ES2260449T3

ES2260449T3 - Aplicacion topica de tiazolilamidas.

Info

Publication number: ES2260449T3
Application number: ES02743172T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Betz; Tobias Laich; Wolfgang Bender; Rudiger Fischer; Martin Hendrix; Gerald Kleymann
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2022-06-10
Also published as: IL159258A0; EP1629842B1; US20040235917A1; PT1401435E; MXPA03011518A; EP1401435A1; PL208927B1; CN1535149B; BR0210601A; DK1629842T3; EP1629842A1; ES2341778T3; CA2451552A1; ATE320253T1; BRPI0210601B8; BRPI0210601B1; EP1401435B1; PT1629842E; HK1069986A1; KR100899491B1

Abstract

Preparados de aplicación tópica que contienen 0, 5 a 20% en peso de un compuesto de **fórmula**, en la que R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, aminoalquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C6, R2 y R3 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o bifenilaminoarbonilo, o representan alquilo C1-C6 que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo C3- C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, trialquil C1-C6-sililoxi, restos de fórmula en la que R2` representa hidrógeno o alquilo C1-C4, un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y arilo C6-C10, que porsu parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C6.

Description

Aplicación tópica de tiazolilamidas.

La presente invención se refiere a la aplicación tópica de tiazolilamidas sustituidas en el tratamiento de enfermedades por herpes en seres humanos, a la aplicación tópica de preparados adecuados así como a su preparación.

Para la terapia local de infecciones por herpes, especialmente HSV 1 y HSV 2, se utilizan generalmente principios activos nucleosídicos, por ejemplo, aciclovir. Sin embargo, en muchos casos no se consigue así una terapia suficiente de la infección por herpes.

La presente invención se refiere a preparados de aplicación tópica que contienen 0,5 a 20% en peso de un compuesto de fórmula general (I)

1

en la que

R^{1}: representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} o halogenoalquilo C_{1}-C_{6},

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bifenilaminoarbonilo, o

\quad: representan alquilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, amino, trialquil C_{1}-C_{6}-sililoxi, restos de fórmula

2

\quad: en la que R^{2'} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

\quad: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,

\quad: un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y

\quad: arilo C_{6}-C_{10}, que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{6}, o

\quad: representan un grupo de fórmula

---

\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OR^{8}

\quad: en la que R^{8} y R^{9} son iguales o distintos entre sí y representan hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, o

\quad: representan un grupo de fórmula

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}

--- R^{10}

\quad: en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o

\quad: representan un grupo de fórmula

3

\quad: en la que R^{11} representa alquilo C_{1}-C_{4} y R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo de fórmula

---

\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}

--- R^{10'}

\quad: en la que R^{10'} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido presente en la naturaleza, o

R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede presentar dado el caso otro átomo de oxígeno,

R^{4}: representa hidrógeno, acilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, acilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo,

4

\quad: en la que R^{4'} representa hidrógeno, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo C_{6}-C_{10} y -NR^{13}R^{14},

\quad: en la que R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y significan hidrógeno, acilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, arilo C_{6}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, o

\quad: R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso un heteroátomo adicional del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, y puede estar sustituido con oxo,

\quad: en la que

R^{15}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O dado el caso benzocondensado, pudiendo estar un heterociclo que contiene nitrógeno unido también a través del átomo de nitrógeno, o está sustituido con restos de fórmulas

5

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{}\hskip0,2cm o \hskip2cm --- O ---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

--- NR^{17}R^{18}

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\quad: en las que

R^{16}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

\newpage

R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, pudiendo estar los alquilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10} anteriormente citados sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y halógeno,

R^{5}: representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-amino o alcanoil C_{1}-C_{6}-amino,

R^{6}: representa fenilo, que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por:

-: halógeno,

-: arilo C_{6}-C_{10}, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, trialquil C_{1}-C_{6}-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,

-: alcoxi C_{1}-C_{6},

-: alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,

-: alquil C_{1}-C_{6}-tio,

-: hidroxi,

-: carboxilo,

-: alcoxi C_{1}-C_{6} parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

-: alquilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituido con un resto de fórmula

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6

\vskip1.000000\baselineskip

-: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,

-: un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},

-: alquenilo C_{2}-C_{6}

\quad: y grupos de fórmulas

-: -OR^{19},

-: -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},

-: carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno,

-: xanteno o 9,10-dihidroacridina,

\quad: en las que R^{19} significa fenilo que está sustituido a su vez dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},

\quad: en la que

\quad: R^{24} y R^{25} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo C_{1}-C_{6},

\quad: o

R^{19}: significa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,

R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, fenilo, acilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6},

\quad: estando el alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, con fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O,

\quad: estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo anteriormente citado dado el caso sustituidos una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y

\quad: R^{22} y R^{23} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y puede ser igual o distinto a éste,

y sus sales e isogeles de PEG compuestos por una mezcla de PEG de bajo peso molecular y PEG de alto peso molecular.

Los compuestos pueden usarse en preparados de aplicación tópica como tales o como sales con un ácido o base. También es posible el uso como profármaco, por ejemplo, de ésteres.

Las sales fisiológicamente inocuas de los presentes compuestos según la invención pueden ser, por ejemplo, sales de sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidos, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Como sales pueden citarse además sales con bases convencionales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcanolinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.

Los compuestos según la invención pueden existir según el patrón de sustitución en formas estereoisoméricas, que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros o sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereoisómeros de modo conocido en los componentes estereoisoméricos individuales.

Alquilo C_{1}-C_{6} representa convenientemente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono (alquilo C_{1}-C_{3}).

Halogenoalquilo C_{1}-C_{6} representa convenientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede definirse como anteriormente, y que presenta 1 a 3 átomos de halógeno, a saber F, Cl, Br y/o I, preferiblemente cloro o flúor, como sustituyentes citándose, por ejemplo, trifluorometilo, fluorometilo, etc.

Hidroxialquilo C_{1}-C_{6} representa convenientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede definirse como anteriormente, y que presente 1 a 3 grupos hidroxi citándose, por ejemplo, hidroximetilo, etc.

Alquenilo C_{2}-C_{6} representa convenientemente en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo, etenilo, n-prop-2-en-1-ilo y n-but-2-en-1-ilo. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono.

Alcoxi C_{1}-C_{6} representa convenientemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{5}). Se citan, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).

Halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} representa convenientemente alcoxi C_{1}-C_{6} halogenosustituido una o varias veces. Respecto a la porción alcoxi C_{1}-C_{6} así como la definición de halógeno, se remite a la definición anterior. Por ejemplo, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} incluye un alcoxi C_{1}-C_{6} parcialmente clorado y/o fluorado o perfluorado una o varias veces, como trifluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluorometilmetoxi, etc.

Alcoxi C_{1}-C_{6} parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor representa convenientemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de flúor. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de flúor. Se citan, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi, que presentan respectivamente 1 a 4 átomos de flúor. Se prefieren especialmente (1,3-difluoroprop-2-il)oxi y 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.

Alquil C_{1}-C_{6}-tio representa convenientemente un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. Se prefiere especialmente un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono (alquil C_{1}-C_{3}-tio).

Alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo representa convenientemente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Se prefiere especialmente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}).

Mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo representa convenientemente en el marco de la invención un grupo carbamoílo (H_{2}N-CO-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. Respecto a la definición de grupo alquilo C_{1}-C_{6}, se remite a la explicación anterior de alquilo C_{1}-C_{6}. Se citan, por ejemplo: metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etc.

Mono- o diacil C_{1}-C_{6}-amino representa convenientemente en el marco de la invención un grupo amino (H_{2}N-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo acilo C_{1}-C_{6}. Respecto a la definición de grupo acilo C_{1}-C_{6}, se remite a la explicación anterior de acilo C_{1}-C_{6}. Por ejemplo, se cita alcanoílo C_{1}-C_{6}, como se cita en la definición de C_{1}-C_{6}.

Alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi representa convenientemente un grupo alquil C_{1}-C_{6}-S(=O)- en el que, con respecto al grupo alquilo C_{1}-C_{6}, puede remitirse a la definición anterior respectiva.

Alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo representa convenientemente un grupo alquil C_{1}-C_{6}-SO_{2}- en el que, con respecto al grupo alquilo C_{1}-C_{6}, puede remitirse a la definición anterior respectiva.

Arilo C_{6}-C_{10} representa en general un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.

Acilo C_{1}-C_{6} representa convenientemente en el marco de la invención un resto acilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo: formilo, acetilo, etanoílo, propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo y pentanoílo. Se prefiere un resto acilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Son especialmente preferidos acetilo y etanoílo.

Cicloalquilo C_{3}-C_{8} representa en el marco de la invención ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Se citan preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El significado de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} representa convenientemente los correspondientes ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo.

Halógeno representa en el marco de la invención en general flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.

Alcanoílo C_{1}-C_{6} representa en el marco de la invención formilo, así como grupos alquil C_{1}-C_{5}-carbonilo, alquilo C_{1}-C_{5} puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo.

Un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, O y/o N representa, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, N-triazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Se prefieren piridilo, furilo, tiazolilo y N-triazolilo.

Un heterociclo aromático benzocondensado de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, O y/o N representa, por ejemplo, bencimidazolilo.

Un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que puede formarse a partir de dos grupos sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y que puede contener dado el caso otro heteroátomo del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, en la que R^{15} se define como anteriormente, representa en el marco de la invención en general morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo. Son especialmente preferidos morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo.

Un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O incluye, por ejemplo, los heterociclos saturados de 5 a 6 miembros unidos a través un átomo de nitrógeno anteriormente citados, un heterociclo tanto de 3, 7 como 8 miembros como, por ejemplo, aziridina (por ejemplo, 1-azaciclopropan-1-ilo), azetidina (por ejemplo, 1-azaciclobutan-1-il) y azepina (por ejemplo, 1-azepan-1-ilo). Los representantes insaturados pueden contener 1 a 2 dobles enlaces en el anillo.

Los grupos laterales de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza en el significado de R^{10} incluyen, por ejemplo: hidrógeno (glicina), metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), 2-metilpropan-1-ilo (leucina), 1-metilpropan-1-ilo (isoleucina), un grupo propan-1,3-diilo que está unido con el átomo de nitrógeno del grupo amino (prolina), un grupo 2-hidroxipropan-1,3-diilo que está unido con el átomo de nitrógeno del grupo amino (hidroxiprolina), un grupo de fórmula

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(triptófano), un grupo bencilo (fenilalanina), un grupo metiltioetilo (metionina), hidroximetilo (serina), p-hidroxibencilo (tirosina), 1-hidroxietan-1-ilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), carbamoilmetilo (asparagina), carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina), mercaptoetilo (homocisteína), hidroxietilo (homoserina), 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropan-1-ilo (ornitina), etc.

Los compuestos se administran por vía tópica en forma de preparados de aplicación tópica para el tratamiento o la profilaxis de infecciones y enfermedades de la piel por herpes, especialmente, herpes simplex, especialmente HSV 1 y HSV 2. También es posible un tratamiento o profilaxis de infecciones ubicadas más profundamente o sistémicas mediante una administración tópica de los compuestos con suficiente biodisponibilidad.

Los preparados de aplicación tópica según la invención contienen 0,5 a 20% en peso de principio activo de fórmula (I). De forma especialmente preferida, los preparados de aplicación tópica según la invención contienen 1 a 5% en peso de principio activo de fórmula (I), especialmente 2 a 3% en peso de principio activo.

En una forma de realización, la presente invención se refiere a suspensiones y pomadas para aplicación tópica que contienen el principio activo de fórmula (I) e isogeles de PEG.

Pertenecen a otros preparados tópicos de la invención disoluciones, pulverizaciones, lociones, geles, cremas, polvos, pulverizaciones de polvo, pastas, emulsiones, espumas y barritas que contienen el principio activo de fórmula (I), dado el caso también varios principios activos.

La administración tópica de la presente fórmula (I) se realiza también en forma de emplastos, emplastos de pulverización, vendajes oclusivos, compresas y sistemas de suministro controlado. En estos preparados, pueden estar contenidos los principios activos en forma disuelta o suspendida.

Las pomadas contienen como base geles de hidrocarburos, lipogeles, bases de absorción, bases de pomadas de agua en aceite, emulsiones mixtas o polietilenglicoles.

Las cremas contienen bases de aceite en agua.

Las pastas contienen además de una base de pomada o crema altas proporciones de componentes en forma de polvo como, por ejemplo, óxido de cinc, talco, almidón o dióxido de titanio.

Los geles contienen disolventes como agua, etanol, isopropanol o propilenglicol, y se preparan usando formadores de gel como éteres de celulosa, alginatos, poliacrilatos, bentonita, gelatina, tragacanto, polivinilpirrolidona o poli(alcohol vinílico). También es posible el uso de bases lipófilas o de microemulsiones.

Los polvos contienen aditivos en forma de polvo como almidón, estearato, dióxido de silicio, arcilla, carbonato de magnesio, talco, celulosa, óxido de cinc y especialmente lactosa.

A todos los preparados pueden añadirse estabilizadores, antioxidantes, conservantes, humectantes, reengrasantes, disolventes o coadyuvantes para la mejora de la penetración y la actividad.

Son ejemplos de mejorantes de la penetración propilenglicol, polietilenglicol, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, Azone, N-metilpirrolidona, dietiltoluamida, etanol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido oleico y sus ésteres, triglicéridos de cadena media, dimetilisosorbita, 2-octildodecanol, ésteres grasos de cadena ramificada, alcohol bencílico, urea, salicilatos y tensioactivos.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1:

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en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bifenilaminocarbonilo, o

\quad: representan alquilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, amino, restos de fórmula

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\vskip1.000000\baselineskip

\quad: representa un grupo de fórmula

---

\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OR^{8}

\quad: representan un grupo de fórmula

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}

--- R^{10}

\quad: en la que R^{10} representa un grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o

\quad: representan un grupo de fórmula

10

\newpage

\quad: en la que R^{11} representa alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo de fórmula

---

\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}

--- R^{10'}

\quad: en la que R^{10'} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o

R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede presentar dado el caso otro átomo de oxígeno,

R^{4}: representa hidrógeno, acilo C_{1}-C, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que dado el caso puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, acilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo C_{6}-C_{10} y -NR^{13}R^{14},

\quad: en la que

\quad: R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y significan hidrógeno, acilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, mono- o dialquil {}\hskip0,7cm C_{1}-C_{6}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, arilo C_{6}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, {}\hskip0,7cm o

\quad: R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede con- {}\hskip0,7cm tener dado el caso otro heteroátomo del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, y puede estar sustituido {}\hskip0,7cm con oxo,

\quad: en la que R^{15} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros dado el caso benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o está sustituido con restos de fórmulas

11

{}\hskip0,3cm o \hskip2cm --- O ---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

--- NR^{17}R^{18}

en las que

R^{16}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{6}: representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por

-: halógeno,

-: arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, trialquil C_{1}-C_{6}-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,

-: alcoxi C_{1}-C_{6},

-: alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,

-: alquil C_{1}-C_{6}-tio,

-: hidroxi,

-: carboxilo,

-: alcoxi C_{1}-C_{6} parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

12

-: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,

-: un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},

\quad: y grupos de fórmulas

-: -OR^{19},

-: -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},

\quad: en las que R^{19} significa fenilo, que está sustituido por su parte dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},

\quad: en la que

\quad: o

\quad: R^{19} significa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,

\quad: R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, {}\hskip0,7cm fenilo, acilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6}, estando anteriormente citado alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso sustituido {}\hskip0,7cm con alcoxi C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, con fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta {}\hskip0,7cm 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O,

\quad: estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo aromático anteriormente citado dado el caso sustituidos una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y

\quad: R^{22} y R^{23} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y

R^{7}: puede presentar el significado de R^{5} y puede ser igual o distinto al mismo,

\quad: y sus sales.

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente metilo.

En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} y R^{3} representan respectivamente independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o 2-hidroxietilo, especialmente hidrógeno, metilo y 2-hidroxietilo.

En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} representa hidrógeno y R^{3} representa alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, amino, trialquil C_{1}-C_{6}-sililoxi, un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,

un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, y

arilo C_{6}-C_{10}, que puede estar sustituido por su parte con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{6}, o

en una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente metilo.

En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{5} representa hidrógeno.

En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que

-: halógeno,

-: arilo C_{6}-C_{10}, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, hidroxi, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-amino, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino y/o ciano, y

-: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 2 átomos de halógeno.

Especialmente, R^{6} representa 1,1'-bifenil-4-ilo, 4-(2-piridinilfenilo) o 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo, pudiendo estar estos restos sustituidos con 1 a 2 átomos de flúor.

En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos que presentan la siguiente fórmula:

13

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1,

R^{26} y R^{27} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor, alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo de fórmulas -OR^{19}, -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23}, en las que

R^{19}: significa fenilo que está sustituido por su parte con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},

\quad: en la que

\quad: R^{24} y R^{25} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo C_{1}-C_{6}, o

R^{19}: significa alquilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituido una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,

\quad: estando el alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O,

R^{28}: representa arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, trialquil C_{1}-C_{6}-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O y/o ciano, o

R^{28}: representa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitro, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-sulfoxi, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,

\quad: y sus sales.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar

[A]: compuestos de fórmula general (II)

14

\quad: en la que

\quad: R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,

\quad: con compuestos de fórmula general (III)

(III)R^{6} ---

\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{7} }}

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- A

\quad: en la que

A: representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, preferiblemente cloro o hidroxi, y R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado anteriormente, en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante hasta compuestos de fórmula (I),

[B]: compuestos de fórmula general (IV)

15

\quad: en la que

\quad: R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado anteriormente y D es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, {}\hskip0,7cm con aminas de fórmula general (V):

(V)HNR^{2}R^{3}

\quad: en la que

\quad: R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, en disolventes inertes hasta compuestos de fórmula (I),

[C]: compuestos de fórmula general (X)

16

\quad: en la que

\quad: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} tienen el significado dado anteriormente, y E es trifluorometanosulfonato {}\hskip0,7cm o halógeno, preferiblemente bromo o yodo, con ácidos borónicos o estannanos de fórmula general {}\hskip0,7cm (XI):

(XI)R^{28}M

\quad: en la que

R^{28}: tiene el significado dado anteriormente y M puede ser, por ejemplo, un grupo trialquil C_{1}-C_{6}-estannilo, como un grupo trimetilestannilo o un grupo ácido borónico, en disolventes inertes en presencia de catalizadores de paladio, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0), dado el caso en presencia de base, por ejemplo, fosfato de potasio, a temperaturas de 50-140ºC hasta compuestos de fórmula (XIV)

17

\quad: y

[D]: compuestos de fórmula general (XIII)

18

\quad: en la que

\quad: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} tienen el significado dado anteriormente y M posee el significado dado {}\hskip0,7cm anteriormente, con trifluorometanosulfonatos o halogenuros de fórmula general (XIII):

(XIII)R^{28}E

\quad: en la que

R^{28}: tiene el significado dado anteriormente y E posee el significado dado anteriormente, en disolventes inertes en presencia de catalizadores de paladio, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0), dado el caso en presencia de base, por ejemplo fosfato de potasio a temperaturas de 50-140ºC, hasta compuestos de fórmula (XIV).

El procedimiento [A] según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:

\vskip1.000000\baselineskip

19

en el que significan:

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol,

EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl

DMF: N,N-dimetilformamida

El procedimiento [C] según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

en el que significa:

DMF: N,N-dimetilformamida.

El procedimiento [D] según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

en el que significa:

DMF: N,N-dimetilformamida.

Como disolventes para los procedimientos [A], [B], [C] y [D] son adecuados disolventes orgánicos convencionales que no cambian en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos preferiblemente éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno o acetato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo. Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere DMF.

Como bases para el procedimiento [A] según la invención pueden utilizarse en general bases inorgánicas u orgánicas. Pertenecen a ellas, preferiblemente, aminas orgánicas (trialquil C_{1}-C_{6}-aminas) como trietilamina o heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina o morfolina. Se prefiere trietilamina.

Como coadyuvantes son adecuados reactivos de deshidratación o acoplamiento en sí conocidos como, por ejemplo, carbodiimidas como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfonato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o compuestos de fósforo como anhídrido del ácido propanofosfónico, difenilesterazida del ácido fosfórico, hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o compuestos de uronio como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o cloruro del ácido metanosulfónico, dado el caso en presencia de coadyuvantes como N-hidroxisuccinimida o N-hidroxibenzotriazol.

En general, se utiliza la base en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol referida 1 mol del compuesto de fórmula (III).

Los procedimientos según la invención se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de -50ºC a +100ºC, preferiblemente de -30ºC a +60ºC.

Los procedimientos según la invención se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse, por ejemplo, transformando compuestos de fórmula general (VI)

\vskip1.000000\baselineskip

22

en la que

R^{1}: tiene el significado dado anteriormente,

mediante reacción con el sistema ácido clorosulfónico/SOCl_{2} en los compuestos de fórmula general (VII)

23

en la que

R^{1}: tiene el significado dado anteriormente,

\quad: a continuación se preparan con aminas de fórmula general (V)

(V)HNR^{2}R^{3}

\quad: en la que

\quad: R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente,

\quad: en disolventes inertes los compuestos de fórmula general (VIII)

\vskip1.000000\baselineskip

24

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\quad: R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, y en una última etapa se lleva a cabo una reacción con {}\hskip0,7cm aminas de fórmula general (IX)

(IX)H_{2}N-R^{4}'

en la que

R^{4'}: tiene el significado dado anteriormente de R^{4} y es igual o distinto a éste, pero no es hidrógeno,

\quad: en disolventes inertes y en presencia de una base.

La reacción con ácido clorosulfónico/SO_{2}Cl se realiza en primer lugar a temperatura ambiente y a continuación a temperatura de reflujo del éter respectivo.

La reacción se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).

Como disolvente para la reacción con las aminas de fórmula general (V) son adecuados alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol e isopropanol. Se prefiere metanol.

La reacción con las aminas de fórmula general (V) se realiza en primer lugar a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter respectivo.

La reacción con los compuestos de fórmula general (IX) se realiza en éteres como, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o glicoldimetiléter. Se prefiere metanol.

Como bases pueden utilizarse en general bases inorgánicas u orgánicas. Pertenecen a las mismas preferiblemente aminas orgánicas (trialquil C_{1}-C_{6}-aminas como trietilamina) o heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere trietilamina.

En general, se utiliza la base en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol referida a 1 mol del compuesto de fórmula (VIII).

Los compuestos de fórmula general (VI) son parcialmente conocidos o preparables mediante procedimientos convencionales [véase Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].

Los compuestos de fórmula general (VII) y (VIII) son nuevos y pueden prepararse como se describe anteriormente.

Las aminas de fórmulas generales (V) y (IX) son conocidas.

Los compuestos de fórmulas generales (III) son conocidos o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.

Los derivados de ácido bifenilmetilcarboxílico o bifenilacético de fórmula (III) pueden prepararse de modo en sí conocido mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, por ejemplo, catalizadas por paladio como, por ejemplo, acoplamiento de Suzuki o Stille. Los derivados de ácido piridilfenilmetilcarboxílico de fórmula (III) son conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, M. Artico y col. en Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 219-228) o pueden prepararse según procedimientos en sí conocidos. Los siguientes esquemas de reacción A, B, C y D ilustran, por ejemplo, la síntesis de derivados de ácido bifenilacético a partir de los correspondientes ácidos borónicos, así como la síntesis de derivados de ácido piridilfenilacético a partir de los correspondientes compuestos de estannilo:

25

26

Los compuestos de fórmula (III) en los que R^{5} y R^{7} es por ejemplo flúor pueden prepararse según el procedimiento mostrado en el siguiente esquema de reacción:

27

La fluoración con DAST (trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre) se realiza a este respecto según J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.

La presente invención se refiere por tanto a preparados de tiazolilamidas sustituidas e isogeles de PEG para aplicación tópica. En una forma de realización adicional, la presente invención se refiere a la aplicación tópica sobre piel, ojos o vagina. Se ha mostrado que con estos preparados puede conseguirse también una profilaxis del herpes en la zona genital.

Formulación de los principios activos Aplicación tópica oftalmológica

Los principios activos se mezclan para la formación de una suspensión al 2% en peso con gotas oculares Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Alemania) (1 ml contiene 14 mg de poli(alcohol vinílico), así como coadyuvantes 5,25 mg de clorobutanol ½ H_{2}O, cloruro de sodio) y se someten a sonicación en un tubo de vidrio durante 15 min en un baño de ultrasonidos a 15ºC.

Aplicación tópica dermatológica Preparados extensibles

Para la preparación del denominado preparado de "isogel de PEG", se suspende o se disuelve el principio activo en la fusión de una mezcla de polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular y PEG de alto peso molecular.

Después de suspender o disolver el principio activo en la fusión, se agita el preparado hasta enfriamiento a temperatura ambiente.

El PEG de bajo peso molecular es líquido a temperatura ambiente (aproximadamente 21ºC), el PEG de alto peso molecular es sólido a temperatura ambiente (cortable, de tipo cera).

Las relaciones de mezcla de ambos tipos de PEG dependen de la viscosidad necesaria del preparado y de los pesos moleculares medios de los tipos de PEG utilizados.

Como ejemplos pueden usarse preparados de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 partes en peso de PEG 4000 o 7 partes en peso de PEG 400 y 2 partes en peso de PEG 6000. Los intervalos de mezcla oscilan entre 1:1 y 10:1 (respectivamente, partes en peso de PEG de bajo peso molecular a PEG de alto peso molecular). Se prefiere el intervalo de 2:1 a 8:1, de forma especialmente preferida el intervalo de 3:1 a 7:1.

Efecto in vivo Modelo de herpes ocular

Se adquieren ratones hembra de 6 semanas de edad de cepa BALB/cABom (peso 19 g) de un criador comercial (M&B A/S, Dinamarca) y se infectan una semana después con HSV. Se anestesian los animales en un recipiente de vidrio hermético con dietiléter (Merck). Para la infección ocular, se escarifica ligeramente la córnea del ojo derecho con una cánula estéril (0,4 x 20 mm) tres veces horizontalmente y tres veces verticalmente. La córnea así pretratada se inocula con 5 \mul de suspensión viral (5 x 10^{7} ufp de HSV-2G, 7,5 x 10^{7} ufp de HSV-1walki). Se controlan los animales infectados diariamente y se examinan los indicios de una infección por HSV (blefaritis, queratitis, encefalitis). A los animales afectados se les asigna el índice patológico 1, a los animales libres de síntomas el índice patológico 0. Se calcula el índice patológico respectivo del grupo cada día mediante la suma de todos los animales del grupo. El índice patológico acumulativo se calcula mediante la adición de los índices patológicos de los días individuales. La infección conduce en el 90-100% de los animales no tratados a una infección generalizada con síntomas marcados del sistema nervioso central de media entre 5 y 8 días hasta su muerte. Los animales moribundos se sacrifican. El tratamiento se realiza empezando 3 h después de la infección 5 veces al día durante 5 días mediante goteo de 5 \mul de una suspensión de principio activo al 2% en peso en gotas oculares Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Alemania) (1 ml contiene 14 mg de poli(alcohol vinílico) así como coadyuvante 5,25 mg de clorobutanol ½ H_{2}O, cloruro de sodio) al ojo derecho infectado del animal.

Modelo de difusión zosteriforme

Se adquieren ratones lampiños hembra de 6 semanas de edad (C3H/TifBom-hr) de un criador comercial (M&B A/S, Dinamarca) y se infectan una semana después con HSV. Se anestesian los animales en un recipiente de vidrio hermético con dietiléter (Merck). Para la infección dérmica, se escarifica la piel en el flanco derecho o en la zona de la nuca del animal 10 veces de forma cruzada con una cánula estéril (0,6 x 25 mm). La piel así pretratada se inocula con 10 \mul de suspensión viral (1 x 10^{6} ufp de HSV-2G; 1,5 x 10^{6} ufp de HSV-1walki). Se inspeccionan diariamente los animales y se determina el índice patológico mediante la siguiente escala: 0: sin indicios de infección visibles, 1: formación de ampollas, 2: ligera extensión en el dermatoma (zóster), 3: grandes áreas afectadas (zóster), 4: bandas zóster confluentes, 5: parálisis de las extremidades, 6: muerte. Se calcula el índice patológico respectivo del grupo cada día respectivo mediante la formación del valor medio de todos los animales del grupo. Se calcula el índice patológico acumulativo mediante la adición de los índices patológicos de los días individuales. La infección conduce en el 90-100% de los animales no tratados a una infección generalizada con síntomas marcados del sistema nervioso central de media entre 5 y 8 días hasta la muerte. Los animales moribundos se sacrifican. El tratamiento se realiza empezando 6 h después de la infección 3 veces al día durante 5 días mediante la aplicación en la región del cuerpo infectada de una formulación que contiene principio activo.

Ejemplos Ejemplo 1 Efecto en el tratamiento tópico en modelo de herpes ocular (aplicación oftalmológica)

El tratamiento tópico (gotas oculares) de animales infectados por vía ocular con HSV muestra sorprendentemente una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida y N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida. En comparación con el patrón terapéutico actual Zovirax©, es reconocible una clara superioridad. Esto es válido tanto para la aparición de los fenómenos patológicos en los ojos mismos (blefaritis, queratitis) como para impedir la extensión de una infección por herpes generalizada en el animal infectado (encefalitis y muerte). La actividad se da para infecciones por HSV-1 y HSV-2.

La tabla 1 muestra el número de animales supervivientes el día 16 después de la infección de 10 infectados con aplicación oftálmica tópica 5 veces al día (del día 0 al día 4 después de la infección) de suspensiones al 2% en peso de las sustancias dadas.

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TABLA 1

Sustancia	HSV-1	HSV-2
Placebo	0	0
Aciclovir®	7	1
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]	10	9
acetamida
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'- difluoro-1,1'-bifenil-	10	4
4-il)-N-metilacetamida

La tabla 2 muestra el índice patológico acumulativo desde el día 0 al día 16 después de la infección de 10 animales con aplicación oftálmica tópica 5 veces al día (del día 0 al día 4 después de la infección) de suspensiones al 2% en peso de las sustancias dadas.

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TABLA 2

Sustancia	Índice patológico de infección	Índice patológico de infección
	por HSV-1	por HSV-2
Placebo	120	132
Aciclovir	33	90
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-	0	7
2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]ace-
tamida
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-	0	42
2-il]-2-(2',5'- difluoro-1,1'-bifenil-4-il)
-N- metilacetamida

Ejemplo 2 Efecto del tratamiento tópico en el modelo de difusión zosteriforme

El tratamiento tópico (suspensión de principio activo al 2% en peso en 30% en peso de miristato de isopropilo, 70% en peso de etanol) de animales infectados por vía percutánea en el flanco derecho con HSV-2 muestra sorprendentemente una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por)

-: N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida,

-: N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida,

-: N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida,

-: N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

En comparación con el patrón terapéutico actual Zovirax, es reconocible una clara superioridad.

La tabla 3 muestra el índice patológico acumulativo del día 0 al día 21 después de la infección de 10 animales con aplicación tópica dos veces al día sobre la piel (del día 0 al día 4 después de la infección) de suspensiones al 2% en peso de las sustancias dadas.

TABLA 3

Sustancia	Índice patológico
Placebo	101,4
Aciclovir	37,5
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida	7,9
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida	0,2
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida	0,3
(N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida	0,3

Ejemplo 3 Efecto del tratamiento tópico con distintas formulaciones

Se utilizan como preparados:

\bullet: Principio activo al 3% en peso (m/m) en pomada de lanolina DAB 9 (para composición y preparación véase "preparados extensibles").

\bullet: Principio activo al 3% en peso (m/m) en isogel de PEG (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles").

\bullet: Principio activo al 3% en peso (m/m) en gel de polacrilato (denominado carbogel) (para preparación véase "preparados extensibles").

\bullet: Un isogel de PEG libre de principio activo (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles", pero sin incorporar principio activo) sirve como control de placebo.

El tratamiento tópico (distintas formulaciones con 3% en peso de contenido de principio activo) de animales infectados por vía percutánea en la región de la nuca con HSV-2G (crianza individual) muestra sorprendentemente una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida con todas las formulaciones ensayadas. La formulación de isogel de PEG de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, así como la formulación con lanolina supera la pomada ocular Zovirax© (GlaxoWellcome®). La tabla 4 muestra el índice patológico acumulativo del día 0 al día 21 después de la infección de 10 animales con aplicación tópica dos veces al día sobre la piel (del día 0 al día 4 después de la infección) de formulaciones al 3% en peso de las sustancias dadas.

TABLA 4

Sustancia	Índice patológico
No tratados	99
Placebo isogel de PEG	101
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida	1,1
Lanolina
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida	0,4
Isogel de PEG
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida	10
Carbogel
Pomada ocular Zovirax© (aciclovir)	3,6

Ejemplo 4 Efecto del tratamiento tópico 2 veces al día

Se utilizan como preparados:

\bullet: Principio activo al 2% en peso (m/m) en isogel de PEG (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles").

\bullet: Un isogel de PEG exento de principio activo (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles", pero sin introducir principio activo) sirve como control de placebo.

El tratamiento tópico (contenido de principio activo 2% en peso, isogel de PEG) de animales infectados por vía percutánea en la región de la nuca con HSV-2G (crianza individual) muestra sorprendentemente con sólo un tratamiento de 4 veces (2 días 2 veces al día) una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. Este experimento ilustra de nuevo claramente la actividad tópica notable de las sustancias. Una infección que sin tratamiento conduce a la muerte de los animales de ensayo, mediante sólo un tratamiento de 4 veces se suprime totalmente. La tabla 5 muestra el índice patológico acumulativo del día 0 al día 21 después de la infección de 10 animales con la aplicación tópica 2 veces al día sobre la piel (del día 0 al día 1 después de la infección) de formulaciones de 2% en peso de la sustancia dada.

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TABLA 5

Sustancia	Índice patológico
Placebo	96,9
N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil)fenil]acetamida	0,3

Compuestos de partida Ejemplo I Cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo

28

Se añaden gota a gota 150 g (1,12 mol) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol a temperatura ambiente a una disolución de 331 g (2,81 mmol) de cloruro de tionilo en 653 g (5,61 mmol) de ácido clorosulfónico. La disolución se calienta a reflujo durante 48 h. A continuación, se añade la mezcla a 3 l de agua con hielo y se extrae con 4 x 400 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 2,5 l de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Después de la destilación del producto bruto, se obtienen 233,7 g de producto en forma de un aceite. (P.e. 87-96ºC, 70 Pa, CG 98,1%, rendimiento 89,6%).

Ejemplo II 2-Cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida

29

Se añaden gota a gota 117,7 g (1,8 mol) de una disolución acuosa de amoniaco al 26% a -10ºC a una disolución de 208 g (al 95%, 0,9 mol) de cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo en 1.000 ml de tetrahidrofurano. Se deja seguir agitando durante 2 h sin enfriamiento adicional y finalmente se concentra la preparación de reacción en rotavapor. Se utiliza el producto bruto sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Ejemplo III

4-Metil-2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonamida

30

Se disponen 144 g (0,576 mol) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida a temperatura ambiente en 600 ml de acetonitrilo y se dosifican 147 g (1,9 mol) de disolución acuosa al 40% de metilamina a temperatura ambiente. Se agita la preparación de reacción durante 6 h a 50ºC y a continuación se concentra en rotavapor. Se mezcla el residuo con agua, se separa por filtración con succión y se seca.

Rendimiento: 78 g (66%).

P.f.: 194ºC.

Ejemplo IV

Ácido 2-fluorofenilborónico

31

Se disponen 155 g (0,86 mmol) de 2-fluorobromobenceno en atmósfera de argón en 732 ml de tetrahidrofurano absoluto y se mezclan lentamente a -78ºC con 600 ml de n-butil-litio 1,6 M en hexano. Después, se sigue agitando durante 2 h a -78ºC. A continuación, se añaden gota a gota a -78ºC 298 ml (1,28 mol) de éster trimetílico del ácido bórico. Después de 1 h, se separa el enfriamiento, se agita la mezcla de reacción durante una noche y se calienta a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se mezcla la preparación con 346 ml de disolución saturada de cloruro de amonio a 0ºC, se ajusta el pH a 6 con HCl 1 N y se extrae la fase acuosa tres veces con 250 ml de cloruro de metileno cada vez. Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. Se obtiene el ejemplo IV en forma de un sólido beis.

Rendimiento: 60,0 g (48%).

EM (EI, m/z): 140 (80%, [M]^{+}), 96 (100%, [C_{6}H_{5}F]^{+}).

Ejemplo V

Éster metílico del ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético

32

Se disponen 47,6 g (0,21 mol) de éster metílico del ácido 4-bromofenilacético en atmósfera de argón en 400 ml de tetrahidrofurano absoluto y se mezclan a temperatura ambiente con 320 ml de disolución de sosa 1 M y 40 g (0,28 mol) de ácido 2-fluorofenilborónico. Después de la adición de 7,0 g (0,01 mol) de cloruro de bis(trifenilfosfano)paladio (II), se calienta a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento, se diluye con 500 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 400 ml de disolución saturada de cloruro de amonio, agua y disolución saturada de cloruro de sodio cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio y se liberan de disolvente a vacío. Se obtiene el ejemplo V después de filtración en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 46,0 g (94%).

RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 3,71 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,18-7,46 (m, 4H), 7,40 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,56 (dd, J_{1}= 8,3 Hz, J_{2}= 1,7 Hz, 2H).

Ejemplo VI

Ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético

33

Se disponen 26,5 g (0,11 mol) de éster metílico del ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético en 50 ml de etanol y se mezclan a temperatura ambiente con una disolución de 12,8 g (0,19 mol) de lentejas de hidróxido de potasio en 25 ml de agua. Después, se calienta a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento, se concentra la mezcla bruta a vacío, se disuelve el residuo en 100 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con agua y se seca el sólido. Se obtiene el ejemplo VI en forma de cristales blancos.

Rendimiento: 22,7 g (91%).

P.f.: 102ºC.

RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 3,74 (s, 2H), 7,18-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,57 (dd, J_{1}= 8,2 Hz, J_{2}= 1,6 Hz, 2H).

Ejemplo VII

Éster metílico del ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético

34

Se disponen 7,85 g (34,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromofenilacético en atmósfera de argón en 95 ml de tolueno y se mezclan a temperatura ambiente con 7,97 g (61,7 mmol) de diisopropietilamina, 9,50 g (37,7 mmol) de 2-trimetilestannilpiridina y 0,4 g (0,3 mmol) de tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0). A continuación, se calienta a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento, se lava con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. Se desechó la fase orgánica. Se ajustaron a neutralidad las fases acuosas ácidas y básicas, se extrajeron respectivamente con 100 ml de diclorometano, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente a vacío. Se obtiene el ejemplo VII después de cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetato de etilo, gradiente 5:1-1:1) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 1,6 g (19%).

RMN-^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO, \delta/ppm): 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,67 (d, J= 4,2 Hz, ancho, 1H).

Ejemplo VIII

Ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético

35

Se disponen 700 mg (3,11 mol) de éster metílico del ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 6,2 ml de una disolución de hidróxido de potasio 1 M en agua. Después, se agita durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación se separa en gran medida el disolvente a vacío, se recoge el residuo en 10 ml de agua y se ajusta un valor de pH de aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 2 N. La extracción dos veces de la fase acuosa con 10 ml de diclorometano cada vez proporcionó, después del secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y la separación del disolvente a vacío, el compuesto del ejemplo VIII en forma de un sólido.

Rendimiento: 300 mg (46%).

RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 3,76 (s, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,00 (td, J_{1}= 7,7 Hz, J_{2}= 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,78 (dt, J_{1}= 4,0 Hz, J_{2}= 0,9 Hz, 1H).

Ejemplos de preparación Ejemplo 15 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida

36

Se disponen 138,2 mg (0,65 mmol) de ácido 4-bifenilacético y 99,7 mg (0,65 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 5 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 150 mg (0,72 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 138,7 mg (0,72 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 72 h a temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración con succión la preparación de reacción y se recristaliza el residuo con 2-propanol. Se obtiene un sólido blanco.

Rendimiento: 240 mg (83,0%).

P.f.: 191ºC.

RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 2,47 (s, 3H; parcialmente bajo la señal de DMSO), 3,71 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,32-7,70 (m, 11H).

Ejemplo 38 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]-acetamida

37

Se disponen 300 mg (1,41 mmol) de ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético y 190 mg (1,41 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 4 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 307 mg (1,48 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 284 mg (1,48 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación, se libera de disolvente a vacío, se recoge el residuo en tolueno y se separa de nuevo el disolvente a vacío. Se agita el residuo con 15 ml de agua y 3 ml de metanol, a continuación se separa por filtración y se vuelve a extraer el filtrado con 20 ml de diclorometano. Se combinan sólido y fase de diclorometano y se separa el disolvente a vacío. Se obtiene el compuesto del ejemplo 38 en forma de un sólido blanco.

Rendimiento: 440 mg (74,0%).

P.f.: 188-192ºC.

EM (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]^{+}).

RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 2,38 (s, 3H, bajo la señal de DMSO), 3,64 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,82-7,96 (m, 2H), 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 8,61 (m, 1H).

Ejemplo 57 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida

38

Se disponen 17,33 g (73,3 mmol) de ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético y 9,9 g (73,3 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 600 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 16,84 g (81,4 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 15,58 g (81,4 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 18 h a temperatura ambiente. Se separa en gran medida la dimetilformamida a alto vacío a 50ºC, se recoge el residuo en 400 ml de diclorometano y a continuación se lava con 350 ml de agua y disolución de ácido cítrico al 10% cada vez. Se obtiene después de secado sobre sulfato de magnesio y separación del disolvente a vacío el compuesto del ejemplo 57 en forma de un sólido blanco.

Rendimiento: 23,2 g (76,0%).

P.f.: 211ºC.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 2,58 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,13-7,46 (m, 4H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, ancho, J= 8,1 Hz, 2H).

Ejemplo 87 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida

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39

Se disponen 1,00 g (4,0 mmol) de ácido (2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético y 0,54 g (4,0 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 15 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 0,84 g (4,0 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 0,77 g (4,0 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 18 h a temperatura ambiente. Se separa en gran medida la dimetilformamida a alto vacío a 50ºC, se agita el residuo 3 veces con 50 ml de agua cada vez, se separa por filtración, se agita con 50 ml de isopropanol y se separa por filtración de nuevo. Se obtiene después de separación del disolvente a vacío el compuesto del ejemplo 87 en forma de un sólido coloreado débilmente de amarillo.

Rendimiento: 0,83 g (47,3%).

P.f.: 184ºC.

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta/ppm): 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,22-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J= 8,2 Hz), 7,56 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 2H).

Ejemplo 126 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

40

Se disuelven 0,100 g (0,48 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida en 10 ml de N,N-dimetilfor-
mamida y se mezclan a temperatura ambiente con 0,110 g (0,53 mmol) de ácido [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]acético, 0,070 g (0,53 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 0,070 g (0,53 mmol) de N,N'-diisopropilcarbodiimida. Se agita la disolución durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, se vierte la mezcla sobre agua y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica de forma fina el producto bruto en una HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo-agua).

Rendimiento: 0,11 g (59%).

EM-CL (procedimiento: SMKL-N1-ILow Vol HCl): tiempo de retención: 3,65.

EM (ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta/ppm): 2,48 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,55 (t, J= 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,75 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7 Hz, 2H), 8,49 (d, J= 2 Hz, 1H).

Ejemplo 127

41

Procedimiento	SMKL-N1
Tipo de aparato de EM:	Finnigan MAT 900S
	Ionización: ESI positiva

Tipo de aparato de HPLC:	TSP: P4000, AS3000, UV3000HR
Cabezal de bomba	normal

Columna:	Symmetry C18
	150 mm x 2,1 mm, 5 \mum
Compañía suministradora:	Waters

Detector de UV DAD:	210 nm
Temperatura de estufa:	40ºC
Gradiente:	Tiempo	%A	%B	%C	%D	Flujo
	0	10,0	45	45	-	0,6
	4	90	5	5	-	0,6
	9	90	5	5	-	0,6
	9,5	10,0	45	45	-	0,8
	11,5	10,0	45	45	-	0,8
	12	10,0	45	45	-	0,6

A:	CH_{3}CN
B:	HCl 0,01 n
C:	H_{2}O
D:	-

Claims

1. Preparados de aplicación tópica que contienen 0,5 a 20% en peso de un compuesto de fórmula general (I),

42

en la que

43

\quad: en la que R^{2}, representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

\quad: representan un grupo de fórmula

---

\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OR^{8}

\quad: representan un grupo de fórmula

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}

--- R^{10}

\quad: representan un grupo de fórmula

44

---

\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}

--- R^{10'}

4

\quad: R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso un heteroátomo adicional del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, y puede estar sustituido con oxo, en la que

R^{15}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

45

{}\hskip0,2cm o \hskip2cm --- O ---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

--- NR^{17}R^{18}

\quad: en las que

R^{16}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

-: halógeno,

-: alcoxi C_{1}-C_{6},

-: alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,

-: alquil C_{1}-C_{6}-tio,

-: hidroxi,

-: carboxilo,

-: alcoxi C_{1}-C_{6} parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

46

-: alquenilo C_{2}-C_{6}

\quad: y grupos de fórmulas

-: -OR^{19},

-: -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},

-: carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno,

-: xanteno o 9,10-dihidroacridina,

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales e isogeles de PEG compuestos por una mezcla de polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular y PEG de alto peso molecular.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es

N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida

47

N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]-acetamida

48

N-[5-(aminosulfoni)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida

49

o

N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida

\vskip1.000000\baselineskip

50

3. Preparado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) está contenido en 1 a 5% en peso.

4. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) está contenido en 2 a 3% en peso.

5. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el intervalo de mezcla de las proporciones en peso de PEG de bajo peso molecular a PEG de alto peso molecular oscila de 1:1 a 10:1.

6. Preparado según la reivindicación 5, caracterizado porque el intervalo de mezcla de las proporciones en peso oscila de 3:1 a 7:1.

7. Preparados según una de las reivindicaciones 1 a 6, que contienen un compuesto de fórmula general (I) en forma de una suspensión o pomada.

8. Preparados según una de las reivindicaciones 1 a 6, que contienen un compuesto de fórmula general (I) en forma de disoluciones, pulverizaciones, lociones, geles, cremas, polvos, pulverizaciones en polvo, pastas, emulsiones, espumas o barritas.

9. Preparados según una de las reivindicaciones 1 a 6 para el combate de enfermedades.

10. Uso de preparados según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades virales.

11. Uso de preparados según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la piel, ojos o vagina.