ES2262008T3 - Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos.

Info

Publication number
ES2262008T3
ES2262008T3 ES03792342T ES03792342T ES2262008T3 ES 2262008 T3 ES2262008 T3 ES 2262008T3 ES 03792342 T ES03792342 T ES 03792342T ES 03792342 T ES03792342 T ES 03792342T ES 2262008 T3 ES2262008 T3 ES 2262008T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
alkyl
amino
piperidin
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03792342T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Eckhardt
Michael Mark
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Ralf Lotz
Roland Maier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2262008T3 publication Critical patent/ES2262008T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevos derivados de xantina, su obtención y utilización de los mismos como medicamentos. Son objeto de la presente invención las nuevas xantinas sustituidas de la **fórmula** general sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que poseen valiosas propiedades farmacológicas, en especial un efecto inhibidor de la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su obtención, su utilización para la prevención o tratamiento de enfermedades o estados patológicos, que guardan relación con una actividad aumentada de la DPP-IV o que pueden evitarse o suavizarse mediante la reducción de la actividad de la DPP-IV, en especial la diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo así como un procedimiento para su fabricación.

Description

Nuevos derivados de xantina, su obtención y utilización de los mismos como medicamentos.
Son objeto de la presente invención las nuevas xantinas sustituidas de la fórmula general
1
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que poseen valiosas propiedades farmacológicas, en especial un efecto inhibidor de la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su obtención, su utilización para la prevención o tratamiento de enfermedades o estados patológicos, que guardan relación con una actividad aumentada de la DPP-IV o que pueden evitarse o suavizarse mediante la reducción de la actividad de la DPP-IV, en especial la diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo así como un procedimiento para su fabricación.
En la anterior fórmula I, los símbolos significan:
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida por R^{10} y R^{11}, de los que R^{10} es un grupo formilamino, un grupo (cicloalquilo C_{3-7})-carbonilamino o un grupo (cicloalquil C_{3-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil C_{6-9})-carbonilamino o (bicicloalquil C_{6-9})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo metileno se ha sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CO- o -NH-NH-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CO-NH-, -NH-CO-O- u -O-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil C_{6-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CO-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-O-, -NH-CO-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo cicloheptil-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que uno o dos grupos metileno se han sustituido por grupos carbonilo,
un grupo (cicloalquenil C_{4-7})-carbonilamino o un grupo (cicloalquenil C_{4-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquilo C_{3-7})-sulfonilamino, (cicloalquilo C_{3-7})-(alquil C_{1-3})-sulfonilamino, arilsulfonilamino o aril-(alquil C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo heteroarilcarbonilamino,
los grupos imino contenidos en los grupos recién mencionados pueden estar sustituidos con independencia entre sí por un grupo alquilo C_{1-3},
y R^{11} es un átomo de hidrógeno, de flúor, de cloro, de bromo o de yodo o
\newpage
significa un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, difluormetilo, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi o ciano,
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo C_{2-4},
un grupo alquinilo C_{3-4},
un grupo cicloalquilo C_{3-6},
un grupo (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-3},
un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo,
un grupo arilo,
un grupo aril-alquilo C_{1-4},
un grupo aril-alquenilo C_{2-3},
un grupo arilcarbonil-alquilo C_{1-2},
un grupo heteroaril-alquilo C_{1-3},
un grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo o piridilcarbonilmetilo,
un grupo (alquil C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-2},
un grupo (cicloalquil C_{3-6})-carbonil-alquilo C_{1-2},
un grupo aril-D-alquilo C_{1-3}, en el que D es un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino, (alquilo C_{1-3})-imino, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo alquilo C_{1-4} sustituido por un grupo R_{a}, en el que
R_{a} es un grupo ciano, carboxi, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, pirrodilin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,
o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido por un grupo R_{b}, en el que
R_{b} es un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo o 4-etil-piperazin-1-ilo y está aislado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del anillo de la posición 3 de la estructura de xantina,
R^{3} es un grupo alquilo C_{3-8},
un grupo alquilo C_{1-3} sustituido por un grupo R_{c}, en el que
R_{c} es un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo cicloalquenilo C_{5-7} eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo arilo o
un grupo furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, dichos restos heterocíclicos recién mencionados pueden en cada caso estar sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un resto trifluormetilo, ciano o alquiloxi C_{1-3},
un grupo alquenilo C_{3-8},
un grupo alquenilo C_{3-6} sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo o por un grupo trifluormetilo,
un grupo alquinilo C_{3-8},
un grupo arilo o
un grupo aril-alquenilo C_{2-4},
y
R^{4} es un grupo azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, que en posición 3 puede estar sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di(alquil C_{1-3})-amino y además puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que en la posición 3 o en la posición 4 puede estar sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino y además puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo puede estar sustituida además por un grupo aminocarbonilo, (alquil C_{1-2})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-2})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-1-il)-carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida además en posición 4 o en posición 5 por un grupo hidroxi o metoxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno de la posición 2 o de la posición 6 está sustituido por un grupo carbonilo,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo sustituido en la posición 3 por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada del grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo están sustituidos por un eslabón alquileno lineal, este eslabón contiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan sobre el mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono que están separados por un átomo, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono que están separados por dos átomos,
un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1ilo, que está sustituido por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo piperazin-1-ilo o [1,4]diazepan-1-ilo que está eventualmente sustituido sobre la estructura carbonada por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo 3-imino-piperazin-1-ilo, 3-imino-[1,4]diazepan-1-ilo o 5-imino-[1,4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituidos sobre la estructura carbonada por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo [1,4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, que en posición 6 está sustituido por un grupo amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-2}, que en la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo cicloalquilamino C_{3-7} en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino; los dos átomos de nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados entre sí por lo menos por dos átomos de carbono,
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino; los dos átomos de nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados entre sí por lo menos por dos átomos de carbono,
un grupo cicloalquilamino C_{3-7}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
\newpage
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilamino C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2})-N-(alquil C_{1-2})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilamino C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2})-N-(alquil C_{1-2})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo R^{19}-(alquil C_{2-4})-amino, en el que R^{19} está separado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno de la parte (alquil C_{2-4})-amino, y
R^{19} es un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo R^{19}-(alquil C_{2-4})-amino, en el que el átomo de nitrógeno de la parte R^{19}-(alquil C_{2-4})-amino está sustituido por un grupo alquilo C_{1-3} y R^{19} está separado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno de la parte (alquil C_{2-4})-amino; R^{19} tiene el significado recién definido;
un grupo amino sustituido por el resto R^{20}, en el que
R^{20} es un grupo azetidin-3-ilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo; los restos mencionados para R^{20} pueden estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
un grupo amino sustituido por el resto R^{20} y un resto alquilo C^{20}, en el que tiene el significado ya definido y los restos mencionados para R^{20} pueden estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
un grupo R^{19}-alquilo C_{3-4}, en el que la parte alquilo C_{3-4} es de cadena lineal y puede estar además sustituida por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}; R^{19} tiene el significado definido anteriormente;
un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo o hexahidroazepin-4-ilo, que en la posición 1 está sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
o un grupo azetidin-2-il-alquilo C_{1-2}, azetidin-3-il-alquilo C_{1-2}, pirrolidin-2-il-alquilo C_{1-2}, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-2-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-4-ilo o piperidin-4-il-alquilo C_{1-2}; los grupos recién mencionados pueden estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
se entiende por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos anteriores a grupos fenilo o naftilo, que con independencia entre sí pueden estar mono- o disustituidos por R_{h}; los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y R_{h} significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo trifluormetilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo C_{1-3}, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, difluormetoxi o trifluormetoxi;
se entiende por grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos anteriores a los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o se entiende a los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino se han sustituido por átomos de nitrógeno,
o se entiende a los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los que de uno a tres grupos metino se han sustituidos por átomos de nitrógeno,
o se entiende a los grupos 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-cinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftalazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
y los grupos heteroarilo recién mencionados pueden estar mono- o disustituidos por R_{h}; los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R_{h} tiene el significado ya definido anteriormente;
y, en el supuesto de que no se indique otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada;
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
Los compuestos, que contienen un grupo que se libera "in vivo", son profármacos de los compuestos correspondientes; el grupo que se libera "in vivo" es el grupo terapéuticamente activo.
Los grupos carboxi mencionados en la definición de los restos anteriores pueden sustituirse por un grupo que puede transformarse "in vivo" en un grupo carboxi o por un grupo que en condiciones fisiológicas está cargado negativamente.
Por lo demás, los grupos amino e imino mencionados en la definición de los restos anteriores pueden estar sustituidos por un resto que se libera "in vivo". Tales grupos se describen por ejemplo en el documento WO 98/46576 y por N.M. Nielsen y col. en International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85, 1987.
Se entiende por un grupo que "in vivo" puede transformarse en un grupo carboxi por ejemplo un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el que la parte alcohólica puede estar sustituida con preferencia por un alcanol C_{1-6}, un fenil-alcanol C_{1-3}, un cicloalcanol C_{3-9}, habida cuenta de que un cicloalcanol C_{5-8} puede estar sustituido además por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}; un cicloalcanol C_{5-8}, en el que un grupo metileno de la posición 3 ó 4 está sustituido por un átomo de oxígeno o por un grupo imino sustituido eventualmente por un grupo alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3}, fenil-(alcoxi C_{1-3})-carbonilo o alcanoílo C_{2-6}; y la parte cicloalcanol puede estar sustituida además por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}; un cicloalquenol C_{4-7}, un alquenol C_{3-5}, un fenil-alquenol C_{3-5}, un alquinol C_{3-5} o un fenil-alquinol C_{3-5}, con la condición de que no haya ningún enlace entre el átomo de oxígeno y los átomos de carbono que forman parte de un doble o de un triple enlace; un (cicloalquil C_{3-8})-alcanol C_{1-3}, un bicicloalcanol que tiene un total de 8 a 10 átomos de carbono, que en la parte bicicloalquilo puede estar sustituido además por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}; un 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula
R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-OH,
en el que
R_{p} es un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, alquiloxi C_{1-8}, cicloalquiloxi C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
R_{q} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
R_{r} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
se entiende por un grupo que en condiciones fisiológicas está cargado negativamente por ejemplo un grupo tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluormetilcarbonilaminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, bencilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, (alquil C_{1-6})-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o perfluor-(alquil C_{1-6})-sulfonilaminocarbonilo,
y se entiende por un grupo que puede liberarse "in vivo" a partir de un grupo amino o amino por ejemplo un grupo hidroxi; un grupo acilo, por ejemplo un grupo fenilcarbonilo eventualmente mono- o disustituido por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo C_{1-3} o alquiloxi C_{1-3}, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; un grupo piridinoílo o un grupo alcanoílo C_{1-16}, por ejemplo un grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo; un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo (alquiloxi C_{1-16})-carbonilo o (alquil C_{1-16})-carboniloxi, en los que los átomos de hidrógeno están total o parcialmente reemplazados por átomos de flúor o de cloro, por ejemplo los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, 2,2,2-tricloroetilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi, tert-butilcarboniloxi, pentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, octilcarboniloxi, nonilcarboniloxi, decilcarboniloxi, undecilcarboniloxi, dodecilcarboniloxi o hexadecilcarboniloxi; un grupo fenil(alquiloxi C_{1-6})-carbonilo, por ejemplo un grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo; un grupo 3-amino-propionilo, en el que el grupo amino puede estar mono- o disustituido por grupos alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7} y los sustituyentes pueden ser iguales o distintos; un grupo (alquil C_{1-3})-sulfonil-(alquiloxi C_{2-4})-carbonilo, (alquiloxi C_{1-3})-(alquiloxi C_{2-4})-(alquiloxi C_{2-4})-carbonilo, R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-O-CO-, (alquil C_{1-6})-CO-NH-(R_{s}CR_{t})-O-CO- o (alquil C_{1-6})-CO-O-(R_{s}CR_{t})-(R_{s}CR_{t})-O-CO-, en los que de R_{p} a R_{r} tienen los significados definidos anteriormente,
R_{s} y R_{t}, que pueden ser iguales o distintos, son átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-3}.
Por lo demás, las partes alquilo y alquiloxi saturadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, mencionadas en las definiciones anteriores y posteriores, incluyen también, a menos que se indique lo contrario, a los isómeros ramificados, por ejemplo los grupos isopropilo, tert-butilo, isobutilo, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y
R^{4} es un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo amino,
un grupo (2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo amino, o
un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino o un grupo N-(2-aminoetil)-etilamino,
en los que, a menos que se indique lo contrario, los anteriores grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida por R^{10},
R^{10} es un grupo formilamino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-carbonilamino o (cicloalquil C_{3-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil C_{6-9})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo;
un grupo (1,3-dioxolanil)-carbonilo, (1,4-dioxanil)-carbonilamino, morfolin-2-il-carbonilamino, morfolin-3-ilcarbonilamino o piperazin-2-il-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha reemplazado por un grupo -NH-CO-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha reemplazado por un grupo -NH-CO-O-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo metileno se ha reemplazado por un grupo carbonilo,
un grupo (cicloalquenil C_{5-7})-carbonilamino o (cicloalquenil C_{5-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-sulfonilamino, fenilsulfonilamino o fenil-(alquil C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo piridinilcarbonilamino;
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo C_{1-3},
R^{3} es un grupo alquenilo C_{4-6},
un grupo 2-butin-1-ilo o
un grupo 1-ciclopenten-1-il-metilo y
\newpage
R^{4} es un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en posición 3 por un grupo amino,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que en la posición 3 o en la posición 4 está sustituido por un grupo amino,
un grupo (2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en posición 3 por un grupo amino, o
un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino o N-(2-aminoetil)-etilamino,
pero, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados anteriormente, si no se indica otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida por un grupo formilamino, piridinilcarbonilamino o ciclopropilcarbonilamino,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo 2-buten-1-ilo o 3-metil-2-buten-1-ilo o
un grupo 2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales,
pero en especial aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo [2-(ciclopropilcarbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo o [2-(piridil-carbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo 2-buten-1-ilo o 3-metil-2-buten-1-ilo o
un grupo 2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Los siguientes compuestos de la fórmula general I son especialmente preferidos:
(1) 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(2) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(3) 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(4) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(5) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(6) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-
il)-xantina,
(7) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina y
\newpage
(8) 1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Según la invención se obtienen los compuestos de la fórmula general I por procedimientos de por sí conocidos, por ejemplo por los procedimientos siguientes:
a) para la obtención de los compuestos de la fórmula general I, en la que R^{4} es uno de los restos mencionados en la introducción, unidos a la estructura de la xantina a través de un átomo de nitrógeno:
reacción de un compuesto de la fórmula general:
2
en la que
de R^{1} a R^{3} los significados definidos en la introducción y
Z^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo sustituyente hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi, por ejemplo un átomo de cloro o de bromo, un grupo metanosulfonilo o metanosulfoniloxi,
con una amina de la fórmula general R^{4'}-H, en la que R^{4'} significa uno de los restos mencionados en la introducción para R^{4}, que está unido a la estructura de la xantina a través de un átomo de nitrógeno.
La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente, por ejemplo isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, monometiléter del etilenglicol, dietiléter del etilenglicol o Sulfolan, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, p.ej. el carbonato sódico, el carbonato potásico o el hidróxido potásico, una base orgánica terciaria, p.ej. la trietilamina, o en presencia de la N-etil-diisopropilamina (base de Hünig); estas bases orgánicas pueden actuar al mismo tiempo de disolventes; y eventualmente en presencia de un acelerante de la reacción, por ejemplo un halogenuro alcalina o un catalizador basado en paladio, a temperaturas comprendidas entre -20 y 180ºC, pero con preferencia a temperaturas entre -10 y 120ºC. Pero, la reacción puede efectuarse también sin disolvente o en un exceso de amina de la fórmula general R^{4'}-H.
b) Desprotección del compuesto de la fórmula general
3
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la introducción y
R^{4'} es uno de los grupos mencionados en la introducción para R^{4}, que contienen un grupo imino, amino o alquilamino, dichos grupos imino, amino o alquilamino pueden estar sustituidos por un grupo protector, y eventualmente una alquilación posterior del grupo imino, amino o (alquil C_{1-3})-amino.
La liberación de un grupo amino a partir del compuesto previo protegido es una reacción estándar de la química orgánica sintética. Como grupos protectores se toman en consideración un gran número de grupos. Una revisión de la química de los grupos protectores podrá encontrarse en Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, editorial John Wiley and Sons, así como en Philip J. Kocienski, Protective Groups, editorial Georg Thieme, 1994.
Como ejemplos de grupos protectores cabe mencionar:
el grupo tert-butiloxicarbonilo, que puede eliminarse por tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético o el ácido clorhídrico o por tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, empleando eventualmente un disolvente, por ejemplo el cloruro de metileno, el acetato de etilo, el dioxano, el metanol, el isopropanol o el éter de dietilo, a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC,
el grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, que se puede eliminar por tratamiento con metales, por ejemplo cinc o cadmio en un disolvente, por ejemplo el ácido acético o una mezcla de tetrahidrofurano y un ácido acuosa débil, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente empleado y
el grupo carbobenciloxicarbonilo, que puede eliminarse por ejemplo por hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente, por ejemplo los alcoholes, el acetato de etilo, el dioxano, el tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, por tratamiento con tribromuro de boro en cloruro de metileno a una temperatura entre -20ºC y temperatura ambiente o por tratamiento con cloruro de aluminio/anisol a una temperatura comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente.
La eventual introducción posterior de un resto alquilo C_{1-3} puede realizarse mediante alquilación o alquilación reductora.
La posterior alquilación puede efectuarse también en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, con un agente alquilante, por ejemplo un halogenuro correspondiente o un éster de ácido sulfónico, p.ej. con yoduro de metilo, bromuro de etilo, sulfato de dimetilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica, de modo conveniente a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC, con preferencia entre 0 y 100ºC.
La posterior alquilación reductora se realiza con el correspondiente compuesto carbonilo, por ejemplo formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, acetona, en presencia de un hidruro complejo metálico, por ejemplo el borhidruro sódico, el borhidruro de litio, el triacetoxiborhidruro sódico o cianoborhidruro sódico, de modo conveniente a un pH entre 6 y 7 y a temperatura ambiente, o en presencia de un catalizador de hidrogenación, p.ej. con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón, con una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar. La metilación puede realizarse también en presencia de ácido fórmico como reductor, a temperaturas elevadas, p.ej. a una temperatura entre 60 y 120ºC.
Antes de realizar las reacciones recién descritas pueden protegerse los grupos reactivos eventualmente presentes, por ejemplo los grupos carboxi, amino, alquilamino o imino, empleando los grupos protectores habituales, que una vez realizada la reacción se eliminan otra vez.
Por ejemplo, como grupos protectores del grupo carboxi se toman en consideración el grupo trimetilsililo, el grupo metilo, etilo, tert-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo; como grupos protectores de un grupo amino, alquilamino o imino se toman en consideración los grupos formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo; y para el grupo amino se toma en consideración además el grupo ftalilo.
La eventual eliminación posterior del grupo protector empleado se realiza por ejemplo por hidrólisis en un disolvente acuoso, p.ej. en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina, por ejemplo el hidróxido sódico o el hidróxido potásico o en medio aprótico, p.ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a una temperatura comprendida entre 0 y 120ºC, con preferencia a una temperatura entre 10 y 100ºC.
Sin embargo, la eliminación del resto bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza por ejemplo por hidrogenólisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo o acético glacial, eventualmente con adición de un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con preferencia a una temperatura entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, con preferencia de 3 a 5 bar. No obstante, la eliminación del resto 2,4-dimetoxibencilo se realiza con preferencia con ácido trifluoracético en presencia de anisol.
La eliminación del grupo tert-butil- o tert-butiloxicarbonilo se realiza con preferencia por tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético o ácido clorhídrico o por tratamiento con yodotrimetilsilano empleando eventualmente un disolvente, por ejemplo el cloruro de metileno, el dioxano, el metano o el éter de dietilo.
La eliminación de un resto trifluoracetilo se realiza con preferencia por tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente, por ejemplo el ácido acético, a una temperatura entre 50 y 120ºC o por tratamiento con hidróxido sódico acuoso, eventualmente en presencia de un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 y 50ºC.
La eliminación del resto ftalilo se realiza con preferencia en presencia de hidrazina o de una amina primaria, por ejemplo metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a una temperatura entre 20 y 50ºC.
Los compuestos obtenidos de la fórmula general I pueden separarse además, tal como se ha mencionado ya en la introducción, en sus enantiómeros y/o sus diastereoisómeros. Por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y trans y los compuestos con un átomo de carbono ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas pueden separarse por cromatografía en sus isómeros cis y trans; los compuestos resultantes de la fórmula general I que se obtienen en forma de racematos pueden separarse en sus antípodas ópticas por métodos de por sí conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden separarse, en base a sus diferencias físico-químicas, mediante métodos de por sí conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, para obtener sus diastereoisómeros, que, en caso de estar presentes en forma racémica, pueden separarse seguidamente en sus enantiómeros del modo mencionado anteriormente.
La separación de los enantiómeros se efectúa con preferencia por separación en columna a través de fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o derivados con el compuesto racémico, por ejemplo ésteres o amidas, en especial con ácidos y sus derivados activados o con alcoholes, y posterior separación de la mezcla de sales o del derivado diastereoisómero obtenido de este modo, p.ej. en base a las diferencias de solubilidad, habida cuenta de que a partir de las sales o derivados diastereoisómeros puros pueden liberarse las antípodas libres por acción de un reactivo idóneo. Los ácidos ópticamente activos más habituales son p.ej. las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, el ácido di-O-p-toluoil-tartárico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido glutámico, el ácido aspártico o el ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo se toma en consideración por ejemplo el (+)- o (-)-mentol y como resto acilo ópticamente activo en amidas se toma en consideración por ejemplo el (+)- o el (-)-mentiloxicarbonilo.
Por lo demás, los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden convertirse en sus sales, sobre todo en sus sales fisiológicamente compatibles para la aplicación farmacéutica, formadas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos se toman en consideración para ello por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico, el ácido fosfórico, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido tartárico o el ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I obtenidos de este modo, en el supuesto de que contengan un grupo carboxi, pueden convertirse a continuación, si se desea, en sus sales por reacción con bases inorgánicas u orgánicas, en especial sus sales fisiológicamente compatibles para la aplicación farmacéutica. En este caso se toman en consideración como bases por ejemplo el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, la arginina, la ciclohexilamina, la etanolamina, la dietanolamina y la trietanolamina.
Los compuestos de la fórmula general II y III, empleados como compuestos de partida, son conocidos por la bibliografía técnica o pueden obtenerse por procedimientos descritos en la bibliografía técnica (véanse los ejemplos de I a VII).
Tal como se ha mencionado ya en la introducción, los compuestos de la fórmula general I de la invención y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas valiosas, en especial un efecto inhibidor de la enzima DPP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se verifican del modo siguiente:
La capacidad de las sustancias y de sus sales correspondientes de inhibir la actividad de la DPP-IV puede ponerse de manifiesto mediante un ensayo en el que se emplea un extracto de una línea celular de carcinoma de colon humano Caco-2 como fuente de DPP-IV. La diferenciación de las células, para inducir la expresión de la DPP-IV, se realiza con arreglo a la descripción de Reiher y col., en un artículo con el título "Aumento de la expresión de la línea celular intestinal Caco-2" publicado en Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 90, páginas 5757-5761, 1993. El extracto celular se obtiene a partir de células solubilizadas en un tampón (Tris-HCl 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u. de aprotinina, un 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0) por centrifugación a 35.000 rpm a 4ºC durante 30 minutos (eliminación de escombros celulares).
El ensayo de la DPP-IV se realiza del modo siguiente:
Se depositan en placas negras de microvaloración 50 \mul de la solución de sustrato (AFC; la AFC es la amido-4-trifluormetilcumarina), concentración final: 100 \muM. Se añaden con pipeta 20 \mul del tampón de ensayo (concentración final: Tris-HCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 50 mM, 1% de DMSO). Se inicia la reacción por adición de 30 \mul de proteína Caco-2 solubilizada (concentración final: 0,14 \mug de proteína por hoyo). Las sustancias a ensayar se añaden por ejemplo diluidas en 20 \mul, por ello se reduce en consonancia el volumen del tampón de ensayo. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, la duración de la incubación es de 60 minutos. Seguidamente se mide la fluorescencia en un contador del tipo Victor 1420 Multilabel Counter, la longitud de onda de excitación es de 405 nm y la longitud de onda de emisión es de 535 nm. Los valores en blanco (correspondiente a un 0% de actividad) se obtienen en mezclas reaccionantes sin proteína Caco-2 (su volumen se sustituye por tampón de ensayo), los valores de control (correspondientes a una actividad del 100%) se obtienen en mezclas reaccionantes sin sustancia de ensayo. La intensidad del efecto de las correspondientes sustancias de ensayo, expresada en forma de valor IC_{50}, se calcula a partir de las curvas de dosis frente a efecto, formadas en cada caso a partir de 11 puntos de medición. De este modo se obtienen los resultados siguientes:
Compuesto (ejemplo nº) Inhibición de DPP-IV, IC_{50} [nM]
1 5
1(1) 11
1(2) 3
1(3) 4
1(4) 3
1(5) 3
1(6) 5
1(7) 8
Los compuestos obtenidos según la invención se toleran bien, porque por ejemplo después de una administración oral de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 1(5) a ratas no se observa ninguna alteración del comportamiento de los animales.
En lo que respecta a la capacidad de inhibir la actividad de la DPP-IV, los compuestos de la fórmula general I de la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables son idóneos para influir en aquellos estados patológicos o enfermedades, que pueden influirse mediante la inhibición de la actividad de la DPP-IV. Por lo tanto es de esperar que los compuestos de la invención sean idóneos para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados patológicos como la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, las complicaciones diabéticas (p.ej. retinopatía, nefropatía o neuropatías), la acidosis metabólica o la cetosis, la hipoglucemia reactiva, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, las dislipidemias de los orígenes más diversos, la artritis, la aterosclerosis y las enfermedades afines, la adiposidad, el trasplante de injertos ajenos y la osteoporosis provocada por la calcitonina. Estas sustancias son idóneas además para impedir la degeneración de las células B, p.ej. la apóptosis o necrosis de células B del páncreas. Estas sustancias son también idóneas para mejorar o restablecer la funcionalidad de las células pancreáticas, así como para aumentar el número y el tamaño de las células B del páncreas. Además, debido al rol de los péptidos similares al glucagón, como son p.ej. el GLP-1 y el GLP-2, y su relación con la inhibición de la DPP-IV, se espera que los compuestos de la presente invención sean idóneos para obtener entre otros un efecto sedante y ansiolítico, también que influyan positivamente en estados catabólicos después de operaciones o de respuestas hormonales al estrés y que puedan reducir la mortalidad y la morbilidad después de un infarto de miocardio. Son también idóneos para el tratamiento de todos aquellos estados patológicos, que guardan relación con los efectos mencionados anteriormente y que se transmiten por el GLP-1 o GLP-2. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también como diuréticos o antihipertensivos y para la prevención o el tratamiento de fallo renal agudo. Los compuestos de la invención pueden utilizarse además para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. También son idóneos para la prevención y la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, p.ej. el síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa así como la pancreatitis. Se espera además que puedan utilizarse en todo tipo de lesiones y trastornos del tracto gastrointestinal, así como p.ej. en colitis y enteritis. Se espera además que los inhibidores de la DPP-IV y, por lo tanto, también los compuestos de la invención se puedan utilizar para el tratamiento de la infertilidad o para mejorar la fertilidad en los humanos y en los organismos de animales mamíferos, en especial cuando la infertilidad guarda relación con la resistencia a la insulina o con el síndrome de los ovarios poliquísticos. Por otro lado, estas sustancias son idóneas para influir en la movilidad de los espermatozoides y por ello pueden utilizarse como anticonceptivos masculinos. Por otro lado, estas sustancias son idóneas para influir en estados carenciales de hormona del crecimiento, relacionados con un déficit de crecimiento y pueden utilizarse convenientemente en todas las indicaciones, en las que pueda emplearse la hormona del crecimiento. Los compuestos de la invención, gracias a su efecto inhibidor de la DPP-IV, son también idóneos para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, p.ej. la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la tiroiditis y la enfermedad de Basedow, etc. Pueden utilizarse además en muchas enfermedades víricas, incluso p.ej. en infecciones del VIH, para estimular la formación de sangre, en la hiperplasia benigna de próstata, en las gingivitis, así como para el tratamiento de deficiencias neurológicas y de enfermedades neurodegenerativas, p.ej. la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos pueden emplearse también para la terapia de tumores, en especial para alterar la invasión tumoral así como la metastatización, los ejemplos de ello son la utilización en los linfomas de células T, la leucemia linfoblástica aguda, el carcinoma de tiroides de base celular, el carcinoma de células basales o el carcinoma de mama. Otras indicaciones son la apoplejía, las isquemia de los orígenes más diversos, la enfermedad de Parkinson y las migrañas. También son ámbitos de indicación las hiperqueratosis folicular y epidérmica, la proliferación de queratinocitos, la psoriasis, las encefalomielitis, las glomerulonefritis, la lipodistrofias así como las enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas de las génesis más diversas.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con otros principios activos. Pertenecen a los agentes terapéuticos idóneos para combinaciones de este tipo p.ej. los antidiabéticos, tales como la metformina, la sulfonilurea (p.ej. Glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), la nateglinida, repaglinida, tiazolidinadiona (p.ej. rosiglitazone, pioglitazone), los gamma-agonistas de PPAR (p.ej. el GI-262570) y los antagonistas, los gamma/alfa-moduladores de PPAR (p.ej. el KRP 297), los inhibidores de alfa-glucosidasa (p.ej. acarbosa, voglibosa), otros inhibidores de la DDP-IV, antagonistas alfa2, insulina y análogos de insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (p.ej. exendina-4) o amilina. También los inhibidores de SGLT2, como el T-1095, los inhibidores de la proteína-tirosina-fosfatasa 1, las sustancias que influyen en la producción de glucosa desregularizada del hígado, p.ej. los inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa o de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la glucógeno-fosforilasa, los antagonistas de receptores de glucagón y los inhibidores de la piruvato-deshidroquinasa, los reductores del nivel de lípidos, por ejemplo el inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (p.ej. simvastatina, atorvastatina), los fibratos (p.ej. bezafibrato, fenofibrato), el ácido nicotínico y sus derivados, los alfa-agonistas de PPAR, los delta agonistas de PPAR, los inhibidores del ACAT (p.ej. avasimiba) o los inhibidores de la resorción del colesterol, por ejemplo la ezetimiba, las sustancias formadoras de ácidos biliares, por ejemplo la colesteramina, los inhibidores del transporte de ácidos biliares en el íleo, los compuestos que aumentan el nivel del HDL, por ejemplo los inhibidores del CETP o los reguladores del ABC1 o los principios activos para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo la sibutramina o la tetrahidrolipstatina, la dexfenfluramina, la axoquina, los antagonistas del receptor de canabinoides 1, los antagonistas del receptor MCH-1, los agonistas del receptor MC4, los agonistas de NPY5 o de NPY2 o los agonistas \beta_{3}, por ejemplo el SB-418790 o el AD-9677 así como los agonistas del receptor 5HT2c.
Es también idónea una combinación con medicamentos para influir en la presión sanguínea elevada, p.ej. antagonistas de AII o inhibidores de ACE, los diuréticos, los bloqueadores \beta, los antagonistas del Ca y otros o combinaciones de los mismos.
La dosificación requerida para lograr el efecto correspondiente se sitúa de modo conveniente en caso de administración intravenosa de 1 a 100 mg, con preferencia de 1 a 30 mg, en caso de administración oral de 1 a 1000 mg, con preferencia de 1 a 100 mg, en cada caso en 1-4 tomas diarias. Para ello, los compuestos de la fórmula I obtenidos según la invención, eventualmente en combinación con otros principios activos, junto con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes habituales, p.ej. almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/ etanol, agua/sorbida, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, como son la grasa hidrogenada o sus mezclas idóneas, pueden incorporarse a las formas de administración galénica, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle.
Obtención de los compuestos de partida.
Ejemplo I 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Se calienta una mezcla de 1,2 ml de ácido fórmico y 2 ml de anhídrido acético a 60ºC durante 10 minutos. Después se añade 1 ml de esta mezcla sobre 226 mg de 1-[2-(2-aminofenil)-2-oxo-etil]-3-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina y se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 15 minutos. Para la purificación se trata la mezcla reaccionante con cloruro de metileno y se ajusta lentamente a pH básico por adición de una solución saturada de carbonato potásico. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. El producto en bruto se utiliza para la reacción posterior sin más purificación.
Rendimiento: 186 mg (78% del rendimiento teórico).
Valor R_{f} = 0,40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 594 [M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo I se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
\newpage
Valor R_{f} = 0,23 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 578 [M+H]^{+}.
Ejemplo II 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]- xantina
Se obtiene por tratamiento de la 1-[2-(2-nitrofenil)-2-oxo-etil]-3-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con hierro en polvo en una mezcla de etanol, agua y acético glacial (150/50/14) a 90ºC.
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 566 [M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo II se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 430, 432 [M+H]^{+}.
(2) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 552 [M+H]^{+}.
(3) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,62 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 432, 434 [M+H]^{+}.
Ejemplo III 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1- il]-xantina
A 4,40 g de la 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina y 1,30 g de carbonato sódico en 50 ml de sulfóxido de dimetilo se les añaden a 65ºC 2,20 g de 3-tert-butoxiloxicarbonilamino-piperidina. Se agita la mezcla reaccionante a 65ºC durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente se vierte sobre una mezcla de 600 ml de agua y 100 g de hielo. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava seguidamente con agua. Se disuelve la torta del filtro en éter de dietilo, se seca la solución y se concentra. El residuo marrón, de consistencia de resina, que queda en el matraz se cristaliza en éter de diisopropilo.
Rendimiento: 3,30 g (54% del rendimiento teórico).
Valor R_{f} = 0,52 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 596 [M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo III se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 550 [M+H]^{+}.
(2) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1/2).
(3) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 552 [M+H]^{+}.
(4) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Punto de fusión = 197-200ºC.
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 417 [M+H]^{+}.
(5) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,52 (gel de sílice, acetato de etilo).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 417 [M+H]^{+}.
(6) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,20 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 552 [M+H]^{+}.
Ejemplo IV 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Se agita a 60ºC durante unas 26 h una mezcla de 6,02 g de la 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina, 5,86 g de 2-bromo-1-(2-nitro-fenil)-etanona y 5,00 g de carbonato potásico en 150 ml de N,N-dimetilformamida. Para la purificación se vierte la mezcla reaccionante enfriada sobre una mezcla de 500 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y 200 g de hielo. Se filtra con succión el precipitado formado y se seca.
Rendimiento: 6,32 g (65% del rendimiento teórico).
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 432, 434 [M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo IV se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,77 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 460, 462 [M+H]^{+}.
(2) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 462, 464 [M+H]^{+}.
(3) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
Valor R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 95/5).
(4) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
Valor R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 580 [M+H]^{+}.
Ejemplo V 3-metil-7-(3-metil-2-buten-2-il)-8-cloro-xantina
A 10,56 g de la 3-metil-8-cloro-xantina y 17 ml de la base de Hünig en 100 ml de N,N-dimetilformamida se les añaden 5,87 ml de 1-bromo-3-metil-2-buteno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante unos 10 minutos y después se le añaden 800 ml de agua. Se filtra con succión el precipitado de color claro que se forma, se lava con etanol y éter de dietilo y se seca.
Rendimiento: 10,56 g (81% del rendimiento teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 269, 271 [M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo V se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,72 (gel de sílice, acetato de etilo).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 297, 299 [M+H]^{+}.
(2) 3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 299, 301 [M+H]^{+}.
Ejemplo VI 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Se trata una mezcla de 242 mg de la 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina y 44 \mul de piridina en N,N-dimetilformamida con 39 \mul de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico y se agita a 80ºC durante 2 h. A continuación se añaden otros 20 \mul de piridina y 30 \mul de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico. Después de otras 10 h a 80ºC se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con cloruro de metileno y se trata con agua. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de una columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 7/3 y después 4/6 de ciclohexano/ acetato de etilo.
Rendimiento: 90 mg (33% del rendimiento teórico).
Valor R_{f} = 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
De modo similar al ejemplo VI se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/isopropanol = 8/1/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 620 [M+H]^{+}.
(2) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,53 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/isopropanol = 14/3/3).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 620 [M+H]^{+}.
(3) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 618 [M+H]^{+}.
(4) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 618 [M+H]^{+}.
(5) 1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,55 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/isopropanol = 14/3/3).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 657 [M+H]^{+}.
Ejemplo VII 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butil-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Se obtiene por reducción a 100ºC de la 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ditionito sódico en una mezcla de metilglicol y agua (3/2).
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
De modo similar al ejemplo VII se obtiene el compuesto siguiente:
(1) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butil-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,34 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 95/5).
Obtención de compuestos finales.
Ejemplo 1 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Se trata una mezcla de 180 mg de la 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 4 ml de cloruro de metileno con 1 ml de ácido trifluoracético y se agita a temperatura ambiente durante media hora. Para la purificación se ajusta la mezcla reaccionante a pH ligeramente básico por adición de una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y se purifican a través de una columna de gel de sílice.
Rendimiento: 130 mg (87% del rendimiento teórico).
Valor R_{f} = 0,38 (placa preparada para cromatografía de capa fina en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoracético = 100/100/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 494 [M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo 1 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f} = 0,35 (placa preparada para CCF en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético = 100/100/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 534 [M+H]^{+}.
(2) 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f} = 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol/amoníaco acuoso conc. = 90/10/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 478 [M+H]^{+}.
(3) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (placa preparada para CCF en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético = 50/50/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 520 [M+H]^{+}.
(4) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
\newpage
Valor R_{f} = 0,50 (placa preparada para CCF en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético = 50/50/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 520 [M+H]^{+}.
(5) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(-2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 518 [M+H]^{+}.
(6) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(-2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-
il)-xantina
Valor R_{f} = 0,14 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol/amoníaco acuoso conc. = 90/10/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 518 [M+H]^{+}.
(7) 1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 557 [M+H]^{+}.
De modo similar a los ejemplos anteriores y otros procedimientos conocidos de la bibliografía técnica pueden obtenerse los compuestos siguientes:
(1) 1-(2-{2-[(ciclobutilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(2) 1-(2-{2-[(ciclopentilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(3) 1-(2-{2-[(ciclohexilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(4) 1-(2-{2-[(cicloheptilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-
xantina
(5) 1-[2-(2-{[(biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbonil]amino}-fenil-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-a-
mino-piperidin-1-il)-xantina
(6) 1-[2-(2-{[(biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbonil]amino}-fenil-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(7) 1-[2-(2-{[(1-ciclobuten-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(8) 1-[2-(2-{[(1-ciclopenten-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-(3-a-
mino-piperidin-1-il)-xantina
(9) 1-[2-(2-{[(1-ciclohexen-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(10) 1-[2-(2-{[(2-oxo-ciclohexan-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(11) 1-[2-(2-{[(2,6-dioxo-ciclohexan-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-me-
til]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(12) 1-[2-(2-{[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(13) 1-[2-(2-{[(tetrahidrofuran-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(14) 1-[2-(2-{[(tetrahidrotiofen-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
\newpage
(15) 1-[2-(2-{[(tetrahidrotiofen-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(16) 1-[2-(2-{[(1-oxo-tetrahidrotiofen-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(17) 1-[2-(2-{[(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-
il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(18) 1-[2-(2-{[(pirrolidin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(19) 1-[2-(2-{[(pirrolidin-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(20) 1-[2-(2-{[(tetrahidropiran-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(21) 1-[2-(2-{[([1,3]dioxolan-4-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-1-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(22) 1-[2-(2-{[([1,4]dioxan-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-
piperidin-1-il)-xantina
(23) 1-[2-(2-{[(morfolin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperi-
din-1-il)-xantina
(24) 1-[2-(2-{[(piperazin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(25) 1-[2-(2-{[(5-oxo-pirrolidin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-
(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(26) 1-[2-(2-{[(6-oxo-piperidin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(27) 1-[2-(2-{[(2-oxo-oxazolidin-4-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-1-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(28) 1-[2-(2-{[(ciclopropilmetil)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(29) 1-[2-(2-{[(piridin-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-
xantina
(30) 1-(2-{2-[(ciclopropilsulfonil)amino]fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-
xantina
(31) 1-(2-{2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(32) 1-(2-{2-[(bencilsulfonil)amino]fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Ejemplo 2 Grageas con 75 mg de principio activo
1 núcleo de gragea contiene:
principio activo 75,0 mg
fosfato cálcico 93,0 mg
almidón de maíz 35,5 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 15,0 mg
estearato magnésico 1,5 mg
\overline{230.0 \ mg}
Fabricación
Se mezcla el principio activo con el fosfato cálcico, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada del estearato magnésico. En una máquina para fabricar tabletas se preparan las preformas de un diámetro de aprox. 13 mm, estas se pulverizan en una máquina apropiada que tiene un tamiz de una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante del estearato magnésico. Se prensa este granulado en una máquina de fabricar tabletas, en la que reciben la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
Cuño: 9 mm, abovedado
Los núcleos de tabletas fabricados de este modo se recubren con una película, que consta fundamentalmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas recubiertas acabadas se abrillantan con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg
Ejemplo 3 Tabletas con 100 mg de principio activo
Composición:
1 tableta contiene:
principio activo 100,0 mg
lactosa 80,0 mg
almidón de maíz 34,0 mg
polivinilpirrolidona 4,0 mg
estearato magnésico 2,0 mg
\overline{220.0 \ mg}
Procedimiento de fabricación
Se mezclan el principio activo, la lactosa y el almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (ancho de malla: 2,0 mm) y secarla en una estufa de rejilla a 50ºC se vuelve a tamizar (ancho de malla: 1,5 mm) y se le añade el lubricante. La mezcla lista para el prensado se transforma en tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
Diámetro: 10 mm, dos caras planas, con faceta en ambas caras y surco central en una de las caras.
Ejemplo 4 Tabletas de 150 mg de principio activo
Composición:
1 tableta contiene:
principio activo 150,0 mg
lactosa pulv. 89,0 mg
almidón de maíz 40,0 mg
ácido silícico coloidal 10,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
estearato magnésico 1,0 mg
\overline{300.0 \ mg}
Fabricación
El principio activo mezclado con la lactosa, el almidón de maíz y el ácido silícico se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se filtra a través de un tamiz de 1,5 mm de ancho de malla.
El granulado secado a 45ºC se pulverizado de nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. A partir de las mezclas se prensan las tabletas.
Peso de la tableta: 300 mg
Cuño: 10 mm, plano
Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de principio activo
1 cápsula contiene:
principio activo 150,0 mg
almidón de maíz secado aprox. 180,0 mg
lactosa pulv. aprox. 87,0 mg
estearato magnésico 3,0 mg
\overline{aprox. \ 420.0 \ mg}
Fabricación
Se mezcla el principio activo con los adyuvantes, se pasan por un tamiz de 0,75 mm de ancho de malla y se mezclan de modo homogéneo en un aparato adecuado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Contenido de la cápsula: aprox. 420 mg
Vaina de la cápsula: cápsula de gelatina dura tamaño 1.
Ejemplo 6 Supositorios con 150 mg de principio activo
1 supositorio contiene:
principio activo 150,0 mg
polietilenglicol 1500 550,0 mg
polietilenglicol 5000 460,0 mg
monoestearato de poli(óxido de etileno)sorbita 840,0 mg
\overline{2 . 000.0 \ mg}
Fabricación
Después de fundir la masa del supositorio se reparte el principio activo de modo homogéneo en ella y se vierte la masa fundida en molde preenfriados.
Ejemplo 7 Suspensión de 50 mg de principio activo
100 ml de suspensión contienen:
principio activo 1,00 g
carboximetilcelulosa, sal Na 0,10 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,05 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,01 g
azúcar en bruto 10,00 g
glicerina 5,00 g
solución de sorbita al 70% 20,00 g
aroma 0,30 g
agua dest. hasta 100 ml
Fabricación
Se calienta el agua dest. a 70ºC. Se disuelven en ella con agitación el p-hidroxibenzoato de metilo y de propilo así como la glicerina y la carboximetilcelulosa, sal sódica. Se enfría a temperatura ambiente y se añade el principio activo con agitación, dispersándolo de modo homogéneo. Después de añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y el aroma se somete la suspensión a vacío, con agitación, para eliminar el aire que pueda contener.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de principio activo.
Ejemplo 8 Viales con 10 mg de principio activo
Composición:
principio activo 10,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N cant. sufic.
agua bidest. hasta 2,0 ml
Fabricación
Se disuelve el principio activo en la cantidad requerida del HCl 0,01 N, se ajusta con cloruro sódico hasta isotonía, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de 2 ml.
Ejemplo 9 Viales de 50 mg de principio activo
Composición:
principio activo 50,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N cant. sufic.
agua bidest. hasta 10,0 ml
Fabricación
Se disuelve el principio activo en la cantidad requerida del HCl 0,01 N, se ajusta con cloruro sódico hasta isotonía, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de 10 ml.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula general
4
en la que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida por R^{10} y R^{11}, de los que
R^{10} es un grupo formilamino,
un grupo (cicloalquilo C_{3-7})-carbonilamino o un grupo (cicloalquil C_{3-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil C_{6-9})-carbonilamino o (bicicloalquil C_{6-9})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo metileno se ha sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CO- o -NH-NH-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CO-NH-, -NH-CO-O- u -O-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil C_{6-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CO-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-O-, -NH-CO-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo cicloheptil-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un grupo -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que uno o dos grupos metileno se han sustituido por grupos carbonilo,
un grupo (cicloalquenil C_{4-7})-carbonilamino o un grupo (cicloalquenil C_{4-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-sulfonilamino, (cicloalquil C_{3-7})-(alquil C_{1-3})-sulfonilamino, arilsulfonilamino o aril-(alquil C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo heteroarilcarbonilamino,
los grupos imino contenidos en los grupos recién mencionados pueden estar sustituidos con independencia entre sí por un grupo alquilo C_{1-3},
y R^{11} es un átomo de hidrógeno, de flúor, de cloro, de bromo o de yodo o
significa un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, difluormetilo, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi o ciano,
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo C_{2-4},
un grupo alquinilo C_{3-4},
un grupo cicloalquilo C_{3-6},
un grupo (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-3},
un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo,
un grupo arilo,
un grupo aril-alquilo C_{1-4},
un grupo aril-alquenilo C_{2-3},
un grupo arilcarbonil-alquilo C_{1-2},
un grupo heteroaril-alquilo C_{1-3},
un grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo o piridilcarbonilmetilo,
un grupo (alquil C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-2},
un grupo (cicloalquil C_{3-6})-carbonil-alquilo C_{1-2},
un grupo aril-D-alquilo C_{1-3}, en el que D es un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino, (alquilo C_{1-3})-imino, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo alquilo C_{1-4} sustituido por un grupo R_{a}, en el que
R_{a} es un grupo ciano, carboxi, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, pirrodilin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,
o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido por un grupo R_{b}, en el que
R_{b} es un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo o 4-etil-piperazin-1-ilo y está aislado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del anillo de la posición 3 de la estructura de xantina,
R^{3} es un grupo alquilo C_{3-8},
un grupo alquilo C_{1-3} sustituido por un grupo R_{c}, en el que
R_{c} es un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo cicloalquenilo C_{5-7} eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo arilo o
un grupo furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, dichos restos heterocíclicos recién mencionados pueden en cada caso estar sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un resto trifluormetilo, ciano o alquiloxi C_{1-3},
un grupo alquenilo C_{3-8},
un grupo alquenilo C_{3-6} sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo o por un grupo trifluormetilo,
un grupo alquinilo C_{3-8},
un grupo arilo o
un grupo aril-alquenilo C_{2-4},
y
R^{4} es un grupo azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, que en posición 3 puede estar sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di(alquil C_{1-3})-amino y además puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que en la posición 3 o en la posición 4 puede estar sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino y además puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo puede estar sustituida además por un grupo aminocarbonilo, (alquil C_{1-2})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-2})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-1-il)-carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida además en posición 4 o en posición 5 por un grupo hidroxi o metoxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno de la posición 2 o de la posición 6 está sustituido por un grupo carbonilo,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo sustituido en la posición 3 por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada del grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo están sustituidos por un eslabón alquileno lineal, este eslabón contiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan sobre el mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono que están separados por un átomo, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono que están separados por dos átomos,
un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1ilo, que está sustituido por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo piperazin-1-ilo o [1,4]diazepan-1-ilo que está eventualmente sustituido sobre la estructura carbonada por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo 3-imino-piperazin-1-ilo, 3-imino-[1,4]diazepan-1-ilo o 5-imino-[1,4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituidos sobre la estructura carbonada por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo [1,4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, que en posición 6 está sustituido por un grupo amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-2}, que en la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo cicloalquilamino C_{3-7} en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino; los dos átomos de nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados entre sí por lo menos por dos átomos de carbono,
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino; los dos átomos de nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados entre sí por lo menos por dos átomos de carbono,
un grupo cicloalquilamino C_{3-7}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, un grupo N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilamino C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2})-N-(alquil C_{1-2})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-alquilamino C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo N-(cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2})-N-(alquil C_{1-2})-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
un grupo R^{19}-(alquil C_{2-4})-amino, en el que R^{19} está separado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno de la parte (alquil C_{2-4})-amino, y
R^{19} es un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo R^{19}-(alquil C_{2-4})-amino, en el que el átomo de nitrógeno de la parte R^{19}-(alquil C_{2-4})-amino está sustituido por un grupo alquilo C_{1-3} y R^{19} está separado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno de la parte (alquil C_{2-4})-amino; R^{19} tiene el significado recién definido;
un grupo amino sustituido por el resto R^{20}, en el que
R^{20} es un grupo azetidin-3-ilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo; los restos mencionados para R^{20} pueden estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
un grupo amino sustituido por el resto R^{20} y un resto alquilo C^{20}, en el que tiene el significado ya definido y los restos mencionados para R^{20} pueden estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
un grupo R^{19}-alquilo C_{3-4}, en el que la parte alquilo C_{3-4} es de cadena lineal y puede estar además sustituida por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}; R^{19} tiene el significado definido anteriormente;
un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo o hexahidroazepin-4-ilo, que en la posición 1 está sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
o un grupo azetidin-2-il-alquilo C_{1-2}, azetidin-3-il-alquilo C_{1-2}, pirrolidin-2-il-alquilo C_{1-2}, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-2-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-4-ilo o piperidin-4-il-alquilo C_{1-2}; los grupos recién mencionados pueden estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
se entiende por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos anteriores a grupos fenilo o naftilo, que con independencia entre sí pueden estar mono- o disustituidos por R_{h}; los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y R_{h} significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo trifluormetilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo C_{1-3}, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, difluormetoxi o trifluormetoxi;
se entiende por grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos anteriores a los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o se entiende a los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino se han sustituido por átomos de nitrógeno,
o se entiende a los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los que de uno a tres grupos metino se han sustituidos por átomos de nitrógeno,
o se entiende a los grupos 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-cinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftalazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
y los grupos heteroarilo recién mencionados pueden estar mono- o disustituidos por R_{h}; los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R_{h} tiene el significado ya definido anteriormente;
y, en el supuesto de que no se indique otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada;
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y
R^{4} es un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo amino,
un grupo (2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo amino, o
un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino o un grupo N-(2-aminoetil)-etilamino,
en los que, a menos que se indique lo contrario, los anteriores grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 2, en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida por R^{10},
R^{10} es un grupo formilamino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-carbonilamino o (cicloalquil C_{3-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil C_{6-9})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo;
un grupo (1,3-dioxolanil)-carbonilo, (1,4-dioxanil)-carbonilamino, morfolin-2-il-carbonilamino, morfolin-3-ilcarbonilamino o piperazin-2-il-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha reemplazado por un grupo -NH-CO-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha reemplazado por un grupo -NH-CO-O-,
un grupo (cicloalquil C_{5-7})-carbonilamino, en el que un grupo metileno se ha reemplazado por un grupo carbonilo,
un grupo (cicloalquenil C_{5-7})-carbonilamino o (cicloalquenil C_{5-7})-(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil C_{3-7})-sulfonilamino, fenilsulfonilamino o fenil-(alquil C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo piridinilcarbonilamino;
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo C_{1-3},
R^{3} es un grupo alquenilo C_{4-6},
un grupo 2-butin-1-ilo o
un grupo 1-ciclopenten-1-il-metilo y
R^{4} es un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en posición 3 por un grupo amino,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que en la posición 3 o en la posición 4 está sustituido por un grupo amino,
un grupo (2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en posición 3 por un grupo amino, o
un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino o N-(2-aminoetil)-etilamino,
en los que, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados anteriormente, si no se indica otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 3 en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida por un grupo formilamino, piridinilcarbonilamino o ciclopropilcarbonilamino,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo 2-buten-1-ilo o 3-metil-2-buten-1-ilo o
un grupo 2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
5. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 4 en los que
R^{1} es un grupo [2-(ciclopropilcarbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo o [2-(piridil-carbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo 2-buten-1-ilo o 3-metil-2-buten-1-ilo o
un grupo 2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
6. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(1) 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(2) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(3) 1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(4) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(5) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(6) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-
il)-xantina,
(7) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina y
(8) 1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
7. Las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos por lo menos según una de las reivindicaciones de 1 a 6, obtenidas por reacción con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
8. Medicamentos que contienen un compuesto por lo menos según una de las reivindicaciones de 1 a 6 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 7 además eventualmente de uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
9. Uso de un compuesto por lo menos según una de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un medicamento que es idóneo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y de tipo II, la artritis, la adiposidad, el trasplantamiento de órganos ajenos y la osteoporosis provocada por la calcitonina.
10. Procedimiento para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque por un procedimiento no químico se combina un compuesto por lo menos según una de las reivindicaciones de 1 a 7 con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque
a) para la obtención de los compuestos de la fórmula general I, en la que R^{4} es uno de los restos mencionados en la reivindicación 1, unido a la estructura de la xantina a través de un átomo de nitrógeno
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
5
en la que
de R^{1} a R^{3} los significados definidos en la reivindicación 1 y Z^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo sustituyente hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi,
con una amina de la fórmula general R^{4'}-H, en la que R^{4'} significa uno de los restos mencionados en la reivindicación 1 para R^{4}, que está unido a la estructura de la xantina a través de un átomo de nitrógeno; o bien
b) se desprotege un compuesto de la fórmula general
6
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y
R^{4'} es uno de los grupos mencionados en la introducción para R^{4}, que contienen un grupo imino, amino o alquilamino, dichos grupos imino, amino o alquilamino pueden estar sustituidos por un grupo protector, y a continuación se alquila eventualmente el grupo imino, amino o (alquil C_{1-3})-amino, y/o
a continuación se eliminan eventualmente los grupos protectores empleados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I obtenidos de este modo se separan en sus enantiómeros y/o sus diastereoisómeros y/o
se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula I en sus sales, en especial para las aplicaciones farmacéuticas en sus sales fisiológicamente compatibles, formadas por reacción con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
ES03792342T 2002-08-22 2003-08-16 Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos. Expired - Lifetime ES2262008T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238470A DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2002-08-22 Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470 2002-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2262008T3 true ES2262008T3 (es) 2006-11-16

Family

ID=31197232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03792342T Expired - Lifetime ES2262008T3 (es) 2002-08-22 2003-08-16 Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1554278B1 (es)
JP (1) JP2006501227A (es)
AT (1) ATE323093T1 (es)
AU (1) AU2003264060A1 (es)
CA (1) CA2496325A1 (es)
DE (2) DE10238470A1 (es)
ES (1) ES2262008T3 (es)
WO (1) WO2004018467A2 (es)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP3744327A1 (en) 2013-03-15 2020-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP4608388A1 (en) 2022-10-25 2025-09-03 Starrock Pharma Inc. Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
EP1368349B1 (de) * 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE60225556D1 (de) * 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
AU2002331311A1 (en) * 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1338595B1 (en) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003264060A8 (en) 2004-03-11
WO2004018467A2 (de) 2004-03-04
CA2496325A1 (en) 2004-03-04
WO2004018467A3 (de) 2004-05-13
DE10238470A1 (de) 2004-03-04
AU2003264060A1 (en) 2004-03-11
EP1554278A2 (de) 2005-07-20
JP2006501227A (ja) 2006-01-12
DE50302975D1 (de) 2006-05-24
ATE323093T1 (de) 2006-04-15
EP1554278B1 (de) 2006-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2262008T3 (es) Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos.
US7495005B2 (en) Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
ES2308017T3 (es) Nuevos derivados de purina, su produccion, y su uso como medicamentos.
ES2326666T3 (es) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv.
ES2317193T3 (es) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su produccion, y su uso como medicamentos.
ES2299892T3 (es) Nuevas 8-(piperazin-1-il)- y 8-((1,4) diazepan-1-il)-xantinas, su obtencion y su empleo como medicamento.
ES2301996T3 (es) Derivados de imidazopirizinona e imidazopiridona, su obtencion y su utilizacion como farmacos.
US7495003B2 (en) 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-ynyl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7560450B2 (en) Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ES2324294T3 (es) Nuevas imidazo-piridinonas e imidazo-piridazinonas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos.
US7566707B2 (en) Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4832758B2 (ja) キサンチン誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用
US20070142383A1 (en) Imidazopyridazinediones, Their Preparation And Their Use As Pharmaceutical Compositions
EP2057160A1 (en) Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2576294A1 (en) Novel 3-methyl-7-butinyl-xanthines, production thereof, and use thereof as medicaments
ES2348553T3 (es) Compuestos bicíclicos de imidazol, su preparación y uso como medicamentos.