UA73773C2

UA73773C2 - Нові поліциклічні сполуки і їх застосування

Info

Publication number: UA73773C2
Application number: UA2002129794A
Authority: UA
Inventors: Марк А. Атор; Рон Біховскі; Санкар Чаттерджі; Дерек Данн; Роберт Л. Хадкінс
Original assignee: Сефалон, Інк.; Сефалон, Инк.
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2005-09-15
Also published as: WO2001085686A2; SK287591B6; CZ304911B6; KR100832602B1; BR0110993A; HK1051369A1; PL363167A1; EP1754707B1; NO324256B1; DE60143140D1; WO2001085686A3; CA2409758A1; NZ522539A; US7122679B2; HUP0302385A3; DK1754707T3; EP2050750A3; EA200201183A1; ES2256238T3; EP2050750B1

Abstract

Даний винахід відноситься до нових поліциклічних молекул, які опосередковують ферментативну активність. Зокрема, ці сполуки можуть бути ефективними в лікуванні захворювань або патологічних станів, пов'язаних з активністю ферментів PARP, VEGFR2 і MLK3, наприклад, нейродегенеративних захворювань, запалення, ішемії і раку.

Description

голови або спини.

Роль РАКР як медіатору некрозу клітин після ішемії і реперфузії може не обмежуватися нервовою системою. У зв'язку з цим, в недавній публікації повідомлялося, що різні структурно відмінні інгібітори РАРР, в тому числі 3-АВ і родинні сполуки, зменшують розмір інфаркту після ішемії серця і реперфузії у кролика (Ппіетегтапп еї аї., Ргос. Май). Асад. зсі. 1997, 94, 679). У моделі виділеного серця кролика, що перфузується, інгібування РАКР зменшувало об'єм інфаркту і скорочувальну дисфункцію після глобальної ішемії і реперфузії. Некроз скелетних м'язів після ішемії і реперфузії також ослаблявся інгібіторами РАРР. Схожі кардіозахисні дії 3-АВ на пацючій моделі міокардіальної ішемії/реперфузії повідомлялися в 2іпдагеїїї еї аї.

І(іпдагеїїї еї аї., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 1997, 36, 205). Ці результати іп мімо додатково підтверджуються даними експериментів на серцевих міоцитах пацюка, що культивуються (сіїай еї аї., У. Мої. Сеї! Сагаїо!. 1997, 29, 2585). Інгібітори РАРЕР (3-АВ і нікотинамід) захищали міоцити від зменшень в мітохондріальному диханні, що спостерігаються після обробки оксидантами, такими як пероксид водню, пероксинітрит або донори оксиду азоту. Недавно було продемонстроване генетичне порушення РАКР у мишей для забезпечення клітинного пошкодження уповільненої дії і одержання запальних медіаторів після ішемії міокарда і реперфузії (Мапа еї аї.,

Зпоск 2000, 13, 60). Ці дані підтримують гіпотезу, що введення інгібітору РАРЕР могло б сприяти позитивному виходу після інфаркту міокарда. Особливо корисне застосування інгібітору РАЕР могло б включати введення, одночасне з лікуванням, призначеним для реперфузії ураженої зони серця, в тому числі ангіопластики або лікарським засобом, що розчинює згустки, таким як ІРА.

Активність РАКР бере участь також в клітинному пошкодженні, яке має місце при різних запальних захворюваннях. Активація макрофагів прозапальними стимулами може приводити до продукування оксиду азоту і аніону супероксиду, які об'єднуються з виділенням пероксинітриту, приводячи до утворення розривів одноланцюгових ДНК і активації РАКР. Роль РАКР як медіатора запального захворювання підтверджується експериментами з використанням РАВР---мишей або інгібіторів РАРР на ряді тваринних моделей. Наприклад, суглоби мишей, підданих колаген-індукованому артриту, містять нітротирозин, що узгоджується з утворенням пероксинітриту (Згаро еї аї., У. СіІйп. Іпме5і. 1998, 100, 723). Інгібітор РАКР 5-йод-б-аміно-1,2-бензопірон зменшував частоту появи і важкість артриту у цих тварин, знижуючи важкість некрозу і гіперплазії синовію, як показане гістологічним дослідженням. У моделі гострого локального запалення при карагенан-індукованому плевриті З3-АВ інгібував гістологічне пошкодження, утворення плеврального ексудату і інфільтрацію моноядерних клітин, характерні для запального процесу |Си27осгеа еїа!., Єиг. У. Рпаппасоїоду 1998, 342, 671.

Результати, одержані на моделях коліту гризунів, підтверджують, що активація РАЕР може брати участь в патогенезі запальної хворобі травного тракту (іпдагеїїї еї аї., сзазігоепіегоіоду 1999, 116, 335). Введення тринітробензолсульфонової кислоти в просвіт травного тракту викликає ерозію слизової оболонки, інфільтрацію нейтрофілів і появу нітротирозину. Делеція гена РАРР або інгібування РАКР за допомогою 3-АВ зменшували пошкодження тканини і ослабляли інфільтрацію нейтрофілів і утворення нітротирозину, підтверджується, що інгібітори-РАКР можуть бути корисні для лікування запальної хвороби травного тракту.

Передбачалася також роль РАКР в патогенезі ендотеліальної дисфункції на моделях ендотоксичного шоку (б7абро еї аї., у. Сіїп. Іпмеві. 1997, 100, 723). Це припущення пов'язане з тим, що інгібування РАЕР або генетична делеція РАКР може захищати проти зменшення мітохондріального дихання, яке має місце після обробки ендотеліальних клітин пероксинітритом.

Активація РАРР бере участь в індукції експериментального діабету, ініційованого селективним токсином бета-клітин стрептозоцином (52). Істотний розрив ДНК може бути індукований 57, що приводить до активації

РАКР і виснаження енергетичних запасів клітин, як описане вище в Мататоїо еї аїЇ. (1981). У клітинах, одержаних від РАВР"-мишей, піддавання дії проміжних продуктів активного кисню приводить до ослабленого виснаження НАД" і підвищеної життєздатності клітин відносно клітин дикого типу (НеїІег еї аї., 9. Віої. Спет. 1995, 270, 11176). Подібні ефекти спостерігали в клітинах дикого типу, оброблених 3-АВ. Додаткові дослідження на мишах, оброблених 57, показали, що делеція гена РАЕР забезпечує захист від втрати бета- клітин (Вигкаг еї аї., Маїште Мей. 1999, 5, 314; Ріерег еї аї.,, Ргос. Май. Асай. сі. 1999, 96, 30591. Ці спостереження підтверджують гіпотезу про те, що інгібітор РАКЕР може мати терапевтичне застосування в лікуванні діабету типу І.

Інше потенційне терапевтичне застосування інгібіторів РАКР включає посилення протипухлинної активності опромінення або ушкоджуючих ДНК хіміотерапевтичних агентів (сгійіп еї а!І., Віоспетіеє 1995, 77, 408). Оскільки полі-АДФ-рибозилування відбувається у відповідь на ці способи лікування і є частиною процесу репарації ДНК, можна чекати, що інгібітор РАКР може забезпечувати синергічну дію.

Подібно РАРР, протеїнкінази грають критичну роль в регуляції клітин. Зокрема, відомо, що кінази беруть участь в рості і диференціюванні клітин. Було показано, що експресія або мутації, що відхиляються від норми, в протеїнкіназах приводять до неконтрольованої проліферации клітин, такої як зростання злоякісної пухлини, і різним дефектам в процесах розвитку, в тому числі до міграції і інвазії клітин, і ангіогенезу. Таким чином, протеїнкінази є вирішальними в контролі, регуляції і модуляціях проліферації клітин при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних з аномальною проліферацією клітин. Передбачалося також, що протеїнкінази беруть участь як мішені при порушеннях центральної нервової системи, таких як хвороба Альцгеймера, запальних захворюваннях, таких як псоріаз, захворюваннях кісток, таких як остеопороз, атеросклерозі, рестенозі, тромбозі, метаболічних порушеннях, таких як діабет, і інфекційних захворюваннях, таких як вірусні і грибкові інфекції.

Одним з найбільш найчастіше досліджуваних шляхів, в яких бере участь кіназна регуляція, є передача клітинних сигналів від рецепторів на поверхні клітин до ядра. Звичайно, розподіл експресії, доступність лігандів і множина шляхів нижче по ходу передачі сигналу, які активуються конкретним рецептором, визначають функцію кожного рецептора. Один приклад шляху включає каскад кіназ, в якому члени тирозинкіназ рецептора фактора росту доставляють сигнали за допомогою фосфорилювання до інших кіназ, таких як сімейство Зго-тирозинкіназ і сімейство Каї, Мек і Егк-серин/треонінкіназ. Кожна з цих кіназ представлена декількома членами сімейств, які грають схожі, але функціонально відмінні ролі. Втрата регуляції шляху передачі сигналів фактора росту є частим явищем у випадку рака, а також інших патологічних станів (Реагоп, Сепеїс ГГ евіоп5 іп Нитап Сапсег, МоїІесшаг Опсоіоду 1996, 143-178).

Один шлях передачі сигналу з участю рецепторної тирозинкінази включає кіназу рецептора васкулярного ендотеліального фактора росту (МЕСЕ). Було показано, що скріплення МЕСЕ з рецептором МЕСЕК2 впливає на проліферацію клітин. Наприклад, скріплення МЕСЕ з МЕСЕК-2/ЛІ-1 рецептором, який експресується первинно на ендотеліальних клітинах, приводить до димеризації рецептора і ініціації складного каскаду, який приводить до зростання нових кровоносних судин |(Когреїаіпеп апа Аїйаїо, Сигг. Оріп. СеїІ. Віо!. 1998, 10, 1591.

Придушення утворення нових кровоносних судин інгібуванням МЕСЕК-тирозинкіназ могло б використовуватися при різних захворюваннях, в тому числі в лікуванні солідних пухлин, діабетичній ретинопатії і інших внутрішньоочних неоваскулярних синдромах, дегенерації жовтої плями, ревматоїдному артриті, псоріазі і ендометріозі.

Додатковим шляхом кіназної трандукції сигналу є шлях, що активується стресом протеїнкінази (ЗАРК) (р апа Оаміз Си. Оріп. Сеї! Віої. 1998, 10, 205). У відповідь на такі стимули, як цитокіни, осмотичний шок, тепловий шок або інший, що викликається умовами середи, стрес, цей шлях активується, і спостерігається подвійне фосфорилювання залишків ТПг ої Туго ов мотиві Тпг-Рго-Туг с-|п-М-кінцевих кіназ (УМК).

Фосфорилювання активує ці УМК для подальшого фосфорилювання і активації різних факторів транскрипції, включаючи с-дип, АТР І ЕІ К-1.

УМК є протеїнкіназами (МАРК), що мітоген-активуються, які кодуються трьома різними генами, пкт, |пк2 і )пк3, які можуть бути альтернативно сплайсовані з одержанням безлічі різних ізоформ МК (Сиріа еї аі., ЕМВО

У 1996, 15, 27601. Ці ізоформи відрізняються за їх здатністю взаємодіяти з їх мішенями-субстратами і фосфорилювати їх. Активацію УМК виконують дві МАРК-кінази (МАРКК), МККА і МКК7. МККА є активатором

УМК, так само як додаткової МАРК, рз8, тоді як МКК7 є селективним активатором УМК. Ряд кіназ МАРКК є відповідальними за активацію МКК4 і МКК, в тому числі сімейство МЕКК і кіназа змішаної лінії диференціювання, або сімейство МІК. Сімейство МІ К складається з шести членів, в тому числі МЕК!, МІ-К2,

МІ КЗ, МІ Кб, кінази з подвійним лейциновим зіппером (ОК) і несучої лейциновий зіппер кінази (2К). МіК2 відома також як М5Т ІКайп, еї аі., Опсодепе, 1994, 10, 1447). Передбачається що численні кінази знаходяться вище по ходу процесу від МАРККК, включаючи, але не обмежуючись ними, кіназу гермінативного центра (ССК), кіназу гемопоетичних клітин-попередників (НРК) і Каз/сас42. Специфічність в цьому шляху визначається, принаймні частково, каркасними білками, які зв'язують вибрані члени цього каскаду. Наприклад, взаємодіючий з УМК білок-1 (ЛР-1) зв'язує НРКІ, ОК або МІ КЗ, МКК? і МК, що приводить до модуля, що посилює активацію МК (Оіскепз еї аі., Зсієпсе 1997, 277, 693).

Маніпуляція активності ЗАРК-шляху може мати великий діапазон ефектів, в тому числі стимулювання як некрозу клітин, так і виживання клітин у відповідь на різні про-апоптотичні стимули. Наприклад, даун-регуляція цього шляху генетичним руйнуванням гена, що кодує УМКЗ, у миші забезпечувала захист проти індукованих каїновою кислотою судом і запобігала апоптозу нейронів гіпокампа (Мапоуд еї аіІ. Маїшге 1997, 389, 8651).

Подібним чином, інгібітори УМК-шляху, такі як ЛР-1, інгібують апоптоз (ОісКеп5, зирга). У протилежність цьому, активність УМК-шляху, мабуть, є в деяких випадках захисною. Тимоцити, в яких МККА була делетована, виявляють збільшену чутливість до СО95- і СОЗ-опосередкованому апоптозу |Мівпіпа еї а!. Машге 1997, 385, 3501). Надекспресія МІ-КЗ приводить до переродження фібробластів МІН ЗТ3 (НагпКатр еї а. Сапсег Кев. 1999, 59, 2195).

Область даного винаходу направлена на ідентифікацію сполук, які модулюють МІ-К-члени БАРК-шляху і стимулюють або некроз клітин, або виживання клітин. Можна було б передбачити, що інгібітори членів МІ-К- сімейства приведуть до виживання клітин і виявлять терапевтичну активність при різних захворюваннях, в тому числі хронічних нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба

Паркінсона і хвороба Хантінгтона, і гострих неврологічних станах, таких як церебральна ішемія, травматичне пошкодження головного мозку і пошкодження спинного мозку. Інгібітори членів МІК, що приводять до інгібування ЗАРК-шляху (УМК-активність), могли б також виявляти активність при запальних захворюваннях і раку.

Додатковим членом сімейства білків МАР-кіназ є кіназа р38. Передбачалося, що активація цієї кінази бере участь в продукуванні прозапальних цитокінів, таких як 1-1 і ТМЕ. Таким чином, інгібування цієї кінази могло б надавати лікування патологічних станів, в яких бере участь продукування цитокінів з порушеною регуляцією.

Було показано, що сигнали, що опосередковуються кіназами, регулюють зростання клітин, некроз клітин і диференціювання в клітині регуляцією цих процесів клітинного циклу. Сімейство кіназ, які називаються циклін- залежними кіназами (СОК), регулює проходження через еукаріотичний клітинний цикл. Втрата контролю СОК- регуляції є частою подією при гіперпроліферативних захворюваннях і при ракові.

Інгібітори кіназ, що беруть участь в опосередкуванні або підтримці конкретних патологічних станів, представляють нові засоби терапії для цих захворювань. Приклади таких кіназ включають 5гс, гаї, циклін- залежні кінази (СОК) 1, 2 і 4 і «контрольно-пропускні» кінази СПК і Савзт1 у випадку рака, СОК2 або РОСБЕ-В- кіназу при рестенозі, СОК5 і С5КЗ-кінази при хворобі Альцгеймера, с5го-кіназу при остеопорозі, С5КЗ-кіназу при діабеті типу 2, р38-кіназу при запаленні, МЕСЕЕ 1-3 і ТІЕ-1 і -2-кінази при ангіогенезі, ШІ 97-кіназу при вірусних інфекціях, СЗЕ-1В-кіназу при кісткових і гемопоетичних захворюваннях і І ск-кіназу при аутоіїмуних захворюваннях і відторгненні трансплантату.

Різні сполуки, які описані як інгібітори РАРР або інгібітори кіназ, розкриті в літературі, в тому числі в

ІВапавік еї аї. 9. Віої. Спет. 1992, 267, 1569 і Вапавік еї аї., Мої. СеїІ. Віоспет. 1994, 138, 185). Багато які інші інгібуючі РАЕР сполуки були предметом патентів. Наприклад, сполуки, які описані як інгібітори РАРР, розкриті в (МО 99/08680, УМО 99/11622, УМО 99/11623, УМО 99/11624, УМО 99/11628, УМО 99/11644, УМО 99/11645, УМО 99/11649, МО 99/59973, УМО 99/59975 і патенті США з номером 5 587 3841.

Структурно родинні сполуки, які описані як такі, що мають інші активності, ніж інгібування РАРР, описані в

МО 99/47522, ЕР 0695755 і УМО 96/28447|. Інші структурно родинні сполуки, їх синтези і попередники описані в

ІРієїв еї аї. 9. Огду. Снет. 2000, 65, 530, Вепіпск еї аї. 9. Огд. Спет. 1998, 63, 9850, МссСогі єї а. Темгапедгоп

Ї ей. 1999, 40, 6211, Мапроорбі єї аЇ. Теїйгапедгоп 1996, 52, 6363, Немсазіе сеї аї. У. Мей. Спет. 1996,39, 918,

Наїтіз єї а). Техгапедгоп Гей. 1993, 34, 8361, Мосау еї аї. У. Огд. Спет. 1992,57,2105, ОНпо евї а. Неїегосудев5 1991,32, 1199, Ейеї! єї аї. У. Огд. Спет. 1990, 55, 5368, Ктшовзікома сеї аї. СоїЇ. Сгесп. Спет. Соттип. 1988, 53, 1770, Миспомугкі еї аї!. Теіганедгоп І еїї. 1987, 25, 3453, допев єї аї. У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв. 11984, 2541,

Моїапа еї а. У. Огд. Спет. 1983, 48, 2488, допез евї аї. У. Огд. Спет. 1980, 45, 4515, І еопага еї а. У. Ат. Спет. ос. 1976, 98,3987, Навзпідап еї а. Агт. Кніт. 2п. 1968, 21, 793, Арбгаві еї а). Віоспетівігу 1965, 4, 99, 0.5. Раї.

Мо.5,728,709, 0.5. Раї. Мо.4,912,107, ЕР 0768311, УР 04230385, УМО 99/65911, УМО 99/41276, УМО 98/09967, і

МО 96/119331.

Внаслідок потенційної ролі в терапевтичному лікуванні нейродегенеративних захворювань, раків і інших пов'язаних з РАРР і кіназами захворювань, інгібітори РАРР і кіназ є важливим класом сполук, що вимагають додаткового виявлення, дослідження і розвитку. Хоч відома велика різноманітність інгібіторів РАРР і кіназ, багато які з них мають такі проблеми, як токсичність, погана розчинність і обмежена ефективність, які перешкоджають практичному терапевтичному застосуванню і заважають подальшому розвитку в ефективні лікарські засоби. Таким чином, існує злободенна і насущна потреба в нових інгібіторах РАРР і кіназ для лікування пов'язаних з РАКР і кіназами захворювань. Даний винахід направлений на це, а також на інші важливі цілі.

Даний винахід відноситься, зокрема, до нових поліціклічних сполук. Конкретно, в одному варіанті, забезпеченісполуки формули І: в: дм х Е 2 і де радикали формули І описані детально далі.

Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули Іа: в кв

Іа у. Е 2 де радикали формули Іа описані детально далі.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до поліціклічних сполук формули Па: в !

Ав в! Е Па ре о Е

Н де радикали формули Іа описані детально далі.

Наступний аспект даного винаходу відноситься до сполук формули ІІаа: т ре ба Паа :

ОХ р в і де радикали формули аа описані детально далі. Ще в одному варіанті даний винахід відноситься до поліціклічних сполук формули Ір:

Тс

І

Ав ' є Ір їй "км в де радикали формули ІІр описані детально далі.

Ще в одному варіанті даний винахід відноситься до поліціклічних сполук формули ІІрр:

ій

АТ

В їьо

Іл

Кк де радикали формули ІІрр описані детально далі. У додатковому варіанті даний винахід відноситься до поліціклічних сполук формули ІІ: е

А хх ПІ

Ї й

М іт де радикали формули ІЇЇ описані детально далі.

У додатковому варіанті даний винахід відноситься до поліціклічних сполук формули Іа: в:

І у з х Е Ша

Ї

М

Ко де радикали формули Іа описані детально далі.

Ще в одному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули ІМ: в

І

А

ІМ р

Е де радикали формули ІМ описані детально далі.

У наступному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули Ма:

І-ї

Ки в

Іма чн

Е де радикали формули ІМа описані детально далі.

Далі, даний винахід включає спосіб інгібування активності РАКЕР, МЕСЕК2 або МІКЗ, що включає контактування РАЕР, МЕСЕКЗ2 або МІ КЗ із сполукою формули І: в:

АТ х Е х 2 Е де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник у; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник У; або

Сз-С5-гетероарильну групу; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу 0, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «;

заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу у;

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник .; о означає:

О, 5, 5О, 50», МА?, МАЯ, МА?СО, МВ2СОМАЗ, МАО» або МЕЗО»;

У означає:

У8- (92)а-(У1)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний У! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкіл карбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий, діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти або ариловий ефір фосфонової кислоти.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу для лікування або попередження нейродегенеративного захворювання, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: т

Ах ї Е га іх де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(ЗАЗ), СН, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

М-СВЗ, 50 або 50»;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моно циклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник .-; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник У; або

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник .); о означає:

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування травматичних пошкоджень центральної нервової системи або попередження деградації нейронів, пов'язаної з травматичними пошкодженнями центральної нервової системи, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І:

СЯ

А

А г. Ж де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(ЗАЗ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник У; або

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить б, має щонайменше один замісник .; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

У, або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу у;

В2 означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; б означає:

У означає:

У8-(02)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування церебральної ішемії, серцевої ішемії, запалення, ендотоксинового бактерійно-токсичного шоку або діабету, який включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І: в 1 у - у. 2 т де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють:

заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник У; або

О, 5, 5О, 50», МВ, МАЯ, МА2СО, МВ?СОМАЗ, МА?5О» або МеЗ505;

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний 3! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

Ще в одному аспекті даний винахід відноситься до способу придушення утворення кровоносних судин у ссавця, який включає введення ссавцю фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І: в й

АТ -

А

І Е г. Ж де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО0), СН(ОВ3), СН(ЗВУ), Снг, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВАЗВУ, С(-О)МАУ, М-

СВУ, 50 або 505;

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу а, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В2 означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл,

залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; о означає:

У означає:

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування клітинно-проліферативних порушень, що включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І: т

АЙ

А г. Ж де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО0), СН(ОВ3), СН(ЗВУ), Снг, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВАЗВУ, С(-О)МАУ, М-

СВУ, 50 або 505;

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник 5; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; о означає:

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний 3! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкіл карбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування рака, який включає введення ссавцю фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І:

й

АТ а

А

І Е г. Е де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО0), СН(ОВ3), СН(ЗВУ), Снг, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВАЗВУ, С(-О)МАУ, М-

СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник .-; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник У; або

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить б, має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; б означає:

У означає:

Даний винахід включає додатково спосіб інгібування активності РАЕР, МЕСЕК2 або МІ КЗ, що включає контактування вказаних РАЕР, МЕСЕКЗ2 або МІ КЗ із сполукою формули Іа: т

Ав й Іа м Е ї де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(5ЗАЗ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

М-СВЗ, 50 або 50»;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник у; або Сз-Св-гетероарільну групу; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «;

заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить б, має щонайменше один замісник .; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний 3! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок аміноіїсислоти, залишок захищеної амінокислоти, амінокарбонілокси, ариламінокарбонілокси або гетероариламіно-карбонілокси; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти, оариловий ефір фосфонової кислоти, амінокарбонілокси, гетероарил або гетероциклоалкіл; і будь-які дві сусідні групи У можуть об'єднуватися з утворенням -Х- (СНе)р-Х-, де Х означає незалежно О або МН і р дорівнює 1 або 2.

Ще в одному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування або попередження нейродегенеративного захворювання, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули Іа: е

Ав й Іа у Е 2 де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу «;

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний 3! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсоульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти, залишок захищеної амінокислоти, амінокарбонілокси, ариламінокарбонілокси або гетероариламіно-карбонілокси; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти, оариловий ефір фосфонової кислоти, амінокарбонілокси, гетероарил або гетероциклоалкіл; і будь-які дві сусідні групи У можуть об'єднуватися з утворенням -Х-(СНг)р-Х-, де Х означає незалежно О або

МН їі р дорівнює 1 або 2.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування травматичних пошкоджень центральної нервової системи або попередження деградації нейронів, пов'язаної з травматичними пошкодженнями центральної нервової системи, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули Іа:

В

АВ

Іа - У 2 де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу 0, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник .; б означає:

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти, залишок захищеної амінокислоти, амінокарбонілокси, ариламінокарбонілокси або гетероариламіно-карбонілокси; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок еульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти, ариловий ефір фосфонової кислоти, амінокарбонілокси, гетероарил або гетероциклоалкіл; і будь-які дві сусідні групи У можуть об'єднуватися з утворенням -Х-(СН?г)р-Х-; де Х означає незалежно О або

МН ії р дорівнює 1 або 2.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування церебральної ішемії, серцевої ішемії, запалення, ендотоксинового бактерійно-токсичного шоку або діабету, який включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки формули Іа: е

М-СВЗ, 50 або 50»;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник «у; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник у; або Сз-Св-гетероарільну групу; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник /); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; б означає:

У означає:

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціаано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти, оариловий ефір фосфонової кислоти, амінокарбонілокси, гетероарил або гетероциклоалкіл; і будь-які дві сусідні групи у можуть об'єднуватися з утворенням -Х-(СНг)р-Х-, де Х означає незалежно О або

МН їі р дорівнює 1 або 2.

Ще в одному аспекті даний винахід відноситься до способу придушення утворення кровоносних судин у ссавця, який включає введення ссавцю фармацевтично ефективної кількостісполуки формули Іа: т

Ав а Іа у. Е 2 де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАУ), СнНе, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник у; або Сз-С5-гетероарильну групу;

кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В2 означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник .); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний РВ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; б означає:

У означає:

У8-(02)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний 1 і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти, залишок захищеної амінокислоти, амінокарбонілокси, ариламінокарбонілокси або гетероариламіно-карбонілокси; і

МН ії р дорівнює 1 або 2.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування клітинно-проліферативних порушень, що включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки формули Іа: (й

Ав й Іа є Е 7 де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(ЗАЗ), СН, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник у; або Сз-С5-гетероарильну групу; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

Е їі Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник .); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у;

б означає:

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний 3! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти, залишок захищеної амінокислоти, амінокарбонілокси, ариламінокарбонілокси або гетероариламіно-карбонілокси; і

МН ії р дорівнює 1 або 2.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування рака, який включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки формули Іа: е

М-СВУ, 50 або 505;

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник .); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у; б означає:

У означає:

МН ії р дорівнює 1 або 2.

Фіг.1 показує схему, що включає в себе сполуку в рамках даного винаходу і її попередників.

Фіг.2 показує загальну синтетичну стратегію для одержання сполук даного винаходу.

Фіг.3 показує іншу загальну синтетичну стратегію для одержання сполук даного винаходу.

Фіг.4 показує ще одну загальну синтетичну стратегію для одержання сполук даного винаходу.

Фіг.5 показує ще одну загальну синтетичну стратегію для одержання сполук даного винаходу.

Фіг.6 показує ще одну загальну синтетичну стратегію для одержання сполук даного винаходу.

Фіг.7 показує синтетичну стратегію для одержання похідних бензімідазолу в рамках даного винаходу.

Фіг.8 показує синтетичну стратегію для одержання сполук в рамках даного винаходу.

Даний винахід відноситься, зокрема, до нових поліціклічних сполук, які можуть бути надзвичайно корисні для інгібування РАЕР, МЕСЕКаЗ і МІ-КЗ або інших ферментів. Ці нові сполуки описані нижче більш детально.

Конкретно, в одному варіанті даний винахід відноситься до нових поліціклічних сполук формули І: т

Ах у Е 2 ж де: кожний А і В означає, незалежно, С(50), СН(ОКЗ), СН(ЗАЗ), Снг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У і 2, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де арильна група є моноциклічною або біциклічною і вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник .-; заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, де вказана заміщена біциклічна гетероарильна група має щонайменше один замісник у; або Сз-Св-гетероарільну групу; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

У означає:

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти або ариловий ефір фосфонової кислоти; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(-О), а коли А і В означають С(-О),а ХУ і 7, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений індол-2,3-діїл, і 2 означає водень, то Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

В іншому варіанті даний винахід забезпечує сполуки формули Іа:

с

Ав й Іа у Е ї де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505;

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсоульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти, залишок захищеної амінокислоти, амінокарбонілокси, ариламінокарбонілокси або гетероариламіно-карбонілокси; і

МН їі р дорівнює 1 або 2; при умові, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(-О), а коли А і В означають С(-О),а м і 7, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений індол-2,3-діїл і В? означає водень, то Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

В інших переважних варіантах даний винахід включає сполуки формули І або Іа, де Е і Е, об'єднані разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють Св5-циклоалкільну групу.

У переважному варіанті даний винахід відноситься до поліціклічних сполук формули Па: ій

А.

А. Паа

І :

Ох є ін

Кк де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО0), СН(ОР3), СН(ЗАУ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, САЗВУ, С(-0). МАУ,

М-СВЗ, 50 або 50»; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють:

заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу 0, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу у; б означає:

В! означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник .); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, нижчий арилсульфоніл, амінокислоту або захищену амінокислоту;

У означає:

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти або ариловий ефір фосфонової кислоти; кожний 0! ії р? означає, незалежно, М(Х), М(Х2), С(ВХ, С(В)(ХУ), С(20), 5 або О; і кожний Х' іх? означає незалежно, водень, галоген, групу у, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник

У, заміщений або незаміщений Сз-С7-циклоалкіл, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений Со2-Св-гетероциклоалкіл, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений арил, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений гетероарил, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник .); або

Х Її хг, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник «у; заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник «.

У переважному варіанті даного винаходу забезпечені поліциклічні сполуки формули аа: т

М е і і Е Паа

Ор г і,

І де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(5ЗАЗ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

Е їі Е, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В! означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, нижчий арилсульфоніл, амінокислоту або захищену амінокислоту;

В? означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний РЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у;

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арил оксикарбоніл аміно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти, ариловий ефір фосфонової кислоти, амінокарбонілокси, гетероарил або гетероциклоалкіл; і будь-які дві сусідні групи у можуть об'єднуватися з утворенням -Х-(СНг)р-Х-, де Х означає незалежно О або

МН ї р дорівнює 1 або 2; кожний 0! і 02 означає, незалежно, М(Х), МЩ(Х2), С(А(Х), С(А)(Х2), С-(О), 5 або 0; і кожний Х! і Х? означає незалежно, водень, галоген, групу У, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений Сз-С7-циклоалкіл, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник -), заміщений або незаміщений С2-Св-гетероциклоалкщ, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений арил, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений гетероарил, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник У; або

Х Її ХУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник «.

Переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули Іа або ІІаа, де кожний А і В означає, незалежно, С(:0), СН, СН(ОВУ) або СН(ЗРЕУ) і

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; або заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник 5; і б означає:

О, 5, 5О, 50», МА?, МАЯ, МА?СО, МВ2СОМАЗ, МАВ25О» або МЕЗ5О».

Переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули Па або Іаа, де: кожний А і В означає, незалежно, С(:0), СНг, СН(ОВУ) або СН(5РЕУ) і

Е ії Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу у.

В альтернативному переважному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули Ір: 2 ї

Ав 8 ь ї

ЗМ Е і.

Кк де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

М-СВУ, 50 або 505; кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу у; о означає:

В означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник .;

У означає:

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти або ариловий ефір фосфонової кислоти; кожний 0! і 02 означає, незалежно, С(Х!), С(Х7) або М; і кожний Х' і Х? означає незалежно, водень, галоген, групу У, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений Сз-С7-циклоалкіл, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник У), заміщений або незаміщений С2-Св-гетероциклоалкіл, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений арил, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений гетероарил, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник .; або

Х Її хг, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник «; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:хО), а коли А і В означають С(:О), а 0! і 02 означають С(Х') або С(Х2), де Х! і Х2, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений феніл, і В? означає водень, то Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

В альтернативному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули Бр: (й

АТ р Е Ір її й

КЕ де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(5ЗАЗ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

М-СВЗ, 50 або 50»;

кожний Е і Е означає, незалежно, нижчий алкіл; або

Е їі Е, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить б, має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В2 означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у), нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник .);

У означає:

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти, оариловий ефір фосфонової кислоти, амінокарбонілокси, гетероарил або гетероциклоалкіл; і будь-які дві сусідні групи / можуть об'єднуватися з утворенням -Х(СНг)р-Х-, де Х означає незалежно О або

МН, а р дорівнює 1 або 2; кожний 0! і 02 означає, незалежно, С(Х!), С(Х7) або М; і кожний Х' і Х? означає незалежно, водень, галоген, групу У, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений Сз-С7-циклоалкіл, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник -), заміщений або незаміщений С2-Св-гетероциклоалкіл, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений арил, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений гетероарил, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник .; або

Х Її хг, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник «; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:О), а коли А і В означають С(:О), а 0! і 02 означають С(Х') або С(Х2), де Х! і Х?, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений феніл, і В? означає водень, то Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

Переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули ІБ або ІІрБ, де:

А означає С(:О), СНег, СН(ОВЗ) або СН(ЗЕУ);

В означає С(-О) і кожний Е і Е означає, незалежно, СН»з; або

Е їі Е, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють С5-циклоалкільну групу.

Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули ІІ або ІБ, де:

А означає С(-О);

В означає СНг і

Додаткові переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули ІБ або Ірб, де: кожний А і В означає, незалежно, С(:0), СНг, СН(ОВУ) або СН(5РЕУ) і

заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник 9.

Група о має вказані вище значення.

Наступні переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули ІІ або ІІЬб, де кожний А і В означає, незалежно, С(:0), СНг, СН(ОВЗ) або СН(5РЕУ) і

У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше одну групу у; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:О), а коли А і В означають С(:О), а 0! і 02 означають С(Х') або С(Х2), де Х!' і Х?, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений феніл, і 22 означає водень, то Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

Ще в одному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули ЇЇ: т

АТ

ПІ

5. 2 і де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(5ЗАЗ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

Е їі Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, та, що містить б, має щонайменше один замісник «у; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

В! означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, нижчий арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти;

В означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у;

У означає:

У8-(92)п-(У)т, кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний У! і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкіл карбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти або ариловий ефір фосфонової кислоти; кожний Х' і Х? означає незалежно, водень, галоген, групу У, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник ., заміщений або незаміщений Сз-С7-циклоалкіл, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник .,

заміщений або незаміщений Со-Св-гетероциклоалкіл, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник ., заміщений або незаміщений арил, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений гетероарил, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник .); або

Х Її хг, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник «; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:О), а коли А і В означають С(:О), Х! і Х2, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений феніл, і 22 означає водень, то Е і ЕР, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

У переважному варіанті сполуки формули І мають Е і Е, об'єднані разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням Св5-циклоалкільної групи.

Ще в одному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули Іа: ї

АТ з рак Ша

М є гм де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОР3), СН(ЗАЗ), СНнг, СНАЗ, СНАЗСНВА", СВ, С(-О)МВУ,

У означає:

У8-(02)п-(У)т, кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний У і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

МН їі р дорівнює 1 або 2; і кожний Х' і Х? означає незалежно, водень, галоген, групу У, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник у, заміщений або незаміщений Сз-С7-циклоалкіл, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник ., заміщений або незаміщений Со-Се-гетероциклоалкіл, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник ., заміщений або незаміщений арил, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У, заміщений або незаміщений гетероарил, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник .); або

Х Її хг, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше один замісник У; або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник «; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:О), а коли А і В означають С(:О), Х! і Х?, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють незаміщений феніл, і К означає водень, то Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

У переважному варіанті сполуки формули Ша мають Е і Е, об'єднані разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням Св5-циіслоалкільної групи.

Додаткові переважні варіанти сполук формули Ії або Ша включають сполуки, де Х! і Х? є заміщеною або незаміщеною гетероарильною групою, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один замісник у.

Наступні переважні варіанти сполук формули ПІ або Ша включають сполуки, де А і В означають незалежно

С(О) або Сн».

Інші переважні варіанти включають сполуки формули ІІІ або Ша, де групи Е і Е, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С5-циклоалкільну групу; Х! і Х? означають заміщену або незаміщену гетероарильну групу, де вказана заміщена гетероарильна група має щонайменше один заміснику; і А і В означають незалежно С(-О) або СНео. Більш переважно Х! і Х? означають заміщену або незаміщену піридильну або піримідильну групу, де піридильна або піримідильна група має щонайменше один замісник 5; і

А і В означають С(-0).

Ще в одному варіанті даний винахід відноситься до сполук формули ІМ: е

А

ІМ говАя

Е де: кожний А і В означає, незалежно, С(хО), СН(ОВ3), СН(5ЗАЗ), Сн, СНАЗ, СНАЗСНАХ, СВЗВУ, С(-О)МАУ,

Е їі Е, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Св-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить б, має щонайменше один замісник .); заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

М означає МСЕ), О або 5;

В2 означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У; форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник у, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у;

У означає:

У8-(92)п-(У)т, де кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси,

нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

УЗ означає: водень, галоген, гідрокси, тіо, ціано, залишок сульфонової кислоти, карбоксил, нижчий алкіл, арилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, залишок фосфонової кислоти, нижчий алкіл, нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти або ариловий ефір фосфонової кислоти; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:О), а коли А і В означають С(:О), М означає МН, У і 2 означають водень, то Е і ЕР, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

Ще в одному варіанті данийвинахід відноситься до сполук формули ІМа: тк пани

Іма тона і:

Е де: кожний А і В означає, незалежно, С(х0), СН(ОВУ), СН(ЗВАЗ), СнНе, СНАЗ, СНАЗСНВАХ, СВУ, С(-О)МВУ,

Е їі Е, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють: заміщену або незаміщену С4-С7-циклоалкільну групу, де вказана заміщена циклоалкільна група має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену Сз-Сз-гетероциклоалкільну групу, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група має щонайменше один замісник У; заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, ендоциклічно утримуючу щонайменше одну групу б, де вказана заміщена гетероциклоалкільна група, що містить С, має щонайменше один замісник «; заміщену або незаміщену арильну групу, де вказана заміщена арильна група має щонайменше одну групу

М означає М(Е)), О або 5;

В! означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник .); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, нижчий арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти;

В означає: водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник .); форміл; ацетил, нижчий алканоїл, нижчий алканоїл, що має щонайменше один замісник У, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; кожний ЕЗ і В" означає, незалежно, водень, нижчий алкіл, арил, нижчий алкіл, що має щонайменше один замісник У, або арил, що має щонайменше один замісник «у;

У означає:

У8-(О2)п-(У)т, кожний п і т, незалежно, дорівнює 0 або 1; кожний З і 92 означає, незалежно, карбоніл, нижчий алкілкарбоніл, арилкарбоніл, карбонілокси, сульфоніл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий діалкіламіно, амідо, нижчий алкіламідо, нижчий діалкіламідо, нижчий алкілоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, амідино, гуанідино, кисень, сірку, нижчий алкокси, нижчий арилокси, аралкокси, нижчий алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламідо, алкілсульфоніламідо, арилсульфоніламідо, залишок амінокислоти або захищеної амінокислоти; і

МН ї р дорівнює 1 або 2; при умовах, що, коли один з А і В означає С(-О), а Е і Е, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють феніл, то інший з А і В є іншим, чим С(:О), а коли А і В означають С(-О), М означає МН, У і в? означають водень, то Е і ЕР, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим незаміщений імідазол або М-метилімідазол.

Деякі переважні варіанти включають сполуки формули ІМ або Ма, де М означає М(В"); групи Е і Е, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С5-циклоалкільну групу і А і В означають незалежно

С(О) або Сн».

Додаткові переважні варіанти включають сполуки формули ІМ, які можуть бути особливо важливими для інгібування РАРР, в яких А і В обидва означають СО, Р: і ) обидва означають Н, Е і Е разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопентильну групу і М означає або МН (1а, див. таблицю 1), або М-(лізин. 2

НОЇ) (ІК, див. таблицю 1). Крім того, додатковим переважним варіантом є сполука формули ІМ, де А і В обидва означають СО, В? означає Н, М означає МН, Е і Е разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопентильну групу і У означає 3-замісник МНеСнН» (2р, див. таблицю 2).

Переважні варіанти даного винаходу, які важливі з точки зору інгібування МЕСЕК2, включають сполуки формули ІМ, в яких обидва А і В означають СО, Е і Е разом означають -«СН-МСН-СН-, М означає МН, Кк означає Н і у означає або Н (12а, див. таблицю 5), або 3-СНз (12п, див. таблицю 5).

Додаткові переважні варіанти описаних тут сполук включають сполуки, де групи Е і РЕ, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють групу, іншу, чим імідазоліл.

Інші переважні варіанти описаних тут сполук включають сполуки, де групи Е і Е, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св5-циклоалкільну групу. Додаткові варіанти описаних тут сполук включають сполуки, де Х' і Х2 є заміщеною або незаміщеною гетероарильною групою, де вказана гетероарильна група має щонайменше один замісник -. Інші переважні варіанти описаних тут сполук включають сполуки, де А і В означають незалежно С(-О) або СН».

Додаткові переважні варіанти описаних тут сполук включають сполуки, де групи Е і РЕ, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св5-циклоалкільну групу; Х! і Х2 є заміщеною або незаміщеною гетероарильною групою, де вказана гетероарильна група має щонайменше один замісник .; і А і В означають незалежно С(-О) або СН».

Термін «алкіл», що використовується тут, якщо немає інших вказівок, відноситься до насиченого, прямого, розгалуженого або циклічного С1-Сго-вуглеводню. Алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, ізогексил, циклогексил, циклооктил, адамантил, З-метилпентил, 2,2-диметилбутил і 2,3- диметилбутил.

Термін «нижчий алкіл», що використовується тут, якщо немає інших вказівок, відноситься до розгалуженого або циклічного Сі-Св-вуглеводню, що має насичений прямий ланцюг. Нижчі алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н- пентил, циклопентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, ізогексил, циклогексил, З-метилпентил, 2,2- диметилбутил і 2,3-диметилбутил.

Терміни «циклоалкіл» і «Сп-циклоалкіл» означають моноциклічну насичену або частково ненасичену вуглеводневу групу. Термін «Ся» в контексті даного опису, де | є цілим числом, означає число атомів вуглецю, що складають кільце циклоалкільної групи. Наприклад, Св-циклоалкіл вказує на шестичленне кільце. Зв'язки, що з'єднують ендоциклічні атоми вуглецю циклоалкільної групи, можуть бути простими або бути частиною конденсованої ароматичної групи, поки дана циклоалкільна група не є ароматичною. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.

Терміни «гетероциклоалкіл» або «Сп-гетероциклоалкіл» означають моноциклічний насичений або частково ненасичений циклічний радикал, який, крім атомів вуглецю, містить щонайменше один гетероатом як члени кільця. Звичайно гетероатоми включають, але не обмежуються ними, атоми кисню, азоту, сірі, селену і фосфору. У цьому контексті термін «Сп», де п представляє ціле число, означає число атомів вуглецю, що складають кільце, але не вказує загальне число атомів в кільці. Наприклад, С«-гетероциклоалкіл включає кільця з п'ятьма або більшим числом членів кільця, де чотири з атомів кільця є вуглецем, а інші атоми кільця є гетероатомами. Крім того, зв'язки, що з'єднують ендоциклічні атоми гетероциклоалкільної групи, можуть бути частиною конденсованої ароматичної групи, поки ця гетероциклоалкільна група не є ароматичною. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, 2-піролідиніл, З-піролідиніл, піперидиніл, 2- тетрагідрофураніл, З-тетрагідрофураніл, 2-тетрагідротієніл і З-тетрагідротієніл.

Термін «арил», що використовується тут, якщо немає інших вказівок, означає моно-, ди-, три- або поліциклічну ароматичну циклічну систему. Необмежувальні приклади включають феніл, нафтил, антраценіл і фенантреніл.

Термін «гетероарил», що використовується тут, означає ароматичну циклічну систему, яка включає щонайменше один гетероатом як член кільця. Необмежувальними прикладами є пірил, піридиніл, фурил, піридил, 1,2,4-тіадіазоліл, піримідил, тієніл, тіофеніл, ізотіазоліл, імідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, тіофеніл, бензотієніл, ізобензофурил, піразоліл, індоліл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, ізоксазоліл і акридиніл.

Термін «аралкіл», що використовується тут, означає арилзаміщені алкільні радикали, такі як бензил, дифенілметан, трифенілметил, фенілетил і дифенілетил.

Термін «нижчий аралкіл», що використовується тут, означає арилзаміщені нижчі алкільні радикали.

Необмежувальні приклади включають бензил, дифенілметил, трифенілметил, фенілетил і дифенілетил.

Термін «аралкокси», що використовується тут, означає групу КО-, де К означає аралкільну групу, визначену вище.

Термін «нижчий аралкокси», що використовується тут, означає групу КО-, де К означає нижчу аралкільну групу, визначену вище.

Термін «алкокси», що використовується тут, означає КО-, де К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «нижчий алкокси», що використовується тут, означає КО-, де К означає нижчу алкільну групу, визначену вище. Необмежувальні приклади включають метокси, етокси і трет-бутокси.

Термін «арилокси», що використовується тут, означає КО-, де К означає арильну групу, визначену вище.

Терміни «нижчий алкіламіно» і «нижчий діалкіламіно»х означають аміногрупу, яка несе один або два нижчих алкільних замісники, відповідно.

Терміни «амідо» і «карбоніламіно», що використовується тут, означають -С(О)М(Н)-.

Термін «алкіламідо», що використовується тут, означає -С(О)МВА-, де К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «діалкіламідо», що використовується тут, означає -С(О)МАЕ'К", де К Її К" означають незалежно алкільні групи, визначені вище.

Термін «нижчий алкіламідо», що використовується тут, означає -С(О)МА-, де К означає нижчі алкільні групи, визначені вище.

Термін «нижчий діалкіламідо», що використовується тут, означає -С(О)МАК'К", де КО ії К" означають незалежно нижчі алкільні групи, визначені вище.

Терміни «алканоїл» і «алкілкарбоніл», що використовується тут, означають КС(О)-, де К означає алкільну групу, визначену вище.

Терміни «нижчий алканоїл» і «нижчий алкілкарбоніл», що використовується тут, означають ЕС(О)-, де М означає алкільну групу, визначену вище. Необмежувальні приклади таких алканоїльних груп включають ацетил, трифторацетил, гідроксіацетил, пропіоніл, бутирил, валерил і 4-метилвалерил.

Термін «арилкарбоніл», що використовується тут, означає ЕС(О)-, де Е означає арильну групу, визначену вище.

Термін «арилоксикарбоніл», що використовується тут, означає КОС(О)-, де К означає арильну групу, визначену вище.

Термін «галоген», що використовується тут, означає фтор, бром або йод.

Термін «алкілсульфоніл», що використовується тут, означає групу К5О»-, де К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «арилсульфоніл», що використовується тут, означає групу А5БО»-, де К означає арильну групу, визначену вище.

Термін «алкілоксикарбоніламіно», що використовується тут, означає групу ВОС(ОМ(Н)-, де К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «нижчий алкілоксикарбоніламіно», що використовується тут, означає групу КОС(ОМ(Н)-, де Кк означає нижчу алкільну групу, визначену вище.

Термін «арилоксикарбоніламіно», що використовується тут, означає групу КОС(О)М(Н)-, де К означає арильну групу, визначену вище.

Термін «сульфоніламідо», що використовується тут, означає групу -502С(О)МН-.

Термін «алкілсульфоніламідо», що використовується тут, означає групу Е5О2С(О)МН-, де К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «арилсульфоніламідо», що використовується тут, означає групу Е5О2С(О)МН-, де К означає арильну групу, визначену вище.

Термін «нижчий алкіловий ефір фосфонової кислоти», що використовується тут, означає групу -

РІФООКУОК"), де К і К" означають нижчий алкіл, визначений вище.

Термін «ариловий ефір фосфонової кислоти», що використовується тут, означає групу -Р(0) (ОК) (ОК, де К і К" означають арил, визначений вище.

Термін «амінокарбонілокси», що використовується тут, означає групу ЕЕ"М-С(О0)-О-, де ЕК і Е означають алкільну групу, визначену вище.

Термін «ариламінокарбонілокси», що використовується тут, означає групу Аг-М(Н)-С(0)-0)-, де Ак означає арил, визначений вище, а К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «гетероариламінокарбонілокси», що використовується тут, означає групу пег-Аг-М(Н)-С(0)-О-, де

Нег-Аг означає гетероарил, визначений вище, а К означає алкільну групу, визначену вище.

Термін «залишок амінокислоти», що використовується тут, означає молекулу, що містить як аміногрупу, так і карбоксильну групу. Він включає "залишок а-амінокислоти", яка добре відома фахівцеві в даній області як карбонова кислота, яка несе аміногрупу на вуглеводі, сусідньому з карбоксильною групою. Амінокислоти можуть бути такими, що природно зустрічаються або, що не зустрічаються в природі.

Термін "залишок захищеної амінокислоти", що використовується тут, відноситься до залишків амінокислот, описаних вище, що містять захисні групи. Наприклад, аміногрупа амінокислотного залишку може бути захищена трет-бутоксикарбонільною або бензилоксикарбонільною групами. Крім того, карбоксильна група цієї амінокислоти може бути захищена алкіловим або аралкіловим ефіром. Крім того, спиртові групи амінокислот можуть бути захищені у вигляді алкілових простих ефірів, аралкілових простих ефірів і силілових простих ефірів.

Термін "що містить ендоциклічно" описує циклічну хімічну частину молекули, яка включає певну хімічну групу як утворюючий кільце член. Як приклад, фуранільна група ендоциклічно містить атом кисню, оскільки цей атом кисню є членом даної циклічної структури. У контексті даного винаходу групи Е і Е можуть бути об'єднані разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням гетероциклоалкільної групи. Ця гетероциклоалкільна група може ендоциклічно містити хімічну групу С, тобто щонайменше один атом групи С є утворюючим кільце членом. Як необмежувальний приклад, ілюстрований нижче, Е і Е можуть бути об'єднані разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням гетероциклоалкільної групи, що ендоциклічно містить групу б, де С означає, наприклад, М(СнНз).

Ї кв - в

Термін «терапевтичноефективна кількість», що використовується тут, означає кількість сполуки даного винаходу, яка буде викликати бажану терапевтичну або профілактичну дію або бажану терапевтичну або профілактичну реакцію при введенні відповідно до бажаної схеми лікування.

Термін «контактування», що використовується тут, означає приведення в контакт, прямо або опосередковано, однієї або декількох молекул з іншими молекулами, з полегшенням за допомогою цього міжмолекулярних взаємодій. Контактування може мати місце іп міїго, ех мімо або іп мімо.

Термін «клітинно-пролірферативні порушення", що використовується тут, означає як злоякісні, так і незлоякісні клітинні популяції, які відрізняються від навколишньої тканини як морфологічно, так і генотипічно.

Типи клітинно-проліферативних порушень включають, наприклад, солідні пухлини, рак, діабетичну ретинопатію, внутрішньоклітинні неоваскулярні синдроми, дегенерацію жовтої плями, ревматоїдний артрит, псоріаз і ендометріоз.

Всі інші терміни, що використовуються в описі сполук даного винаходу, мають значення, добре відомі в даній області.

Даний винахід описує способи одержання поліцикличних сполук, описаних тут, які корисні як інгібітори

РАРЕР, МЕСЕКЗ2 і МІКЗ. Спосіб полягає в багатостадійному синтезі з використанням необхідних початкових гетероциклічних сполук. Наприклад, Фіг.1 описує схему загального синтезу сполук даного винаходу для випадку, коли гетероциклічний початковий матеріал являє собою індол. Конкретно, індол А, який є незаміщеним або заміщений в положеннях 4-7 індольного кільця, обробляють послідовно, наприклад, бутиллітієм, діоксидом вуглецю, трет-бутиллітієм і кетоном В (що має замісники Е і ЕР) з одержанням заміщеного 2-індоліл третинного спирту С Цей третинний спирт розщеплюють, наприклад, в кислотних умовах з використанням хлористоводневої кислоти або толуолсульфонової кислоти, з одержанням заміщеного 2- вініліндолу ОЮ. Циклоприєднання Дільса-Альдера О з дієнофілом, таким як (але не тільки) малеїмід (ЕЕ), дає проміжний продукт Е циклоприєднання. Ароматизація проміжного продукту циклоприєднання, наприклад, киснем в присутності каталізатора, такого як паладій або платина, або оксиданту, такого як ОБО або тетрахлорхінон, дає карбазол о.

Подальша обробка С алкілуючим або ацилуючим реагентом дає індол-М-заміщені похідні карбазолу даного винаходу, як показано на Ффіг.2.

Обробка карбазолу с (або лактамів карбазолу на Фіг.5) різними електрофілами, такими як ЕК", дає 3- заміщені похідні карбазолу, як показано на Фіг.3. Таким чином можуть бути введені галоген або ацильні групи, і галоген може бути заміщений різними нуклеофілами, в тому числі ціано, як показано на Фіг.5. Галоген може бути також заміщений різними алкільними, арильними і гетероалкільними групами. З-ціано-замісник може бути відновлений з утворенням 3-амінометильного замісника, який може бути алкілований або ацильований по аміногрулпі.

Коли карбазол С містить бромацетильний або заміщений 2-бромацильний замісники, як показано на фіг.4, бром може бути заміщений різними нуклеофілами з утворенням додаткових сполук даного винаходу.

Альтернативно, 2-бромацильна група може взаємодіяти з різними тіоамідами з утворенням заміщених тіазолів.

Як обговорювалося, використання заміщених індолів як початковий матеріал дає функціоналізовані похідні б; однак, для одержання заміщених вініліндолів О може бути також використана внутрішньомолекулярна реакція Вітіга. Крім того, в реакції Дільса-Альдера можуть бути використані дієнофіли, інші, ніж малеїмід (Е), і вони включають, наприклад, діалкілфумарат, фумарову кислоту, діалкілмалеат, малеїнову кислоту, малеїновий ангідрид, діалкілацетилендикарбоксидат або З-ціаноакрилат. Проміжні продукти, одержані циклоприєднанням з цими дієнофілами, дають іміди або відповідні лактами, як показано на фігурі 5. Наприклад, ангідриди, одержані циклоприєднанням малеїнового ангідриду або дегідратацією дикислот, дають іміди при обробці біс(триметилсиліл)аміном або сечовиною. Ці ангідриди дають шестичленні гідразони при обробці гідразином. Лактами одержують розділенням ціаноефірних ізомерів, ароматизацією кожного ізомеру і відновленням ціаноефіру до лактаму, як показано на Ффіг.5. Іміди можуть бути також відновлені до лактамів способами добре відомими фахівцям в даній області.

Сполуки індольного типу даного винаходу одержують згідно з схемами, показаними на Фіг.б6. Тут початкові речовини заміщеного вінілліролу одержують реакцією піролу з енаміном кетону, як описано в літературі (Негегосусієз 1974, 2, 575-584). Заміщений 2-вінілпірол взаємодіє з різними дієнофілами, такими, як описані вище, з утворенням проміжного продукту циклоприєднання, який є попередником сполук даного винаходу.

Захисна група азоту, наприклад, силілзахисна група, зокрема, триїзопропілсиліл, може бути використана протягом всього синтезу, як показано на Ффіг.6.

Інші гетероциклічні попередники можуть бути одержані з використанням аналогічних реакцій. Наприклад, заміщений 5-вінілімідазол взаємодіє з різними дієнофілами, такими, як описані вище, з утворенням проміжного продукту циклоприєднання, який може бути далі модифікований реакціями, добре відомими фахівцям в даній області, з утворенням бензімідазольних попередників. Подібним чином, наприклад, заміщений 5-вініл-1,2,3- триазол або 4-вінілтіазол може взаємодіяти з різними дієнофілами, описаними вище, також з утворенням проміжних продуктів циклоприєднання, що дають сполуки даного винаходу. Сполуки типу бензімідазолу даного винаходу можуть бути також одержані у відповідності до способу, показаного на Фіг.7, в якому заздалегідь утворені бензімідазоли служать як початкові матеріали.

Крім того, як показано на фіг.8, необов'язково заміщений 2-вінілбензофуран або 2-вінілбензотіофен може взаємодіяти з різними дієнофілами, такими, як перераховані вище, з утворенням проміжного продукту циклоприєднання. Модифікація цього проміжного продукту циклоприєднання може давати іміди, лактами і родинні сполуки даного винаходу.

У деяких переважних варіантах сполуки даного винаходу є інгібіторами РАКР. Ефективність інгібітору може бути протестована вимірюванням активності РАРР іп міго або іп мімо. Переважний аналіз проводить моніторинг перенесення радіоактивно мічених АДФ-рибозних ланок від (2РІМАЮ" до білкового акцептору, такого як гістон або сам РАЕР. Рутинні аналізи для РАРР описані в РигпеїЇ апа М/пізп, Віоспет. У. 1980, 185, 775, включеної сюди як посилання.

В інших переважних варіантах сполуки даного винаходу є також інгібіторами МЕСЕК2 або МІКЗ.

Ефективність інгібітору може бути протестована вимірюванням активності МЕСЕК2 або МІ КЗ іп міго або іп мімо. Переважний аналіз активності МЕСЕК2-кінази включає фосфорилювання білкового субстрату, іммобілізованого на мікротитраційному планшеті. Одержаний залишок фосфотирозину визначають антитілом проти фосфотирозину, кон'югованим з хелатом європію, що робить можливим кількісне визначення цього продукту флуорометрією з розділеним часом. Схожі способи аналізу використовувалися для визначення тирозинкінази с-5гс, як описано в Вгашпу/лаі(дег еї аіІ. АпаїЇ. Віоспет. 1996, 238, 159, включеної сюди як посилання. Переважний спосіб аналізу для МІКЗ використовує фосфорилювання білкового субстрату, наприклад, мієлінового основного білка, (у-2Р|"АТФ, з подальшим виділенням кислотонерозчинного продукту згр-фосфобілка на фільтраційному планшеті. Аналогічні способи використали для аналізу протеїнкінази С, як повідомлялося в РІЙ апа ГГ ее, 9. Віотої. Зсгеепіпд 1996, 1, 47, включеної сюди як посилання.

У даному винаході розглядаються також способи інгібування активності ферментів РАЕР, МЕСЕКАЗ і МІ-КЗ.

Ферментативна активність може меншати або інгібуватися контактуванням ферменту щонайменше з однією описаною тут сполукою. Контактування може відбуватися іп мійго, іп мімо або ех ммо. Контактування може також стимулюватися використанням середовища для контакту, яке посилює швидкість змішування ферменту і інгібітору. Переважні середовища для контакту включають воду, розчини на основі води, забуферені розчини, водозмішувані розчинники, солюбілізуючі фермент розчини і будь-яку їх комбінацію. У контактуванні клітин, що містять фермент, іп мімо переважно використовують інгібітор, що доставляється в дільницю поблизу ферменту, асоційованого з клітиною, в біологічно сумісному середовищі. Переважні біологічно сумісні середовища включають воду, розчини на основі води, сольовий розчин, біологічні рідини і секреції і будь-який інший нетоксичний матеріал, який може ефективно доставляти інгібітор в дільницю поблизу ферменту в біологічній системі.

Описані тут сполуки можуть використовуватися для попередження або лікування виникнення або прогресування будь-якого захворювання або стану, пов'язаного в активністю РАКР у ссавців, зокрема, у людини. Такі стани включають травматичне пошкодження центральної нервової системи, такі як пошкодження головного мозку і спинного мозку, і деградацію нейронів, пов'язану з травматичним пошкодженням центральної нервової системи. Родинні стани і порушення, які можуть також лікуватися способами даного винаходу, включають васкулярні удари, серцеву ішемію, церебральну ішемію, церебро-васкулярні порушення, такі як розсіяний склероз, і нейродегенеративні захворювання, такі як хвороби Альцгеймера, Хантінгтона і

Паркінсона. Інші пов'язані з РАЕР стани або захворювання, які можуть лікуватися описаними тут сполуками, включають запалення, таке як плеврит І коліт, ендотоксиновий бактерійно-токсичний шок, діабет, рак, артрит, ішемію серця, ретинальну ішемію, старіння шкіри, хронічний і гострий біль, геморагічний шок і інші. Наприклад, після симптомів мозкового удару пацієнту можуть бути введені одна або декілька описаних тут сполук для попередження або мінімізації пошкодження головного мозку. Пацієнтів з симптомами хвороби Альцгеймера,

Хантінгттона або Паркінсона можна лікувати сполуками даного винаходу для зупинки прогресування захворювання або полегшення симптомів. Інгібітори РАКР можуть бути також використані для лікування пацієнтів, страждаючих від рака. Наприклад, раковим пацієнтам можна вводити сполуки даного винаходу для збільшення протипухлинних ефектів хіміотерапії.

Описані тут сполуки можуть бути використані для попередження або лікування прогресування будь-якого захворювання або стану, пов'язаного з кіназною активністю (наприклад, активністю МЕСЕК2 або МІКЗ) у ссавців, зокрема, у людини. Наприклад, описані тут сполуки можуть бути використані для лікування станів, пов'язаних з активністю МІ КЗ, таких як, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба

Хантінгтона, і гострі неврологічні стани, така як ішемія серця, церебральна ішемія, а також травматичні пошкодження головного і спинного мозку. Далі, описані тут сполуки можуть бути також використані в лікуванні запальних захворювань і рака, пов'язаних з активністю МІ КЗ. Подібним чином, описані тут сполуки можуть бути використані для інгібування МЕСЕК2, яке може приводити до придушення утворення нових кровоносних судин. Таким чином, такі сполуки можуть бути застосовні в лікуванні станів, пов'язаних з утворенням нових кровоносних судин, таких як, наприклад, солідні пухлини, діабетична ретинопатія і інші внутрішньоочні неоваскулярні синдроми, дегенерація жовтої плями, ревматоїдний артрит, псоріаз і ендометріоз.

Описані тут сполуки переважно вводять ссавцем в терапевтично ефективній кількості. Доза може змінюватися в залежності від сполуки, ефективності цієї сполуки, типу захворювання і стану пацієнта, серед інших змінних факторів. Кількість дози може бути виміряна введенням заздалегідь виміряних дозованих кількостей або уніфікованих доз в формі таблеток, капсул, супозиторіїв, порошків, емульсій, еліксирів, сиропів, мазей, кремів або розчинів.

У терапевтичному або профілактичному застосуванні інгібітори РАКР або кіназ можуть вводитися будь- яким з способів, за допомогою яких звичайно вводять лікарські засоби. Такі способи введення включають внутрішньочеревний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньоболонковий, внутрішньотрахеальний, внутрішньошлунковий, пероральний, букальний, ректальний, парентеральний, інтраназальний, трансдермальний або інтрадермальний. Введення може бути системним або локалізованим.

Описані тут сполуки можуть вводитися в чистій формі, в комбінації з іншими активними інгредієнтами або в комбінації з фармацевтично прийнятними нетоксичними наповнювачами або носіями. Пероральні композиції звичайно включають інертний розріджувач-носій або їстівний носій. Фармацевтично сумісні зв'язуючі агенти і/або ад'ювантні речовини можуть бути включені як частина композиції. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і подібні можуть містити будь-який з наступних інгредієнтів або сполуки схожої природи: зв'язуючий агент, такий як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; наповнювач, такий як крохмаль або лактоза, диспергуючий агент, такий як альгінова кислота, Прімогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальна речовина, така як стеарат магнію; ковзаюча речовина, така як колоїдальний діоксид кремнію; підсолоджуючий агент, такий як сахароза або сахарин; або ароматизуючий агент, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. Коли стандартною лікарською формою є капсула, вона може містити, крім речовини вказаного вище типу, рідкий носій, такий як жирне (нелетке) масло. Крім того, стандартні лікарські форми можуть містити різні інші матеріали, які модифікують фізичну форму лікарської форми, наприклад, покриття з цукру, шелаку або ентеросолюбільні агенти.. Далі, сироп може містити, крім активних сполук,

сахарозу як підсолоджуючий агент і деякі консерванти, барвники, фарбувальні речовини і ароматизатори.

Альтернативні препарати для введення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії і емульсії. Прикладами неводних розчинників є диметилсульфоксид, спирти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, і придатний для ін'єкцій органічний ефір, наприклад, етил олеат. Водні носії включають суміші спиртів і води, забуферені середовища і сольовий розчин.

Внутрішньовенні носії включають засоби, що заповнюють рідину і поживні речовини, засоби, що заповнюють електроліти, такі як засоби на основі декстрози Рінгера, і т.п. Можуть також бути присутніми консерванти і інші добавки, наприклад, прстимікробні речовини, антиоксиданти, хелатоутворювачі, інертні гази і подібні.

Переважні способи введення даних сполук ссавцям включають внутрішньочеревну ін'єкцію, внутрішньом'язову ін'єкцію і внутрішньовенну інфузію. Для цих способів доставки можливі різноманітні рідкі композиції, в тому числі сольовий розчин, спирт, ДМСО і розчини на основі води. Концентрація інгібітору може змінюватися відповідно до дози і об'єму, що вводяться, і може бути в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 100Омг/мл. Інші компоненти рідких композицій можу включати консерванти, неорганічні солі, кислоти, основи, поживні речовини, вітаміни або інші фармацевтичні речовини, такі як аналгезуючі засоби або додаткові інгібітори РАРР і кіназ.

Особливо переважні композиції для введення даних сполук детально описані в наступних публікаціях, які описують введення відомих інгібіторів РАЕР і включені сюди як посилання в повному об'ємі. Каїо, Т. еї аї.

Апіісапсег Вез. 1988, 8(2), 239, Макадаума, К. еї а. Сагсіподепевзів 1988, 9, 1167, Вгомлп, О.М. еї а). Іпі. У. Вадіаї.

Опсої. Віої. Рпувз. 1984, 1665, Мавіє!Іо, Р. еї аї. Оіабейіодіа 1985, 25(9), 683, МавієПюо, Р. єї аІ. Ве5. Соттип.

Спет. Раїпої. Рпагтасої. 1990, 69(1), 17, ТецшііШснпі, Т. еї аї. Урп. у). Сапсег Рез. 1992,83(9), 985, апа Теціішсні, Т. еї. а). Урп. у. Сапсег Вез. 1991,82(1), 739.

Сполуки даного винаходу можуть також мати форму фармакологічно прийнятної солі, гідрату, сольвату або метаболіту. Фармакологічно прийнятні солі включають основні солі неорганічних і органічних кислот, в тому числі, але не тільки, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, яблучної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фумарової кислоти, янтарної кислоти, малеїнової кислоти, саліцилової кислоти, бензойної кислоти, фенілоцтової кислоти, мигдалевої кислоти і т.п. В тому випадку, коли сполуки даного винаходу містять кислотну функціональну групу, таку як карбоксигрупа, відповідні фармацевтично прийнятні катіони, утворюючі пари з такою карбоксигрупою, добре відомі для фахівців в даній області і включають катіони лужних металів, лужноземельних металів, амонію, четвертинного амонію і т.п.

Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що численні зміни і модифікації можуть бути вироблені у відношенні переважних варіантів даного винаходу і що такі зміни і модифікації можуть бути виконані без відхилення від ідеї даного винаходу. Таким чином, передбачається, що прикладена

Claims

формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти як такі, що входять в суть і об'єм даного винаходу.

Приклад 1

Вимірювання ферментативної активності РАКР

Активність РАКР спостерігали з використанням перенесення радіоактивно мічених АДФ-рибозних ланок з Г2Р|ІМАЮО" на білковий акцептор, такий як гістон або сам РАРЕР.

Суміші для аналізу містили 100мМ Трис (рнНнв,0), 2мМ ДТТ, 10мММ Мосі», 20мкг/мл ДНК (що має одноланцюгові розриви, одержані обробкою ультразвуком), 20мг/мл гістону НІ, 5нг рекомбінантного РАРЕР людини і інгібітор або ДМСО («2,595(06./06.) в кінцевому об'ємі 100мкл.

Реакції ініціювали доданням 100мкМ НАД", доповненого 2мкКи Г2РІНАД"/мл, і витримували при кімнатній температурі протягом 12 хвилин.

Аналізи зупиняли доданням 100мкМ 5095 ТХО і радіоактивно мічений осадок збирали на 96-ямковому фільтрувальному планшеті (Мійїроге, МАОР МОВ 50), промивали 2595 ТХО.

Кількість кислотонерозчинної радіоактивності, відповідної полі-АДФ-рибозильованому білку, визначали кількісно на сцинтиляційному лічильнику Умайас МісгоВенїа.

Приклад 2

Вимірювання ферментативної активності МЕСЕК2-кінази

96-ямковий планшет РіпогомМОМо Махізогр покривали 100мкл на ямку розчину субстрату рекомбінантного РІ С-ї людини/55Т при концентрації 40мкг/мл в Трис-забуференому сольовому розчині (ТВ5). Активність МЕСНКЗ2 аналізували в 100мкл суміші для аналізу, утримуючої 520ММ НЕРЕЗ (рН7,4), ЗОомкМ АТФ, 10мМ Масі», 0,190 БСА, 295 ДМСО і 150нг/мл експресованого рекомбінантним бакуловірусом людини цитоплазматичного домену МЕСЕК2 людини (попереднє фосфорилювання протягом 60 хвилин при 4"С в присутності ЗОМКМ АТФ і 10мММ Мапсі» перед використанням). Кіназній реакції давали протікати при 37"С протягом 15 хвилин.

Мічене європієм антитіло проти фосфотирозину, що детектується додавали при розведенні 1:5000 в блок-буфер (390 БСА в ТВ5Т). Через 1 годину інкубування при 37"С додавали 100мкл посилюючого розчини (Умаїїас Ж1244-105) і планшет обережно струшували.

Через 5 хвилин розділену у часі флуоресценцію одержаного розчину вимірювали з використанням ВМО Роїагеїаг (Моде! 2403) із застосуванням довжин хвиль збудливого світла і світла, що випускається 340нм і 615нм, відповідно, із затримкою в зборі даних 400Омксек і часом інтеграції 4бОмксек.

Приклад З

Вимірювання ферментативної активності МІ КЗ

Аналіз активності для МІ КЗ виконували в планшетах МіПіроге Мийізсгееп, Кожна суміш для аналізу (5Омкл) містила 50ММ НЕРЕЗ (рн7,0), їмМ ЕГТА, 10ММ Масіг, їммМ ДТТ, 25мМ р-гліцерофосфат, 100мкМ АТФ, 1мкКи (у-2Р|АТФ" 0,195 БСА, 500мкг/мл мієлінового основного білка, 295 ДМСО, різні концентрації сполук, що тестуються і 2мкг/мл бакуловірусного домену кінази 55Т-МІ КІ людини.

Проби інкубували протягом 15 хвилин при 37"С.

Реакцію зупиняли доданням охолодженою на льоду 5095 ТХУ і білкам давали осідати протягом 30 хвилин при 4"С.

Планшетам давали урівноважуватися протягом 1-2 годин перед рахуванням в сцинтиляційному лічильнику УмаЇас МісгоВеїа 1450 Рів.

Приклад 4

Визначення ІСво для інгібіторів

Дані інгібування в єдиній точці розраховували порівнянням активності РАКР, МЕСЕК2 або МІК в присутності інгібіторів з активністю в присутності тільки ДМСО.

Криві інгібування для сполук одержували побудовою графіків залежності процента інгібування від І0діо концентрації сполуки.

Величини ІСво розраховували за допомогою методу нелінійної регресії з використанням сигмоїдального рівняння доза- відповідь (варіабельний нахил) в СгарпРаай Ргізт таким чином:

ухройота(ор-ройот)/(1--1 0(овіСвух) Ніївіоре))

де у є активністю в 95 при конкретній концентрації сполуки, Х є логарифмом концентрації сполуки, бойот означає 95 інгібування при самій низькій концентрації сполуки, що тестується, а ор означає 95 інгібування при самій високій концентрації сполуки, що тестується.

Величини для ройот і Тор фіксували при 0 і 100, відповідно.

Величини ІСхо виражали у вигляді середнього з щонайменше трьох окремих визначень.

Наступні далі приклади 5-10 представляють дані інгібування РАКР, МЕСЕК2 і МІ КЗ.

Величини ІСво визначали, як описано в прикладах 1 і 2. Для деяких сполук дані по інгібуванню представлені у вигляді процентного інгібування при вказаній концентрації.

Сполуки представлені в таблиці разом з номером сполуки, замісниками і даними інгібування ферменту.

Приклад 5

Дані інгібування РАКР для сполук 1а-їм формули ІМ, де В означає СО, БЕ? означає Н, у означає Н, М означає МЕ! і Е і Е разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопентильну групу.

А і В! змінюються, як показано в списку нижче.

Таблиця 1 РАВР ІСво(нМ СНг)зОСНоРИ СНг)зСМ 3895 (Ф 10мкМ СНег)зсІ 6495 (Ф 1ОмкМ СНе)ОН 6895 (Ф 10мкМ 6795 (Ф 10мкМ СНе)МЕ СсНгм-МНСОСНЗ 1095 (Ф 1ОмкМ ЗО Лізин(2 НСІ З-Аланін(НСІ Гліцин (НС СНегОСНгРИ 1600 1295 (Ф 1ОмкМ СНеСООСНеРИ 1496 (Ф 10мкМ снсооН Бо (Ф 10МмкМ СНеСОМНа 6395 (Ф 1О0мкМ 2596 (Ф 10мкМ ВОС)» уз 1500 1400

Приклад 6

Дані інгібування РАРР для сполук 2а-54 формули ІМ, де В означає СО, ВЕ: означає Н, М означає МНІЕ і Є разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопентильну групу.

А і У варіюються, як показано в списку нижче.

Таблиця 2 РАВР ІСво (нм (Кого) ВіСНьСО сНВСНСО М-метилпіперазіно-СНСО Морфоліно-СНСО Піперидино-СНеСО Діетиламіно-СНСО Тьиб»СсНеМ(СНіІСНьСО НОССНеМ(СНіІСНьСО | (в г з несснесНнсо 1,2,а-триазоп-2-іпСНьСО МНеСН» Гексагідроцинлопент|а|піроло|3,4-с|карбазол- 7(6Н)-он-3-МНОН» СНІСОМНОН» СНаСНеСОМНен» СНІСНеСНаСОМНен» Бензоїп-МНСН» вОС-МНСНСОМНон»г ВОС-МН(СНгІЗСОМНОН» НеМСНаСОМНОН»г НеМ(СНг)ЗСОМНоНг СНІОС(СНоСОМНоН» СНІбоС(СНоЗСОМНоН» | (а з

Гога | со ЇЇ щЮрЮюЮюИЙ;ЛЛї//////7777777777с8е!ні11111111111111111111111111111111111111171118 гаю | Се | 77777771 сбні111111111111111111111111111111111111111171111в1 Гола Ї7117со111 77717171 соМмМеснеснсСнемМме,7///////77777777717171717171717171717171717171171171111890 Го2гаю | 7со 17771701 СОМСЯНеС(фетиленееталд///:-///./:Л// |Ї7717!171711 зу | со | щющЦр« ////////////// 2-(трегбутилСОбСНотазоляЯїл.:/:56777777777/|7711171601С Заа | СО | -(::КМЙКжЗ/Й | 2 (ОксазолбілуїазолЯіл./-/СС111 1111661 но(сНнггмнео(СНггСО | а ж южК( 2-(НЯМ СО піролідин-1-іл-СО(СНгЬСО 5а | се ЇЇ 77777771 вен 11118о1,Д

Приклад 7

Дані інгібування РАРР для сполук Та, 5а і 6р-р формули ІМ, де М означає МВ.

Таблиця З й 2 | РАВР мА в є з ря | т Гоцму Іб6б|со| со |снзЇсняЇ н | н | н | 700 Ібе|сОо| со | (Снез | 3В' | уз | н | 69 Ібо| СО СО | (сноз | ЗР | у | Н | 48 о, ее сосні зе | н |що ві(|сне| со | (Сноз | 3оМ | уз | н | 460 (є |со| со | (Сноз | н | н р|снеон| 138 бп | СО- 609 м со сн» но ну носом сн- рретее о сн нн со

Ібєр| со | со | (СНез |СНамМмег|існеон| н | 55 Приклад 8

Дані інгібування РАРР для сполук 8Б-| формули ІБ, де Е! означає Н і 2 означає Н.

Таблиця 4 ГУ НУН НІ НС НТ НИ Б вь| со сої сно | сно| (в | 40 ва| со |со| мос | сн | (сна 1 6. ве | СОМН Т82о ва | со со сонне; сно| (сне | 89 с-снАСН-НС-МС с-СнНАСН- со со Кснаснус | Сн» | тво Вк с-СНАСН- Приклад 9 Дані інгібування МЕСЕР2 і МІ.КЗ для сполук 11а-136 формули ІМ, де М означає МЕ. Таблиця 5 містить дані інгібування в процентах для ферментів МІКЗ і МЕСЕК2 при вказаних концентраціях, якщо немає інших вказівок. Для деяких введених даних вказана величина ІСзво: Таблиця 5 Й о |МІК395| МЕСВЕ2 95 (Ф

Мо. А в | є й 7 й Я (вімкм| о зоонм ІСво 477(НМ ІСво бО8(НМ 09 (Ф 100нМ ІСво 778(НМ сНнЕСНОНеЕСН ІСво 166(НМ ПК ОсНсН» о-сНеЕСН нини ши их я Ех В ПЕ ТС ПО ТО сНнЕсНО нини пиши Ши : Я Ох В ПНЯ ПО снНАМосн-СН ІСво 235(НМ 126 СНгабо | СО або снНАМосн-СН сН(оН сНнеМоНнеСН 2191 биМ снНАМосн-СН сНснСОв | Н | 20, | о «(Ки сНнеМоНнеСН сНесНнеСНОН снНАМосн-СН сНеснОоНн снНАМосн-СН СНоСО єї сНнеМоНнеСН Пірид-2-іл-СНе снНАМосн-СН СНеСНеСОН снНАМосн-СН спсномМ | н| 4 | 9 СН МСНАСН А-НО-Вп снНАМосн-СН | 3сн3 | 7777 но ЇЇ но 86 | ІСвованм снНАМосн-СН сНнеМоНнеСН снНАМосн-СН З(МеоснеснеОс СН(ОН) снНеМСнеСН з(меоснснОог8о) | нн |ніо 2 снеМоНнеСН | З-(тофенгіл/./ | НН | Н | 80 | їз СНАМСН-СН 3-(01-Ме-пірол-г-іл сНнеМоНнеСН снНАМосн-СН зсоснснсоОсн| н |н! ЇЇ 28 снНАМосн-СН зсн-снсск | нн |н/ Її 2 сНнеМоНнеСН зснеснсоМсЯнО | - но |! но 1777734 снНАМосн-СН зснАсСнсоОМЕв | н 9 |н! ЇЇ б снеМоНнеСН зсн-снсОоМНне | нні 4122 сНАМСН-СН З-СНАСНОМ | но нг 17 снНАМонМСН З-СН-АСН(З-пір | но нг 1751 сНнеМоНнесН 3-СНАСН(А-пір | нн їз 2 5 снеММеснеснь нини ши их я Ех В ПЕ ТС ПО по СНМВпСНСН» Приклад 10 Дані інгібування РАЕР, МЕСЕР2 і МІ КЗ для сполук 14 і 15 формули ІМ, де У означає Н і В? означає Н. Таблиця 6 РАВР 95 | МІКЗ 6 (Ф мА | в || мо | м (СНо)з (15|со0|со|(сна| о 18 | з Приклад 1ба Дані інгібування РАРР для сполук 14а і 145 формули ІМ, де В? означає Н.

Таблиця 7 мо ГА 8 ЕЕ | 9 | М | РАВР СМ) Приклад 10р

Дані інгібування РАРР для сполук 15а-15т формули ІМ, де В означає СО, М означає МН, ВЗ? означає Н і Е- Ек(Снаг)з.

Таблиця 8

Приклад 11

Синтез початкових матеріалів і проміжних продуктів.

Способи і матеріали, що використовуються в синтезі початкових матеріалів, проміжних продуктів і інгібіторів, є наступними.

Тонкошарову хроматографію виконували на пластинках силікагелю (МКбЕ бОА, розмір 1х3 дюйми, товщина шару 250мм; М/паїтап Іпс., УММпайтап Ноизе, ОК). Препаративну тонкошарову хроматографію виконували на пластинках силікагелю (розмір 20х20 дюймів, товщина шару 1000 мікрон; Апаїгесі, Межмагк, МУ). Препаративну колонкову хроматографію проводили з використанням Мегск, УУпіепоизе зіайоп, МУ, силікагель, 40-63мм, 230-400меш.

ВЕРХ проводили при наступних умовах: 1) розчинники: А-0,190 ТФО у воді; В-0,195 ТФО в ацетонітрилі (10-10095 В протягом 20 хвилин або 10-9595 В протягом 20,5 хвилин), 2) колонка: 20грах Ех-С8 (4,6ммх15см), 3) швидкість потоку: 1,бмл/хв.. "Н-ЯМР-спектри реєстрували на приладі СЕ ОБ Ріи5 (З300МГЦ) з використанням тетраметилсилану як внутрішній стандарт.

Електророзпилювальні мас-спектри реєстрували на приладі МО ріаногт І! (Різоп5 Іпзігитепів).

На Фіг.1 показані синтези проміжних продуктів, попередників і початкових матеріалів для сполук даного винаходу.

Синтез 1а також зображений на цьому малюнку.

Проміжну сполуку З одержували наступним чином.

До охолодженого (-78"С) розчину індолу (А, 20Гг, 17їммоль) в сухому ТГФ (8О0мл) повільно (протягом ЗОхв.) додавали 2,5М нВиїі в гексанах (68,40мл, 17Іммоль). Суміш перемішували при -78"С ще протягом 30 хвилин, доводили до кімнатної температури і перемішували протягом 10 хвилин і знову охолоджували до -78"С.

Потім барботували в реакційну суміш газ діоксид вуглецю протягом 15 хвилин з подальшим додатковим перемішуванням протягом 15 хвилин.

Надлишок СО» (з деякою супутньою втратою ТГФ) видаляли при кімнатній температурі з реакційної колби з використанням лабораторного вакууму.

До реакційної суміші додавали додаткову кількість сухого ТГФф (25мл) і суміш охолоджували знову до -78"С.

До реакційної суміші повільно додавали 1,7М трет-Вш і (100,бмл, 17їммоль) протягом 30 хвилин.

Перемішування продовжували протягом 2год. при -78"С з подальшим повільним доданням розчину циклопентанону (В, 15,79г, 138ммоль) в сухому ТГФ (8Омл). Після додаткового перемішування протягом год. при -78"С реакційну суміш гасили доданням по краплях води (1Омл) з подальшим доданням насиченого розчину МНАСІ (100мл). У колбу додавали етиловий ефір (ЗбОмл) і суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі.

Органічний шар відділяли, сушили (Мао), концентрували і розтирали з етиловим ефіром (40мл). Тверду речовину, що виділилася, фільтрували, промивали холодним ефіром і сушили у високому вакуумі з одержанням 22,40г сполуки С у вигляді білої твердої речовини.

Іншу порцію 4,88г одержували з маточного розчину і промивок.

Фізичні властивості: Т.пл. 133-1412С; Р: 8,б68хв.; "Н-ЯМР (ДМСО-ав6) б 8,46 (шир.с, 1Н, 7,58 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,34 (с, 1), 22-16 (м, 8Н). Аналітичну пробу перекристалізовували з киплячої суміші метанол-вода.

Елементний аналіз.

Розраховано для СізНі5МО: С, 77,58; Н, 7,51; М, 6,96. Знайдено: С, 77,13; Н, 7,12; М, 6,96.)

Проміжну сполуку О одержували таким чином.

До розчину сполуки С (20г, 99,50ммоль) в ацетоні (150мл) додавали повільно 2 н НСІ (20мл) протягом 10 хвилин.

Суміш перемішували ще протягом 10 хвилин і додавали до неї воду (300мл). При стоянні повільно з'являвся осадок.

Осадок фільтрували, промивали сумішшю вода-ацетон (2:11, Зх5Омл) і сушили у вакуумі з одержанням 13,57г сполуки О, яку використали в наступній стадії без додаткового очищення.

Об'єднані маточний розчин і промивки при стоянні давали додатково 3,72г білої твердої речовини.

Фізичні властивості Ю: Т.пл. 166-167"С; "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,12 (шир.с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,08 (квінтет, 2Н). Аналітичну пробу очищали хроматографією на силікагелі (гексани-ефір, 80:20). Елементний аналіз.

Розраховано для СізНізМ: С, 85,21; Н, 7,15; М, 7,64. Знайдено: С, 85,08; Н, 7,16; М, 7,64.

Проміжну сполуку Е одержували таким чином.

Суміш сполуки О (13,57г, 74,20ммоль) і Е (14,4г, 148ммоль) перемішували інтенсивно і нагрівали в чистому вигляді при 1907С в запаяній пробірці протягом год., охолоджували до кімнатної температури, розтирали з холодним метанолом і фільтрували.

Залишок промивали декілька разів холодним метанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 10,30г сполуки Е, яку використали на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення. Сполука Е характеризується як жовта аморфна речовина; "Н-ЯМР (ДМСО-дв) б 11,15 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 4,24 (д, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,45 (м, ЗН), 1,13 (м, 1Н). М5 т/е 279 (М-

Ну. Сполуку о (Іа, 5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопентіа|-піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н), 7-діон) одержували таким чином. Суміш сполуки Е (10,20г, 36,42ммоль), 00О (20,7г, 91,1в8ммоль) і толуолу (100мл) нагрівали при 60"С в запаяній пробірці протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат промивали декілька разів метанолом (загальний об'єм 250мл) для видалення всіх побічних продуктів. Сушка у високому вакуумі давала 7 8г сполуки с (1а), які використали без якого-небудь додаткового очищення. Сполуку о, також ідентифіковану як 1а, одержують у вигляді жовтої аморфної речовини, що має Р: 10,90хв.; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) б 11,80 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир.м, 2Н); М5 т/е 275 (М-Н). Наступні приклади є прикладами одержання попередників і сполук даного винаходу. Приклад 12 Одержання 16. До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,016г, О,4ммоль) в сухому ДМФ (2мл) повільно додавали та (01г, 0,3бммоль) в сухому ДМФ (Змл). Після припинення виділення газу Но в реакційну колбу додавали бензил-З-мезилпропіловий ефір (0,11г, 045ммоль) в сухому ДМФ (їмл). Суміш перемішували при 60" протягом 1,5год., виливали в суміш води з льодом (приблизно 10г) і екстрагували етилацетатом (2х15мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (1х1Омл), насиченим сольовим розчином (1х1іОмл) і концентрували з одержанням залишку, який розтирали зі сумішшю ефір-гексани (1:11, 5мл) з одержанням твердої речовини. Тверду речовину промивали метанолом і сушили з одержанням 0,046г 165. Сполука 1р характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 17,92хв.; "Н-ЯМР (0М5О-дв) 5 11,90 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,10 (м, 5Н), 4,30 (с, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н); М5 т/е 423 (М-Н). Приклад 13 Одержання 16. До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,016г, О0,4ммоль) в сухому ДМФ (2мл) повільно додавали та (01г, 0,3бммоль) в сухому ДМФ (Змл). Після припинення виділення газу Но в реакційну колбу додавали бензил-4-бромбутиронітрил (0,08г, 0,54ммоль) в сухому ДМФ (мл). Суміш перемішували при 60"С протягом 1,5год., виливали в суміш води з льодом (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали метанолом і сушили з одержанням 0,08г 1с. 1с характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 14,31хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 11,90 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,50 (т, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н); М5 т/е 342 (М-Н). Приклад 14 Одержання 14. До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,088г, 2,2ммоль) в сухому ДМФ (4мл) повільно додавали а (0,55г, 2ммоль) в сухому ДМФ (Змл). Після припинення виділення газу Нео в реакційну колбу додавали 1-хлор- З-йодпропан (0,49г, 0,54ммоль) в сухому ДМФ (Змл). Суміш перемішували при 100"С протягом бгод., концентрували до меншого об'єму виливали в суміш води з льодом (приблизно 20г) і фільтрували. Залишок промивали метанолом і сушили з одержанням 0,4г 14. Сполука 14 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 16,59хв.; "Н-ЯМР (0М50О-ав) б 11,90 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,70 (м, 4Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н); М5 т/е 351 і 353 (М-Н для різних ізотопів хлору). Приклад 15 Одержання 1е. Розчин 1Б (0,042г, О,1ммоль) в ДМФ (1Омл) гідрували в апараті Парра в присутності РЯ(ОН)» (0,020 г) і 1 краплі концентрованої НСІ при 40фунт/кв. дюйм протягом 2год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целітую і концентрували з одержанням залишку, який розтирали з метанолом з одержанням 0,018г 1е. Сполука 1е характеризується як жовта аморфна тверда речовина; В; 12,18хв.; "Н-ЯМР (0М5О-дв) б 11,90 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,40 (шир., 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н); М5 т/е 333 (М-Н). Приклад 16 Одержання 11. Суміш 14 (0,062г, 0,18ммоль) і піперидину (0,06г, 0,7ммоль) в етанолі (4мл) нагрівали (80-857С) в запаяній пробірці протягом З днів. Після охолоджування реакційну суміш виливали в суміш льоду і води (приблизно 20г) і фільтрували. Залишок сушили, розчиняли в метанолі (Хмл) і обробляли чорною сажею. Фільтрування і випаровування розчинника давали 0,005г 17. Сполука 17 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Аг 10,63хв.; М5 т/е 402 (МН). Приклад 17 Одержання 19. Суміш 14 (0,066г, 019ммоль) і надлишок морфоліну в етанолі (2мл) нагрівали (80-85"С) в запаяній пробірці протягом З днів. Після охолоджування реакційну суміш концентрували, вмішували в метанол (Змл) і охолоджували до 0"С. Потім додання по краплях води до цього розчину давало тверду речовину, яку фільтрували і повторно розчиняли в етилацетаті. Сушка і випаровування розчинника давали 0,019г 19. Сполука 19 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 12,91хв.; "Н-ЯМР (0М5О-дв) б 11,90 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,25 (м, 6Н), 2,25 (м, 1ОН), 1,80 (м, 2Н); М5 т/е 404 (МН). Приклад 18 Одержання 1п.

Суміш та (0,052г, 0,15ммоль) і надлишок діетиламіну в етанолі (2мл) нагрівали (80-857С) в запаяній пробірці протягом З днів.

Після охолоджування реакційну суміш виливали в суміш льоду і води (приблизно 20г) і фільтрували.

Залишок промивали декілька разів водою і сушили у вакуумі з одержанням 0,015г 1п.

Об'єднані маточний розчин і промивки при стоянні давали ще 0,014г 1п.

Сполука 1п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 10,47хв.; "Н-ЯМР (СОСІз) б 9,00 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,25 (м, 6Н), 2,30 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,00 (т, 6Н); М5 т/е 390 (М.Н).

Приклад 19

Одержання 1)

До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,008г, О0,2ммоль) в сухому ДМФ (мл) повільно додавали та (0,05г, О0,1д8ммоль) в сухому ДМФ (2мл). Після припинення виділення газу Но в реакційну колбу додавали фенілсульфонілхлорид (0,035г, О0,2ммоль) в сухому ДМФ (Змл). Суміш перемішували при 60"С протягом 1год., виливали в суміш води з льодом (приблизно 20г) і фільтрували.

Залишок послідовно промивали водою і метанолом і сушили з одержанням 0,036г 1). Сполука 1) характеризується як жовта аморфна тверда речовина; А: 16,19хв.; "Н-ЯМР (0М50-4в) б 12,10 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,70 (м, ЗН), 7,50 (м, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (м, 2Н); М5 т/е 415(М-Н).

Приклад 20

Одержання 1К

До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,048г, 1,2ммоль) в сухому ДМФ (2мл) повільно додавали та (0,3г, 1,їммоль) в сухому ДМФ (4мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин.

В окремій колбі суміш Вос- Гуз(Вос) солі дициклогексиламіна (1,1бммоль, 2,2ммоль), ТВТИ (0,71г, 2,2ммоль), МММ (0,22г, 2,2ммоль) в сухому ДМФ (5мл) перемішували протягом 30 хвилин і додавали в першу реакційну колбу.

Цю суміш перемішували протягом їгод. (ВЕРХ показала 7095 нових продуктів), виливали в суміш льоду і води (приблизно 20г) і фільтрували.

Залишок промивали декілька разів водою, сушили у високому вакуумі, розчиняли в діоксані (Змл) і до розчину додавали 4 н НОСІ в діоксані (Змл). Після перемішування протягом год. при кімнатній температурі реакційну суміш фільтрували і залишок промивали декілька разів діоксаном, потім ефіром.

Сушка у високому вакуумі давала 0,1г 1К.

Сполука 1К характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 5,93хв.; "Н-ЯМР (0М5О-дв) 5 12,20 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,70 (шир., ЗН), 8,00 (шир., ЗН), 7,60 (м, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 5,00 (шир., 1Н), 3,25 (м, 4Н), 2,70 (шир., 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,00 (дшир., 2Н), 1,50 (шир. м, 4Н); М5 т/е 406 (М--2Н).

Приклад 21

Одержання 11.

Дану сполуку одержували по методиці, описаній вище, для синтезу 1К.

Таким чином, з використанням 0,1г 1а і 0,14г Вос-бета-аланіну як початкових речовин одержували 0,025г 11. Сполука 11 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 7,45хв.; "І"Н-ЯМР (0М50О-ав) б 12,20 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,00 (шир., ЗН), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,25 (м, 6Н), 2,25 (м, 2Н); М5 т/е 348 (МН).

Приклад 22

Одержання 1т.

Дану сполуку одержували по методиці, описаній вище, для синтезу 1К.

Таким чином, з використанням 0,1г Іа ії 0,13г Вос-гліцину як початкових речовин одержували 0,028г 1т.

Сполука Іт характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 7,14хв.; "І"Н-ЯМР (ОМ50-ав) б 12,20 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,30 (шир., ЗН), 7,60 (м, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,25 (м, 2Н); М5 т/е 334 (М.Н).

Приклад 23

Одержання 1р.

До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,08г, 2гммоль) в сухому ДМФ (2мл) повільно додавали та (0,5г, 1,8ммоль) в сухому ДМФ (4мл). Після припинення виділення газу Но в реакційну колбу додавали бензил-2- бромацетат (0,46г, 2ммоль) в сухому ДМФ (2мл). Суміш перемішували при 60"С протягом 1год., виливали в суміш води з льодом (приблизно 20г) і фільтрували.

Потім неочищений залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (2095 ТГФф в толуолі) з одержанням 0,2г 1р.

Сполука 1р характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 14,59хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (м, 6Н), 5,10 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,25 (м, 2Н); М5 т/е 423 (М-Н).

Приклад 24

Одержання 1п.

До суспензії гідриду натрію (6090 в маслі, 0,029г, 0,7З3ммоль) в сухому ДМФ (2мл) повільно додавали їТа (0,17г, О,бммоль) в сухому ДМФ (Змл). Після припинення виділення газу Но в реакційну колбу додавали бензил-2-брометиловий ефір (0,16г, 0,73ммоль) в сухому ДМФ (мл). Суміш перемішували при 60"С протягом 4год., виливали в суміш води з льодом (приблизно 10г) і фільтрували.

Потім неочищений залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (2095 ТГФф в толуолі) з одержанням 013г 1п.

Сполука 1п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 14,62хв.; "Н-'ЯМР (0М50О-йв) б 11,90 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,20 (м, 6Н), 4,50 (с, 2Н), 3,70 (дд, що перекривається, 2Н), 3,60 (дд, що перекривається, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 409 (М-Н).

Приклад 25

Одержання 10.

Розчин тп (0,1г, 0,24ммоль) в ДМФ (8мл) гідрували в апараті Парра в присутності РА(ОН)» (0,025Гг) і 1 краплю концентрованої НСІ при 45фунт/кв. дюйм протягом 2год.. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целітуфФ і концентрували з одержанням 0,077г відповідного дебензилованого продукту у вигляді жовтої аморфної твердої речовини; Р: 10,37хв.; "Н-ЯМР (ОМ5О-йв) б 11,90 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (м, 2Н), М5 т/е 319 (М-Н).

Вказаний вище продукт (0,052г, 0,16З3ммоль) перетворювали в присутності п-толуолсульфонілхлориду (0,214г, 1,122ммоль) і піридину (Змл) у відповідне п-толуолсульфонілпохідне (0,07г). Потім розчин цієї сполуки (0,05 г) в ТГФ (2мл) і надлишок діетиламіну кип'ятили із зворотним холодильником в запаяній пробірці протягом 2 днів.

Надлишок розчинника і реагенту видаляли.

Залишок промивали декілька разів метанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,20г 10. Сполука 10 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 9,06бхв.; "Н-ЯМР (0М50О-йв) б 11,90 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,60 (т, 2Н), 2,50 (кв, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 0,80 (т, 6Н); М5 т/е 376 (МН).

Приклад 26

Одержання 14.

Розчин Тр (0,030г, 0,071ммоль) в МЕОН-ДМФф (1.1, 10мл) гідрували в апараті Парра в присутності 1095 Ра- С (Оесебивва-типу, вміст води 5095) при 40фунт/кв. дюйм протягом 15хв.

Потім реакційну суміш фільтрували через шар целітуф і концентрували з одержанням 0,025г 14. Сполука 14 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 10,36хв.; "НН-ЯМР (ОМ50О-адв) б 12,00 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,00-3,00 (шир., 1Н), 3,25 (м, 4Н), 2,25 (м, 2Н); М5 т/е 333 (М-Н).

Приклад 27

Одержання 1г.

До розчину 14 (0,20г, О00бОммоль) в сухому ДМФ (2мл) при 0"С додавали ЕОСІ (0,012г, 0,06Зммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин і до неї додавали комплекс НОВІ -аміак (0,017г, 0,112ммоль); 1,12г цього комплексу одержували реакцією 1,30г НОВІ і 1,1мл 28595 гідроксиду амонію в 10мл ацетону з подальшим видаленням розчинників). Баню з льодом видаляли і суміш перемішували протягом ночі.

Потім її виливали в суміш льоду з водою (приблизно 10г) і фільтрували.

Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,012г 1г.

Сполука 1г характеризується як жовта тверда речовина; К: 9,28х8.; М5 т/е 332 (М-Н).

Приклад 28

Одержання 15.

До суспензії гідриду натрію (6095 в маслі, 0,016г, О4ммоль) в сухому ДМФ (2мл) повільно додавали та (01г, О0,3бммоль) в сухому ДМФ (Змл). Після припинення виділення газу Но в реакційну колбу додавали М- бромметилфталімід (0,096г, О0,4ммоль) в сухому ДМФ (мл). Суміш перемішували при 60"С протягом ночі, виливали в суміш води з льодом (приблизно 10г) і фільтрували.

Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,1г 15. 15 характеризується як жовта тверда речовина; ЕК: 13,07х8.; ІТН-ЯМР (ОМ50О-ав) 5 12,00 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,25 (м, 2Н); М5 т/е 434 (М-Н).

Приклад 29

Одержання 1ї

11-метил-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону.

Сполуку 5а (20мг, 0,07бммоль) в ДМФ (0,2мл) обробляли Ме! (11,4мг, О0,0д8ммоль) і Ман (8,1г 6095, О,2ммоль) протягом 18год.

Додавали воду (мл). Одержаний осадок кип'ятили із зворотним холодильником з ацетоном, охолоджували і осадок збирали з одержанням продукту у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору (У9мг, вихід 4395). М5 т/е 277 (МН). ЯМР (0М50-ав) б 8,45 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,12 (с, ЗН), 3,52 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,25 (квінтет, 2Н).

Приклад 30

Одержання Ти

11-Ібіс(трет-бутоксикарбоніл)-І -лізил/|-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону.

Біс(трет-бутоксикарбоніл)лізилпохідне одержували, як описано для 1кК, і очищали хроматографією (СНеосСіг»- ЕБ2О) з одержанням жовтої скловидної речовини.

М5 т/е 402 (Ма-Ма)".

Приклад 31

Одержання 1уУ дигідрохлориду 11-Ї -лізил-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-ону.

ВОС-групи ти гідролізували 2М НОСІ в діоксані з одержанням продукту у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини.

М5 т/е 391 (М.Н), 263(М--Н-лізилу". ЯМР (0М50-ав6) б 12,1 (с, 1Н), 8,6 (с, ЗН), 8,4 (с, ЗН), 8,08 (ІН, 4), 8,0 (с, ЗН), 7,62 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,2-1,5 (м, 6Н).

Приклад 32

Одержання 2а.

Суміш Та (1г, З,бммоль), М-бромсукциніміду (0,64г, 3,62ммоль) і сухий ДМФ (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом Тгод.

Потім реакційну суміш виливали в метанол (100Омл) і фільтрували.

Осаджену тверду речовину промивали декілька разів метанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,97г 2а.

Продукт характеризується як жовта аморфна тверда речовина з властивостями: Р: 12,39хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 353 і 355 (М-Н для різних ізотопів брому).

Приклад 33

Одержання 26.

Суміш та (0,20г, 0,72ммоль), М-хлорсукциніміду (0,106г, 0,75ммоль) і сухий ДМФ (5мл) нагрівали в запаяній пробірці при 60"С протягом 1год.

Після охолоджування реакційну суміш виливали в метанол (10мл) і фільтрували.

Осаджену тверду речовину промивали декілька разів метанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,11г 20. Сполука 26 є жовтою аморфною твердою речовиною; ЕР: 14,06бхв.; "Н-ЯМР (0ОМ5О-дв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 309 і 301 (М-Н для різних ізотопів хлору).

Приклад 34

Одержання 2с

З використанням 5-фторіндолу як початкової сполуки вказану сполуку одержували за багатостадійною методикою, яка описана для синтезу 1а з індолу.

Сполука 2с характеризується як оранжева аморфна тверда речовина; Ех 11,50хв.; "Н-ЯМР (0М50О-ав) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,30 (т, 1Н),

3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 293 (М-Н). Приклад 35 Одержання 24. До суспензії АїІСіз (0,072г, 0,54ммоль) в 1,2-дихлоретані (2мл) при 0"С додавали ацетилхлорид (0,042г, 0О,54ммоль). У реакційну колбу повільно додавали суспензію 1а (0,050г, 0,18ммоль) в 1,2-дихлоретані (4мл). Охолоджуючу баню видаляли і суміш перемішували протягом 4год., виливали в суміш льоду (приблизно 10Гг) і 2н НСІ (ІОмл) і фільтрували. Залишок промивали водою, перемішували протягом ночі в суміші метанол-вода (41, 5мл) і фільтрували. Осадок промивали невеликими об'ємами метанолу і ефіру, відповідно, і сушили у вакуумі з одержанням 0,023г 24. Сполука 24 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К: 9,82 хвилин (шир.); "Н-"ЯМР (0М5О-йв) 5 12,25 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,25 (дт, АН), 2,70 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 317 (М-Н). Приклад 36 Одержання 2е. Цю сполуку одержували за методикою, описаною вище, для синтезу 24. Таким чином, з використанням 0,050г Іа і 010г бромацетилброміду як початкових речовин одержували 0,045г 2е. Сполука 2е характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 10,76бхв.; "І"Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,30 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 396 (М-Н). Приклад 37 Одержання 21 Цю сполуку одержували за методикою, описаною вище, для синтезу 2е. На основі 0,2г початкового матеріалу та одержували 0,2г 2ї. Сполука 27 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К' 11,96хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 5,70 (кв, 1Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,80 (д, ЗН), М5 т/е 410 (М-Н). Приклад 38 Одержання 29. Суміш 2е (0,036г, О,09ммоль), триетиламіну (0,010г, 0,1Оммоль) і М-метилпіперазину (0,01г, О,1Оммоль) в сухому ДМФ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,010г 29. Сполука 27 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 5,77хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,25 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,25 (дт 4Н), 2,50 (шир., 4Н), 2,25 (шир. м, 6Н), 2,10 (т, ЗН), М5 т/е 417 (МН). Приклад 39 Одержання 2П. Суміш 2е (0,040г, 0,1О0ммоль), триметиламіну (0,011г, 0,1ї7ммоль) і морфоліну (0,0096г, 0,11ммоль) в сухому ДМФ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,019г 2п. Сполука 2п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 6,50хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,25 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,50 (шир., 4Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,40 (шир., 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 404 (Мін). Приклад 40 Одержання 21. Суміш 2е (0,040г, О0,1ммоль), триетиламіну (0,011г, 0,11ммоль) і піперидину (0,009г, 0,11ммоль) в сухому ДМФ (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,034г 21. Сполука 2! характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 7,32хв.; "Н- ЯМР (ОМ50-йв) 6 12,25 (шир., 1Н), 11,00 (шир., 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,40 (шир., 4Н), 2,25 (шир. м,2Н), 1,50 (шир., 4Н), 1,30 (шир., 2Н), М5 т/е 402 (МН). Приклад 41 Одержання 2) Суміш 2е (0,040г, 0,1ммоль), триетиламіну (0,012г, 0,12ммоль) і діетиламіну (0,009г, 0,12ммоль) в сухому ДМФ (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,026г

2|. Сполука 2) характеризується як темно-коричнева аморфна тверда речовина; Р: 7,04хв.; "Н-ЯМР (0М50О-йв) б 12,25 (шир., 1Н), 11,00 (шир., 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,60 (4, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,00 (т, 6Н), М5 т/е 390 (М.Н). Приклад 42 Одержання 2К. Суміш 2е (0,050г, 0,1Зммоль), триетиламіну (0,028г, 0,27ммоль) і гідрохлориду трет-бутилового ефіру сар козину (0,025г, 0,135ммоль) в сухому ДМФ (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,035г 2К. Сполука 2К характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 9,20хв. (широкий); "Н-ЯМР (0М50-адв) 5 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,40 (с, 9Н); М5 т/е 461 (МН). Приклад 43 Одержання 21. Суміш сполуки 2К (0,018г, 0,039ммоль) і трифтороцтової кислоти (0,Змл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок трифтороцтової кислоти видаляли і в реакційну колбу додавали етилацетат (5мл). Повільно утворювалася тверда речовина, яку фільтрували, промивали декілька разів етилацетатом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,016г 2І. Сполука 2! характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 6,34хв. (широкий); "Н-ЯМР (0М50-дв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,60

(д, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,50 (шир., 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,70 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 406 (М.Н). Приклад 44 Одержання 2т До суспензії АІСіз (2,89г, 21,7ммоль) в 1,2-дихлоретані (5мл) при 0"С додавали янтарний альдегід (1,086г, в8бммоль) в 1,2-дихлоретані (5мл). Суспензію Іа (1г, 3,62ммоль) в 1,2-дихлоретані (1О0мл) повільно додавали в реакційну колбу. Охолоджуючу баню видаляли і суміш Перемішували протягом 5 год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали водою, перемішували протягом ночі в суміші метанол-вода (4:1, 10мл) і фільтрували. Продукт промивали невеликими об'ємами води і ефіру, послідовно, і сушили у вакуумі з одержанням 1,16г 2т. Сполука 2т характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ве 9,17хв.; "Н-«ЯМР (ОМ5О-дв) 5 12,30 (с, 1Н), 12,10 (шир., 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,25 (дт АН), 2,60 (м, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 375 (М-Н). Приклад 45 Одержання 2п. До розчину сполуки 2е (0,040г, О0,1ммоль) в сухому ДМФ (2мл) додавали 1,2,4-триазол, похідне натрію (0,014г, О014ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, виливали в суміш льоду і води (приблизно 10г) і фільтрували. Залишок промивали декілька разів водою і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,024г 2п. Сполука 2п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К: 9,28х8.; ІН-ЯМР (ОМ50О-ав) 5 12,50 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 386 (М.Н). Приклад 46 Одержання 20. СбисСмМ-спосіб. Суміш 2а (01г, 0,28ммоль), СиСМ (0,075г, 0,85ммоль) і 1-метил-2-піролидинону (4мл) нагрівали при 175"С в запаяній пробірці протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, пропускали через шар діоксиду кремнію, концентрували до невеликого об'єму і виливали у воду (20мл). Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали водою, сушили і очищали колонковою хроматографією (елюент: ЕЮАСсС) з одержанням 0,006г 20. 7п(СМ)2-спосіб: Суміш 2а (2,33г, 6,5бммоль) і 2п(СМ)»2 (1,56г, 13,3ммоль) розчиняли в ДМФ (22мл) в атмосфері азоту. Додавали Ра(РПзрР)а (1,17г, О0,1Оммоль) 15мол.о) і суміш перемішували при 1257С протягом 80 хвилин. Теплий розчин фільтрували у вакуумі через целітб і шар целіту промивали гарячим ДМФ. Фільтрат розбавляли двома об'ємами води. Одержаний осадок збирали, сушили і розтирали з етилацетатом і промивали етилацетатом, потім ефіром з одержанням злегка нечистого продукту у вигляді коричнювато- оранжевої твердої речовини (2,17г). Його можна було очистити колонковою хроматографією, як описано вище. Сполука 20 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 10,51хв.; "Н-ЯМР (0М50О-йв) б 12,40 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 300 (М-Н). Приклад 47 Одержання 2р Гідрохлориду 3-(амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло(3,4-с|карбазол-5(6Н), 7-діону. З-ціано-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с| карбазол-5 (6Н), 7-діон 20 (580мг) розчиняли в ДМФ (58мл). Розчин насичували аміаком і гідрували при 55фунт/кв.дюйм над свіжоприготованим (К. Моіпдо,

Ога. Зупій. 1955, 3, 181-183) нікелем Ренея МУ-2 (2,4г) протягом 7 днів. По мірі необхідності додавали додаткову кількість ніселю Ренея. Осадок, що містить каталізатор і деяку кількість продукту, видаляли і розчинник випаровували з фільтрату з одержанням оранжевого неочищеного продукту (408мг). Неочищений продукт суспендували у воді (7Омл) і 1М НСЇ (1,5мл) і змішували з целітом і потім фільтрували. Залишок ліофілізували з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (288мг, вихід 4495). ЯМР (0М50-дв) б 12,20 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,36 (шир., с, ЗН), 7,65 (м, 2Н), 4,19 (шир., с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,31 (квінтет, 2Н), ЯМК. (020) а 7,58 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), М5 т/е 289 (Ма-Н-МНз)", 306 (МАН) х. Елементний аналіз. Розраховано для Сі8Ні5МзО» - 2,1 НОЇ - 1,6 НгО: С, 52,64; Н, 4,98; М, 10,23; СІ, 18,13. Знайдено: С, 52,38; Н, 4,61; М, 10,23; СІ, 18,29. Приклад 48 Одержання 24 гідрохлориду біс-ІБ(6Н), 7-діоксо-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|карбазол-3- ілметиліаміну. При гідруванні З-ціано-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент-І(а|піроло/3,4-с| карбазол-5 (6Н), 7-діону 20 (115мг), розчиненого в ДМФ, як описано вище, але за відсутністю аміаку, ВЕРХ показала суміш 60:40 димеру 24 і мономеру 2р. Цю суміш перемішували з 0,01М НС (5Омл) і фільтрували. Осадок екстрагували ДМФ (15мл) з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР (0М50-4в) б 10,09 (с, 2Н), 9,31 (с, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 4,13 (шир., с, АН), 3,28 (т, АН), 3,21 (т, 4Н), 2,30 (квінтет, 4Н), М5 т/е 594 (МН) х. Приклад 49 Одержання 2г З-(ацетиламінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло!|3,4-с| карбазол-5(6Н), 7-діону. ЕОСІ (ЗОмг, 0,15бммоль) додавали до суспензії гідрохлориду 3-(амінометил)-5,7,8,9,10,11- гексагідроциклопент-(а|піроло|3,4-сІкарбазол-5(6Н), 7-діону (2р, Зімг, 01О0ммоль), МММ (15мкл, 1Зммоль), НОВІ-НгО (16мг, 0,1Оммоль) і оцтової кислоти (10мг, 0,17ммоль) в ДМФ (0,5мл). Всі тверді речовини розчинялися за 10 хвилин. Через 2 дні додавали воду (4мл). Осадок збирали і промивали водою, насиченим МансСоОз, водою, 1М НСІ і водою, потім сушили з одержанням продукту (2г, 23мг, вихід 7395) у вигляді золотисто-коричневої твердої речовини. ЯМР (0М50-йв) б 11,92 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,43 (т, 1), 7,54 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 4,43 (д, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,30 (квінтет, 2Н), 1,91 (с, ЗН), М5 т/е 346 (М-НУ Приклад 50

Одержання 25

З-(пропаноїламінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піролох3,4-с|Ікарбазол-5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і пропіонової кислоти за методикою, що аналогічна використовуваній для одержання 2р.

ЯМР (0ОМ50-йв) 8 11,93 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,40 (т, 1), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,42 (д, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,35 (квінтет, 2Н), 2,22 (кв, 2Н), 1,11 (т, ЗН), М5 т/е 360 (М-Н).

Приклад 51

Одержання 21

З-(бутаноїламінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і масляної кислоти за методикою, аналогічною одержанню 2г.

ЯМР (0ОМ50-ав) б 11,90 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,40 (т, 1), 7,52 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 4,42 (д, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,28 (квінтет, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 0,89 (т, ЗН), М5 т/е 374 (М-Н).

Приклад 52

Одержання 2!

З-(бензоїламінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|карбазол-5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і бензойної кислоти за методикою, аналогічною описаній для одержання 2р.

ЯМР (ОМ50-йв) б 11,94 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,18 (т, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,50 (м, 6Н), 4,67 (д, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,30 (квінтет, 2Н), М5 т/е 408 (М-НУ.

Приклад 53

Одержання 2уУ

3-(м-(2-(М-Вос-аміно)ацетил)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|карбазол-5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і ВОС-гліцину за методикою, аналогічною описаній для одержання 2г.

ЯМР (0М50-ав) б 11,93 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,38 (т, 1), 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 6,96 (шир., с, 1Н), 4,45 (д, 2Н), 3,61 (д, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,33 (квінтет, 2Н), 1,40 (с, 9Н), М5 т/е 461 (М-Н).

Приклад 54

Одержання 2

3-(м-(2-(М-Вос-аміно)бутаноїл)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|карбазол- 5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і ВОоС-аміномасляної кислоти за методикою, аналогічною описаній для одержання 2г.

ЯМР (0М50-йдв) 6 11,87 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,36 (т, 1), 7,52 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,77 (шир., с, 1Н), 4,А1 (д, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,93 (кв, 2Н), 2,29 (квінтет, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 1,65 (квінтет, 2Н), 1,37 (с, 9Н), М5 т/е 489 (М-Н).

Приклад 55

Одержання 2х

3-ІМ-(2-(аміно)дацетил)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло(|3,4-с|карбазол-5(6Н), 7- діону.

Цю сполуку одержували обробкою 2у 2М НСІ в діоксані.

ЯМР (020) б 7,40 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 4,32 (шир., с, 2Н), 3,90 (шир., с, 2Н), 3,76 (м, 4Н), 1,99 (м, 4Н), 1,65 (м, 2Н), М5 т/е 363 (М-Н)".

Приклад 56

Одержання 2у

3-(МЩ(2-(аміно)бутаноїл)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопентіа|піроло|3,4-с|карбазол-5(6Н), 7- діону.

Цю сполуку одержували обробкою 2м/ 2М НСІ в діоксані.

ЯМР (020) б 7,36 (с, 1Н), 7,03 (д, 1), 6,85 (д, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 2,02 (м, 4Н), 2,15 (т, 2Н), 1,61 (м, 2Н), М5 т/е 391 (МАН).

Приклад 57

Одержання 27

3-(м-(3-(метоксикарбоніл)пропаноїл)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піролої3,4- с|карбазол-5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і монометилсукцинату за методикою, аналогічною описаній для одержання 2г.

М5 т/е 418 (М-НУ".

Приклад 58

Одержання 2аа

3-(м-(4-(метоксикарбоніл)бутаноїл)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол- 5(6Н), 7-діону.

Одержували з 2р і монометилглутарату за методикою, аналогічною описаній для одержання 2г.

М5 т/е 432 (М-Н).

Приклад 59

Одержання 2ар

3-(м-(3-(карбокси)пропаноїл)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-сІкарбазол-5(6Н), 7-діону.

Янтарний ангідрид (3,1мг, 0,031ммоль) додавали до суспензії гідрохлориду З3-(амінометил)-5,7,8,9,10,11- гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н), 7-діону (9,8мг, 0,029ммоль) і МММ (У9мкл, 0,082ммоль) в ДМФ (0,2мл). Тверда речовина розчинялася протягом 30 хвилин і потім утворювався новий осадок.

Через 1год. додавали 1М НСІ.

Осадок збирали, промивали водою і потім сушили з одержанням продукту 2аб (11,4мг, вихід 9895) у вигляді жовтої твердої речовини.

М5 т/е 404 (М-Н).

Приклад 60

Одержання 2ас

3-(м-(4-(карбокси)бутаноїл)амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-сІкарбазол-5(6Н), 7- діону.

Одержували з глутарового ангідриду за методикою, аналогічною описаній для одержання 2ар.

М5 т/е 418 (М-Н).

Приклад 61

Одержання 2ай

3-(М-Вос-амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н), 7-діону.

МММ (14мг, О,14ммоль) додавали до суміші гідрохлориду З3-(амінометил)-5,7,8,9,10,11- гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н), 7-діону (2р, 15мг, 0,045ммоль) і ди-трет-бутилдикарбоната (18мг, 0,082ммоль) в ДМФ (мл). Через 2год. суміш фільтрували і додавали воду (5мл). Осадок збирали і промивали 395 лимонною кислотою, насиченим МанНсоз і водою і потім сушили з одержанням продукту (12мг, вихід 67905) у вигляді золотисто-коричневої твердої речовини.

Ця тверда речовина може бути очищена хроматографією на силікагелі (Е(ОАс) з одержанням жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»з) б 8,78 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,39 (квінтет, 2Н), 1,53 (с, 9Н), М5 т/е 404 (М-Н).

Приклад 62

Одержання 2ае

До суспензії 5а (0,1г, О0,3бммоль) в метиленхлориді (2мл) при 0"С повільно додавали хлорсульфонову кислоту (0,05г, О,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С ще протягом 30 хвилин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і фільтрували.

Залишок промивали послідовно метиленхлоридом і ефіром.

Потім очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 0,008г 2ае.

Сполука 2ае є жовтою аморфною твердою речовиною; РЕ: 4,89хв. (широкий); "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,50 (с, 1Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 355 (М-Н).

Приклад 62а

Одержання 2аї

До розчину прикладу 5а (26бмг, 0,1О0ммоль) в ДМФ (2мл) додавали М-хлорсукцинімід (15мг, 0,11ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. при доданні по краплях в колбу з водою при перемішуванні (1Омл). Одержаний осадок збирали фільтруванням з відсмоктуванням, промивали водою (Зх5мл) і сушили до постійної ваги з одержанням 15мг (5295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.

М5 т/е-295/297 (МН).

Приклад 62р

Одержання 2а9

Суспензію прикладу 5с (З05мг, 1,0бммоль) в 1,4-діоксані (15мл) і концентрованій хлористоводневій кислоті (15мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 72год.

Діоксан видаляли випаровуванням на роторі і продукт збирали фільтруванням з відсмоктуванням, промивали водою до нейтральної реакції і сушили на повітрі до постійної ваги з одержанням З15мг (97905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневої-світло-коричневої твердої речовини.

М5 т/е 305-М НУ.

Приклад 62с

Одержання 2 ап

До розчину прикладу 2а9 (75мг, 0,25ммоль)») в ДМФ (5мл) і етанолі (Імл) додавали розчин (триметилсиліл)діазометану (2МБЬ гексанах, 0,бмл, 1,2ммоль). Після перемішування протягом 4год. додавали декілька крапель крижаної оцтової кислоти, розчинники видаляли у вакуумі і залишок суспендували у воді (5мл) і ліофілізували з одержанням 11мг (9195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневої або ясно-коричневої твердої речовини.

М5 т/е-319 (М-Н)».

Приклад 624

Одержання 2аї

До розчину прикладу 2а9д (20мг, 0,065ммоль) в ДМФ (Змл) додавали 1-гідроксибензотриазол (НОВІ, 1Змг, 0,098мМмоль) і бензотриазол-1-ілокси-трис(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (ВОР, 43мг, 0,098ммоль). Суміш перемішували протягом 2год., додавали М,М-диметилетилендіамін (У9мг, 0,098ммоль) і перемішування продовжували протягом 1-Згод., поки ВЕРХ не показала завершення реакції.

Суміш концентрували до маслянистого залишку, промивали ретельно ефіром, розчиняли в 0,5н НОСІ (5мл), фільтрували для освітлення і ліофілізували з одержанням 25мг (9395) вказаної в заголовку сполуки.

М5 т/е-377 (МН) х.

Приклад 62е

Одержання 2аї

Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною вище для прикладу гаї.

З 2ад (20мг, 0,065ммоль) і 4-(2-аміноетил)уморфоліну (1Змг, 0,098ммоль) одержували 29мг (9795) вказаної в заголовку сполуки.

М5 т/е-419 (МАН).

Приклад 621

Одержання 2ак

Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною вище для прикладу 2аї, за винятком того, що виділення продукту досягалося розбавленням реакційної суміші етилацетатом (15мл) і промиванням одержаного залишку етилацетатом (2х5мл) і ефіром (5мл). З прикладу 2а9 (20мг, 0,065ммоль) і морфоліну (7мг, 0,078ммоль) одержували 4мг (1795) вказаної в заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини.

М5: т/е 376 (Ма-Н)У.

Приклад 629

Одержання 2аї

Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною вище для прикладу 2аї, за винятком того, що виділення продукту досягалося випаровуванням ДМФ, перемішуванням залишку з метанолом (Змл) і промиванням одержаного осадка сумішшю 5095 метанол/ефір (мл) і ефіром (мл). З прикладу 2ад (20мг, 0О,0б5ммоль) і 4-(М-метиламінометил)піридин (12мг, 0,098ммоль) одержували 18мг (6795) вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-коричневої твердої речовини.

Ме:т/е 411 (МАН).

Приклад 62п

Одержання 2ат

Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною вище для прикладу 2аї, за винятком того, що виділення продукту досягалося випаровуванням ДМФ, перемішуванням залишку зі сумішшю 5095 метанол/ефір (2мл) і промиванням одержаного осадка і ефіром (2хЗмл). З прикладу 2а9 (20мг, 0,065ммоль) і дигідрохлориду М-метилгістаміну (21мг, 0,104ммоль) одержували 5мг (19905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-коричневої твердої речовини.

М5: т/е 414 (МАН) х.

Приклад 62і

Одержання 2ап

Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною вище для прикладу 2аї.

З прикладу 2ад (20мг, 0,0б5ммоль) і 2-(М-метиламінометил)піридину (1Змг, 0,104ммоль) одержували 27мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-коричневої твердої речовини.

М: т/е 411 (МАН).

Приклад 621

Одержання 2ао

Суміш 5-триізопропілсилілокси-2-(1-гідроксициклопентил)-індолу (0,4г, ї!ммоль) і малеїміду (0,15г, 1,бммоль) в оцтовій кислоті перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі.

Суміш концентрували при зниженому тиску.

Залишок розчиняли в метиленхлориді, промивали 1095 розчином Мансоз і сушили (Ма504). Осушувач видаляли фільтруванням і розчинник концентрували з одержанням 0,31м.

Ме: т/е 376 (М- НІ)". До цього адукту Дільса-Альдера (1,2г, 2,6ммоль) в НОАс (бОмл) додавали 3095 НгО» (15мл) з подальшим нагріванням протягом 90 хвилин при 50"С.

Суміш концентрували, потім додавали воду і збирали рудувато- коричневу речовину, 1,07г; М: т/е 447 (М-Н)". Вказаний вище карбазол (0,3г, 0,б6бммоль) і ТВАЕ (1,67мл 1М розчину, 1,67ммоль) в СНзСМ (40мл) перемішували протягом 0,5год. при кімнатній температурі.

Розчинник концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між етилацетатом і водою.

Етилацетатний шар сушили (Мдзоз) і концентрували з одержанням 0,13г 2ао.

М5:т/е291(М-Н)».

Приклад 62К

Одержання 2ар

Цю сполуку одержували згідно із загальною методикою, описаною для 2ао або та, з 5-метокси-2-(1- гідроксициклопентил)індолом як початковою речовиною з одержанням 2ар.

М5 т/е-305 (М-Н).

Приклад 621

Одержання 2а4д

Цю сполуку одержували згідно із загальною методикою, описаною для 2ао або та, з 5-етоксіетокси-2-(1- гідроксициклопентил)-індолом як початковою речовиною з одержанням 2ад.

М5 т/е-363 (М-Н).

Приклад 62т

Одержання 2аг

Цю сполуку одержували згідно із загальною методикою, описаною для 2а0 або 1а, з 5-диетиламіноетокси- 2-(1-гідроксициклопентил)індолом як початковою речовиною з одержанням вказаної в заголовку сполуки.

МО т/е-392 (МАН).

Приклад 62п

Одержання 2а5

Цю сполуку одержували згідно із загальною методикою, описаною для 2ао або та, з 5- диметиламіноетокси-2-(1-гідроксициклопентил)індолом як початковою речовиною з одержанням вказаної в заголовку сполуки.

М5 т/е-:378 (М.--Н).

Приклад 620

Одержання 2аї

Цю сполуку одержували згідно із загальною методикою, описаною для 2ао або та, з 5-морфоліноетокси-2- (1-гідроксициклопентил)-індолом як початковою речовиною з одержанням вказаної в заголовку сполуки.

М5 т/е-406 (М--Н).

Приклади 6б2р-62х

Дані для 2аи-2рс

Таблиця 9

Приклад 62у

Одержання 2ра

Використали методику, описану в Мецбегї апа Різпеї! (Огд. зупій.

Сої.

Мої. 7 420-424 (1990)|). Оксалілхлорид (1,Омл, 1,45г, 11 4ммоль) додавали до суспензії що перемішується хлориду алюмінію (1,50г, 11,3ммоль) в 1,2- дихлоретані (20мл) при 207С.

Через 1 хвилину додавали а (1,00г, 3,62ммоль) і суміш перемішувала протягом хвилин, потім виливали в 20г суміші льоду і води (виділення газу) і перемішували протягом 10 хвилин.

Осадок збирали фільтруванням у вакуумі і промивали водою, 1М НС і водою, потім сушили з одержанням 1,11г (вихід 9595) неочищеного 2ра, забрудненого 1795 димерного кетону.

Чисту пробу 2654 одержували суспендуванням в розбавленому водному МагСбОз і фільтруванням з подальшим підкисленням НСІ.

Через декілька днів одержаний гель давав твердий осадок, який збирали і сушили. М5 т/е 319 (М-Н)У. "Н-ЯМР (0М50-ав) 6 5 2,25 (2Н, м), 3,18 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 7,62 (1Н, д), 8,11 (1Н, д), 9,48 (1Н, с), 11,02 (1Н, с), 12,27 (ТН, с). Приклади 6227-62ай Дані для 2ре-2брі Таблиця 10 Приклад 6б2ае Одержання 2бі мавнзсм (бомг, 0,95ммоль) додавали до розчину гідрохлоридної солі 2р (З0Омг, 0, 88ммоль) і водного формальдегіду (0,10мл, 3795, 1,23ммоль) у воді (бмл). Через 2,4год. розчин підлужували насиченим МагСОз. Осадок збирали, промивали водою і сушили з одержанням 2б) (207мг, вихід 7195). МО: т/2 334 (МН), 289 (М- Мег2М)"; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 2,30 (2Н, м), 3,18 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 4,08 (2Н, шир.), 7,58 (2Н, АБа), 8,82 (1Н, с), 10,95 (1Н, с), 12,01 (1Н, с). Приклади 6б2аї-6б2ав5 Загальна методика для одержання 2БК-2рх Таблиця 11 Приклади 62аї-62ра Загальна методика для одержання 2ру-2сї Таблиця 12 Приклад 6206 Загальна методика для одержання 2с9 Оксалілхлорид (0,010мл, 14,5 мг, 0,114ммоль) додавали до неочищеного 2бра (28мг, 0,0875ммоль) в ДМФ (02д8мл) при 0"С. Через їгод. при 20"С надлишок НСІ видаляли струмом азоту і додавали 2-(М,М- диметиламіно)етиламін (24мг, 0,27ммоль). Через 1год. осадок збирали, сушили і суспендували в 0,5мл .01М НОСІ. Осадок (що складається з димерного кетону в неочищеному початковому матеріалі) викидали і супернатант ліофілізували з одержанням гідрохлориду 2с9. М: т/2 391 (МН); ЯМР (0М50-ав) б 2,31 (2Н, м), 2,88 (6Н, д), 3,20 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 7,62 (1Н, д), 8,04 (1Н, д), 8,71 (1Н, шир.с), 9,37 (1Н, с), 9,65 (1Н,

шир.с), 11,02 (1Н.с), 12,24 (1Н с). Приклади 62Ббс-62са Загальна методика для одержання 2сп-2аї Таблиця 13

Приклад 63

Одержання За.

Суміш 2е (0,03г, 0,08ммоль), тіосечовини (0,006бг, 0, 08ммоль) і етанолу (1мл) нагрівали при 70"С в запаяній пробірці протягом 7год.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,025г За.

Сполука За характеризується як жовта аморфна тверда речовина; ЕР: 6,68хв.: "Н-ЯМР (0М50О-ав) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,50 (шир., 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 375 (М-Н).

Приклад 64

Одержання ЗБ

Суміш 2е (0,05г, О0,1Зммоль), тіоацетаміду (0,01г, 0,1Зммоль) і етанолу (мл) нагрівали при 70"С в запаяній пробірці протягом год.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,025г 35. Сполука З3р характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 10,14хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,25 (дт, АН), 2,70 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 374 (МН).

Приклад 65

Одержання Зе.

Суміш 2е (0,03г, 0,07ммоль), Вос-І -тіоцитрулін-ОїЇВи (0,01г, 0,1Зммоль) і етанолу (мл) нагрівали при 707С в запаяній пробірці протягом год.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,010г Зе.

Сполука Зе характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 12,23хв.; "Н-ЯМР (0М50О-дв) б 12,00 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,20 (шир., ЗН), 8,00 (д, 1Н), 7,80 (шир., 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,50 (шир., 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,70 (шир, 4Н); М5 т/е 646 (Мін).

Приклад 66

Одержання Зс

Суміш ЗБ (0,051г, 0,13бммоль), М-бромсукцинаміду (0,027г, 0,152ммоль) і ДМФ (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72год., виливали в холодний Меон (бмл) і фільтрували.

Осаджену тверду речовину промивали декілька разів невеликими порціями холодного метанолу і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,041г Зс.

Сполука Зс характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 12,90хв.; 1Н-ЯМР (ОМ50-йдв) б 12,00 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 3,25 (д т, АН), 2,70 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 452 і 454 (М.Н для різних ізотопів брому).

Приклад 67

Одержання За

Суміш 21 (0,1г, О,24ммоль), тіосечовини (0,03г, 0, 4ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75-807С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,075г за.

Сполука За характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 8,07хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12.20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,80 (шир, 2Н), 7,70 (дд, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 389 (МН).

Приклад 68

Одержання ЗІ.

Суміш Зе (0,060г, 0,093ммоль), трифтороцтової кислоти (1мл) і води (2 краплі) перемішували при кімнатній температурі протягом 2год.

Надмірні реагенти видаляли і залишок розтирали з етилацетатом (5мл) з одержанням твердої речовини.

Фільтрування і сушка у високому вакуумі давали 0,048г Зї.

Сполука Зі характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 6,6б4хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,00 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,70 (шир, 1Н), 3,60 (шир, 4Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир.

М, 2Н), 1,70 (шир, 4Н); М5 т/е 490 (МАН).

Приклад 69

Одержання 39.

Суміш 2е (0,053г, 0,13З3ммоль), 2-іміно-4-тіобіурету (0,017г, 0,144ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 70"С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,055г Зд.

Сполука За характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 8,25хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,20 (шир., 4Н), 8,00 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н); М5 т/е 417 (Манн).

Приклад 70

Одержання ЗП

Суміш 2е (0,05г, 0,126ммоль), метилтіосечовини (0,016г, 0,13З3ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75- 80"С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,03г Зп.

Сполука Зп характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 7,92хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,75 (шир., 1Н), 3,25 (дт, АН), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 389 (МН).

Приклад 71

Одержання Зі

Суміш 2е (0,05г, 0,126ммоль), ацетилтіосечовини (0,012г, 0,133ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75- 80"С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,044г Зі.

Сполука Зі характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 10,57хв.; "І"Н-'ЯМР (0М50-йв) б 12,20 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), М5 т/е 415 (М-Н).

Приклад 72

Одержання 3)

Суміш 2е (0,037г, 0,093ммоль), М-бензилокситіогліцинаміду (0,028г, 0,125ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75-807С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів холодним етанолом і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,029г 3). Сполука 3) характеризується як коричнева аморфна тверда речовина; Ех 12,81хв.; "Н-ЯМР (0М5О- дв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,30 (т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 5,00 (с, 2Н), 4,50 (шир, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 545 (М.е-Ма), 523 (МАН).

Приклад 73

Одержання ЗК

Суміш 3) (0,06г, 0,115ммоль) і 3095 НВг в НОАс (0,8мл) перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин.

Надмірні реагенти видаляли і залишок розтирали з ефіром з одержанням 0,052г ЗК.

Сполука ЗК характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 7,Збхв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,60 (шир, ЗН), 8,10 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,50 (шир, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир.

М, 2Н), М5 т/е 389 (МАН).

Приклад 74

Одержання ЗІ

Суміш 2е (0,2г, 5,037ммоль), ацетилгуанідину (0,153г, 1,5їммоль) і ДМФ (Змл) нагрівали при 60"С в запаяній пробірці протягом 1,5год, концентрували у високому вакуумі і розтирали з водою з одержанням 0,189г неочищеного матеріалу.

Цей матеріал промивали гарячим етанолом (З3х75мл) і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,039г ЗІ.

Сполука ЗІ характеризується як коричнева аморфна тверда речовина; Ех 7,41хв.; "Н- ЯМР (0М50-айв) б 11,80 (с, 1Н), 11,60 (с, 1Н), 11,30 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), М5 т/е 400 (МН).

Приклад 75

Одержання Зт

До суміші ЗК (0,015г, 0,032ммоль) і триетиламіну (0,007г, 0,07ммоль) в ДМФ (мл) при кімнатній температурі додавали метансульфонілхлорид (0,004г, 0,035ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, виливали в суміш льоду з водою (1мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,005г Зт.

Сполука Зт характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 9,95хв.; "Н-НМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 489 (Мама), 467 (МАН).

Приклад 76

Одержання Зп

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали ацетилхлорид (0,007г, 0,09ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, виливали в суміш льоду з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,01г Зп.

Сполука Зп характеризується як жовта аморфна тверда речовина; РЕ: 9,31хв.; "Н-'ЯМР (0М5О-ав) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,90 (с, ЗН), М5 т/е 453 (Ма-Ма), 431 (МН).

Приклад 77

Одержання Зо

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,01г, О0,094ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали етилізоціанат (0,0066бг, О0,09ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, виливали в суміш льоду з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,008г 30. Сполука Зо характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 9,38хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (шир., 1Н), 6,70 (шир., 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 3,10 (кв., 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,00 (т, ЗН), М5 т/е 482 (Ма-Ма), 460 (МН).

Приклад 78

Одержання Зр

Суміш 2е (0,05г, 0,126ммоль), 2-(трет-бутансульфоніл)тіоацетаміду (0,026г, 0,132ммоль) і етанолу (2мл) нагрівали при 75-807"С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів етилацетатом і ефіром і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,02г Зр.

Сполука Зр характеризується як жовта аморфна тверда речовина; В: 11,73хв.; "Н-ЯМР (0М5О-дв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), М5 т/е 516 (Ма-Ма), 494 (МН).

Приклад 79

Одержання За

Суміш 2е (0,05г, 0,126ммоль), 2-(трет-бутоксикарбоніл)тіоацетаміду (0,024г, 0,137ммоль) і етанолу (2мл) нагрівали при 75-807"С в запаяній пробірці протягом ночі.

Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували, промивали декілька разів етилацетатом і ефіром і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,02г Зд.

Сполука Зд характеризується як жовта аморфна тверда речовина; ВЕ: 14 48хв.; "Н-ЯМР (0М5О-дв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), М5 т/е 496 (Ма-Ма), 474 (МН).

Приклад 80

Одержання Зг

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали ізовалерилхлорид (0,011г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,019г Зг.

Сполука Зг характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 11,25хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,20 (м, ЗН), 2,00 (шир., 2Н), 0,90 (д, 6Н), М5 т/е 495 (Ма-Ма), 473 (МН).

Приклад 81

Одержання 35

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали пропіонілхлорид (0,009г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,019г 35. Сполука 35 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 9,97хв.; "Н-НМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 4Н), 1,00 (д, ЗН), М5 т/е 467 (Ма-Ма), 445 (МН).

Приклад 82

Одержання Зі

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (мл) при кімнатній температурі додавали ізобутирилхлорид (0,010г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,007г ЗІ.

Сполука 3ї характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 10,52хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (шир. т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 3,00 (м, 1Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,00 (д, 6Н), М5 т/е 481 (Ма-Ма), 458 (МН).

Приклад 83

Одержання Зи

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали бутирилхлорид (0,010г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,019г Зи.

Сполука Зи характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 10,64хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (шир. т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 0,70 (т, ЗН), М5 т/е 481 (МаМа), 458 (МН).

Приклад 84

Одержання ЗУ

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали валерилхлорид (0,011г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,021г Зу.

Сполука Зм характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 11,40хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 3,25 (дт,АН), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 0,70 (т, ЗН), М5 т/е 495 (МаМа), 473 (МН).

Приклад 85

Одержання Зм

До суміші ЗК (0,04г, О,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали циклопропанкарбонілхлорид (0,010г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,017г Зм.

Сполука Зму характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ве 10,34хв.; "Н-ЯМР (0М50-дйв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,00 (шир. т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 0,70 (шир., 4Н), М5 т/е 479 (МаеМа), 457 (Манн).

Приклад 86

Одержання Зх

До суміші ЗК (0,04г, О0,085ммоль) і триетиламіну (0,019г, О0,18ммоль) в ДМФ (1мл) при кімнатній температурі додавали циклопентанкарбонілхлорид (0,012г, 0,094ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували на роторному випарнику, розтирали з водою (мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром і сушили з одержанням 0,016г Зх.

Сполука Зх характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К: 11,59хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,70 (шир. т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,75 (с,

1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,60 (м, 1Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,80-1,30 (м, 8Н), М5 т/е 507 (Ма-Ма), 485 (М.Н). Приклад 87 Одержання Зу Суміш 2е (0,042г, 0,10бммоль), 2-(трет-бутилкарбонілокси)тіоацетаміду (0,22г, 0,126ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75-80"С в запаяній пробірці протягом 2год. Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували і промивали декілька разів холодним етанолом. Об'єднані фільтрат і промивки концентрували у високому вакуумі з одержанням 0,018г Зу. Сполука Зу характеризується як жовта аморфна тверда речовина; А: 15,67хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,25 (дт, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), М5 т/е 472 (М-Н). Приклад 88 Одержання 37 Суміш 2е (0,04г, 0,1 ммоль), 2-(метилсульфоніл)-тіоацетаміду (0,019г, 0,12ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75-80"С в запаяній пробірці протягом 2год. Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували і промивали декілька разів холодним етанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,033г 37. Сполука 37 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; РЕ: 11,24хв.; "Н-ЯМР (0М50О-дбв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,25 (дт, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 450 (М-Н). Приклад 89 Одержання Заа Суміш 2е (0,044г, 0,1108ммоль), ізоксазол-5-тіокарбоксаміду (0,017г, 0,1328ммоль) і етанолу (Змл) нагрівали при 75-80"С в запаяній пробірці протягом 2год. Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували і промивали декілька разів холодним етанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,036г

Заа. Сполука Заа характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 13,77хв.; "Н-'ЯМР. (0М50-айв) б 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 3,25 (дшир., д, 4Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 425 (М-Н). Приклад 90 Одержання Зар Суміш 2е (0,044г, 0,1108ммоль), М-ІЗ,4,5-тригідрокси-6-(«(гідроксиметил) тетрагідро-2Н-піран-2- іл|Ігіосечовини (0,032г, 0,1344ммоль) і етанолу (2мл) нагрівали при 75-80" в запаяній пробірці протягом 2год. Після охолоджування з'являвся осадок, який фільтрували і промивали декілька разів холодним етанолом і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,053г Зав. Сполука Заб характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 6,88хв.; "Н-ЯМР (ДМСО-йв)-спектр є складним. М5 т/е 537 (МН). Приклад 91 Одержання 4а. Суміш 2е (0,042, 0,10бммоль), гідрохлориду метилового ефіру І-проліну (0,028г, 0,169ммоль) і М- метилморфоліну (0,032г, 0,32ммоль) в сухому ДМФ (Змл) перемішували при 60"С протягом 4год., виливали в суміш льоду і води (приблизно 20г) і фільтрували. Потім фільтрат екстрагували сумішшю етилацетат/ТГф (171, 2гх20мл). Об'єднаний органічний шар сушили (М95О4) і концентрували з одержанням залишку, який при розтиранні з етилацетатом (4мл) давав 0,008г 4а. Сполука 4а характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 8,82хв.; "Н-ЯМР (0М50-дв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,25 (дт, 4Н), 2,70 (кв., 1Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,70 (м, 4Н); М5 т/е 446 (М.Н). Приклад 92 Одержання 4р Суміш 2е (0.1г, 0,25ммоль), І -Рго-ОїВи (0,048, 0,28ммоль), триетиламіну (0,028г, 0,28ммоль) в ДМФ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1год., виливали в суміш льоду і води (4г) і фільтрували. Залишок промивали водою і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,068г 4р. Сполука 4р характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 9,73хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,20 (дд, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,25 (дт, 4Н), 3,00 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), М5 т/е 488 (МАН). Приклад 93 Одержання 4с Суміш 46 (0,063г, 0,1Зммоль) і ТФУ (Імл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Надлишок реагенту видаляли і залишок розтирали з етилацетатом з одержанням 0,05г 4с. Сполука 4с характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 6,6б4хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12.20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,80 (дд, 2Н), 4,20 (шир., 1Н), 3,50 (шир., 1Н), 3,40-2,80 (м, 6Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,00 (м, 4Н), М5 т/е 432 (М.нН). Приклад 94 Одержання 4а Суміш 2т (0,02г, 0,053ммоль), МММ (0,011г, 0,їммоль), ТВТИО (0,034г, О0,їммоль) в сухому ДМФ (2мл) перемішували протягом 5 хвилин. У реакційну колбу додавали розчин НаМм(СНг)26-МНІВос (0,01г, 0,054ммоль) в ДМФ (Тмл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім її виливали у воду (5мл) і фільтрували. Залишок промивали невеликими об'ємами води і ефіру, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,015г 44. Сполука 44 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 11,19хв.; "Н- ЯМР (0М50-ав) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,00 (шир., 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,70 (шир., 1Н), 3,40-2,70 (серія мультиплетів, 8Н), 2,50 (м, 4Н), 2,25 (шир.) (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), М5 т/е 517 (М-Н). Приклад 95 Одержання 4е Суміш 4а (0,012г, 0,02ммоль) і 4 н НОСІЇ в діоксані (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин і фільтрували.

Залишок промивали невеликими об'ємами діоксану і ефіру і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,08г 4е.

Сполука 4е характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К: 7,23х8.; І"Н-ЯМР (0М50-айв) б 12,30 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,20 (шир. т, 1Н), 8,00 (шир., ЗН), 7,60 (д, 1Н), 3,40-2,50 (серія мультиплетів, 12Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 417(М-Н).

Приклад 96

Одержання 4ї

Цю сполуку одержували згідно з методикою, аналогічною описаній для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,05г) і морфоліном (0,015г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,012г 4ї.

Сполука 4ї характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 9,84хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 3,70-3,00 (серія мультиплетів, 14Н), 2,70 (м, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 444 (М-Н).

Приклад 97

Одержання 449

Цю сполуку одержували за методикою, аналогічною описаній для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,05Гг) і етаноламіном (0,011г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,027г 4д.

Сполука 49 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 7,62хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,90 (шир., 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 3,50-3,00 (серія мультиплетів, ТОН), 2,50 (т, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 418 (М-Н).

Приклад 98

Одержання 4П

Цю сполуку одержували за методикою, аналогічною описаній для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,05 г) і С-Рго-ОЇВи (0,030 г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,058г 4п.

Сполука 4п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; ЕК: 11,58хв.; 1Н-ЯМР (0М50-айв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 і 4,20 (дгоїатегіс м, 1Н), 3,70-1,70 (серія мультиплетів, 16Н), 1,50 ії 1,30 (подвійний ротамерний мультиплет, 9Н), М5 т/е 528 (М-Н).

Приклад 99

Одержання 4ї

Цю сполуку одержували за методикою, аналогічною описаній для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,05Гг) і діетиламіном (0,013г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,030г 4п.

Сполука 4п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 9,95хв.; "І"Н-ЯМР (0М50О-йв) 5 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1), 7,50 (д, 1Н), 3,50-3,00 (серія мультиплетів, ЗН), 2,70 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,20 ї 1,00 (подвійний ротамерний триплет, 6Н), М5 т/е 430 (М-Н).

Приклад 100

Одержання 4)

Суміш 4П (0,05г, О,09ммоль), ТФУ (мл) і НгО (2 краплі) перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин.

Надмірні реагенти видаляли і залишок розтирали з метанолом.

Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали ефіром і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,017г 4). Сполука 4) характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 7,99хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12.20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,60 і 4,20 (подвійний ротамерний мультиплет, 1Н), 3,70-1,70 (серія мультиплетів, 16Н), М5 т/е, 472 (М-Н).

Приклад 101

Одержання АК

До суспензії АїІСіІз (0,8г, 0,006 моль) в 1,2-дихлоретані (мл) при 0"С додавали 2,3-піразиндикарбоновий ангідрид (0,49г, 0,003Змоль) і суміш перемішували протягом 5 хвилин.

Суспензію та (0,3г, 0,001 моль) в 1,2- дихлоретані (15мл) повільно додавали в реакційну колбу.

Охолоджуючу баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі; ТШХ реакційної суміші показала наявність початкових речовин, що не прореагували.

Потім реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 72год., виливали в суміш льоду (приблизно 10Гг) і 2 н НСІ (10мл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром, відповідно, і сушили у вакуумі з одержанням 0,372г АК.

Сполука 4К характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К; 7,29х8.; 1ІН-ЯМР (0М50-ав) б 12,30 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,00 (с, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 3,25 (дм, АН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 425 (М-Н).

Приклад 102

Одержання 41

Суміш 2т (0,05г, 0,13З3ммоль), гідразину (0,006г) і етанолу нагрівали при 80"С в запаяній пробірці протягом ночі, охолоджували до 0"С і фільтрували.

Залишок промивали холодним етанолом і ефіром, відповідно, і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,023г 41. Сполука 41 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 8,03хв.; "Н-'ЯМР (ОМ5О-ав) б 12,00 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,40-3,25 (тт, 6Н), 2,50 (т, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 371 (М-Н).

Приклад 103

Одержання 4т

Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною для 4І.

Таким чином, реакція між 2т (0,05Гг) і метилгідразином (0,012г) в етанолі давала 0,017г 4т.

Сполука 4т характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 10,21хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-ав) б 12,10 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,40-3,25 (м, 6Н), 2,60 (т, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 385 (М-Н).

Приклад 104

Одержання 4п

До суспензії АїІСіІз (0,667г, 0,005моль) в 1,2-дихлоретані (5мл) при 0"С додавали глутаровий ангідрид (0,57г, 0,005моль) і суміш перемішували протягом 5 хвилин.

Суспензію Та (0,276г, 0,001моль в 1,2-дихлоретані (15мл) повільно додавали в реакційну колбу.

Охолоджуючу баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі; ТШХ реакційної суміші показала наявність початкових речовин, що не прореагували.

Потім реакційну суміш нагрівали при 807С протягом 24 год., виливали в суміш льоду (приблизно

10г) ії 2 н НСІ (1Омл) і фільтрували.

Залишок промивали водою і ефіром, відповідно, і сушили у вакуумі з одержанням 0,243г 4п.

Сполука 4п характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 8,84хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,30 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,50-3,25 (м, 6Н), 2,30 (т, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), М5 т/е 389 (М-Н).

Приклад 105

Одержання 40

Цю сполуку одержували за методикою, описаною для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,03г) і С-Рго-МН» (0,016г) в присутності ТВТИО і МММ в ДМФ давала 0,007г 40. Сполука 40 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Е: 7,61хв.; "Н-ЯМР (0М50-дв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,40 апа 4,20 (подвійний ротамерний мультиплет, 1Н), 3,70-2,50 (серія мультиплетів, 1ОН), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,80 (м, 4Н), М5 т/е 471 (М-Н).

Приклад 106

Одержання 4р

Цю сполуку одержували за методикою, описаною для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,03Гг) і піперидином (0,009г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,011г 4р.

Сполука 4р характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех 11,61хв.; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,30-3,00 (м, 8Н), 2,60 (м, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,60 (шир. м, 4Н), 1,40 (шир. м, 2Н), М5 т/е 442 (М-Н).

Приклад 107

Одержання 44

Цю сполуку одержували за методикою, описаною для 44. Таким чином, реакція між 21т (0,1г) і 4-трет- бутоксикарбонілпіперазином (0,1г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,112г 44. Сполука 44 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 11,87хв.; "І"Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,50-2,70 (серія мультиплетів, 16Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), М5 т/е 543 (М-Н).

Приклад 108

Одержання 4г

Суміш 44 (0,1г, О,184ммоль) і 4 н НСІ в діоксані (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і фільтрували.

Залишок промивали невеликими об'ємами діоксану і ефіру і сушили у високому вакуумі з одержанням 0,071г 4г.

Сполука 4г характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 6,б8хв.; "Н-ЯМР (ОМ50-йдв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,30 (д шир.д, 2Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,70-2,80 (серія мультиплетів, 16Н), 2,25 (шир. м, 2Н), М5 т/е 443 (М-Н).

Приклад 109

Одержання 45

Цю сполуку одержували за методикою, описаною для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,05Гг) і гептаметиленіміном (0,02г) в присутності ТВТО і МММ в ДМФ давала 0,037г 45. Сполука 45 характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Р: 12,95хв.; "Н-ЯМР (ОМ5О-йв) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,30-3,00 (м, 8Н), 2,60 (м, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,80 (шир. м, 2Н), 1,60 (дм, 8Н), М5 т/е 470 (М-Н).

Приклад 110

Одержання 4ї

Цю сполуку одержували за методикою, описаною для 44. Таким чином, реакція між 2т (0,05Гг) і піролідином (0,013г) в присутності ТВТИ і МММ в ДМФ давала 0,033г 41. Сполука 4ї характеризується як жовта аморфна тверда речовина; Ех: 10,18хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,30-3,00 (м, 8Н), 2,60 (м, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 1,80 (дм, 4Н), М5 т/е 428 (М-Н).

Приклад 111

Одержання попередників 5а етил 5-ціано-1,2,3,4,5,10-гексагідроциклопента(а|карбазол-4-карбоксилату і етил 4-ціано-1,2,3,4,5,10- гексагідроциклопента(а|карбазол-5-карбоксилату.

2-(циклопентен-1-іл)індол (13,6бг, 74ммоль), етил-цис-3-ціаноакрилат (17,8г, 142ммоль) і ВНТ (7Омг) нагрівали до 1807"С в атмосфері азоту протягом 30 хвилин.

Летючі компоненти видаляли дистиляцією з кульовим холодильником при 110" і 0,вмм з одержанням 19,7г смоли янтарно-коричневого кольору.

Додання ефіру (5О0мл) давало осадок єдиного ізомеру білого кристалічного етил 4-ціано-1,2,3,4,5,10- гексагідроциклопента-(а|карбазол-5-карбоксилату (1,89г, вихід 8,295); т.пл. 192-19526. "Н-ЯМР (СОСІз) б 7,91 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 4,31 (д, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,20 (д, 1Н), 3,46 (т, 1Н), 3,30 (кв., 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,3-1,4 (м, 6Н), 1,34 (т, ЗН). Елементний аналіз.

Розраховано для С19НгоМ2гО»: С, 74,00; Н, 6,54; М, 9,08. Знайдено: С, 73,84; Н, 6,53; М, 9,03.

Фільтрат хроматографували на 500г силікагелю (ефір-гексани, 50:50-60:40) з одержанням 6 Аг (вихід 28905) діастереомерного етил-5-ціано-1,2,3,4,5,10-гексагідроциклопента-(а|їкарбазол-4-карбоксилату у вигляді жовтої скловидної речовини, єдиний білий кристалічний ізомер якої (1,07г, вихід 4,790) міг бути одержаний осадженням з ефіру (20мл); т.пл. 164-167"С.

М5 т/е 309 (Ма-Н)". ЯМР (СОСІ») 6 8,08 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 4,40 (д, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 3,16 (кв., 1Н), 3,02 (кв., 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 2.1 (м, ЗН), 1,9-1,4 (м, 7Н), 1,39 (м, ЗН). Елементний аналіз.

Розраховано для Ст19НгоМ2О2-0,3ЕО: С, 73,39; Н, 7,01; М, 8,47. Знайдено: С, 73,43; Н, 6,54; М, 8,04.

Додаткова елюція (ефір-гексани, 60:40) давала ще 1,5г (6,695) діастереомерного етил-4-ціано-1,2,3,4,5,10- гексагідроциклопента(а|карбазол-5-карбоксилату.

М5 т/е 309 (МН).

Приклад 112

Одержання попередника 5а етил 5-ціано-1,2,3,10-тетрагідроциклопента(а|карбазол-4-карбоксилату.

рро (1,35г, 5,95ммоль) додавали до розчину 5-ціано-1,2,3,4,5,10-гексагідроциклопента(а|карбазол-4-

карбоксилату (820мг, 2,6бммоль) в толуолі (12мл). Розчин відразу ж ставав темно-коричневим і його перемішували при 60"С протягом 2год.

Суміш охолоджували до 20"С протягом ночі і фільтрували.

Осадок промивали двічі гексанами з одержанням 2,04г ясно-зеленої твердої речовини. її суспендували в метанолі (вмл), фільтрували і осадок промивали метанолом (Змл, у вигляді порцій) і ефіром з одержанням бОоЗмг (вихід 75965) продукту у вигляді ясно-зеленої твердої речовини, т.пл. 233-234"С. "Н-ЯМР (СОСІз) б 8,80 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 4,52 (кв., 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,31 (квінтет, 2Н), 1,51 (т, ЗН). Елементний аналіз.

Розраховано для С1і9НієМ2О»2-0,2Н2гО: С, 74,11; Н, 5,37; М, 9,10. Знайдено: С, 74,03; Н, 5,06; М, 9,04.

Приклад 113

Одержання 5а

5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7 (6Н)-ону.

Етил 5-ціано-1,2,3,10-тетрагідроциклопента(а|карбазол-4-карбоксилат (950мг) в ДМФ (бОмл) гідрували при 55фунт/кв.дюйм над нікелем Ренею М/2 протягом двох тижнів.

У цілому 15г нікелю Ренея додавали порціями під час гідрування, поки початковий матеріал не був витрачений.

Каталізатор видаляли фільтруванням і ДМФ випаровували у вакуумі.

Твердий залишок кип'ятили із зворотним холодильником протягом 10 хвилин з ЗОмл води і охолподжували.

Осадок промивали 5мл ацетону з одержанням продукту (640мг, вихід 7895) у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 326-327"0. ІН-ЯМР (0М5О-дв) б 11,6 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,26 (квінтет 2Н). Елементний аналіз.

Розраховано для Сі7НіаМго: С, 77,84; Н, 5,38; М, 10,68. Знайдено: С, 77,35; Н, 5,36; М, 10,57.

Приклад 114

Одержання 56

З-бром-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло (З,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону.

М-бромсукцинімід (190мг, 1,07ммоль) додавали до 5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4- с|карбазол-7(6Н)-ону (250мг, 0,954ммоль), розчиненому в ДМФ (7,5мл). Через 24 год. розчинник випаровували і залишок кип'ятили із зворотним холодильником з водою (5мл) протягом 5 хвилин.

Після охолоджування до 20"С залишок збирали з одержанням продукту (328мг, вихід 10095) у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. -3502С (розкл.). "Н-ЯМР (0М50-ав) б 11,72 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,51 (АВкв., 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,30 (квінтет, 2Н). Елементний аналіз.

Розраховано для С17НізМ2ОВІ-0,75Н2О: С, 57,56; Н, 4,12; М, 7,90. Знайдено: С, 57,55; Н, 3,89; М, 8,08.

Приклад 115

Одержання 5с

З-ціано-5,1,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-ону.

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (70мг, 0,061ммоль) додавали в атмосфері азоту до суміші З3-бром- 5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону (140мг, 042ммоль) і 2п(СМ)» (100Омг, О,85ммоль), суспендованій в ДМФ (2мл). (див.

Ю.М.

Т5спаеп, КК.

Оезтопа, А.О.

Кіпо, М.С.

Рогііп, В.

Рірік, 5. Кіпд апа М.К.

Метпоемеп.

Зупій.

Сотютип. 1994, 24, 887). Суміш нагрівали до 125"С протягом 2год., охолоджували до 20"С, потім фільтрували через суміш діатомової землі і силікагелю.

Фільтрат розбавляли З об'ємами води.

Осадок збирали і розтирали двічі з ефіром з одержанням продукту (116бмг, вихід 9995) у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 369-3707"С.

ЯМР (0М50-айв) 6 12,19 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,80 (д, 1), 7,69 (д, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,26 (квінтет, 2Н), М5 т/е 288 (МН).

Приклад 116

Одержання 54.

З-ціано-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопентіа|піроло|3,4-с| карбазол-7 (6Н)-он

(95мг, 0,3Зммоль), розчинений в ДМФ (Змл), гідрували при 55фунт/кв.дюйм над свіжоприготованим (К.

Мо?ліпдо, Огд.

Зупій.

Сої. 1955, 3, 181-183) нікелем Ренею Му-2 (310мг) протягом 20год.

Каталізатор видаляли і розчинник випаровували з одержанням залишку, який суспендували у воді з одержанням неочищеного продукту (58мг, вихід 6095). 1Н-ЯМР (0М50-ав) б 11,59 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,53 (АВкв, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,25 (квінтет, 2Н), М5 т/е 275 (М-Н-МНз)", 292 (МН). Порцію неочищеного продукту (12мг) перемішували з 0,1М НОСІ (120мл) і фільтрат ліофілізували з одержанням гідрохлоридної солі (9мг).

Приклад 117

Одержання 5е

З-метил-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-ону.

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (14мг, 0,012ммоль) додавали в атмосфері азоту до суміші З3-бром- 5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону (59мг, 0,17ммоль) і тетраметилова (З8мг, О,20ммоль) в ДМФ (2мл). Суміш нагрівали до 140"С протягом 4год., охолоджували до 20"С, потім фільтрували через суміш діатомової землі і силікагелю.

Розчинник випаровували з фільтрату і продукт, жовту тверду речовину, виділяли хроматографією (ЕЮАсС-ЕЮН, 75:25). М5 т/е 277 (МАН).

Приклад 118

Одержання 51

З((біс(трет-бутоксикарбоніл)-І -лізил)іамінометилі-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4- с|карбазол-7(6Н)-ону.

Сіль рі(ВОС)-І -лізин-дициклогексиламіну (7Омг, 0,133ммоль), НОВТ-гідрат (15мг, 0,098ммоль) і реагент ВОР (бОмг, 0,13бммоль) додавали до 3З-(амінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(іа|піролої3,4- с|карбазол-7(6Н)-ону (25мг, 0,0859ммоль), розчиненому в ДМФ (0,бмл). Через 5год. додавали воду (2,5мл). Осадок суспендували в етилацетаті (ТОмл) і одержаний фільтрат промивали 1М НСЇ, водою і насиченим Маг2бОз, потім насиченим Масі.

Випаровування розчинника з подальшою хроматографією (ЕЮАс-ЕЮН 100:10-95:5) давало продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (12мг, вихід 2295). М5 т/е 620 (МН).

Приклад 119

Одержання 59

Дигідрохлориду-3-(І -лізиламінометил)-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-

ону. ВОсС-групи 5 гідролізували 2М НСЇІ в діоксані з одержанням продукту у вигляді бежевої твердої речовини (вихід 94965). "Н-ЯМР (0М50О-айв) б 11,67 (с, 1Н), 9,70 (т, 1Н), 8,45 (шир., с, ЗН), 8,37 (с, 1Н), 8,05 (шир., с, ЗН), 7,87 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,00 (д, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,25 (квінтет, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), М5 т/е 420 (МАН). Приклад 120 Одержання ба 5,6,7,10-тетрагідропіроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-ону. Одержували з 2-вініліндолу (О.Ріпаиг апа М.Ейеї, Нем. Спіт. Асіа, 1988, 71, 1060; М.Ейеї! апа Ц.Ріпанштг, Зупіпевзів 1989, 364-367) згідно з методикою, аналогічною описаній для синтезу Та. ЯМР (0М50-адв) б 12,10 (шир., с, 1Н), 11,15 (шир., с, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,32 (т, 1Н), М5 т/е 237 (МН). Приклад 121 Одержання бр 8,9-диметил-5,7-дигідропіроло|З,4-с|-карбазол-5(6Н), 7(10Н)-діону. 2-(бут-2-ен-2-іл)індол (87мг, 0,51ммоль, одержаний згідно з М. Ейеї! апа Ц. Ріпашг, Зупіпезіз 1989, 364-367) змішували з малеїмідом (97мг, 1,0ммоль) і нагрівали до 190-200" в запаяній пробірці протягом 0,5год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і одержану тверду речовину промивали гарячою водою (10х5мл) з одержанням адукту Дільса-Альдера (91мг, 6895, М5 т/е 267 (М-Н)). Адукт сушили у вакуумі протягом Згод. і додавали до розчину ОБО (2,5екв) в 5мл толуолу. Темно-коричневий розчин перемішували при 40"С протягом Т7год. і 207С протягом ночі, потім упарювали досуху. Залишок розчиняли в Е(ОАс і промивали насиченим Мансоз (Б5хб5мл), НгО, насиченим Масі і сушили над Ма5О4. Неочищений продукт розтирали з ЕАс з одержанням 17мг (2895) продукту у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (0М5О-ав) б 11,72 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), М5 т/е 263 (М-Н). Приклад 122 Одержання бе Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною для 1К, з використанням 2а, замість вказаної речовини, як початковий матеріал. Сполука бе характеризується як жовта аморфна тверда речовина; К' 6,77хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,60 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,60 (шир., ЗН), 8,00 (шир., ЗН), 7,70 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 5,00 (шир., 1Н), 3,25 (м, 4Н), 2,70 (шир., 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,00-1,70 (серія мультиплетів, 6Н). М5 т/е 483 і 485 (Маі2Н для ізотопів брому). Приклад 123 Одержання 61 Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною для 1К, з використанням 20, замість вказаної речовини, як початковий матеріал. Сполука бї характеризується як жовта аморфна тверда речовина; КК: 7,13хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,60 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,60 (шир., ЗН), 8,00 (шир., ЗН), 7,70 (дд, 2Н), 5,00 (шир., 1Н), 3,25 (м, 4Н), 2,70 (шир., 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,00 (д шир., 2Н), 1,50 (шир. м, 4Н). М5 т/е 439 і 441 (Ма-2Н для ізотопів хлору). Приклад 124 Одержання ба Цю сполуку одержували згідно з методикою, описаною для 1К, з використанням 2с, замість вказаної речовини, як початковий матеріалу. Сполука буд характеризується як жовта аморфна тверда речовина; ЕК: 6,72хв.; "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,50 (с, 1Н), 8,60 (шир., ЗН), 8,50 (д, 1Н), 8,00 (шир., ЗН), 7,70 (м, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 5,00 (шир., 1Н), 3,25 (м, 4Н), 2,70 (шир., 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,00 (дшир.д, 2Н), 1,50 (шир. м, 4Н), М5 т/е 423 (МАН). Приклад 125 Одержання бП б-форміл-5,1,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону. РОСІ» (65,в8мг, 0,4З3ммоль) і ДМФ (200мкл, 2,59ммоль) перемішували протягом 30 хвилин і додавали до 5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону (З9мг, 0,15ммоль), суспендованому в ДМФ (200мкл). Після перемішування год. при 20"С і 1Тгод. при 60"С додавали 4мл води. Осадок (Збмг) збирали і кип'ятили із зворотним холодильником з ацетоном (40мл). Упарювання фільтрату давало продукт (18мг, вихід 4295) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини, т.пл. 300". М5 т/е 289 (М-НУ. ЯМР (0М50-4дв) 5 11,6 (шир., с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 5,20 (с,

2Н). Приклад 126 Одержання бі Дигідрохлориду 3-бром-11-Ї -лізил-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-ону. Біс(трет-бутоксикарбоніл)лізилпохідне одержували з 5р, як описано для 1К, і очищали хроматографією (СНоСІ»-ЕЮАс 75:25) з одержанням оранжево-жовтої скловидної речовини. ВОС-групи гідролізували обробкою 2М НОЇ в діоксані протягом 2,5год. з одержанням продукту у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини. Ке 8,43 хвилин. М5 т/е 469 і 471 (МН), 341 і 343 (МаН-лізил)». Приклад 127 Одержання 6) Дигідрохлориду 3-ціано-11-І -лізил-5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопенті(а|піроло|3,4-с|карбазол-7(6Н)-ону Біс(трет-бутоксикарбоніл)улізилпохідне одержували з 5с, як описано для 1К. ВОС-групи гідролізували обробкою 2М НСІ в діоксані протягом 2,5год. з одержанням продукту. Ех 7,40хв. М5 т/е 416 (МН), 310 (МАН- лізил)". Приклади 127а-1271 Дані для бК-бр

Таблиця 14 ллата 177777. вк | ЗоБ(ММаМа) лат | 6 | 2т5(мсвон) лате 1177..8600.1... зм(мМн ля | бр | зва(мену/ Приклад 128 Одержання попередників 8р 2-(циклопентен-1-іл)піролу і 3-(циклопентен-1-іл)піролу. Використали модифікацію раніше описаної методики (М.Тазпіго, У.Міги апа О.Т5!иде, Несегосусіе5, 1974, 2 575-584). Пірол (20г, З0Оммоль) і 1-(циклопентен-1-іл)піролідин (20г, 150ммоль), свіжоприготований з циклопентанону і піролідину, як описане (М.Е.Киеппе, У.Атег. Спет. 5ос. 1989, 81, 5400-5404), нагрівали до 14573 протягом 5год. Летючі компоненти відганяли при 40-457С і 12мм рт.ст., потім продукт дистилювали з кульовим холодильником при 100-1407С і їмм рт.ст. з одержанням 12,9г (65905) суміші 2:1 2- і З-ізомерів. Аналітичні проби одержували хроматографією (гексани-ефір, 90:10 - 85:15). 2-(циклопентен-1-іл)пірол: Біла тверда речовина (темніє на повітрі), т.пл. 68-7120. "Н-ЯМР (СОСІз) б 8,24 (шир., с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 1,99 (квінтет, 2Н). Елементний аналіз. Розраховано для СеНі1М-0,2Нго: С, 79,02; Н, 8,40; М, 10,24. Знайдено: С, 79,00; Н, 8,12; М, 10,09. 3З-(циклопентен-1-іл)пірол: Ясно-жовте масло (темніє швидко на повітрі). "Н-ЯМР (СОСІз) б 8,10 (шир., с, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 1,99 (квінтет, 2Н). Приклад 129 Одержання попередників 8р 2-(циклопентен-1-іл)-1-(триізопропілсиліл)піролу і 3-(циклопентен-1-іл)-1-(триїізопропілсиліл)піролу. Гідрид натрію (7,0г, 6095 в мінеральному маслі, 17бммоль) промивали гексаном і суспендували в ефірі (15О0мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триізопропілсилілхлорид (23,3г, 121ммоль), суміш 2:11 2- (циклопентен-1-іл)піролу і З-(циклопентен-1-іл)піролу (3,0г, 22,5ммоль) і ДМФ (2мл). Суміш перемішували, використовуючи холодильник для дефлегмації. Після припинення виділення водню реакційну суміш перемішували при 20"С протягом 1год. Суміш виливали в суміш води з льодом, промивали водою і насиченим масі, сушили і концентрували з одержанням триізопропілсилілпохідних (35,0г, вихід неочищеного продукту 10495). 2-ізомер: "Н-ЯМР (СОСІз) б 6,83 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 1,94 (квінтет, 2Н), 1,53 (м, ЗН), 1,11 (д, 18Н). ЯМР 3-ізомеру такий же, як повідомлялося в А.Р.Когіком5кі апа

Х.-М. Спепа, 9У.Огу. Спет. 1984, 49, 3239-3240. Приклад 130 Одержання попередника 8р диметил-1-(триізопропілсиліл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопент(|д|індол-4,5-дикарбоксилату. Суміш 21 2-(циклопентен-1-іл)-1-(триізопропілсиліл)піролу і 3З-(циклопентен-1-іл)-1- (триїзопропілсиліл)піролу (6,2г, 21,4ммоль) і диметилацетилендикарбоксилату (6,2г, 43,7ммоль) нагрівали до 1107С протягом 22год. Додавали додаткову кількість диметилацетилендикарбоксилату (6,2г, 43,7ммоль) і нагрівання продовжували ще протягом бгод. Одержане оранжево-коричневе масло розчиняли в ефірі (25мл) і потім обробляли гексанами (5бмл). Той же самий процес повторювали ще З рази на осадку. Об'єднані розчинні в суміші ефір-гексан фракції упарювали досуху, потім нагрівали у вакуумі для видалення надлишку диметилацетилендикарбоксилату. Залишок (3,3г) хроматографували (гексани-ефір 75:25) з одержанням 490мг (вихід 5,390) продукту у вигляді світло-оранжевого масла. Той же самий продукт одержували з виходом 1095 з чистого 2-(циклопентен-1-іл)-1-(триізопропілсиліл)піролу. ЯМР (СОСІз) б 7,44 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,20 (т, 2Н), 3,11 (т, ЗН), 2,09 (квінтет, 2Н), 1,70 (септет, ЗН), 1,14 (д, 18Н), М5 т/е 430 (МН). Елементний аналіз. Розраховано для СгаНз5МО451і-0,5ІН2О: С, 65,71; Н, 8,27; М, 3,19. Знайдено: С, 65,51; Н, 8,14; М, 2,83. Приклад 131 Одержання попередника 8р діетил-1-(триізопропілсиліл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопент(|д|індол-4,5-дикарбоксилату. Суміш 21 2-(циклопентен-1-іл)-1-(триізопропілсиліл)піролу і 3З-(циклопентен-1-іл)-1- (триізопропілсиліл)піролу (1,16г, 4,01ммоль) і діетилфумарату (0,75г, 4,36бммоль) нагрівали в атмосфері азоту до 15072 протягом б4год. з одержанням неочищеного адукту Дільса-Альдера у вигляді масла янтарного кольору. Чистий адукт Дільса-Альдера міг бути виділений хроматографією на силікагелі (гексани-ефір 90:10). ІН-ЯМР (СОСІз) 6 6,68 (д, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 3,95 (д, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,73 (м, 2Н), 1,48 (септет, ЗН), 1,30 (2т, 6Н), 1,27 (д, 9Н), 1,07 (д, 9Н), М5 т/е 462 (Ма-Н)». До розчину в бензолі (Ібмл) неочищеного адукту Дільса-Альдера додавали 00О (2 2г, 9,7ммоль) у вигляді трьох порцій при 502С, поки не був витрачений початковий матеріал (згідно ТШХ і ЯМР). Через 8 год. цю суміш фільтрували через целітФ. Осадок промивали бензолом і фільтрат упарювали з одержанням 1,52г чорної твердої речовини. Його хроматографували на силікагелі (гексани-ефір 15:85 - 20:80) з одержанням продукту (З38Омг, вихід 21905, вихід 3595 з 2-ізомеру) у вигляді безбарвного масла. ЯМР (СОСІз) б 7,42 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 4,40 (2кв., АН), 3,20 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,17 (квінтет, 2Н), 1,67 (септет, ЗН), 1,39 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,20 (д, 18Н), М5 т/е 458 (МН). Приклад 132 Одержання попередника 8р 1,6,7,8-тетрагідроциклопент|Ід|індол-4,5-дикарбоксилату Суміш діетил-1-(триізопропілсиліл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопент(д|індол-4,5-дикарбоксилату (400мг,

0,875ммоль) і ТОМ Маон (0,4мл) в етанолі (5мл) кип'ятили із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом Згод.

Розчинник випаровували і коричневий залишок розчиняли у воді і екстрагували три рази ефіром.

Водний шар підкисляли НСЇІ і екстрагували З рази ЕІЮАсС і об'єднаний органічний екстракт сушили над МБО» з одержанням неочищеного продукту (205мг, 9695) у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 311- 312760. ЯМР (0М50-й) б 12,55 (шир., с, 2Н), 11,37(с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,14 (квінтет, 2Н). Елементний аналіз.

Розраховано для СізНиМОл4: С, 63,67; Н, 4,52; М, 5,71. Знайдено: С, 63,15; Н, 4,46; М, 5,39. Гідроліз диметилового ефіру Маон в метанолі, що дефлегмується, протягом З днів давав той же самий продукт.

Приклад 133

Одержання попередника 8р

1,6,7,8-тетрагідроциклопент(д|індол-4,5-дикарбонового ангідриду

Суспензію дикислоти (184мг) в оцтовому ангідриді (Змл) нагрівали до 73"С протягом Лгод., потім охолоджували до 0"С.

Осадок збирали і промивали 2мл ефіру з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (112мг, 66905), т.пл. 3202С (переганяється). "Н-'ЯМР (0М50-дв) б (СОзЗСОСОз) б 7,80 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,38 (квінтет, 2Н).

Приклад 134

Одержання попередника 8р діетил-1-(триізопропілсилілнН,бЛ,8-тетрагідроциклопент(Ід|індол-4,5-дикарбоксилату.

Суміш 21 2-(циклопентен-1-іл)-1-(триізопропілсиліл)піролу і 3З-(циклопентен-1-іл)-1- (триізопропілсиліл)піролу (1,16г, 4,01ммоль) і діетилфумарату (0,75г, 4,36бммоль) нагрівали в атмосфері азоту до 15072 протягом б4год. з одержанням неочищеного адукту Дільса-Альдера у вигляді масла янтарного кольору.

Чистий адукт Дільса-Альдера міг бути виділений хроматографією на силікагелі (гексани-ефір 90:10). ІН-ЯМР (СОСІз) 6 6,68 (д, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 3,95 (д, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,73 (м, 2Н), 1,48 (септет, ЗН), 1,30 (2т, 6Н), 1,27 (д, 9Н), 1,07 (д, 9Н), М5 т/е 462 (Ма-Н)». До розчину в бензолі (Ібмл) неочищеного адукту Дільса-Альдера додавали 00О (2,2г, 9,7ммоль) у вигляді трьох порцій при 502С, поки не був витрачений початковий матеріал (згідно з ТШХ і ЯМР). Через 8год. цю суміш фільтрували через целітФ.

Осадок промивали бензолом і фільтрат упарювали з одержанням 1,52г чорної твердої речовини. її хроматографували на силікагелі (гексани-ефір 15:85 - 20:80) з одержанням продукту (380 мг, вихід 2195, вихід 3596 з 2-ізомеру) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз) б 7,42 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 4,40 (2кв., АН), 3,20 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,17 (квінтет, 2Н), 1,67 (септет, ЗН), 1,39 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,20 (д, 18Н), М5 т/е 458 (МАН)Х.

Приклад 135

Одержання попередника 8р

1,6,7,8-тетрагідроциклопент|Ід|індол-4,5-дикарбоксилату.

Суміш діетил-1-(триізопропілсиліл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопент(д|індол-4,5-дикарбоксилату (400мг, 0,875ммоль) і ТОМ Маон (0,4мл) в етанолі (5мл) кип'ятили із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом Згод.

Розчинник випаровували і коричневий залишок розчиняли у воді і екстрагували три рази ефіром.

Водний шар підкисляли НСЇІ і екстрагували З рази ЕІЮАсС і об'єднаний органічний екстракт сушили над М95Бо» з одержанням неочищеного продукту (205мг, 9695) у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 311- 312760. ЯМР (0М50-ав) 6 12,55 (шир., с, 2Н), 11,37 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,14 (квінтет, 2Н). Елементний аналіз.

Розраховано для СізНи НО: С, 63,67; Н, 4,52; М, 5,71. Знайдено: С, 63,15; Н, 4,46; М, 5,39. Гідроліз диметилового ефіру Маон в метанолі, що дефлегмується, протягом З днів давав той же самий продукт.

Приклад 136

Одержання 86 іміду 1,6,7,8-тетрагідроциклопент(Ід|індол-4,5-дикарбоксилату.

Суміш гексаметилдисилазану (1,38мл, 1,06г, 6,5бммоль) і метанолу (0,135мл, 107мг, З3,33ммоль) додавали до 1,6,7,8-тетрагідроциклопентІд|індол-4,5-дикарбонового ангідриду, розчиненого в ДМФ (Змл). Суміш нагрівали до 73"С протягом 4год., потім охолоджували.

Розчинник випаровували і залишок перемішували з розбавленою НСІ.

Осадок збирали і промивали ЕІАс з одержанням продукту (132мг, вихід 88905) у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. "3502С. "Н-ЯМР (0М5О-йв) б 11,81 (шир., с, 1Н), 10,71 (шир., с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,22 (квінтет, 2Н), М5 т/е 225 (М-Ну.

Елементний аналіз.

Розраховано для СізНіоМ2гО»2-О, 2Н2гО: С, 67,94; Н, 4,46; М, 12,19. Знайдено: С, 67,81; Н, 4,50; М, 12,04.

Приклад 137

Одержання 8с іміду 3-бром-1,6,1,8-тетрагідроциклопент(Ід|індол-4,5-дикарбоксилату.

Пербромід-бромід піридинію (бомг, 0О,187ммМмоль) додавали до суспензії іміду 1,6,7,8- тетрагідроциклопент(Ід|індол-4,5-дикарбоксилату (40мг, 0,177ммоль) в ДМФ (0,9мл). Через 50 хвилин додавали воду (3,5мл). Осадок збирали, промивали водою і сушили з одержанням продукту (54мг, вихід 10095) у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. »350"С. "Н-'ЯМР (0М50О-ав) б 12,18 (шир.с, 1Н), 10,71 (шир.с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,22 (квінтет, 2Н), М5 т/е 303 ії 305 (М-Н). Елементний аналіз.

Розраховано для СізНеМ2гО»2Вг: С, 51,17; Н, 2,97; М, 9,18; Вг, 26,19. Знайдено: С, 50,91; Н, 3,19; М, 8,99; Вг, 26,40.

Приклад 138

Одержання ва іміду 3-ціано-1,6,7,8-тетрагідроциклопент(Ід|індол-4,5-дикарбоксилату.

Суміш іміду 3-бром-1,6,7,8-тетрагідроциклопентІд|індол-4,5-дикарбоксилату (Збмг) і СиСМ (Зімг) в ДМФ (0,4 мл) нагрівали до 1557С протягом 4год., охолоджували до 20"С.

Сірий осадок, що містить продукт і солі міді, хроматографували на силікагелі (2х0,5см) з ДМФ.

Упарений елюент кип'ятили з водою протягом 5 хвилин і збирали осадок золотистого кольору.

Вихід 8мг, 2795, т.пл. »3507С: "Н-ЯМР (0М50О-йв) б 12,86 (шир.с, 1Н),

10,94 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 3,17 (м, 4Н), 2,24 (квінтет, 2Н), М5 т/е 250 (М-Н). Додаткову кількість продукту елюювали з використанням ДМСО. Елементний аналіз. Розраховано для С1і4НеМзО2-1,2 НгО: С, 61,63; Н, 4,21; М, 15,40. Знайдено: С, 61,33; Н, 3,60; М, 14,93. Приклад 139 Одержання ве гідразиду 1,6,7,8-тетрагідроциклопент|Ід|індол-4,5-дикарбоксилату. Диметил-1-(триізопропілсиліл)-1,6,1,8-тетрагідроциклопент(Ід|індол-4,5-дикарбоксилат (З4мг, 0,079ммоль) і гідразингідрат (8Змг, 1,23ммоль) кип'ятили із зворотним холодильником в етанолі (О0,бмл) протягом 24год. Після випаровування розчинника залишок суспендували в ЕІАс, промивали водою, 1М НОСІ і насиченим Масі, потім сушили. Розчинник випаровували і залишок суспендували в хлороформі з одержанням осадка продукту (2мг, вихід 1095), т.пл. 225070. ЯМР (ацетон-ав) 7,56 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,19 (т, ЗН), 2,86 (шир. з, 2Н), 2,23 (квінтет, 2Н). М5 т/е 242 (М.Н). Приклад 139а-139р Дані для 81-89 Таблиця 15 їзяь | (ЗБва | 25омн Приклад 139с Одержання 8П 2-(1-циклопентеніл)-1-азаіндол (500мг, 2,72ммоль), малеїімід (527мг, 5,44ммоль) і ХЬВгз (11Змг) в толуолі (1Омл) перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 1,5год. Після охолоджування до кімнатної температури продукт збирали, промивали метанолом і сушили з одержанням 420мг (55905). М5 т/е 380 (М-1). Проміжний продукт тетрагідрокарбазол (20мг, 0,07ммоль) суспендували в оцтовій кислоті, додавали ОБО (8Омг, 0,Збммоль) і суміш витримували при 557С протягом 12год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок розтирали з Мен і продукт збирали з одержанням 16бмг (84905) 8П у вигляді червонуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (0М50-йв) б 12,50 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 9,0 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 3,21 (м, 4Н), 2,28 (шир. м, 2Н), М5 т/е 276 (М-Н). Приклад 1394 Одержання 8і Сполуку 8П (200мг) і СНзі (2мл) в ДМФ (1Омл) нагрівали в запаяній реакційній пробірці при 1107С протягом Згод. Після охолоджування суміші до кімнатної температури продукт осаджували доданням ЕСО, збирали і сушили з одержанням ЗбОмг 81 (10095). М5 т/е 294 (МАН). Приклад 139е Одержання 8) До розчину прикладу 1 (100мг, 0,3бммоль) в ТГФ (10мл) додавали ВНз-ТГФ (мл 1М розчину) з подальшим нагріванням при 607С протягом 2год. Розчин концентрували при зниженому тиску до твердої речовини. До залишку додавали 2н НС і перемішували протягом 2год. Продукт збирали і сушили з одержанням З5мг (395) білої твердої речовини. М5 т/е 249 (МН). Приклад 1397 Одержання 8К ЗК одержували згідно з методикою, описаною в прикладі 139с, з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 т/е 301 (МН). Приклад 140 Одержання попередника 11а етил 4-ціано-1,2,3,10-тетрагідроциклопента(а|карбазол-5-карбоксилату. рро (з39мг, 0,17ммоль, 220мол.Зв) додавали до розчину етил 4-ціано-1,2,3,4,5,10- гексагідроциклопента(а|карбазол-5-карбоксилату (24мг, 0,078ммоль) в толуолі (12мл). Розчин негайно ставав темно-коричневим і його перемішували при 20"С протягом 1,5год. Розчинник випаровували. Залишок розчиняли в ЕОАсС і промивали розбавленою водною аскорбіновою кислотою і два рази насиченим Мансоз. Випаровування розчинника давало неочищений продукт (21мг), який перекристалізовували з ЕЮАс з одержанням продукту (Умг, вихід 3895) у вигляді твердої речовини бежевого кольору, т.пл. 229- 23170. "Н-ЯМР (СОСІз) б 8,28 (с, 1Н), 7,49 (с, 2Н), 7,26 (с, 2Н), 4,64 (кв., 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,36 (квінтет, 2Н), 1,54 (т,

зн). Приклад 141 Одержання 11а 5,7,8,9,10,11-гексагідроциклопент(а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н)-ону. Етил 4-ціано-1,2,3,10-тетрагідроциклопента(а|карбазол-5-карбоксилат (14мг) в ДМФ (1 бмл) гідрували при 55фунт/кв.дюйм над нікелем Ренею УМ2 (150мг) протягом 2,5 днів. Каталізатор видаляли фільтруванням і ДМФ випаровували у вакуумі з одержанням продукту (12мг, вихід 10095) у вигляді ясно-коричневих кристалів. Пробу перекристалізовували з ДМФ, кип'ятили з етанолом, охолоджували і фільтрували з одержанням продукту у вигляді твердої речовини не дуже білого кольору, т.пл. 230020. "Н-ЯМР (0М5О-дв) б 11,45 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 2,30 (квінтет, 2Н). Елементний аналіз. Розраховано для С17Ні«М2О: С, 77,84; Н, 5,38; М, 10,68. Знайдено: С, 77,40; Н, 5,66; М, 10,49. Приклад 142 Одержання 116 5,7,9,10,11,12-гексагідроциклогексано(а|піроло|3,4-сІкарбазол-5(6Н),7(8Н)-діону.

Одержували з 2-(циклогексен-1-іл)індолу згідно з методикою, описаною для синтезу За.

ЯМР (0М50-йв) б 11,73 (шир., с, 1Н), 10,90 (шир., с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,03 (т, 2Н), 1,90 (м, 2Н), М5 т/е 289 (М-Н).

Приклад 143

Одержання 11с

9-етил-8-пропіл-5,7-дигідропіроло|З3,4-с|Ікарбазол-5(6Н),7(10Н)-діону.

Одержували з 2-(гепт-3-ен-З-іл)індолу відповідно до загальної методики, описаної для синтезу 8,9- диметил-5,6,7,10-тетрагідропіроло|З3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону.

Очищали препаративною ТШХ (1095 Меон в Снесі») з одержанням З8мг (4095) продукту. "Н-ЯМР (СОСІз) б 11,77 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 3,10-3,30 (м, 4Н), 1,56 (м, 2Н), 1,05 (т, ЗН), 1,16 (т, ЗН), М5 т/е 305 (М-Н).

Приклад 144

Одержання 114

Сполуку 114 одержували з 2-(циклогексен-1-іл)-1-метиліндолу відповідно до методики, подібної описаної для синтезу Та; т.пл. 242760. М5 т/е 303 (М-Н).

Приклад 145

Одержання 117

5,7,10,11-тетрагідрофурані(а-3,2ІпіролоїЇ3,4-с|карбазол-5(6Н), 7(9Н)-діону.

Одержували з 2-(2,3-дигідрофуран-4-іл)індолу відповідно до загальної методики, описаної для синтезу 8,9- диметил-5,6,7,10-тетрагідропіроло|З,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону.

Очищали препаративною ТШХ (1095 Меон в СНеСІі») з одержанням 0,15мг (195) продукту. "Н-ЯМР (0М50О-ав) б (СОЗСОСО») 9,08 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 2,30 м, 2Н), М5 т/е 277 (М-Н).

Приклад 146

Одержання 1149

5,7-дигідрофурані(а-3,2|піроло|3,4-с|Ікарбазол-5(6Н),7(11Н)-діону.

Одержували з 2-(фуран-3-іл)індолу відповідно до загальної методики, описаної для синтезу 8,9-диметил- 5,6,7,10-тетрагідропіроло|3,4-с|Ікарбазол-7(6Н)-ону.

Очищали препаративною ТШХ (1095 Меон в СНесіг») з одержанням 0,57мг (195) продукту. "Н-ЯМР (ОМ50О-адв) б 12,0 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н), 8,9 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), М5 т/е 275(М-Н).

Приклад 147

Одержання 12а

До розчину індолу (10,72г, 92,5ммоль) в ТГФ (400мл) при -78"С додавали 2,0М н-Виї ї (48,О0мл, 9бммоль). Після перемішування протягом 25 хвилин через розчин барботували СО протягом 12 хвилин.

Суміш нагрівали до кімнатної температури і розчинник (і надлишок СОг2) знижували на 5090 випаровуванням на роторі.

Додавали додаткову кількість ТГФ (200мл) і розчин охолоджували до -78"С перед доданням 1,7М трет- Висі (54мл, 91,6ммоль). Після перемішування протягом 2год. додавали розчин бензил-4-оксо-і- пшеридинкарбоксилату (23,3г, 99,9ммоль) в ТГФ (ЗОмл). Через 1 год. реакцію зупиняли водою (1Омл) і виливали у 1095 водний розчин МНАСІ (200мл). Цю суміш екстрагували в ЕІЮАс і органічний шар відділяли і промивали насиченим сольовим розчином.

Після сушки над Му95О:4 фільтрування з подальшим випаровуванням на роторі давало тверду речовину, яку розтирали з ефіром (3х25мл) з одержанням відповідного спирту (18,5г, 57905).

До розчину одержаного, як описано вище, адукту (11,2г, 32,0ммоль) в ацетоні (З00мл) додавали 2н НОСІ (2,Омл). Після перемішування протягом Згод. додавали додаткову кількість 1Тн НСІ (мл). Після 1год. додавали насичений водний розчин МансСОз і розчинник випаровували випаровуванням на роторі.

Залишок екстрагували в СНоСі», промивали водою і сушили над Ма»25О.х.

Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з ефіром з одержанням відповідного дієну у вигляді білої твердої речовини (9,5г, 899605).

Суміш дієну (1,02г, З3,їммоль) і малеїіміду (0,59г, 6,їммоль) в ксилолах (20мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 18год.

Охолоджену суміш фільтрували і тверду речовину послідовно промивали водою (З3х20мл), ефіром (Зх5мл) і ще раз водою (Зх 10мл). Після сушки у вакуумі одержували циклоадукт 1,35г (10095).

Суміш циклоадукту (325мг, 0,7бммоль) і 1095 Ра на вугіллі (375мг) в діетиловом ефірі ди(етиленгліколю) (ІОмл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом Згод.

Охолоджену суміш фільтрували через шар целіту і фільтрувальний осадок промивали ДМФ (Зх15мл). Фільтрат упарювали досуху і одержаний залишок розтирали з ефіром з одержанням вказаної в заголовку сполуки (175мг, 8190) у вигляді блідо-зеленого порошку. "Н-ЯМР (0М50О-дв) 5 13,2 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,92 (д, 9-7,9, 1Н), 8,81 (д, 9У-5,8, 1Н), 8,51 (д, 9У-5,8, 1Н), 7,78 (д, 9У-7,9, 1Н), 7,60 (неявний триплет, У-7,3, 1Н), 7,41 (неявний триплет, у-7,3, 1Н), М5 т/е 288 (МАН).

Приклад 148

Одержання 126

Суміш іміду 12а (28,5мг, 0,1О0ммоль), порошку 5п (31,2мг, 0,26бммоль), НОАс (4мл) і концентрованої НСІ (2мл) кип'ятили із зворотним холодильником.

Додавали ще 5п через 20год. (42,5мг, 0,35ммоль) і 26бгод. (65,0мг, 55ммоль). Розчин декантували і залишок металу промивали ДМФ.

Супернатант упарювали і розтирали з водним розчином МанНСОз і водою.

Одержану тверду речовину суспендували в ДМСО і фільтрували.

Фільтрат екстрагували ЕЮАс і промивали водою (Зх1Омл) і сушили над М95О». Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з ефіром з одержанням суміші лактамів (1,1мг, 495). ЯМР (0М50-йдв) б 13,0 (шир.с, 1Н), 10,4 (с, 0,65Н), 10,13 (с, 0,35Н), 8,88 (д, 0,35Н), 8,70 (м, 1,65Н), 8,51 (д, 0,35Н), 8,44 (д, 0,65Н), 8,27 (д, 0,35Н), 8,11 (д, 0,65Н), 7,76 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 4,97 (с, 2Н), М5 т/е 274 (МАН) х.

Приклад 149

Одержання 12с

До суміші гідроксилактаму 124 (5,2мг, 0,018ммоль) в СНе2СіІ» (4мл) додавали ЕївзіН (123мкл) і ТФУ (297мкл). Суміш перемішували протягом 20год. і розчинник видаляли випаровуванням на роторі з ІРОН, що повторяється декілька разів. Розтирання з ефіром давало продукт лактам (2,3мг, 4595). "Н-ЯМР (0М50-ав) б 12,90 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 8,44 (д, |Ї-5,65, 1Н), 8,11 (д, 9-78, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,3, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 4,97 (с, 2Н), М5 т/е 274 (МН). Приклад 150 Одержання 12а До суміші іміду 12а (28,5мг, 0,10ммоль) в ацетоні (/мл) додавали ІіРгі (200мкл). Після перемішування протягом ночі розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок вміщували в МеонН (10мл) і обробляли Мавна (22,4мг, 0,59ммоль). Після перемішування протягом ночі реакцію зупиняли Мн НС (5мл) і нагрівали до 50"С. Суміш нейтралізували водним Мансо»з, екстрагували в ЕІОАс, промивали послідовно водою і сольовим розчином і сушили над Мд5О». Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок очищали препаративною ВЕРХ зі сумішшю 2595 Месм/Нго, що містить 0,195 ТФУ, з одержанням продукту гідроксилактаму (7,0мг, 2595). ІЗС-ЯМР (0М50-йв) б 170,5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1, 136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,9, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3. "Н-ЯМР (0М50О-дв) б 12,90 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,37 (д, 9-7,9, 1Н), 7,73 (д, 9-82, 1Н), 7,52 (неявний триплет, У-7,4, 1Н), 7,33 (неявний триплет, 9-74, 1Н), 6,63 (д, У-10,0, 1Н), 6,40 (д, 9У-10,0, 1Н), М5 т/е 290 (МН): і т/е 273 (М-ОН)". Приклад 151 Одержання 12е До суміші іміду 12а (50,1мг, 0,17ммоль) в МесмМ (5,0мл) додавали етилакрилат (5Омкл) і ОВО (5Омкл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 20год., охолоджували і розбавляли водою (1Омл). Твердий продукт збирали фільтруванням і промивали 5095 водним ЕН (2х5мл) і 9595 ЕЮН (Зх 1мл) і сушили у вакуумі (32мг, 4995). 'ЗС-ЯМР (ОМ50-дв) б 171,1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3, 140,7, 138,7, 129,2, 128.1, 125,6, 124,7, 121,8, 121,2, 121,0, 118,3, 116,2, 114,6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4. "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 13,19 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,83 (д, У-8,0, 1Н), 8,76 (д, 9У-5,8, 1Н), 8,42 (д, 9У-5,8 1Н), 7,73 (д, 9-8,01Н), 7,59 (неявний триплет, 9У-7,2, 1Н), 7,39 (неявний триплет, У-7,2, 1Н), 4,00 (кв., 9-71, 2Н), 3,88 (т, У9-7,0, 2Н), 2,73 (т, 9-70, 2Н), 1,07 (т, 9-71, ЗН), М5 т/е 388 (МАН) х. Приклад 152 Одержання 121 До розчину іміду 12а (28,9мг, О0їммоль) в ДМФ (2,0мл) додавали Ман (6095, 5,1мг, 0,1Зммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (ЗОмкл) і реакційну суміш нагрівали до 507"С протягом 2год. Розчин охолоджували, виливали у 1095 водний МНАСІ (1Омл) і екстрагували в ЕІАс. Органічний шар відділяли і промивали послідовно водою, водним Мансоз і сольовим розчином і сушили над Ма5Ох. Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок вміщували в Меон (мл) і обробляли АссСІ (90мкл). Через 1Тгод. розчинник видаляли випаровуванням на роторі і одержаний залишок розтирали з ефіром (2х1мл) і сушили у вакуумі (21,7мг, 57905). ІН-"НМР (0М50О-йв) б 13,54 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,89 (д, 9У-9,5, 1Н), 8,84 (д, 9-6,7, 1Н), 8,71 (д, 9У-6,7, 1Н), 7,77 (д, 8,2, 1Н), 7,63 (неявний триплет, 9-72, 1Н), 7,43 (неявний триплет, 9У-7,2, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 3,72 (т, 9-7,0, 2Н), 3,48 (д, 9-7,0, 2Н), 1,82 (р, 9-74, 2Н), М5 т/е 404 (М--Ма)". Приклад 153 Одержання 1249 До розчину іміду 12а (28,9 мг, О0,1ммоль) в ДМФ (2,0мл) додавали Ман (6090, 5,1мг, 0,1Зммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (3-брометокси)-трет-бутилдиметилсилан (ЗОмкл) і реакційну суміш нагрівали до 507"С протягом 2год. Розчин охолоджували, виливали у 1095 водний МНАСІ (1Омл) і екстрагували в ЕІАс. Органічний шар відділяли і промивали послідовно водою, водним Мансоз і сольовим розчином і сушили над Ма5Ох. Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок вміщували в Меон (мл) і обробляли АссСІ (90мкл). Через 1Тгод. розчинник видаляли випаровуванням на роторі і одержаний залишок розтирали з ефіром (2х1мл) і сушили у вакуумі (6,5мг, 2095). І"Н-'ЯМР (0М50О-йв) б 13,51 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 8,93 (д, 9У-8,8, 1Н), 8,81 (д, 9У-5,7, 1Н), 8,52 (д, 9-5,7, 1Н), 7,79 (д, 8,8, 1Н), 7,62 (неявний триплет, 9У-7,2, 1Н), 7,43 (неявний триплет, У-7,2, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), М5 т/е 332 (МАН). Приклад 154 Одержання 12П До розчину іміду 12а (28,7мг, О0їммоль) в ДМФ (2,0мл) додавали Ман (6095, 5,2мг, 0,1Зммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали етилбромацетат (14мкл) і реакційну суміш нагрівали до 60" протягом год. Додавали ще Ман (5,вмг) і потім ще етилбромацетат (15мкл). Цю суміш перемішували при 60"С протягом 1год. Розчин охолоджували, виливали у 1095 водний МНАСІ (1Омл) і екстрагували в ЕІЮАс. Органічний шар відділяли і промивали послідовно водою, водним Мансоз і сольовим розчином і сушили над МабОх. Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з МеонН (2х1мл). Продукт сушили у вакуумі (18,2мг, 4895). ІН-'ЯМР (0М50О-дв) б 13,35 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,83 (м, 2Н), 8,52 (д, 925,9, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,2, 1Н), 7,63 (неявний триплет, У-8,2, 1Н), 7,43 (неявний триплет, У-8,2, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,14

(кв., 9У-7,1, 2Н), 1,20 (т, 9-71, ЗН), М5 т/е 374 (МН). Приклад 155 Одержання 121 До розчину іміду 12а (28,7мг, О0,1ммоль) в ДМФ (2,0мл) додавали Ман (6095, 12,вмг, 0,32ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 2-піколілхлориду (19,бмг, 0,12ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 657С протягом Згод. Розчин охолоджували, виливали у 1095 водний МНАСІ (1Омл) і продукт збирали фільтруванням. Після промивання водою (5мл) і Меон (2х1мл) продукт сушили у вакуумі (20,5мг, 5495). ІН-ЯМР (0М50-йв) б 13,38 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,87-8,80 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,76 (м, 2Н),

7,61 (неявний триплет, У- 7,4, 1Н), 7,47 (д, 9-7,7, 1Н), 7,39 (неявний триплет, 9У-7,4, 1Н), 7,25 (неявний триплет, 95,4), 4,99 (с, 2Н), М5 т/е 379 (МН). Приклад 156 Одержання 12) До розчину ефіру 12е (2,1мг, О0,005ммоль) в ЕЮН (4,Омл) додавали Тн Маон (З0Омкл) і суміш нагрівали до 7070 протягом 0,5год. Після охолоджування реакційної суміші розчинник видаляли випаровуванням на роторі. Залишок вміщували у воду (1мл) і підкисляли до рНЗ 1н водною НОСІ. Розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з водою. Продукт сушили у вакуумі (1,1мг, 5695). І!Н-'ЯМР (0М50-ав) 5 12,78 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,78-8,53 (м, 2Н), 8,39 (д, 9У-5,5, 1Н), 8,14 (д, 9У-7,9, 1Н), 7,70 (д, 9-7,9, 1Н), 7,49 (неявний триплет, 9-7,8, 1Н), 7,25 (неявний триплет, 9У-7,8, 1Н), 3,54 (т, 9Уг, 2Н), 2,57 (т, 9-7 1, 2Н), М5 т/е 360 (МН). Приклад 157 Одержання 12К До суміші іміду 12а (28,9мг, О0,/ммоль) в МесМ (5,0мл) додавали акрилонітрил (5Омкл) і ОВО (5мкл). Реакційну суміш кип'ятили протягом 15год., охолоджували і розбавляли водою (1О0мл). Твердий продукт збирали фільтруванням і промивали 5095 водним ЕЮН (2х5мл) і 9595 ЕЮН (Зх1мл). Фільтрат упарювали і розтирали з водою (2х 1мл) і ефіром (2х1мл) і сушили у вакуумі (4,0мг, 1295). "Н-ЯМР (0М50О-ав) 6 13,3 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,93 (д, 9-7,9, 1Н), 8,83 (д, 9У-5,8, 1Н), 8,53 (д, 9У-5,8, 1Н), 7,80 (д, 9У-7,9, 1Н), 7,63 (неявний триплет, У-7,2, 1Н), 7,44 (неявний триплет, 9-7,2,1Н), 3,97 (т, 9-71, 2Н), 3,00 (т, 9-7,0, 2Н), М5 т/е 341 (МеН)Х. Приклад 158 Одержання 121 і 12т До розчину іміду з прикладу 12а (28,бмг, 0,1їммоль) в ДМФ (2,0мл) додавали Ман (6095, 5,0мг, 0,1З3ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали п-(трет-бутилдиметилсилокси)бензилхлорид (29,7мгГ) і реакційну суміш нагрівали до 60"С протягом 4год. Розчин охолоджували, виливали у воду (5мл) і фільтрували. Тверду речовину вміщували в МеонН (1Омл) і обробляли АссСіІ (50О0мкл). Через 1год. розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з Меон (2х1мл) з одержанням моноалкілованого продукту (121), який сушили у вакуумі (8,9мг, 2395). І!Н-'ЯМР (0М50-айв) б 13,24 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,88 (д, 98,0, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,47 (д, 95,7, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,2, 1Н), 7,60 (неявний триплет, 9У-7,8, 1Н), 7,40 (неявний триплет, 9У-7,8, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,2, 2Н), 6,69 (д, 9-82, 2Н), 4,72 (с, 2Н). Випарювання промивок МеОоН залишало залишок, який фракціонували препаративною ВЕРХ (4595 МесСм/Нго в/0,1956 ТФУ) з одержанням діалкілованого продукту (12т, 8,2мг, 16965). "Н-ЯМР (0М50О-дв) 5 10,28 (с, 1Н), 9,36 (с, 2Н), 9,14 (д, 9-8,0, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (д, 925,7, 1Н), 7,93 (д, 9-84, 1Н), 7,66 (неявний триплет, 9У-7,4, 1Н), 7,49 (неявний триплет, 9-74, 1Н), 7,22 (д, 9-8,2, 2Н), 6,83 (д, 9У- 8,2, 2Н), 6,69 (д, 9У-8,2, 2Н), 6,61 (д, 9У-8,2, 2Н), 6,15, (с, 2Н), 4,75 (с,

2Н). Приклад 159 Одержання 12п Методику, описану для 12а, повторювали з 5-метиліндолом замість індолу. "С-ЯМР (0М50О-дйв) б 171,3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0, 138,8, 130,6, 130,2, 129,4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 119,3, 116,2, 114,2, 112,3, 21,6. ІТН-ЯМР (0М50-йв) б 13,07 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,75 (д, 95,8, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,44 (д, 9У-5,8, 1Н), 7,61 (д, У-8,3, 1Н), 7,39 (д, 9У-8,3, 1Н), 2,50 (с, ЗН). Приклад 160 Одержання 120 Синтез, описаний для 12а, виконували з 7-метиліндолом замість індолу для одержання 120. "Н-ЯМР (ОМ50-йв) б 12,37 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,69 (д, У-5,7, 1Н), 8,63-8,50 (м, 2Н), 7,29 (д, 9У-6,9, 1Н), 7,20 (неявний триплет, 9У-7,6, 1Н), 2,53 (с, ЗН), М5 т/е 302 (Ман). Приклад 161 Одержання 12р До суміші іміду 12а (496мг, 1,73ммоль) в ДМФ (ЗОмл) додавали МВ5 (341мг, 192ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 60"С протягом 2год. Додавали додаткову кількість МВ5 (85мг, 0,48ммоль) і нагрівання продовжували протягом 1год. Додавали додаткову кількість МВ5 (25мг, 0,14ммоль) і нагрівання продовжували протягом год. Реакційну суміш охолоджували і розчинник видаляли випаровуванням на роторі. Залишок розтирали з 9595 ЕЮН (Зх10мл) і сушили у вакуумі (479мг, 7695). "Н-ЯМР (0М50О-дв) 5 13,25 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,77 (д, 9У-5,6, 1Н), 8,38 (д, 9У-5,6, 1Н), 7,64 (с, 2Н). Приклад 162 Одержання 124 Суміш бромідної сполуки 12р (17,1мг, 0,047ммоль), Расі(РРНз)» (3,2мг, 0,005ммоль), Маобдс (22,5мі/) і метоксіетанолу (2мл) продували СО і нагрівали до 1507"С протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через шар целіту з використанням Меон (Зх1мл) і фільтрат упарювали випаровуванням на роторі. Залишок розтирали з водою (3х1О0мл), сушили у вакуумі і очищали препаративною ВЕРХ (3095 Месм/нго в/0,1965 ТФУ, З,1мг, 17965). "Н-ЯМР (0ОМ5О-дбв) б 13,77 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,88 (д, У-5,6, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,6, 1Н), 8,21 (д, 9-7,5, 1Н), 7,88 (д, 9-74, 2Н), 4,44(м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), М5 т/е 390 (Ма-Н) У. Приклад 163 Одержання 12г До суміші імідної сполуки 124 (20,1мг, 0,052ммоль) в ТГФ (2мл) додавали 2М розчин ГіІВНаи в ТГФф (200мкл). Через 2год. реакційну суміш гасили Меон, потім водою, потім Тн НОСІ (5 крапель). Цю суміш нейтралізували розчином водного Мансо»з і екстрагували в Е(Ас. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»боО»х і розчинник видаляли випаровуванням на роторі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (2595 Месм/нго в/0,1 ТФУ, 2,0мг, 1095). "Н-ЯМР (ОМ50О-йв) б 13,18 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н),

8,60 (д, 9У-5,6, 1Н), 8,32 (д, 9-5,6, 1Н), 7,97 (д, 9-7,5, 1Н), 7,68 (д, 9-74, 2Н), 6,44 (д, 9-6,5, 1Н), 6,33 (д, 9-6,5, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), М5 т/е 392 (МН).

Приклад 164

Одержання 125

Суміш бромідної сполуки 12р (21,2мг, 0,058ммоль), Расі(РРІз)»: (4,б6мг, 0,007ммоль), 2-(трибутилестаніл) тіофену (75мкл) і ДМФ (2мл) і нагрівали до 1007"С протягом 20год.

Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через шар целіту з використанням ДМФ (Зх 1мл) і фільтрат упарювали випаровуванням на роторі.

Залишок розтирали з ефіром (ЗхЗмл) і пентаном (10х2мл) і сушили у вакуумі (8,1мг, 38905). "Н-ЯМР (0М50О-йв) б 13,26 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,80 (д, 9-5,7, 1Н), 8,47 (д, 9-5,7, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,3, 1Н), 7,78 (д, У-8,3, 2Н), 7,53 (д, У-4,9, 1Н), 7,48 (д, 9У-3,0, 1Н), 7,16 (неявний триплет, У-4,2, 1Н).

Приклад 165

Одержання 121

Суміш бромідної сполуки 12р (15,1мг, 0,041ммоль), Расіх(РРНз)» (4, бмг, 0,007ммоль), 2-(трибутилстаніл)-1- метилпіролу (55мкл) і ДМФ (2мл) і нагрівали до 1007"С протягом Згод.

Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через шар целіту з використанням ДМФ (Зх 1мл) і фільтрат упарювали випаровуванням на роторі.

Залишок розтирали з ефіром (ЗхЗмл) і пентаном (10х2мл) і очищали хроматографією (силікагель, 796 МеОнН в СНеСІ») (3,вмг, 25965). "НН-ЯМР (0М50-йв) б 13,26 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,24 (дд, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 3,75 (с, ЗН), М5 т/е 367 (МН).

Приклад 166

Одержання 12!

Суміш бромідної сполуки 12р (21,5мг, 0,059ммоль), Расі(РРИз)2» (4,6мг, 0,007ммоль), 4- (трибутилстаніл)упіридину (100мкл) і ДМФ (2мл) і нагрівали до 110"С протягом 12год.

Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через шар целіту з використанням ДМФ (ЗхІмл) і фільтрат упарювали випаровуванням на роторі.

Залишок очищали хроматографією (силікагель, 2095 МеОнН в СнНесіг) (1 8мг, 8905). ІН-ЯМР (0М50-йв) б 13,18 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,46 (м, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), М5 т/е 365 (МАН).

Приклади 16бба-166а

Одержання 12х-12у

Наступні сполуки 12у-12у одержували по методиках, описаних в прикладах 147-166.

Таблиця 16

Приклад 16бе

Дані для 127

Сполуку 127 одержували відповідно до методик, подібних описаним в прикладах 147-166. "Н-ЯМР (0ОМ5О- дв) б 13,4 (ІН, с), 11,4 (ІН, с), 10,2 (1Н, с), 9,1 (с, 1Н), 8,86 (д, 9У-5,7Гц 1Н), 8,54, (д, 9-5,7Гу 1), 7,84 (с, 1Н), 7,83-7,67 (м, 2Н), 7,66 (д, 915,8 1Н), 7,0 (м, 1Н), 6,70 (д, 9-15,8ГцЦ, 1Н).

Приклад 1667

Дані для 12аа

Сполуку 12аа одержували відповідно до методик, подібних описаним в прикладах 147-166. "Н-ЯМР (ОМ50-йв) 6 13,5 (1Н, с), 11,4 (1Н, с), 10,2 (1Н, с), 9,1 (с, 1Н), 8,86 (д, 9У-5,8Гц 1Н), 8,53, (д, У-5,8Гц 1Н), 8,0-7,3 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 6,4 (д, У-16,6Гц, 1Н).

Приклад 16649

Дані для 12ар

Сполуку 12а6 одержували відповідно до методик, подібних описаним в прикладах 147-166. "Н-ЯМР (ОМ50-йв) 6 13,3 (1Н, с), 11,4 (ІН, с), 10,2 (1Н, с), 9,1 (с, 1Н), 8,85 (д, У-5,6Гц 1Н), 8,54, (д, 9-5,1Гц 1Н), 8,01 (д, 9У-10,1, 1Н), 7,92 (д, 9-16,1Гц, 1Н), 7,84-7,80 (м, 2Н), 7,65 (д, У-8,0, 1Н), 7,34 (д, 9-16,1ГцЦ, 1), 7,28 (м, 1Н).

Приклад 166п

Дані для 12ас

Сполуку 12ас одержували відповідно до методик, подібних описаним в прикладах 147-166. "Н-ЯМР (ОМ50-ае) б 13,4 (1Н, с), 11,4 (1Н, с), 10,2 (1Н, с), 9,1 (с, 1Н), 8,86 (д, У9-5,8Гц 1Н), 8,61-8,50 (м, 2Н), 8,01 (д, 9У-10,1, 1Н), 7,85 (д, 9-10,1, 1Н), 7,80-7,25 (м, 5Н).

Приклад 167

Одержання 1За

До суміші іміду 12а (28,б6мг, 0,1О0ммоль) в ацетоні (/умл) додавали Ме! (250мкл). Після перемішування протягом ночі розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок вміщували в Мен (7мл) і обробляли Мавна (15,2мг, О,4ммоль). Після перемішування протягом ночі реакцію зупиняли Мн НСІ (5мл) і нагрівали до 50"С.

Суміш нейтралізували водним Мансо»з, екстрагували в ЕІОАс, промивали послідовно водою і сольовим розчином і сушили над Мд5О». Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з ефіром (ЗхЗмл) і сушили у вакуумі (14,9мг, 49965). "Н-'ЯМР (0М50О-ав) б 11,84 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,74 (д, 9-7,8, 1Н), 7,54 (д, У-7,8,1Н), 7,49 (неявний триплет, 9У-7,3, 1Н), 7,25 (неявний триплет, У-7,3, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,25-3,00 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), М5 т/е 306 (МАН).

Приклад 168

Одержання 136

До суміші іміду 12а (28,5мг, 0,1О0ммоль) в ацетоні (/умл) додавали бензилбромід (З0Омкл). Після перемішування протягом ночі розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок розтирали з ефіром (Зх2мл). Цю тверду речовину вміщували в МеоОН (7мл) і обробляли МавВнНа (15,2мг, 0,4ммоль). Після перемішування протягом 3,5год. реакцію зупиняли Мн НСЇІ (5мл) і нагрівали до 50"С. Суміш нейтралізували водним МансСоОз, екстрагували в Е(ОАс, промивали послідовно водою і сольовим розчином і сушили над МБО» Після фільтрування розчинник видаляли випаровуванням на роторі і залишок очищали препаративною ВЕРХ (45956 Месм/Нго в/0,195 ТФУ, 6,5мг, 17905). "Н-ЯМР (ОМ50О-йв) 5 11,87 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 8,74 (д, 9-78, 1Н), 7,54 (д, 9-7,8, 1Н), 7,60-7,20 (серія мультиплетів, 8Н), 4,05 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,44-3,10 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), М5 т/е 382 (МАН). Приклад 169 Одержання 14 Бензофуран обробляли бутиллітієм в ефірі і потім циклопентаноном. Одержаний спирт дегідратували толуолсульфоновою кислотою в толуолі з одержанням 2-циклопентен-1-ілбензофурану. Обробка малеімідом давала циклоадукт, який ароматизували обробкою тетрахлорхіноном. "Н-ЯМР (0М5О-йв) б 11,29 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 3,23 (м, АН), 2,30 (квінтет, 2Н), М5 т/е 276 (М-Н). Приклад 169а Одержання 14а 14а одержували за методикою, подібною описаній в прикладі 62), з використанням б-метокси-2-(1- гідроксициклопентил)індолу як початкової сполуки з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 т/е 305 (т-

Ту. Приклад 1696 Одержання 146 14р одержували за методикою, подібною описаній в прикладі 62), з використанням 4-метокси-2-(1- гідроксициклопентил)індолу як початкової сполуки з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 т/е 305 (М-

Н). Приклад 170 Одержання 15 Цю сполуки синтезували з бензотіофену відповідно до методики, описаної для сполуки 14. "Н-ЯМР (ОМ50-йв) 6 11,36 (с, 1Н), 9,60 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,31 (квінтет, 2Н), М5 т/е 292 (М-

НУ. Приклади 170а-17Оп Одержання 15а2-15п Карбонатна проміжна сполука: Сполуку 2ао (0,55г, 1,9ммоль) і біс(4-нітрофеніл)карбонат (1,14г, 3,76бммоль) змішували в запаяній реакційній пробірці і нагрівали при 1407"С протягом 20 хвилин. Тверду речовину розтирали з ефіром і збирали з одержанням 0,83м. М5 т/е 456 (М-Н). Карбамати: Суміш аміну (0,09ммоль) і проміжного нітрофенілкарбонату (0,18ммоль) в сухому ТГФф (2мл) в атмосфері азоту нагрівали при 807С протягом бгод. Розчинник концентрували при зниженому тиску і залишок розтирали з ефіром і продукт збирали. Таблиця 17