct 418 (M+H)
62bp 2cu 405 (M+H)
62bq 2cv 425 (M+H)
62br 2cw 439 (M+H)
62bs 2cx 425 (M+H)
62bt 2cy 431 (M+H)
62bu 2cz 392 (M+H)
62bv 2da 392 (M+H)
62bw 2db 446 (M+H)
62bx 2dc 408 (M+H)
62by 2dd 400 (M-H)
62bz 2de 333 (M-H)
62ca 2df 412 (M+H)
Ejemplo 63
Preparación de 3a
Se calentó a 70ºC en un tubo cerrado, durante 1 h, una mezcla de 2e (0,03 g, 0,08 mmol), tiourea (0,006 g, 0,08 mmol) y etanol (1 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y éter, respectivamente, y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,025 g de 3a. El compuesto 3a se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,68 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,50 (anc, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 375 (M+H).
Ejemplo 64
Preparación de 3b
Se calentó a 70ºC en un tubo cerrado, durante 1 h, una mezcla de 2e (0,05 g, 0,13 mmol), tioacetamida (0,01 g, 0,13 mmol) y etanol (1 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y éter, respectivamente, y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,025 g de 3b. El compuesto 3b se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,14 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 374 (M+H).
Ejemplo 65
Preparación de 3e
Se calentó a 70ºC durante 1 h en un tubo cerrado una mezcla de 2e (0,03 g, 0,07 mmol), Boc-L-tiocitrulina-OtBu (0,01 g, 0,13 mmol) y etanol (1 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,010 g de 3e. El compuesto 3e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,23 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (anc, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (anc, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (anc, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,70 (anc, 4H). MS m/e 646 (M+H).
Ejemplo 66
Preparación de 3c
Se agitó a temperatura ambiente durante 72 h una mezcla de 3b (0,051 g, 0,136 mmol), N-bromosuccinimida (0,027 g, 0,152 mmol) y DMF (3 ml), se vertió en MeOH frío (6 ml) y se filtró. El sólido precipitado se lavó varias veces con cantidades pequeñas de metanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,041 g de 3c. El compuesto 3c se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,90 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 452 (M+H para diferentes isótopos de bromo).
Ejemplo 67
Preparación de 3d
Se calentó a 70ºC durante la noche, en un tubo cerrado, una mezcla de 2f (0,1 g, 0,24 mmol), tiourea (0,03 g, 0,4 mmol) y etanol (3 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y éter y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,075 g de 3d. El compuesto 3d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 8,07 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (b, 2H), 7,70 (dd, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Ejemplo 68
Preparación de 3f
Se calentó a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de 3e (0,060 g, 0,093 mmol), ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (2 gotas). Se eliminó el exceso de reactivos y el residuo se trituró con acetato de etilo (5 ml), obteniéndose un sólido. La filtración y secado en alto vacío dio 0,048 g de 3f. El compuesto 3f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,64 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,70 (anc, 1H), 3,60 (anc, 4H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,70 (anc, 4H). MS m/e 389 (M+H).
Ejemplo 69
Preparación de 3g
Se agitó a 70ºC durante la noche, en un tubo cerrado, una mezcla de 2e (0,053 g, 0,133 mmol), 2-imino-4-tiobiuret (0,017 g, 0,144 mmol) y etanol (3 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,055 g de 3g. El compuesto 3g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 8,25 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,20 (anc, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 417 (M+H).
Ejemplo 70
Preparación de 3h
Se agitó a 75-80ºC durante 1 h, en un tubo cerrado, una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmol), metiltiourea (0,016 g, 0,133 mmol) y etanol (3 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,03 g de 3h. El compuesto 3h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,92 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,75 (anc, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Ejemplo 71
Preparación de 3i
Se calentó a 75-80ºC durante 1 h, en un tubo cerrado, una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmol), acetiltiourea (0,012 g, 0,133 mmol) y etanol (3 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,044 g de 3i. El compuesto 3i se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,57 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 2,10 (s, 1H). MS m/e 415 (M-H).
Ejemplo 72
Preparación de 3j
Se calentó a 75-80ºC durante 1 h, en un tubo cerrado, una mezcla de 2e (0,037 g, 0,093 mmol), N-benciloxitioglicinamida (0,028 g, 0,125 mmol) y etanol (3 ml). Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,029 g de 3j. El compuesto 3j se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,81 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (anc, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 545 (M+H).
Ejemplo 73
Preparación de 3k
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min una mezcla de 3j (0,06 g, 0,115 mmol) y HBr al 30% en HOAc (0,8 ml). Se eliminó el exceso de reactivo y el residuo se trituró con éter, obteniéndose 0,052 g de 3k. El compuesto 3k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,36 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,60 (anc, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (anc, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Ejemplo 74
Preparación de 3l
Se calentó a 60ºC durante 1,5 h, en un tubo cerrado, una mezcla de 2e (0,2 g, 5,037 mmol), acetilguanidina (0,153 g, 1,51 mmol) y DMF (3 ml),.se concentró en alto vacío y se trituró con agua, obteniéndose 0,189 g de un material en bruto. Este material se lavó con etanol caliente (3 x 75 ml) y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,039 g de 3l. El compuesto 3l se caracteriza como un sólido amorfo marrón. R_{f} 7,41 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,80 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 2,10 (s, 3H). MS m/e 400 (M+H).
Ejemplo 75
Preparación de 3m
A una mezcla de 3k (0,015 g, 0,032 mmol) y trietilamina (0,007 g, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,004 g, 0,035 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió en hielo-agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,005 g de 3m. El compuesto 3m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,95 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
Ejemplo 76
Preparación de 3n
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,007 g, 0,09 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió en hielo-agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,01 g de 3n. El compuesto 3n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,31 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,90 (s, 3H). MS m/e 453 (M+Na), 431 (M+H).
Ejemplo 77
Preparación de 3o
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,01 g, 0,094 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió isocianato de etilo (0,0066 g, 0,09 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió en hielo-agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,008 g de 3o. El compuesto 3o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,38 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (anc, 1H), 6,70 (anc, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,25 (m anc, 2H), 1,00 (t, 3H). MS m/e 482 (M+Na), 460 (M+H).
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Ejemplo 78
Preparación de 3p
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(t-butanosulfonil)tioacetamida (0,026 g, 0,132 mmol) y etanol (2 ml) se calentó a 75-80ºC durante la noche en un tubo cerrado. Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con acetato de etilo y éter y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,02 g de 3p. El compuesto 3p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,73 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,25 (m anc, 2H), 1,30 (s, 9H). MS m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
Ejemplo 79
Preparación de 3q
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(t-butoxicarbonil)tioacetamida (0,024 g, 0,137 mmol) y etanol (2 ml) se calentó durante la noche a 75-80ºC en un tubo cerrado. Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con acetato de etilo y éter y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,02 g de 3q. El compuesto 3q se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,73 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
Ejemplo 80
Preparación de 3r
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de isovalerilo (0,01 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,019 g de 3r. El compuesto 3r se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,25 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,20 (m, 3H), 2,00 (anc, 2H), 0,90 (d, 6H). MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Ejemplo 81
Preparación de 3s
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de propionilo (0,009 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,019 g de 3s. El compuesto 3s se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,97 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 4H), 1,00 (d, 3H). MS m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
Ejemplo 82
Preparación de 3t
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de isobutirilo (0,010 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,007 g de 3t. El compuesto 3t se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,52 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t anc, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,25 (m anc, 2H), 1,00 (d, 6H). MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Ejemplo 83
Preparación de 3u
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de butirilo (0,010 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,019 g de 3u. El compuesto 3u se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,64 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t anc, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H). MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Ejemplo 84
Preparación de 3v
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de valerilo (0,011 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,021 g de 3v. El compuesto 3v se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,40 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,70 (t, 3H). MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Ejemplo 85
Preparación de 3w
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,010 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,017 g de 3w. El compuesto 3w se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,34 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (t anc, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (anc, 4H). MS m/e 479 (M+Na), 457 (M+H).
Ejemplo 86
Preparación de 3x
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,012 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en un rotavap, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó, obteniéndose 0,016 g de 3x. El compuesto 3x se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,59 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t anc, 1H), 8, 00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (m anc, 2H), 1,80-1,30 (m, 8H). MS m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
Ejemplo 87
Preparación de 3y
Una mezcla de 2e (0,042 g, 0,106 mmol), 2-(t-butilcarboniloxi)tioacetamida (0,022 g, 0,126 mmol) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80ºC durante 2 h en un tubo cerrado. Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró y se lavó varias veces con etanol frío. La combinación de filtrado y aguas de lavado se concentró en alto vacío, obteniéndose 0,018 g de 3y. El compuesto 3y se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 15,67 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/e 472 (M-H).
Ejemplo 88
Preparación de 3z
Una mezcla de 2e (0,04 g, 0,1 mmol), 2-(t-metilsulfonil)tioacetamida (0,019 g, 0,12 mmol) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80ºC durante 2 h en un tubo cerrado. Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,033 g de 3z. El compuesto 3z se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,24 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (2 series de t, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 450 (M-H).
Ejemplo 89
Preparación de 3aa
Una mezcla de 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), isoxazol-5-tiocarboxamida (0,017 g, 0,1328 mmol) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80ºC durante 2 h en un tubo cerrado. Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,036 g de 3aa. El compuesto 3aa se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 13,7 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 series de anc, 4H), 2,25 (m anc, 2H) MS m/e 425 (M-H).
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Ejemplo 90
Preparación de 3ab
Una mezcla de 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), N-[3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il]tiourea (0,032 g, 0,134 mmol) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80ºC durante 2 h en un tubo cerrado. Al enfriar, apareció un precipitado que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,053 g de 3ab. El compuesto 3ab se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,88 min. El espectro de RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) es complejo. MS m/e 537 (M+H).
Ejemplo 91
Preparación de 4a
Una mezcla de 2e (0,042 g, 0,106 mmol), hidrocloruro del éster metílico de L-prolina (0,028 g, 0,169 mmol) y N-metilmorfolina (0,032 g, 0,32 mmol) en DMF seca (3 ml) se agitó a 60ºC durante 4 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El filtrado se sometió luego a extracción con acetato de etilo-THF (1:1, 2 x 20 ml). La combinación de capas orgánicas se secó (MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose un residuo que, al triturarlo con acetato de etilo (4 ml), dio 0,008 g de 4a. El compuesto 4a se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 8,82 min (ancha). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (q, 1H), 2,25 (m anc, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 4H). MS m/e 446 (M+H).
Ejemplo 92
Preparación de 4b
Una mezcla de 2e (0,1 g, 0,25 mmol), L-Pro-OtBu (0,048 g, 0,28 mmol) y trietilamina (0,028 g, 0,28 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 60ºC durante 1 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (4 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, respectivamente, y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,068 g de 4b. El compuesto 4b se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,73 min (ancha). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m anc, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). MS m/e 488 (M+H).
Ejemplo 93
Preparación de 4c
Una mezcla de 4b (0,063 g, 0,13 mmol) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el exceso de reactivo y el residuo se trituró con acetato de etilo, obteniéndose 0,05 g de 4c. El compuesto 4c se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,64 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,20 (anc, 1H), 3,50 (anc, 1H), 3,40-2,80 (m, 6H), 2,25 (m anc, 2H), 2,00 (m, 4H). MS m/e 432 (M+H).
Ejemplo 94
Preparación de 4d
Se agitó durante 5 min una mezcla de 2m (0,02 g, 0,053 mmol), NMM (0,01 g, 0,1 mmol), TBTU (0,034 g, 0,1 mmol) en DMF seca (2 ml). Se añadió al matraz de reacción una solución de H_{2}N(CH_{2})_{2}NHtBoc (0,01 g, 0,054 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se vertió en agua (5 ml) y se filtró. El residuo se lavó con volúmenes pequeños de agua y éter, respectivamente, y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,015 g de 4d. El compuesto 4d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,19 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (anc, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,70 (anc, 1H), 3,40-2,70 (una serie de m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (m anc, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/e 517 (M-H).
Ejemplo 95
Preparación de 4c
Una mezcla de 4d (0,012 g, 0,02 mmol) y HCl 4 N en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. El residuo se lavó con volúmenes pequeños de dioxano y éter y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,008 g de 4e. El compuesto 4e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,32 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (t anc, 1H), 8,00 (anc, 3H), 7,60 (d, 1H), 3,40-2,50 (una serie de m, 12H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 417 (M-H).
Ejemplo 96
Preparación de 4f
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito para 4d. De acuerdo con esto, la reacción entre 2m (0,05 g) y morfolina (0,015 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,012 g de 4f. El compuesto 4f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,84 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70-3,00 (una serie de m, 14H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 444
(M-H).
Ejemplo 97
Preparación de 4g
Este compuesto se preparó de la misma manera descrita para 4d. De acuerdo con esto, la reacción entre 2m (0,05 g) y etanolamina (0,011 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,027 g de 4g. El compuesto 4g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,62 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (anc, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,50-3,00 (una serie de m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 418 (M-H).
Ejemplo 98
Preparación de 4h
Este compuesto se preparó de la misma manera descrita para 4d. De acuerdo con esto, la reacción entre 2m (0,05 g) y L-Pro-OtBu (0,030 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,058 g de 4h. El compuesto 4h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,58 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 y 4,20 (2 series de m rotámero, 1H), 3,70-1,70 (una serie de m, 16H), 1,50 y 1,30 (2 series de s rotámero, 9H). MS m/e 528 (M-H).
Ejemplo 99
Preparación de 4i
Este compuesto se preparó de la misma manera descrita para 4d. De acuerdo con esto, la reacción entre 2m (0,05 g) y dietilamina (0,013 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,030 g de 4i. El compuesto 4i se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 9,95 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,00 (una serie de m, 10H), 2,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 y 1,00 (2 series de s rotámero, 6H). MS m/e 430 (M-H).
Ejemplo 100
Preparación de 4j
Una mezcla de 4h (0,05 g, 0,09 mmol), TFA, (1 ml) y H_{2}O (2 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se eliminó el exceso de reactivo y el residuo se trituró con metanol. Se filtró el precipitado sólido, se lavó con éter y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,017 g de 4j. El compuesto 4j se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,99 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 y 4,20 (2 series de m rotámero, 1H), 3,70-1,70 (2 series de m, 16H). MS m/e 427 (M-H).
Ejemplo 101
Preparación de 4k
A una suspensión de AlCl_{3} (0,8 g, 0006 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0ºC se añadió anhídrido 2,3-pirazindicarboxílico (0,49 g, 0,003 mol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió al matraz de reacción lentamente una suspensión de 1a (0,3 g, 0,0011 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml). Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC reveló la presencia de materiales de partida sin reaccionar. La mezcla de reacción se calentó luego a 80ºC durante 72 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, respectivamente, y se secó en vacío, obteniéndose 0,372 g de 4k. El compuesto 4k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,29 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 series de m, 4H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 425 (M-H).
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Ejemplo 102
Preparación de 4l
Una mezcla de 2m (0,05 g, 0,133 mmol), hidrazina (0,006 g) y etanol se calentó a 80ºC durante la noche en un tubo, se enfrió a 0ºC y se filtró. El residuo se lavó con etanol frío y éter, respectivamente, y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,023 g de 4l. El compuesto 4l se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 8,03 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (3 series de t, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 371 (M-H).
Ejemplo 103
Preparación de 4m
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 4l. De acuerdo con ello, la reacción entre 2m (0,05 g) y metilhidrazina (0,012 g) en etanol dio 0,017 g de 4m. El compuesto 4m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,21 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,10 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 385 (M-H).
Ejemplo 104
Preparación de 4n
A una suspensión de AlCl_{3} (0,667 g, 0005 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0ºC se añadió anhídrido glutárico (0,57 g, 0,005 mol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió al matraz de reacción lentamente una suspensión de 1a (0,276 g, 0,001 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml). Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC reveló la presencia de materiales de partida sin reaccionar. La mezcla de reacción se calentó luego a 80ºC durante 24 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, respectivamente, y se secó en vacío, obteniéndose 0,243 g de 4n. El compuesto 4n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 8,84 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,25 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,25 (m anc, 2H), 2,00 (m, 2H). MS m/e 389 (M-H).
Ejemplo 105
Preparación de 4o
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 4d. De acuerdo con ello, la reacción entre 2m (0,03 g) y L-Pro-NH_{2} (0,016 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,007 g de 4o. El compuesto 4o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,61 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,40 y 4,20 (2 series de m rotámero, 1H), 3,70-2,50 (una serie de m, 10H), 2,25 (m anc, 2H), 1,80 (m, 4H). MS m/e 471 (M-H).
Ejemplo 106
Preparación de 4p
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 4d. De acuerdo con ello, la reacción entre 2m (0,03 g) y piperidina (0,009 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,011 g de 4p. El compuesto 4p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,61 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m anc, 2H), 1,60 (m anc, 2H). MS m/e 442 (M-H).
Ejemplo 107
Preparación de 4q
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 4d. De acuerdo con ello, la reacción entre 2m (0,1 g) y 4-t-butoxi-carbonilpiperizina (0,1 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,112 g de 4q. El compuesto 4q se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 11,87 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-2,70 (una serie de m, 16H), 2,25 (m anc, 2H), 1,40 (m anc, 2H). MS m/e 543 (M-H).
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Ejemplo 108
Preparación de 4r
Una mezcla de 4q (0,1 g, 0,184 mmol) y HCl 4N en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. El residuo se lavó con cantidades pequeñas de dioxano y éter y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,071 g de 4r. El compuesto 4r se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,68 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (dos series de ancho, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70-2,80 (una serie de m, 16H), 2,25 (m anc, 2H). MS m/e 443 (M-H).
Ejemplo 109
Preparación de 4s
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 4d. De acuerdo con ello, la reacción entre 2m (0,05 g) y heptametilenimina (0,02 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,037 g de 4s. El compuesto 4s se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 12,95 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m anc, 2H), 1,80 (m anc, 2H), 1,60 (2 series de m, 8H). MS m/e 470 (M-H).
Ejemplo 110
Preparación de 4t
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 4d. De acuerdo con ello, la reacción entre 2m (0,05 g) y pirrolidina (0,013 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF dio 0,033 g de 4t. El compuesto 4t se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 10,18 min. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m anc, 2H), 1,80 (2 series de m, 4H), MS m/e 428 (M-H).
Ejemplo 111
Preparación de los precursores para 5a
5-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo y 4-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo
Se calentaron a 180ºC bajo nitrógeno durante 30 min 2-(ciclopenten-1-il)indol (13,6 g, 74 mmol), cis-3-cianoacrilato de etilo (17,8 g, 142 mmol) y BHT (70 mg). Se eliminaron los volátiles por destilación en tubo de bolas a 110ºC y 0,8 mm, obteniéndose 19,7 g de un alquitrán de color ámbar-marrón. La adición de éter (50 ml) dio un precipitado de un isómero individual de 4-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo cristalino blanco (1,89 g, rend. de 8,2%). p.f. 192-195ºC. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,30 (q, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,3-1,4 (m, 6H), 1,34 (t, 3H). Análisis: calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O_{2}: C 74,00; H 6,54; N 9,08. Hallado: C 73,84; H 6,53; N 9,03.
El filtrado se cromatografió sobre 500 g de gel de sílice (éter-hexanos, 50:50 a 60:40), obteniéndose 6,4 g (rend. de 28%) de 5-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo diastereómero como un vidrio amarillo, del que se pudo obtener un isómero individual cristalino (1,07 g, rend. de 4,7%) por precipitación de éter (20 ml): p.f. 164-167ºC. MS m/e 309 (M+H)^{+}. RMN (CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,02 (q, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,1 (m, 3H), 1,9-1,4 (m, 7H), 1,39 (t, 3H). Análisis: calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O_{2}\cdot0,3Et_{2}O: C 73,39; H 7,01; N 8,47. Hallado: C 73,43; H 6,54;
N 8,04.
Una elución posterior (éter-hexanos 60:40) dio más de 1,5 g (6,6%) de 4-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo diastereómero. MS m/e 309 (M+H)^{+}.
Ejemplo 112
Preparación de precursor para 5a
5-ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió DDQ (1,35 g, 5,95 mmol) a una solución de 5-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato (820 mg, 2,66 mmol) en tolueno (12 ml). La solución se coloreó inmediatamente en marrón oscuro y se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 20ºC durante la noche y se filtró. El precipitado se lavó dos veces con hexanos, obteniéndose 2,04 g de un sólido verde claro. Éste se puso en suspensión en metanol (8 ml), se filtró y el precipitado se lavó con metanol (3 ml, en porciones) y éter, obteniéndose 603 mg (rend. de 73%) de producto como un sólido de color verde claro. p.f. 233-234ºC. RMN (CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,52 (q, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,31 (quintete, 2H), 1,51 (t, 3H). Análisis: calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot 0,2H_{2}O: C 74,11; H 5,37; N 9,10. Hallado: C 74,03; H 5,06; N 9,04.
Ejemplo 113
Preparación de 5a
5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se hidrogenó 5-ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo (950 mg) en DMF (60 ml) a 3,9 kg/cm^{2} sobre níquel Raney W2 durante 2 semanas. Durante la hidrogenación, hasta que se consumió el material de partida, se añadió en porciones un total de 15 g de níquel Raney. El catalizador se eliminó por filtración y la DMF se evaporó en vacío. El residuo sólido se sometió a reflujo durante 10 min con 30 ml de agua y se enfrió. El precipitado se lavó con 5 ml de acetona, obteniéndose el producto (640 mg, rend. de 78%) como un sólido blanco. p.f.326-327ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,6 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,26 (quintete, 2H). Análisis: calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O: C 77,84; H 5,38; N 10,68. Hallado: C 77,35; H 5,36; N 10,57.
Ejemplo 114
Preparación de 5b
3-bromo-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se añadió N-Bromosuccinimida (190 mg, 1,07 mmol) a 5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (250 mg, 0,954 mmol) disuelta en DMF (7,5 ml). Después de 24 h, se evaporó el disolvente y el residuo se mantuvo a reflujo con agua (5 ml) durante 5 min. Después de enfriar a 20ºC, se recogió el precipitado, obteniéndose el producto (328 mg, rend. de 100%) como un sólido amarillo. p.f. \approx 350ºC (desc.). MS m/e 341, 343 (M+H)^{+}. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (ABq, 2H), 4,80 s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,30 (quintete, 2H). Análisis: calculado para C_{17}H_{13}N_{2}OBr\cdot0,75H_{2}O: C 57,56; H 4,12; N 7,90. Hallado: C 57,55; H 3,89; N 8,08.
Ejemplo 115
Preparación de 5c
3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 0,061 mmol) bajo nitrógeno a una mezcla de 3-bromo-5,7,8,9,
10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (140 mg, 0,42 mmol) y Zn(CN)_{2} (100 mg, 0,85 mmol) en suspensión en DMF (2 ml). (Véase D.M. Tschaen, R. Desmond, A.O. King, M.C. Fortin, B. Pipik, S. King y T.R. Verhoeven, Synth. Commun. 1994, 24, 887). La mezcla se calentó a 125ºC durante 2 h, se enfrió a 20ºC, luego se filtró a través de una mezcla de tierra de diatomeas y gel de sílice. El filtrado se diluyó con 3 volúmenes de agua. Se recogió el precipitado y se trituró dos veces con éter, obteniéndose el producto (116 mg, rend. de 99%) como un sólido amarillo. p.f. 369-370ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (quintete, 2H). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
Ejemplo 116
Preparación de 5d
3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
(95 mg, 0,3 mmol) disuelta en DMF (3 ml) se hidrogenó durante 20 h a 3,9 kg/cm^{2} sobre níquel Raney W2 (310 mg) recientemente preparado (R. Mozingo, Org. Synth. Col. 1955, 3, 181-183). Se eliminó el catalizador y se evaporó el disolvente, quedando un residuo que se puso en suspensión en agua, obteniéndose el producto en bruto (58 mg, rend. de 60%). RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (ABq, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,25 (quintete, 2H). MS m/e 275 (M+H-NH_{3})^{+}, 292 (M+H)^{+}. Una porción del producto en bruto (12 mg) se agitó con HCl 0,1 M (120 ml) y el filtrado se liofilizó, obteniéndose la sal hidrocloruro (9 mg).
Ejemplo 117
Preparación de 5c
3-metil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se añadió bajo nitrógeno tetraquis(trifenilfosfina)paladio (14 mg, 0,012 mmol) a una mezcla de 3-bromo-
5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona 59 mg, 0,17 mmol) y tetrametilestaño (38 mg,
0,20 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se calentó a 140ºC durante 4 h, se enfrió a 20ºC, luego se filtró a través de una mezcla de tierra de diatomeas y gel de sílice. Se evaporó el disolvente del filtrado y el producto, un sólido amarillo, se aisló por cromatografía (EtOAc-EtOH, 75:25). MS m/e 277 (M+H)^{+}.
Ejemplo 118
Preparación de 5f
3-[(bis(t-butoxicarbonil)-L-lisil)aminometil]-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se añadió la sal di(BOC)-L-lisina diciclohexilamina (70 mg, 0,133 mmol), hidrato de HOBT (15 mg, 0,098 mmol) y reactivo BOP (60 mg, 0,136 mmol) a 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (25 mg, 0,0859 mmol) disuelta en DMF (0,6 ml). Después de 5 h, se añadió agua (2,5 ml). El precipitado se puso en suspensión en acetato de etilo (10 ml) y el filtrado resultante se lavó con HCl 1M, agua y solución saturada de Na_{2}CO_{3}, luego con solución saturada de NaCl. Por evaporación del disolvente y seguidamente cromatografía (EtOAc-EtOH 100:0 a 95:5) se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro (12 mg, rend. de 22%). MS m/e 620
(m+H)^{+}.
Ejemplo 119
Preparación de 5g
Dihidrocloruro de 3-(L-lisilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se hidrolizaron los grupos BOC de 5f con HCl 2 M en dioxano, obteniéndose el producto como un sólido de color beige (rend. de 97%). RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,67 (s, 1H), 9,70 (t, 1H), 8,45 (s anc, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s anc, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (quintete, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). MS m/e 420 (M+H)^{+}.
Ejemplo 120
Preparación de 6a
5,6,7,10-tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Preparada a partir de 2-vinilindol (U. Pindur y M. Eitel, Helv. Chim. Acta. 1988, 71, 1660; M. Eitel y U. Pindur, Synthesis 1989, 364-367) por un procedimiento similar al indicado para la síntesis de 1a. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,10 (s anc, 1H), 11,15 (s anc, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, 1H). MS m/e 237 (M+H)^{+}.
Ejemplo 121
Preparación de 6b
8,9-dimetil-5,7-dihidropirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(10H)-diona
Se mezcló con maleimida (97 mg, 1,0 mmol) 2-(but-2-en-2-il)indol (87 mg, 0,51 mmol) preparado de acuerdo con M. Eitel y U. Pindur, Synthesis, 1989, 364-367, y se calentó a 190-200ºC durante 0,5 h en un tubo cerrado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se lavó con agua caliente (10 x 5 ml), obteniéndose el aducto de Diels-Alder (91 mg, 68%, MS m/e 267 (M-H)^{-}). El aducto se secó en vacío durante 3 h y se añadió a la solución de DDQ (2,5 equiv) en 5 ml de tolueno. La solución de color marrón oscuro se agitó a 40ºC durante 7 h y a 20ºC durante la noche, luego se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (5 x 5 ml), agua, solución saturada de NaCl y se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se trituró con EtOAc, resultando 17 mg (28%) del producto como un sólido amarillo. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,72 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). MS m/e 263 (M-H)^{-}.
Ejemplo 122
Preparación de 6e
Este compuesto se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento empleado para 1k, pero usando como material de partida 2a. El compuesto 6e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 6,77 min. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (anc, 3H), 8,00 (anc, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (anc, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (anc, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00-1,70 (una serie de m, 6H). MS m/e 483 y 485 (M+2H para isótopos de bromo).
\newpage
Ejemplo 123
Preparación de 6f
Este compuesto se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento empleado para 1k, pero usando como material de partida 2b. El compuesto 6f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,13 min. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (anc, 3H), 8,00 (anc, 3H), 7,70 (dd, 1H), 5,00 (anc, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (anc, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 series de anc, 2H), 1,50 (m anc, 4H). MS m/e 439 y 441 (M+2H, para isótopos de cloro).
Ejemplo 124
Preparación de 6g
Este compuesto se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento empleado para 1k, pero usando como material de partida 2c. El compuesto 6g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. R_{f} 7,72 min. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (anc, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,00 (anc, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (anc, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 series de anc, 2H), 1,50 (m anc, 4H). MS m/e 423 (M+2H).
Ejemplo 125
Preparación de 6h
6-formil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona
Se agitaron durante 30 min POCl_{3} (65,8 mg, 0,43 mmol) y DMF (200 ul, 2,59 mmol) y se añadieron a 5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (39 mg, 0,15 mmol) en suspensión en DMF (200 ul). Después de agitar durante 1 h a 20ºC y 1 h a 60ºC, se añadieron 4 ml de agua. Se recogió el precipitado (36 mg) y se mantuvo a a reflujo con acetona (40 ml). La evaporación del filtrado dio el producto (18 mg, rend. de 42%) como un sólido marrón-amarillo. p.f. >300ºC. MS m/e 289 (M-H). RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,6 (s anc, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 126
Preparación de 6i
Dihidrocloruro de 3-bromo-11-L-lisil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-(6H)-ona
El derivado de bis(t-butoxicarbonil)lisilo se preparó a partir de 5b como se ha descrito para 1k y se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 75:25), obteniéndose un vidrio amarillo anaranjado. Los grupos BOC se hidrolizaron por tratamiento con HCl 2M en dioxano durante 2,5 h, obteniéndose el producto como un sólido de color castaño. R_{f} 8,43 min. MS m/e 469 y 471 (M+H)^{+}, 341 y 343 (M+H-lisilo)^{+}.
Ejemplo 127
Preparación de 6j
Dihidrocloruro de 3-ciano-11-L-lisil-lisil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-(6H)-ona
El derivado de bis(t-butoxicarbonil)lisilo se preparó a partir de 5c como se ha descrito para 1k. Los grupos BOC se hidrolizaron por tratamiento con HCl 2M en dioxano durante 2,5 h, obteniéndose el producto. R_{f} 7,40 min. MS m/e 416 (M+H)^{+}, 310 (M+H-lisilo)^{+}
Ejemplos 127a-127f
Datos para 6k-6p
TABLA 14
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
127a 6k 325(M-H,+Na)
127b 6l 275(M-CH_{2}OH)
127c 6m 334(M+H^{+})
127d 6n 290(M-H)^{-}
127e 6o 321(M-H)
127f 6p 364(M+H)^{+} 
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Ejemplo 128
Preparación del precursor de 8b
2-(ciclopenten-1-il)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)pirrol
Se utilizó una modificación de un procedimiento dado a conocer antes (M. Tashiro, Y. Yiru y O. Tsuge, Heterocycles, 1974, 2, 575-584). Se calentó a 145ºC durante 5 h pirrol (20 mg, 300 mmol) y 1-(ciclopenten-1-il)pirrolidina (20 mg, 150 mmol, preparada recientemente a partir de ciclopentanona y pirrolidina según ha descrito M.E. Kuehne, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 81, 5400-5404). Se eliminaron por destilación a 40-45ºC y 12 mm de Hg los componentes volátiles; luego el destiló el producto a 100-140ºC y 1 mm de Hg en un tubo de bolas, obteniéndose 12,9 g (65%) de una mezcla 2:1 de los isómeros 2- y 3-. Las muestras analíticas se obtuvieron por cromatografía (hexanos-éter 90:10 a 85:15).
2-(ciclopenten-1-il)pirrol: sólido blanco (se ennegrece al aire). p.f. 68-71ºC. RMN (CDCl_{3}) \delta 8,24 (s anc, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,99 (quintete, 2H). Análisis: calculado para C_{9}H_{11}N\cdot0,2H_{2}O: C 79,02; H 8,40; N 10,4. Hallado: C 79,00; H 8,12; N 10,09.
3-(ciclopenten-1-il)pirrol: aceite de color amarillo claro (se ennegrece rápidamente al aire). RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s anc, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,99 (quintete, 2H).
Ejemplo 129
Preparación de precursores de 8b
2-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)-pirrol
Se enjuagó hidruro sódico (7,0 g, al 60% en aceite mineral, 176 mmol) con hexano, se puso en suspensión en éter (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de triisopropilo (23,3 g, 121 mmol), una mezcla 2:1 de 2-(ciclopenten-1-il)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)pirrol (3,0 g, 22,5 mmol) y DMF (2 ml). La mezcla se agitó debajo de un condensador de reflujo. Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo-agua, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó y se concentró, obteniéndose los derivados de triisopropilsililo (35,0 g, rend. en bruto 104%). Isómero 2: RMN (CDCl_{3}) \delta 6,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,94 (quintete, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,11 (d, 18H). Isómero 3: RMN conforme al dado por A.P. Kozikowski y X.M. Cheng, J. Org. Chem. 1984, 49, 3239-3240.
Ejemplo 130
Preparación de precursor de 8b
1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dimetilo
Se calentó a 110ºC durante 22 h una mezcla 2:1 de 2-(ciclopent-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopent-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol (6,2 g, 21,4 mmol) y acetilendicarboxilato de dimetilo (6,2 g, 43,7 mmol). Se añadió más acetilendicarboxilato de dimetilo (6,2 g, 43,7 mmol) y se continuó el calentamiento durante más de 6 h. El aceite resultante, de color naranja-canela, se disolvió en éter (25 ml) y luego se trató con hexanos (50 ml). Se repitió el mismo procedimiento 3 veces más con el precipitado. Las fracciones solubles en éter-hexano combinadas se evaporaron en vacío, luego se calentaron en vacío para eliminar el exceso de acetilendicarboxilato de dimetilo. Se cromatografió (hexanos:éter 75:25) el residuo (3,3 g), obteniéndose 490 mg (rend. de 5,3%) de producto como un aceite amarillo claro. Se obtuvo el mismo producto con un rendimiento de 10% a partir de 2-(ciclopent-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol puro. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,11 (t, 3H), 2,09 (quintete, 2H), 1,70 (septete, 3H), 1,14 (d, 18H). MS m/e 430 (M+H)^{+}. Análisis: calculado para C_{24}H_{35}NO_{4}Si\cdot0,5H_{2}O: C 65,71; H 8,27; N 3,19. Hallado: C 65,51; H 8,14; N 2,83.
Ejemplo 131
Preparación de precursor de 8b
1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo
Se calentó bajo nitrógeno a 150ºC durante 64 h una mezcla 2:1 de 2-(ciclopent-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopent-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol (1,16 g, 4,01 mmol) y fumarato de dietilo (0,75 g, 4,36 mmol), obteniéndose el aducto de Diels-Alder como un aceite de color ámbar. El aducto de Diels-Alder puro se pudo aislar por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-éter 90:10). RMN (CDCl_{3}) \delta 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septete, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)^{+}. Se añadió DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) en tres porciones a una solución en benceno (16 ml) a 50ºC del aducto de Diels-Alder en bruto hasta que no quedaba material de partida (según TLC y RMN). Después de 8 h, se filtró la mezcla a través de Celita®. El precipitado se lavó con benceno y se evaporó el filtrado, obteniéndose 1,52 g de un sólido negro. Éste se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos-éter 15:85 a 20:80), obteniéndose el producto (380 mg, rend. de 21%, rend. de 35% a partir del isómero 2-) como un aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (quintete, 2H), 1,67 (septete, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)^{+}.
Ejemplo 132
Preparación de precursor de 8b
1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato
Una mezcla de 1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo (400 mg, 0,875 mmol) y NaOH 10 M (0,4 ml) en etanol (5 ml) se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. Se evaporó el disolvente y el residuo marrón se disolvió en agua y se sometió tres veces a extracción con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl y se sometió tres veces a extracción con EtOAc, y la combinación de extractos orgánicos se secó sobre MgSO_{4}, obteniéndose el producto en bruto (205 mg, 96%) como un sólido marón. p.f. 311-312ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,55 (s anc, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (quintete, 2H). Análisis: calculado para C_{13}H_{11}NO_{4}: C 63,67; H 4,52; N 5,71. Hallado: C 63,15; H 4,46; N 5,39. La hidrólisis del éster dimetílico con NaOH en metanol a reflujo durante 3 días dio el mismo producto.
Ejemplo 133
Preparación de precursor de 8b
Anhídrido 1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxílico
Se calentó a 73ºC durante 1 h una suspensión del diácido (184 mg) en anhídrico acético (3 ml), luego se enfrió a 0ºC. Se recogió el precipitado y se lavó con 2 ml de éter, obteniéndose el producto como un sólido amarillo (112 mg, 66%). p.f. 320ºC (sublima). RMN (CD_{3}COCD_{3}) \delta 7,80 (d, 1H), 6,94 d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,38 (quintete, 2H).
Ejemplo 134
Preparación de precursor de 8b
1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo
Se calentó bajo nitrógeno a 150ºC durante 64 h una mezcla 2:1 de 2-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)-pirrol (1,16 g, 4,01 mmol) y fumarato de dietilo (0,75 g, 4,36 mmol), obteniéndose el aducto de Diels-Alder en bruto como un aceite de color ámbar. El aducto de Diels-Alder puro se pudo aislar por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-éter 90:10). RMN (CDCl_{3}) \delta 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septete, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)^{+}. Se añadió DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) en tres porciones a una solución en benceno (16 ml) del aducto de Diels-Alder en bruto a 50ºC hasta que no quedó material de partida (según TLC y RMN). Después de 8 h, se filtró la mezcla a través de Celita®. El precipitado se lavó con benceno y se evaporó el filtrado, obteniéndose 1,52 g de un sólido negro. Éste se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos-éter 15:85 a 20:80), obteniéndose el producto (380 mg, rend. de 21%, rend. de 35% a partir del isómero 2-) como un aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (quintete, 2H), 1,67 (septete, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)^{+}.
Ejemplo 135
Preparación de precursor de 8b
1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato
Una mezcla de 1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo (400 mg, 0,875 mmol) y NaOH 10 M (0,4 ml) en etanol (5 ml) se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. Se evaporó el disolvente, se disolvió en agua el residuo marrón y se sometió tres veces a extracción con éter. Se acidificó con HCl la capa acuosa y se sometió tres veces a extracción con EtOAc, se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se secó sobre MgSO_{4}, obteniéndose el producto en bruto (205 mg, 96%) como un sólido marrón. p.f. 311-312ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,55 (s anc, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (quintete, 2H). Análisis: calculado para C_{13}H_{11}NO_{4}: C 63,67; H 4,52; N 5,71. Hallado: C 63,15; H 4,46; N 5,39. La hidrólisis del éster dimetílico con NaOH en metanol a reflujo durante 3 días dio el mismo producto.
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Ejemplo 136
Preparación de 8b
1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato imida
Una mezcla de hexametildisilazano (1,38 ml, 1,06 g, 6,56 mmol) y metanol (0,135 ml, 107 mg, 3,33 mmol) se añadió al anhídrido 1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxílico disuelto en DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 73ºC durante 4 h, luego se enfrió. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con HCl diluido. Se recogió el precipitado y se lavó con EtOAc, obteniéndose el producto (132 mg, rend. de 88%) como un sólido amarillo. p.f.>350ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,81 (s anc, 1H), 10,71 (s anc, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (quintete, 2H). MS m/e 225 (M+H)^{-}. Análisis: calculado para C_{13}H_{10}N_{2}O_{2}\cdot0,2H_{2}O: C 67,94; H 4,46; N 12,19. Hallado: C 67,81; H 4,50; N 12,04.
Ejemplo 137
Preparación de 8c
3-bromo-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato imida
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio (60 mg, 0,187 mmol) a una suspensión de 1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato imida (40 mg, 0,177 mmol) en DMF (0,9 ml). Después de 50 min, se añadió agua (3,5 ml). Se recogió el precipitado, se enjuagó con agua y se secó, obteniéndose el producto (54 mg, rend. de 100%) como un sólido amarillo. p.f. >350ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,18 (s anc, 1H), 10,71 (s anc, 1H), 7,83 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (quintete, 2H). MS m/e 303 y 305 (M-H)^{-}. Análisis: calculado para C_{13}H_{9}N_{2}O_{2}Br: C 51,17; H 2,97; N 2,97; Br 26,19. Hallado: C 50,91; H 3,19; N 8,99; Br 26,40.
Ejemplo 138
Preparación de 8d
3-ciano-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato imida
Una mezcla de 3-bromo-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato imida (36 mg) y CuCN (31 mg) en DMF (0,4 ml) se calentó a 195ºC durante 4 h, luego se enfrió a 20ºC. El precipitado gris que contenía el producto y sales de cobre se cromatografió sobre gel de sílice (2 x 0,5 cm) con DMF. El eluyente evaporado se hizo hervir con agua durante 5 min y se recogió el precipitado de color oro. Se obtuvieron 8 mg, rend. de 27%. p.f. >350ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,86 (s anc, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,24 (quintete, 2H). MS m/e 250 (M-H)^{+}.
Se eluyó con DMSO producto adicional. Análisis: calculado para C_{14}H_{9}N_{3}O_{2}\cdot1,2H_{2}O: C 61,63; H 4,21; N 15,40. Hallado: C 61,33; H 3,60; N 14,93.
Ejemplo 139
Preparación de 8c
Hidrazida de 1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato
Se mantuvieron a reflujo en etanol (0,6 ml) durante 24 h 1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (34 mg, 0,079 mmol) e hidrato de hidrazina (83 mg, 1,23 mmol). Después de evaporar el disolvente, el residuo se puso en suspensión en EtOAc, se enjuagó con agua, HCl 1 M y solución saturada de NaCl, luego se secó. Se evaporó el disolvente y el residuo se puso en suspensión en cloroformo, obteniéndose un precipitado del producto (2 mg, rend. de 10%). p.f. >250ºC. RMN (acetona-d_{6}) \delta 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,19 (t, 3H), 2,86 (s anc, 2H), 2,23 (quintete, 2H). MS m/e 242 (M+H)^{+}.
Ejemplos 139a-139b
Datos de 8f-8g
Ejemplo Compuesto Espectro de masas m/e
139 8f 383,385,387 (M-H)^{-}
139b 8g 250 (M-H)^{-} 
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Ejemplo 139c
Preparación de 8h
Se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 1,5 h una mezcla de 2-(1-ciclopentenil)-1-azaindol (500 mg, 2,72 mmol), maleimida (527 mg, 5,44 mmol) y YbBr_{3} (113 mg) en tolueno (10 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogió el producto, se lavó con metanol y se secó, obteniéndose 420 mg (55%). MS m/e 380 (M-1). El intermedio tetrahidrocarbazol (20 mg, 0,07 mmol) se puso en suspensión en ácido acético, se añadió DDQ (80 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se mantuvo a 55ºC durante 12 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo se trituró con MeOH y se recogió el producto, obteniéndose 16 mg (84%) de 8h como un sólido rojizo. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,28 (m anc, 2H). MS m/e 276 (M-H).
Ejemplo 139d
Preparación de 8i
Se calentó una mezcla del compuesto 8h (200 mg) y CH_{3}I (2 ml) en DMF (10 ml) en un tubo de reacción a 110ºC durante 3 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el producto se precipitó añadiendo Et_{2}O, se recogió y se secó, obteniéndose 300 mg de 8i (rend. de 100%). MS m/e 294 (M+H).
Ejemplo 139e
Preparación de 8j
A una solución del Ejemplo 1 (100 mg, 0,36 mmol) en THF (10 ml) se añadió BH_{3}-THF (1 ml de solución 1 molar) y seguidamente se calentó durante 2 h a 60ºC. Se añadieron 2 ml más de BH_{3}-THF y se continuó el calentamiento durante 12 horas. La solución se concentró a presión reducida, obteniéndose un sólido. Se añadió HCl 2N al residuo y se agitó durante 2 h. Se recogió el producto y se secó, obteniéndose 35 mg (39%) de un sólido blanco. MS m/e 249 (M+H).
Ejemplo 139f
Preparación de 8k
El compuesto 8k se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 139c, obteniéndose el compuesto del título. Ms m/e 301 (M+H).
Ejemplo 140
Preparación de precursor de 11a
4-ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió DDQ (39 mg, 0,17 mmol, 220% en moles) a una solución de 4-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo (24 mg, 0,078 mol) en tolueno (12 ml). La solución tomó inmediatamente un color marrón oscuro y se agitó a 20ºC durante 1,5 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se enjuagó con ácido ascórbico acuoso diluido y dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}. La evaporación del disolvente dio el producto en bruto (21 mg), que se recristalizó en EtOAc, obteniéndose el producto (21 mg, rend. de 38%) como un sólido beige. p.f. 229-231ºC. RMN (CDCl_{3}) \delta 8,28 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,36 (quintete, 2H), 1,54 (t, 3H).
Ejemplo 141
Preparación de 11a
5,7,8,9,10,11--hexahidrociclopenta[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H)-ona
Se hidrogenó 4-ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo (14 mg) en DMF (1,6 ml) a 3,9 kg/cm^{2} sobre níquel Raney W2 (150 mg) durante 2,5 días. Se eliminó por filtración el catalizador y la DMF se evaporó en vacío, obteniéndose el producto (12 mg, rend. de 100%) como cristales de color marrón claro. Se recristalizó una muestra en DMF, se mantuvo a ebullición con etanol, se enfrió y se filtró, obteniéndose el producto como un sólido blancuzco. p.f. >300ºC. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,45 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,47 (s, 1H); 7,51 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,30 (quintete, 2H). Análisis: calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O: C 77,84; H 5,38; N 10,68. Hallado: C 77,40; H 5,66; N 10,49.
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Ejemplo 142
Preparación de 11b
5,7,9,10,11,12-hexahidrociclohexano[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(8H)-diona
Preparada a partir de 2-(ciclohexen-1-il)indol por un procedimiento similar al dado para la síntesis de 5a. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,73 (s anc, 1H), 10,90 (s anc, 1H), 8,77 (d, 1H); 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,90 (m, 2H). MS m/e 289 (M-H)^{-}.
Ejemplo 143
Preparación de 11c
9-etil-8-propil-5,7-dihidropirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(10H)-diona
Preparada a partir de 2-(hept-3-en-3-il)indol de acuerdo con el procedimiento general descrito para la síntesis de 8,9-dimetil-5,6,7,10-tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. Purificada por TLC (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}), se obtuvieron 38 mg (40%) de producto. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,77 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,77 (d, 1H); 7,58 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). MS m/e 305 (M-H)^{-}.
Ejemplo 144
Preparación de 11d
El compuesto 11d se preparó a partir de 2-(ciclohexen-1-il)-1-metilindol por un procedimiento similar al dado para la síntesis de 1a. p.f. 242ºC. MS m/e 303 (M-H)^{-}.
Ejemplo 145
Preparación de 11f
5,7,10,11-tetrahidrofuran[a-3,2]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(9H)-diona
Preparada a partir de 2-(2,3-dihidrofuran-4-il)indol de acuerdo con el procedimiento general descrito para la síntesis de 8,9-dimetil-5,6,7,10-tetra-hidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. Purificada por TLC preparativa (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}), se obtuvieron 0,15 mg (aprox. 1%) de producto. RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) \delta 9,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,30 (m, 2H). MS m/e 277 (M-H)^{-}.
Ejemplo 146
Preparación de 11g
5,7-dihidrofuran[a-3,2]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(11H)-diona
Preparada a partir de 2-(furan-3-il)indol de acuerdo con el procedimiento general descrito para la síntesis de 8,9-dimetil-5,6,7,10-tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. Se purificó por TLC (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 0,57 mg (aprox. 1%) del producto. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,0 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (t, 1H). MS m/e 275 (M-H)^{-}.
Ejemplo 147
Preparación de 12a
A una solución de indol (10,72 g, 92,5 mmol) en THF (400 ml) a -78ºC se añadió n-BuLi 2,0 M (48,0 ml, 96 mmol). Después de agitar durante 25 min, Se hizo burbujear CO_{2} a través de la solución durante 12 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y el disolvente (y el exceso de CO_{2}) se redujo en 50% por evaporación rotatoria. Se añadió más THF (300 ml) y se enfrió la solución a -78ºC antes de añadir t-BuLi 1,7 M (54 ml, 91,8 ml). Después de agitar durante 2 h, se añadió una solución de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de bencilo (23,3 g, 99,9 mmol) en THF (30 ml). 1 hora después se apagó la reacción con agua (10 ml) y la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl (200 ml). La mezcla se sometió a extracción con EtOAc y se separó la capa orgánica que luego se lavó con salmuera. Después de secado con MgSO_{4}, filtración y evaporación rotatoria se obtuvo un sólido que se trituró con éter (3 x 25 ml), resultando el correspondiente alcohol (18,5 g, 57%).
A una solución del aducto anterior (11,2 g, 32,0 mmol) en acetona (300 ml) se añadió HCl 2 N (2,0 ml). Después de agitar durante 3 h se añadió más HCl 2N (1 ml). Al cabo de una hora se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se redujo el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter, obteniéndose el dieno correspondiente como un sólido blanco (9,5 g, 89%).
Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla del dieno anterior (1,02 g, 3,1 mmol) y maleimida (0,59 g, 6,1 mml) en xileno (20 ml). Se filtró la mezcla enfriada y el sólido se lavó sucesivamente con agua (3 x 20 ml), éter (3 x 5 ml) y más agua (3 x 10 ml). Después de secado en vacío, se obtuvieron 1,35 g (100%) del cicloaducto.
Una mezcla del anterior cicloaducto (325 mg, 0,76 mmol) y Pd al 10% sobre carbón (375 mg) en dietilenglicol dietil éter (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Se filtró la mezcla ya fría a través de celita y la torta de filtración se lavó con DMF (3 x 15 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo resultante se trituró con éter, obteniéndose el compuesto del título (175 mg, 81%) como un polvo gris pálido. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,2 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,9, 1H), 8,81 (d, J = 5,8, 1H), 8,51 (d, J = 5,8, 1H), 7,78 (d, J = 7,9, 1H), 7,60 (ap, t, J = 7,3, 1H), 7,41 (ap, t, J = 7,3, 1H). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
Ejemplo 148
Preparación de 12b
Se calentó a reflujo una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmol), estaño en polvo (31,2 mg, 0,26 mmol), HOAc (4 ml) y HCl conc. (2 ml). Se añadió más estaño después de 20 h (42,5 mg, 0,35 mmol) y 26 h (65,0 mg, 55 mmol). Se decantó la solución y el residuo metálico se enjuagó con DMF. Se evaporó el material sobrenadante y se trituró con solución acuosa de NaHCO_{3} y agua. El sólido resultante se puso en suspensión en DMSO y se filtró. El filtrado se sometió a extracción con EtOAc y se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter, obteniéndose una mezcla de lactamas (1,1 mg, 4%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s anc, 1H), 10,4 (s, 0,65H), 10, 3 (s, 0,35H), 8,88 (d, 0,35H), 8,70 (m, 1,65H), 8,51 (d, 0,35H), 8,44 (d, 0,65H), 8,27 (d, 0,35H), 8,11 (d, 0,65H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149
Preparación de 12c
A una mezcla de la hidroxilactama 12d (5,2 mg, 0,018 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió Et_{3}SIH (123 ul) y TFA (297 ul). La mezcla se agitó durante 20 h y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria repetida de iPrOH. La trituración con éter dio el producto lactama (2,3 mg, 45%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8, 44 (d, J = 5,65, 1H), 8,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 150
Preparación de 12d
A una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) en acetona (7 ml) se añadió iPrI (200 ul). Después de agitar durante la noche, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se recibió en MeOH (10 ml) y se trató con NaBH_{4} (22,4 mg, 0,59 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se apagó con HCl 1N (5 ml) y se calentó a 50ºC. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaHCO_{3}, se sometió, a extracción con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por HPLC preparativa con MeCN al 25%/H_{2}O que contenía 0,1% de TFA, obteniéndose el producto hidroxilactama (7,0 mg, 25%). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 170,5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1, 136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,9, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8, 44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H), 7,52 (t ap, J = 7,4, 1H), 7,33 (t ap, J = 7,4, 1H), 6,63 (d, J = 10,0, 1H), 6,40 (d, J = 10,0, 1H). MS m/e 290 (M+H)^{+} y m/e 273 (M-OH)^{+}.
Ejemplo 151
Preparación de 12e
A una mezcla de la imida 12a (50,1 mg, 0,17 mmol) en MeCN (5,0 ml) se añadió acrilato de etilo (50 ul) y DBU (50 ul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió y se diluyó con agua (10 ml). El producto sólido se aisló por filtración y se lavó con solución acuosa de EtOH al 50% (2 x 5 ml) y EtOH al 95% (3 x 1 ml) y se secó en vacío (32 mg, 49%). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 171,1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3, 140,7, 138,7, 129,2, 128,1, 125,6, 124,7, 121,8, 121,2, 118,3, 116,2, 114,6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,19 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0,1H), 8,76 (d, J = 5,8, 1H), 8, 42 (d, J = 5,8, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (t ap, J = 7,2, 1H), 7,39 (t ap, J = 7,2, 1H), 4,00 (q, J = 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 7,0, 2H), 2,73 (t, J = 7,0, 2H), 1,07 (t, J = 7,1, 3H). MS m/e 388 (M+H)^{+}.
Ejemplo 152
Preparación de 12f
A una solución de la imida 12a (28,9 mg, 0,1 mml) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (al 60%, 5,1 mg, 0,13 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió (3-bromopropoxi)-t-butildimetilsilano (30 ul) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 h. Se enfrió la solución, se vertió en solución acuosa de NH_{4}Cl al 10% (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se recibió en MeOH (10 ml) y se trató con AcCI (90 ul). Después de 1 h se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter (2 x 1 ml) y se secó en vacío, obteniéndose 21,7 mg (57%) del producto. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,54 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9,5, 1H), 8,84 (d, J = 6,7, 1H), 8,71 (d, J = 6,7, 1H), 7,77 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (t ap, J = 7,2, 1H), 7,43 (t ap, J = 7,2, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,72 (t, J = 7,0, 2H), 3,48 (d, J = 7,0, 2H), 1,82 (p, J = 7,4, 2H). MS m/e 404 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 153
Preparación de 12g
A una solución de la imida 12a (28,9 mg, 0,1 mml) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (al 60%, 5,1 mg, 0,13 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió (3-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (30 ul) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 h. Se enfrió la solución, se vertió en solución acuosa de NH_{4}Cl al 10% (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se recibió en MeOH (10 ml) y se trató con AcCI (90 ul). Después de 1 h se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter (2 x 1 ml) y se secó en vacío, obteniéndose 6,5 mg (20%) del producto. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,51 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,8, 1H), 8,81 (d, J = 5,7, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 7,62 (t ap, J = 7,2, 1H), 7,43 t ap, J = 7,2, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,67 (m, 2H). MS m/e 332 (M+H)^{+}.
Ejemplo 154
Preparación de 12h
A una solución de la imida 12a (28,7 mg, 0,1 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (al 60%, 5,2 mg, 0,13 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió bromoacetato de etilo (14 ul) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. Se añadió más NaH (5,8 mg) y seguidamente más bromoacetato de etilo (15 ul). Esta mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la solución, se vertió en solución acuosa de NH_{4}Cl al 10% (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con MeOH (2 x 1 ml). El producto se secó en vacío (18,2 mg, 48%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,35 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (t ap, J = 8,2, 1H), 7,43 (t ap, J = 8,2, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,1, 2H), 1,20 (t, J = 7,1, 3H). MS m/e 374 (M+H)^{+}.
Ejemplo 155
Preparación de 12i
A una solución de la imida 12a (28,7 mg, 0,1 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (60%, 12,8 mg, 0,32 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo (19,6 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 3 h. Se enfrió la solución, se vertió en solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl (10 ml) y el producto se recogió por filtración. Después de lavar con agua (5 ml) y MeOH (2 x 1 ml), el producto se secó en vacío (20,5 mg, 54%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,38 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,87-8,80 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,61 (t ap, J = 7,4, 1H), 7,47 (d, J = 7,7, 1H), 7,39 (t ap, J = 7,4, 1H), 7,25 (t ap, J = 5,4), 4,99 (s, 2H). MS m/e 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo 156
Preparación de 12j
A una solución del éster 12e (2,1 mg, 0,005 mmol) en EtOH (4,0 ml) se añadió NaOH 1 N (300 ul) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 0,5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se recogió en agua (1 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl acuoso 1 N. Se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con agua. El producto se secó en vacío (1,1 mg, 56%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,78 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,78-8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,5, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,25 (t ap, J = 7,8, 1H), 3,54 (t, J = , 2H), 2,57 (t, J = 7,1, 2H). MS m/e 360 (M+H)^{+}.
Ejemplo 157
Preparación de 12k
A una mezcla de la imida 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) en MeCN (5,0 ml) se añadió acrilonitrilo (50 ul) y DBU (5 ul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió y se diluyó con agua (10 ml). El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOH acuoso al 50% (2 x 5 ml) y EtOH al 95% (3 x 1 ml). Luego se evaporó el filtrado y se trituró con agua (2 x 1 ml) y éter (2 x 1 ml) y se secó en vacío (4,0 mg, 12%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,3 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,9, 1H), 8,83 (d, J = 5,8, 1H), 8,53 (d, J = 5,8, 1H), 7,80 (d, J = 7,9, 1H), 7,63 (t ap, J = 7,2, 1H), 7,44 (t ap, J = 7,2, 1H), 3,97 (t, J = 7,1, 2H), 3,00 (t, J = 7,0, 2H). MS m/e 341 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158
Preparaciones de 12l y 12m
A una solución de la imida del Ejemplo 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (al 60%, 5,9 mg, 0,13 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió cloruro de p-(t-butildimetilsiloxi)bencilo (29,7 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 4 h. Se enfrió la solución, se vertió en agua (5 ml) y se filtró. El sólido se recogió en MeOH (10 ml) y se trató con AcCl (50 ul). Después de 1 h, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con MeOH (2 x 1 ml), obteniéndose el producto monoalquilado (12l) que se secó en vacío (8,9 mg, 23%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,75 (d, J = 8,2, 1H), 7,60 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,40 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 4,72 (s, 2H). La evaporación de los lavados de MeOH dejó un residuo que se fraccionó por HPLC preparativa (45% en peso de MeCN/H_{2}O/0,1% de TFA), obteniéndose el producto dialquilado 12m (8,2 mg, 16%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,28 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 9,14 (d, J = 8,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (t ap, J = 7,4, 1H), 7,49 (t ap, J = 7,4, 1H), 7,22 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 6,61 (d, J = 8,2, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
Ejemplo 159
Preparación de 12n
Se repitió el procedimiento descrito para 12a con 5-metilindol en vez de indol. RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 171,3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0, 138,8, 130,6, 130,2, 129,4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 119,3, 116,2, 114,2, 112,3, 21,6. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,07 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,8, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,3, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 160
Preparación de 12o
Para la preparación de 12o se realizó la síntesis descrita para 12a con 7-metilindol en vez de indol. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,37 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7, 1H), 8,63-8,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,9, 1H), 7,20 (t ap, J = 7,6, 1H), 2,53 (s, 3H). MS m/e 302 (M+H)^{+}.
Ejemplo 161
Preparación de 12p
Se añadió NBS (341 mg, 192 mml) a una mezcla de la imida 12a (496 mg, 1,73 mmol) en DMF (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2 h. Se añadió más NBS (85 mg, 0,48 mml) y se continuó el calentamiento durante 1 h más. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se trituró con EtOH del 95% (3 x 10 ml) y se secó en vacío (479 mg, 76%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,25 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,6, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 H, 1H), 7,64 (s, 2H).
Ejemplo 162
Preparación de 12q
Una mezcla del compuesto bromuro 12p (17,1 mg, 0,047 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3,2 mg, 0,005 mmol), NaOAc (22,5 mg) y metoxietanol (2 ml) se purgó con CO y se calentó a 150ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de celita con ayuda de MeOH (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo en volumen por evaporación rotatoria. El residuo se trituró con agua (3 x 10 ml), se secó en vacío y se purificó por HPLC preparativa (30% de MeCN/H_{2}O en peso/0,1% de TFA, 3,1 mg, 17%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,77 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,6, 1H), 8,67 (d, J = 5,6, 1H), 8,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,88 (d, J = 7,4, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). MS m/e 390 (M+H)^{+}.
Ejemplo 163
Preparación de 12r
A una mezcla del compuesto imida 12q (20,1 mg, 0,052 mmol) en THF (2 ml) se añadió una solución 2 M de LiBH_{4} en THF (200 ul). Después de 2 h, la mezcla de reacción se apagó con MeOH, luego con agua, luego con HCl 1 N (5 gotas). Esta mezcla se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se sometió a extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa (25% de MeCN/H_{2}O en peso/0,1% de TFA, 2,0 mg, 10%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,5, 1H), 7,68 (d, J = 7,4, 2H), 6,44 (d, J = 6,5, 1H), 6,33 (d, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (s, 3H). MS m/e 392 (M+H)^{+}.
Ejemplo 164
Preparación de 12s
Una mezcla del compuesto bromuro 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(tributil-
estannil)tiofeno (75 ul) y DMF (2 ml) se calentó a 100ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de celita con ayuda de DMF (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo en volumen por evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter (3 x 3 ml) y pentano (10 x 2 ml) y luego se secó en vacío (8,1 mg, 38%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,7, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,91 (d, J = 8,3, 1H), 7,78 (d, J = 8,3, 2H), 7,53 (d, J = 4,9, 1H), 7,48 (d, J = 3,0, 1H), 7,16 (t ap, J = 4,2, 1H).
Ejemplo 165
Preparación de 12t
Una mezcla del compuesto bromuro 12p (15,1 mg, 0,041 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(tributil-
estannil-1-metilpirrol (55 ul) y DMF (2 ml) se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de celita con ayuda de DMF (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo en volumen por evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter (3 x 3 ml) y pentano (10 x 2 ml) y se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2}) (3,8 mg, 25%).RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H). MS m/e 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 166
Preparación de 12u
Una mezcla del compuesto bromuro 12p (21,5 mg, 0,059 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (4,6 mg, 0,007 mmol), 4-(tributil-
estanni)piridinal (100 ul) y DMF (2 ml) se calentó a 110ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de celita con ayuda de DMF (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo en volumen por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2}) (1,8 mg, 8%).RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,18 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (d, 1H). MS m/e 365 (M+H)^{+}.
Ejemplos 166a-166d
Preparación de 12v-12y
Los compuestos 12v-12y siguientes se prepararon de manera similar a la descrita para los Ejemplos 147-166.
TABLA 16
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
116a 12v 402 (M+H)
166b 12w 386 (M+H)
166c 12x 427 (M+H)
166d 12y 385 (M+H) 
\newpage
Ejemplo 166e
Datos para 12z
El compuesto 12z se preparó de manera similar a la descrita en los Ejemplos 147-166. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,14 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83-7,67 (m, 2H), 7,66 (d, J = 15,8,1H), 7,0 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
Ejemplo 166f
Datos para 12aa
El compuesto 12aa se preparó de manera similar a la descrita en los Ejemplos 147-166. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,5 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,0-7,3 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,4 (d, J = 16,6 Hz, 1H).
Ejemplo 166g
Datos para 12ab
El compuesto 12ab se preparó de manera similar a la descrita en los Ejemplos 147-166. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,3 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,34 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H).
Ejemplo 166h
Datos para 12ac
El compuesto 12ac se preparó de manera similar a la descrita en los Ejemplos 147-166. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,4 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,61-8,50 (m, 2H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,85 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,80-7,25 (m, 5H).
Ejemplo 167
Preparación de 13a
A una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) en acetona (7 ml) se añadió MeI (250 ul). Después de agitar durante la noche, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se recogió en MeOH (7 ml) y se trató con NaBH_{4} (15,2 mg, 0,4 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se apagó con HCl 1 N (5 ml) y se calentó a 50ºC. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío (14,9 mg, 49%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,74 (s, J = 7,8,1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,49 (t ap, J = 7,3, 1H), 7,25 (t ap, J = 7,3, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,25-3,00 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). MS m/e 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 168
Preparación de 13b
A una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) en acetona (7 ml) se añadió bromuro de bencilo (300 ul). Después de agitar durante la noche, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria y al residuo se trituró con éter (3 x 2 ml). Este sólido se recogió en MeOH (7 ml) y se trató con NaBH_{4} (15,2 mg, 0,4 mmol). Después de agitar durante 3,5 h, la mezcla de reacción se apagó con HCl 1 N (5 ml) y se calentó a 50ºC. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 45%/(H_{2}O en peso/0,1% de TFA. 6,5 mg, 17%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,74 (s, J = 7,8,1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,60-7,20 (serie de m, 8H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,44-3,10 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H). MS m/e 382 (M+H)^{+}
Ejemplo 169
Preparación de 14
Se trató benzofurano con butil-litio en éter y seguidamente con ciclopentano. El alcohol resultante se deshidrató con ácido toluenosulfónico en tolueno, obteniéndose 2-ciclopenten-1-ilbenzofurano. El tratamiento con maleimida dio un cicloaducto que se aromatizó con tetrahidroquinona. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,19 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,30 (quintete, 2H). MS m/e 276 (M-H)^{-}
Ejemplo 169a
Preparación de 14a
Se preparó 14a de manera similar a la descrita en el Ejemplo 62j a partir de 6-metoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol para obtener el compuesto del título. MS m/e 305 (m-1)^{+}.
Ejemplo 169b
Preparación de 14b
Se preparó 14b de manera similar a la descrita en el Ejemplo 62j a partir de 4-metoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol para obtener el compuesto del título. MS m/e 305 (M-H).
Ejemplo 170
Preparación de 15
Este compuesto se sintetizó a partir de benzotiofeno de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 14. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,36 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,31 (quintete, 2H). MS m/e 292 (M-H)^{-}
Ejemplos 170a-170n
Preparación de 15a-15n
Intermedio carbonato: Se mezcló el compuesto 2ao (0,55 g, 1,9 mml) con carbonato de bis(4-nitrofenilo) (1,14 g, 3,76 mmol) en un tubo de reacción cerrado y la mezcla se calentó a 140ºC durante 20 min. El sólido se trituró con éter y se recogieron 0,83 g. MS m/e 456 (M-H).
Carbamatos: Se calentó a 80ºC durante 6 h una mezcla de amina (0,09 mmol) y el intermedio carbonato de nitrofenilo (0,18 mmol) en THF seco (2 ml) bajo nitrógeno. Se concentró el disolvente a presión reducida, se trituró el residuo con éter y se recogió el producto.
TABLA 17
Ejemplo Compuesto Espectro de masas, m/e
170a 14a 404 (M-H)
170b 14b 417 (M-H)
170c 14c 392 (M-H)
170d 14d 442 (M-H)
170e 14e 459 (M-H)
170f 14f 425 (M-H)
170g 14g 439 (M-H)
170h 14h 453 (M-H)
170i 14i 425 (M-H)
170j 14j 402 (M-H)
170k 14k 404 (M-H)
170l 14l 419 (M-H)
170m 14m 447 (M-H)
170n 14n 439 (M-H)

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula IIIa:
16
en la que:
cada uno de A y B es, independientemente, C(=O), CH(OR^{3}), CH(SR^{3}), CHR^{3}CHR^{4}, CR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}, N=CR^{3}, SO o SO_{2};
E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman: un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que endocíclicamente comprende dentro de la estructura del anillo al menos un grupo G, en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido que comprende G tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un grupo J; o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un grupo J;
G es O, S, SO, SO_{2}, NR^{2}, NR^{3}, NR^{2}CO, NR^{2}CONR^{3}, NR^{2}SO_{2} o NHR^{3}SO_{2};
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilo inferior sulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilsulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
cada uno de R^{3} y R^{4} es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, o arilo que tiene al menos un sustituyente J;
J es J^{3}-(J^{2})_{n}-(J^{1})_{m}, siendo cada uno de n y m, independientemente, 0 o 1,
cada uno de J^{1} y J^{2} es, independientemente, carbonilo, alquilo inferior carbonilo, arilcarbonilo, carboniloxi, sulfonilo, amino, alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, amido, alquilo inferior amido, dialquilo inferior amido, alquilo inferior oxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, amidino, guanidino, oxígeno, azufre, alcoxi inferior, arilo inferior oxi, arilalcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilamido, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, un aminoácido o un aminoácido protegido;
J^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, tio, ciano, ácido sulfónico, carboxilo, alquilo inferior, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, ácido fosfónico, alquilo inferior, éster de alquilo inferior de ácido fosfónico, éster de arilo de ácido fosfónico, aminocarboniloxi, heteroarilo o heterocicloalquilo; y
cualesquier dos grupos J adyacentes se pueden combinar para formar -X-(CH_{2})_{p}-CX-, en el que X es, independientemente, O o NH y p es 1 o 2; y
cada uno de X^{1} y X^{2} es, independientemente, un grupo J, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, cicloalquilo C_{3-7} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J, heterocicloalquilo C_{2-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J, arilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un sustituyente J, heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o
\newpage
X^{1} y X^{2} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J;
con la condición de que, cuando uno de A y B es C(=O) y E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman fenilo, el otro de A y B no ha de ser C(=O); y, cuando A y B son C(=O), X^{1} y X^{2} junto con los átomos a lo que están unidos forman fenilo sustituido y R^{2} es hidrógeno, entonces, E y F junto con los átomos a los que están unidos formen un grupo que no sea imidazol sustituido o N-metilimidazol.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que J^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, tio, ciano, ácido sulfónico, carboxilo, alquilo inferior, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, ácido fosfónico, alquilo inferior, éster de alquilo inferior de ácido fosfónico o éster de arilo de ácido fosfónico.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o un grupo heterocicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que que E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que que E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X^{1} y X^{2} son un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5}; X^{1} y X^{2} son un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene el menos un sustituyente J; y A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es piridilo o pirimidilo, y A y B son C(=O).
10. Un compuesto de fórmula IVa:
17
en la que:
cada uno de A y B es, independientemente, C(=O), CH(OR^{3}), CH(SR^{3}), CHR^{3}CHR^{4}, CR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}, N=CR^{3}, SO o SO_{2};
E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman: un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que endocíclicamente comprende dentro al menos un grupo G en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido que comprende G tiene al menos un sustituyente J; un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo arilo sustituido tiene al menos un grupo J; o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un grupo J;
G es O, S, SO, SO_{2}, NR^{2}, NR^{3}, NR^{2}CO, NR^{2}CONR^{3}, NR^{2}SO_{2} o NHR^{3}SO_{2};
V es N(R^{1}), O o S;
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilo inferior sulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alcanoílo inferior que tiene al menos un sustituyente J, alquilo inferior sulfonilo, arilsulfonilo, un aminoácido o un aminoácido protegido;
cada uno de R^{3} y R^{4} es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior que tiene al menos un sustituyente J, o arilo que tiene al menos un sustituyente J;
J es J^{3}-(J^{2})_{n}-(J^{1})_{m}, siendo cada uno de n y m, independientemente, 0 o 1,
cada uno de J^{1} y J^{2} es, independientemente, carbonilo, alquilo inferior carbonilo, arilcarbonilo, carboniloxi, sulfonilo, amino, alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, amido, alquilo inferior amido, dialquilo inferior amido, alquilo inferior oxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, amidino, guanidino, oxígeno, azufre, alcoxi inferior, arilo inferior oxi, arilalcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilamido, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, un aminoácido o un aminoácido protegido; y
J^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, tio, ciano, ácido sulfónico, carboxilo, alquilo inferior, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, ácido fosfónico, alquilo inferior, éster de alquilo inferior de ácido fosfónico, éster de arilo de ácido fosfónico, aminocarboniloxi, heteroarilo o heterocicloalquilo; y
cualesquier dos grupos J adyacentes se pueden combinar para formar -X-(CH_{2})_{p}-CX-, en el que X es, independientemente, O o NH y p es 1 o 2;
con la condición de que, cuando uno de A y B es C(=O) y E y F junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman fenilo, el otro de A y B no ha de ser C(=O); y, cuando A y B son C(=O), V es NH y J y R^{2} son hidrógeno, entonces, E y F junto con los átomos a los que están unidos, formen un grupo que no sea imidazol no sustituido o N-metilimidazol.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que J^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, tio, ciano, ácido sulfónico, carboxilo, alquilo inferior, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, ácido fosfónico, alquilo inferior, éster de alquilo inferior de ácido fosfónico o éster de arilo de ácido fosfónico.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman: un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o un grupo heterocicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que el mencionado grupo heterocicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J.
13. El compuesto de la reivindicación 10, en el que E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman: un grupo cicloalquilo C_{4-7} sustituido o no sustituido, en el que el mencionado grupo cicloalquilo sustituido tiene al menos un sustituyente J.
14. El compuesto de la reivindicación 10, en el que V es N(R^{1}); los grupos E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5,} y A y B son, independientemente, C(=O) o CH_{2}.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para uso en medicina.
17. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la manufactura de un medicamento para:
(a) inhibir la actividad de PARP, VEGFR2 o MLK3 poniendo en contacto las mencionadas PARP, VEGFR2 o MLK3 con el mencionado compuesto;
(b) tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Parkinson, la de Hungtington o la de Alzheimer;
(c) tratar lesiones traumáticas del sistema nervioso central o la degradación neuronal asociada con lesiones traumáticas del sistema nervioso central;
(d) tratar la isquemia cerebral, la isquemia cardíaca, la inflamación, el choque endotóxico o la diabetes;
(e) suprimir la formación de vasos sanguíneos en un mamífero;
(f) tratar trastornos proliferativos celulares tales como trastornos proliferativos celulares relacionados con tumores sólidos, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis o endometriosis; o
(g) tratar el cáncer en un mamífero.
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