ES2258060T3 - Aparato para inducir una respuesta inmune en la terapia contra el cancer. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para inducir una respuesta inmune generalizada contra los tumores sólidos primarios y metástasis, dicho dispositivo comprende la terapia del cáncer, dicho dispositivo ha sido configurado para encerrar tejidos autólogos malignos vivos en un ambiente isquémico de inhibición formado por membranas porosas dentro del receptáculo que puede tomar cualquier forma compatible anatómicamente adecuada y es adaptado para ser introducido ya sea en parte o totalmente en la cavidad corporal, caracterizada en que los poros de dicha membrana (6) son más grandes que 2 micrones, pero más pequeños que el tamaño promedio de las células del tejido biológico que esta encerrado en el receptáculo (1) y en donde el tamaño de los poros ha sido elegida especialmente para que todas las formas de leucocitos inmunológicamente activos puedan pasar libremente por el receptáculo mientras tanto las células malignas más pequeñas de específicos tumores quedan con seguridad atrapadas dentro.

Description

Aparato para inducir una respuesta inmune en la terapia contra el cáncer.

Campo de la invención

La invención concierne al uso de membranas micro porosas en las cuales se aíslan y encierran tejidos malignos vivos con el propósito de inducir una fuerte respuesta inmune después de introducir a la cavidad corporal en el tratamiento del cáncer.

La invención concierne especialmente en el uso de membranas artificiales, que no son sólo compatibles con el ambiente fisiológico en el cuerpo, pero que posibilitan el intercambio en ambas direcciones de componentes macromoleculares y celulares del sistema inmunológico, sin permitir el escape de células malignas a la circulación sanguínea y linfática (por ejemplo: después de introducir las membranas con células aisladas en la cavidad corporal de un receptáculo adecuado). Este dispositivo, de acuerdo con el preámbulo de pretensión 1 está descrito en el WO-A-91/00119.

Antecedentes de la invención

Un método muy eficiente en el tratamiento del cáncer es conocido bajo el término "devitalización". La técnica quirúrgica de devitalización ha sido descrita extensamente en la literatura, no solamente en su aplicación en el modelo animal (Fortyn, K., et al. Z. exp. Chir. Transplant. kunstl. Organe. 18 :34-41, 1985; Fortyn, K. et al. Acta Chirurgica Hungarica. 29 (2):163-172, 1988), sino también en la práctica clínica, particularmente en conexión con una afección tumoral del tracto gastrointestinal (Fortyn, K., et al. Klinicka onkologie. 1 : 7-10, 1989).

La devitalización es una intervención quirúrgica cuyo propósito es interrumpir todo el suministro vascular, o sea, simultáneamente el flujo arterial y venoso en una delimitada masa de tejidos en el cuerpo. Esto detiene la circulación sanguínea en el área afectada, la filtración del suero de las capilares cesa y la formación de linfa cesa. La isquemia ocasionada afecta las extremidades de los tejidos. La transmisión de impulsos de esta manera se interrumpe y la percepción de dolor cesa. El tejido devascularizado se resorbe gradualmente y el proceso induce una respuesta inmune, por el cual la metástasis se liquida.

La condición fisiológica crítica de la intervención quirúrgica de la devitalización, es que esta no conduce a la destrucción inmediata de la integridad de la membrana plasmática de las células en los tejidos afectados. No ocurre una citólisis necrótica típica para la isquemia, que conduce a la liberación de gran cantidad de alergenos que penetran no sólo localmente a los tejidos, sino que pueden penetrar también en la circulación sanguínea y linfática. La isquemia bajo estas condiciones normalmente causa indeseables reacciones de inflamación, pero en casos extremos puede provocar un choque sistémico fatal. Esto se observa especialmente en varias formas de embolización directa, que no debe ser confundida con devitalización.

El efecto fisiológico producido por la devitalización se diferencia de los efectos de una simple obstrucción arterial en que la embolización ordinaria, ante todo, conduce a la interrupción del suministro de oxígeno, mientras que otros componentes sanguíneos pueden aun penetrar en los tejidos afectados por medio del reflujo venoso. Porque la sangre venosa privada de oxígeno y saturada de dióxido de carbono tiene un valor bajo de pH, se produce la liberación de una gran cantidad de calcio ligado a las proteínas en la sangre. La disminución de la reserva energética de ATP en las células como resultado de isquemia conduce a la ruptura del potencial eléctrico en la membrana de la plasma, que es necesario para el mantenimiento de los niveles normales de la concentración intracelular del calcio. Con el comienzo de la isquemia y con el suministro continuo de nutrientes desde el reflujo venoso, el calcio entra en los tejidos de las células en cantidades mayores y activa Ca^{2+} dependiente fosfolipasa. Esto conduce a un daño irreversible de la membrana plasmática resultando una infiltración y masiva lysis celular.

A pesar del hecho de que la devitalización implica una isquemia consiguiente, se impide la masiva citólisis necrótica, porque el tejido afectado no es abastecido de componentes sanguíneos que pueden provocar el rompimiento de la membrana plasmática.

Siguiendo la devitalización, cuando el reflujo venoso es detenido, la integridad de la membrana plasmática se preserva no sólo en las células sanas, sino que también en las células malignas del tejido afectado. La circunstancia determinante para el empleo del efecto terapéutico de la devitalización es el alto grado de isquemia y la falta de factores de crecimiento que son dos importantes condiciones fisiológicas necesarias para que el sistema inmunológico desencadene la apoptosis o muerte celular programada. En tal ambiente, señales de dolor celular y del sistema inmunológico son generados por leucocitos y linfocitos presentes en los tejidos antes de la devitalización. Por otro lado, en caso de una simple embolización, la apoptosis no es probable que ocurra por el agotamiento de los factores de crecimiento y la creciente concentración del calcio intracelular, que actúa en forma contraria, inhibirá el mecanismo normalmente responsable del desencadenamiento de la apoptosis. Cuando la apoptosis o muerte celular programada es iniciada, la desintegración celular es progresiva y es genéticamente controlada de tal manera que no conduce a la liberación de grandes cantidades de alergenos en la circulación local o general. La devitalización entonces, no provoca ninguna reacción inflamatoria, que en casos agudos crearía un ambiente fisiológico adverso conectado con el riesgo de infección neurótica. La apoptosis normalmente conduce a la fragmentación de los componentes celulares y estos son progresivamente fagocitados por leucocitos competentes especialmente macrófagos. La masa celular afectada es gradualmente degradada a componentes simples por específicas enzimas y eso contribuye a la estimulación positiva del sistema inmunológico entero. Simultáneamente, bajo estas condiciones son liberados antígenos de las células malignas, estos comienzan a ser reconocidos por el sistema inmunológico como no propios y moviliza su destrucción en el cuerpo entero. La actividad es realizada no sólo por leucocitos y linfocitos que filtran el área afectada bajo el efecto de quimiotaxis, pero también por aquellos que están presentes en el tejido antes de la intervención de devitalización.

En principio, la devitalización como técnica quirúrgica con la cual el tejido maligno devascularizado se deja en el cuerpo, puede ser aplicada en el tratamiento de todos los tipos de tumores sólidos en la mayoría de los órganos del cuerpo. Una cierta excepción son los tejidos suaves y altamente vascularizados o aquellos que son quirúrgicamente inaccesibles. Un ejemplo típico son los tejidos cerebrales. Otra desventaja de la técnica de devitalización es el hecho que su aplicación es indicada especialmente en casos donde la afección tumoral fue diagnosticada muy tarde, para esperar una completa remisión siguiendo ya sea una cirugía radical u otro tipo de tratamiento. Principalmente se trata de situaciones cuando existe una importante invasión de malignidad a los tejidos circundantes, nudos linfáticos e incluso otros órganos. Esto significa que después del la intervención de devitalización, la posible diseminación secundaria de células malignas no representa ningún peligro nuevo para el paciente. En relación con esto, es necesario considerar la posibilidad de una eventual lenta reacción de inmunidad, si la intervención realizada en un estadio tempranero de la afección tumoral, cuando no es posible predecir la reacción del organismo. En tal caso, una gran masa de tejidos malignos aislados dejados en la cavidad corporal puede estar vinculado con el riesgo de una más importante diseminación de células malignas, antes de que el sistema inmunológico sea completamente movilizado a reaccionar y sin la posibilidad de monitorear el proceso clínico de la intervención o interrumpirlo sin serias consecuencias en caso de un comportamiento anómalo.

Descripción de la invención

Las limitaciones y desventajas de la técnica quirúrgica estándar, son eliminados en gran parte por el presente invento de acuerdo con el cual el tejido maligno vivo antes de ser introducido a la cavidad corporal, es aislado en una especie de funda, de la cual, la parte externa es delimitada por una membrana microporosa. El material poroso permite el paso de todos los componentes moleculares y celulares del sistema inmunológico en ambas direcciones, pero no la fuga de las células malignas al ambiente externo. El dispositivo, de acuerdo con esta invención, está abierto a todos los procesos y mecanismos fisiológicos, que son normalmente provocados por la técnica estándar de devitalización, pero que no permite la diseminación secundaria de células malignas, particularmente en el caso de devitalización de células suaves.

La funda que encierra el tejido maligno asilado se puede remover fácilmente del cuerpo, en caso de necesidad clínica. El dispositivo, de acuerdo con la invención, permite la toma sistemática de muestras del material de los tejidos en desintegración durante el proceso de terapéutico y como monitoreo remoto continúo de los parámetros fisiológicos. Colocando microelectrodos dentro de la funda es posible monitorear la temperatura, pH, el potencial redox y los niveles de pO_{2} y pCO_{2}. Similarmente, con el uso de bioelectrodos especiales es posible monitorear continuamente los niveles de sustancias relacionadas con el proceso biológico en marcha. El dispositivo, de acuerdo con la invención es adecuado para fines de investigación.

La funda o el receptáculo del dispositivo, de acuerdo con la presente invención puede ser construido en forma de cilindro, elipsoide, anillo u otro forma que asegure buen contacto anatómico no dañino del material microporoso con los tejidos circundantes en la cavidad corporal. La forma más adecuada es la típica para los instrumentos endoscópicos y permite la fácil introducción a través de un pequeño orificio en el cuerpo. Un orificio en el receptáculo permita la introducción del material biológico. El orificio se puede cerrar por un mecanismo de bayoneta, de tornillo, de reloj u otro mecanismo adecuado. De acuerdo con el tipo de acabado, el receptáculo puede ser suministrado con orificios para la introducción de agujas para la toma de muestras o para la fijación de microelectrodos. Para la construcción del receptáculo es necesario utilizar materiales adecuados que sean biológicamente seguros y que no provoquen indeseables reacciones inmunes. El receptáculo puede ser hecho de materiales que son utilizados con éxito en cirugía ortopédica en varios tipos de prótesis. Entre estos materiales se encuentra el acero con un alto contenido de cobalto, titanio, o materiales utilizados de manera diferente en medicina como el platino, paladio, oro y otros metales preciosos del grupo VIII de la tabla periódica de los elementos y sus aleaciones. Otros materiales adecuados para la construcción se pueden encontrar entre plásticos a base de poliamidas, policarbonos, poliuretano, teflón, al igual de muchos otros utilizados en cirugía (por ejemplo en la fabricación de válvulas artificiales para el corazón).

La siguiente parte integral del dispositivo, de acuerdo con el presente invención es la membrana microporosa. Los productos generados por la desintegración y descomposición de los tejidos devitalizados se fugan a través de un filtro de membrana microporosa, mientras los componentes macromoleculares y celulares del sistema inmunológico pasan a ambos lados. El tamaño de los poros de las membranas fabricadas se eligen de tal manera que los leucocitos y linfocitos, que son capaces de pasar de traspasar orificios menores que su tamaño normal, puedan pasar libremente, mientras tanto las células de los tejidos que no pueden cambiar su forma quedan atoradas dentro del espacio de la membrana. Por esta razón, el tamaño de los poros es crítico. Él debe ser mayor que 2 micrones pero no más grande que el tamaño medio de los tejidos de las células que son introducidas en el dispositivo. El material del cual están hechas las membranas debe cumplir con las mismas condiciones de compatibilidad con el ambiente fisiológico del cuerpo como el material de la funda. Este tipo de membranas se utilizan todos los tipos de materiales adaptados adecuadamente de los utilizados para la filtración estéril de líquidos en la práctica farmacéutica y medicinal. (Por ejemplo: Millipore, Ultrapore, Selfar, Pall-gelman y otras membranas fabricadas industrialmente). Por ejemplo, la poliamida hidrofílica del tipo Nylaflo Pall-Gelman empezó a ser uno de los materiales más adecuados.

El dispositivo, de acuerdo con la presente invención es descrito con más detalles en los dibujos que ilustran dos acabados típicos. La figura 1 describe el acabado endoscópico del dispositivo, que es particularmente adecuado para la investigación. La figura 2 describe el acabado más simple del dispositivo que se adecuado para la aplicación clínica de rutina. Antes de su uso el dispositivo se esteriliza, preferiblemente con irradiación gama. En ambos tipos de acabado de los arriba mencionados dispositivos, de acuerdo a esta invención, el tejido vivo aislado es introducido dentro del espacio de la membrana que es seguidamente cerrado con su correspondiente cierre. La parte delantera del dispositivo, de acuerdo con la figura 1 se luego introduce quirúrgicamente a través de un pequeño orificio en la cavidad corporal. La parte trasera del dispositivo que no tiene superficie de membrana y que puede eventualmente ser extendida por un tubo flexible, se fija con seguridad en el cuerpo. El dispositivo se mantiene en la cavidad corporal ya sea por un tiempo limitado o durante toda la intervención terapéutica. En el caso del dispositivo según la figura 2, el procedimiento es el mismo como arriba con excepción de que todo el equipo es introducido en el cuerpo por una operación más invasiva. Se fija en una posición adecuada en la pared interna por cosido para obtener un contacto anatómico óptimo con la parte de la membrana del receptáculo y sin causar un importante estorbo en la cavidad corporal. El dispositivo se extrae del cuerpo por cirugía al fin de la intervención de acuerdo con las indicaciones clínicas.

Ejemplos de la invención Ejemplo 1

El dispositivo según la figura 1 consiste de un receptáculo tubular (1) y de un ensamble cilíndrico de la membrana (2). La parte delantera del tubo principal se proporciona con orificios de laminilla (3). Un tubo corredizo (4) que se instala ajustadamente en el tubo principal que tiene un filo en el extremo delantero que sirve para remover los sobre crecimientos fibrosos en la superficie de la membrana durante la intervención clínica. La longitud del tubo corredizo (4) se adapta para permitir el removimiento de depósitos fibrosos a través de toda la superficie de la membrana (6). El ensamble cilíndrico de la membrana (2) se desliza en la parte delantera del tubo principal. La parte interna de la membrana consiste de una red de soporte hecha de metal o de fibra de plástico (5) eventualmente de material perforado. La parte de soporte está cubierta de material microposoro fino (6) y ambos están soldados juntos en las extremidades en un anillo que sienta justamente en la funda tubular (1). El ensamble cilíndrico de la membrana (2) se fija en posición en el sentido de una cabeza removible (7) que cierra el orificio para la introducción del material biológico. La cabeza es apropiadamente redondeada para asegura la penetración segura en la cavidad corporal. La tapa trasera (8) es proporcionada con orificios (9) para los electrodos y las agujas para la toma de muestras.

Ejemplo 2

El dispositivo según la figura 2 consiste de dos anillos planos que conjuntamente forman un receptáculo abrasador (1) para la red de cobertura (5) y la membrana microporosa (6). Este ensamblaje crea el espacio interno (10) en el cual se introduce el tejido aislado para ser devitalizado. Uno de los anillos abrasadores está proporcionado con una muesca (11) para colocar el anillo sellador. Los anillos sujetadores se proporcionan con un borde o muesca cerca de la circunferencia externa (12) para el propósito de sujeción. Uno de los anillos sujetadores es proporcionado con una abrazadera de sujeción a lo largo de la circunferencia para la fijación del dispositivo en la pared interna de la cavidad corporal.

Claims (9)

1. Dispositivo para inducir una respuesta inmune generalizada contra los tumores sólidos primarios y metástasis, dicho dispositivo comprende la terapia del cáncer, dicho dispositivo ha sido configurado para encerrar tejidos autólogos malignos vivos en un ambiente isquémico de inhibición formado por membranas porosas dentro del receptáculo que puede tomar cualquier forma compatible anatómicamente adecuada y es adaptado para ser introducido ya sea en parte o totalmente en la cavidad corporal, caracterizada en que los poros de dicha membrana (6) son más grandes que 2 micrones, pero más pequeños que el tamaño promedio de las células del tejido biológico que esta encerrado en el receptáculo (1) y en donde el tamaño de los poros ha sido elegida especialmente para que todas las formas de leucocitos inmunológicamente activos puedan pasar libremente por el receptáculo mientras tanto las células malignas más pequeñas de específicos tumores quedan con seguridad atrapadas dentro.

2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 donde el receptáculo tubular está equipado con un tubo corredizo o un anillo con filo en el extremo interno para el corte de cualquier tejido fibroso sobrecrecido la membrana funcional durante la aplicación clínica del dispositivo.

3. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 2 donde el receptáculo (1) es proporcionado con un cierre posterior (8) que sirve como funda para las conexiones para la toma de muestras y eléctricas.

4. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 3 donde el receptáculo (1) es proporcionado con electrodos para el control de importantes factores fisiológicos, concretamente la temperatura interna y externa en relación a al receptáculo.

5. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 4 donde el receptáculo (1) es proporcionado con un electrodo para el control de pH.

6. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 5 donde el receptáculo (1) es proporcionado con un electrodo para el control del potencial redox.

7. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 6 donde el receptáculo (1) es proporcionado con un electrodo para el control de pO_{2}.

8. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 7 donde el receptáculo (1) es proporcionado con un electrodo para el control de pCO_{2}.

9. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 8 donde el receptáculo (1) es proporcionado con bioelectrodos para el control de reacciones específicas.