ES2326666T3 - 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que significan R un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 3,4-difluoro-bencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo ó 4-clorobencilo, un grupo 2-trifluorometil-bencilo, 3-trifluorometil-bencilo ó 4-trifluorometil-bencilo, un grupo 3-trifluormetoxi-bencilo ó 4-trifluorometoxi-bencilo, un grupo 2-cianobencilo, 3-cianobencilo ó 4-cianobencilo, un grupo 2,6-dicianobencilo, 3,4-dicianobencilo, 3,5-dicianobencilo, 2-trifluorometil-4-ciano-bencilo, 3-nitro-4- ciano-bencilo, 2-ciano-3-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-metoxi-bencilo, 2-ciano-5-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, 2-ciano-5-fluoro-bencilo, 2-ciano-6-fluoro-bencilo, 3-ciano-4-fluoro-bencilo, 4-ciano-3-fluoro-bencilo, 2-fluoro- 4-ciano-bencilo, 2-ciano-3-clorobencilo, 2-cloro-4-ciano-bencilo ó 2-ciano-4-bromobencilo, un grupo 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 2-fluoro-3-metoxi-bencilo, 2-fluoro-4-metoxibencilo, 2-fluoro-5-metoxi-bencilo, 3-fluoro-4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, 3,5-dimetoxibencilo ó 3,4-dimetoxi- 6-fluoro-bencilo, un grupo (benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo, un grupo [(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo, un grupo 2-(3-ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etilo, 2-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etilo ó 2-(3-ciclobutiloxi-fenil)- 2-oxo-etilo, un grupo 2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etilo ó 2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etilo, un grupo (3-ciano-naftalin-1-il)metilo, (1,4-diciano-naftalin-2-il)metilo ó (2,4-dimetoxi-naftalin-1-il)metilo, un grupo (furan-2-il)metilo, (furan-3-il)metilo, (5-bromo-furan-2-il)metilo, (5-metil-furan-2-il)metilo, (5-cianofuran- 2-il)metilo ó (5-metoxicarbonil-furan-2-il)metilo, un grupo (piridin-2-il)metilo, (6-fluoro-piridin-2-il)metilo ó (5-metoxi-piridin-2-il)metilo, un grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (5-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-2- il)metilo, (4-ciano-piridin-3-il)metilo, (3-ciano-piridin-4-il)metilo, (2-ciano-piridin-3-il)metilo, (2-ciano-piridin-4-il) metilo, (5-ciano-piridin-3-il)metilo, (6-ciano-piridin-3-il)metilo ó (5-ciano-6-metoxi-piridin-2-il)metilo, un grupo (6-fenil-piridin-2-il)metilo o un grupo ([2,2'']bipiridinil-6-il)metilo, un grupo (pirimidin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo ó (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo, un grupo (2-fenil-pirimidin-4-il)metilo o un grupo (4-fenil-pirimidin-2-il)metilo, un grupo [(1-metil-1H-benzotriazol-5-il]metilo], un grupo (6-fluoro-quinolin-2-il)metilo, (7-fluoro-quinolin-2-il)metilo, (2-metil-quinolin-4-il)metilo, (3-ciano-quinolin- 2-il)metilo, (3-ciano-4-metil-quinolin-2-il)metilo, (4-ciano-quinolin-2-il)metilo, (5-ciano-quinolin-2-il)metilo, (6-ciano-quinolin-2-il)metilo, (8-amino-quinolin-2-il)metilo, (4-metoxi-quinolin-2-il)metilo, (6-metoxi-quinolin-2-il) metilo, (6,7-dimetoxi-quinolin-2-il)metilo u (8-ciano-quinolin-7-il)metilo, un grupo (1-ciano-isoquinolin-3-il)metilo, (4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo, (4-ciano-isoquinolin-3-il)metilo ó [(4- (piridin-2-il)-isoquinolin-1-il]metilo, un grupo (quinazolin-6-il)metilo, (quinazolin-7-il)metilo, (2-metil-quinazolin-4-il)metilo, (4,5-dimetil-quinazolin- 2-il)metilo, (4-etil-quinazolin-2-il)metilo, (4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metilo, (2-fenil-quinazolin-4-il)metilo, (4- ciano-quinazolin-2-il)metilo, (4-fenilamino-quinazolin-2-il)metilo ó (4-bencilamino-quinazolin-2-il)metilo, un grupo (quinoxalin-5-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo ó (2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo, o un grupo ([1,5]naftiridin-3-il)metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Description
8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas,
su preparación y su uso como inhibidores de
DPP-IV.
Objeto de la presente invención son nuevas
xantinas sustituidas de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales
fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos,
que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial un
efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima
dipeptidil-peptidasa-IV
(DPP-IV), su preparación, su uso para la prevención
o el tratamiento de enfermedades o estados que están relacionados
con una actividad incrementada de DPP-IV o que
pueden ser impedidos o reducidos mediante la reducción de la
actividad de DPP-IV, en particular de diabetes
mellitus de tipo I o tipo II, los medicamentos que contienen un
compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente
compatible del mismo, así como un procedimiento para su
preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados de xantina con un efecto inhibidor
sobre DDP-IV ya son conocidos por los documentos WO
02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO
04/048379, JP 2003300977 y EP 1 338 595.
En la fórmula I anterior significa
R un grupo bencilo,
2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo,
4-fluorobencilo,
2,6-difluoro-bencilo,
3,4-difluoro-bencilo,
2-clorobencilo, 3-clorobencilo ó
4-clorobencilo,
un grupo
2-trifluorometil-bencilo,
3-trifluorometil-bencilo ó
4-trifluorometil-bencilo,
un grupo
3-trifluormetoxi-bencilo ó
4-trifluorometoxi-bencilo,
un grupo 2-cianobencilo,
3-cianobencilo ó 4-cianobencilo,
un grupo 2,6-dicianobencilo,
3,4-dicianobencilo,
3,5-dicianobencilo,
2-trifluorometil-4-ciano-bencilo,
3-nitro-4-ciano-bencilo,
2-ciano-3-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-metoxi-bencilo,
2-ciano-3-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-fluoro-bencilo,
2-ciano-5-fluoro-bencilo,
2-ciano-6-fluoro-bencilo,
3-ciano-4-fluoro-bencilo,
4-ciano-3-fluoro-bencilo,
2-fluoro-4-ciano-bencilo,
2-ciano-3-clorobencilo,
2-cloro-4-ciano-bencilo
ó
2-ciano-4-bromobencilo,
un grupo
2-metoxi-bencilo,
3-metoxi-bencilo,
4-metoxi-bencilo,
2-fluoro-3-metoxi-bencilo,
2-fluoro-4-metoxi-bencilo,
2-fluoro-5-metoxi-bencilo,
3-fluoro-4-metoxi-bencilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
3,5-dimetoxibencilo ó
3,4-dimetoxi-6-fluoro-bencilo,
un grupo
(benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo,
un grupo
[(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo,
un grupo
2-(3-ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etilo,
2-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etilo
ó
2-(3-ciclobutiloxi-fenil)-2-oxo-etilo,
un grupo
2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etilo
ó
2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etilo,
un grupo
(3-ciano-naftalin-1-il)metilo,
(1,4-diciano-naftalin-2-il)metilo
ó
(2,4-dimetoxi-naftalin-1-il)metilo,
un grupo
(furan-2-il)metilo,
(furan-3-il)metilo,
(5-bromo-furan-2-il)metilo,
(5-metil-furan-2-il)metilo,
(5-ciano-furan-2-il)metilo
ó
(5-metoxicarbonil-furan-2-il)metilo,
un grupo
(piridin-2-il)metilo,
(6-fluoro-piridin-2-il)metilo
ó
(5-metoxi-piridin-2-il)metilo,
un grupo
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
(6-cianopiridin-2-il)metilo,
(5-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-3-il)metilo,
(3-ciano-piridin-4-il)metilo,
(2-ciano-piridin-3-il)metilo,
(2-ciano-piridin-4-il)metilo,
(5-ciano-piridin-3-il)metilo,
(6-ciano-piridin-3-il)metilo
ó
(5-ciano-6-metoxi-piridin-2-il)metilo,
un grupo
(6-fenil-piridin-2-il)metilo
o un grupo
([2,2']bipiridinil-6-il)metilo,
un grupo
(pirimidin-2-il)metilo,
(4-metil-pirimidin-2-il)metilo
ó
(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo,
un grupo
(2-fenil-pirimidin-4-il)metilo
o un grupo
(4-fenil-pirimidin-2-il)metilo,
un grupo
[(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metilo,
un grupo
(6-fluoro-quinolin-2-il)metilo,
(7-fluoro-quinolin-2-il)metilo,
(2-metil-quinolin-4-il)metilo,
(3-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(3-ciano-4-metil-quinolin-2-il)metilo,
(4-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(5-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(8-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(6-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(8-amino-quinolin-2-il)metilo,
(4-metoxi-quinolin-2-il)metilo,
(6-metoxi-quinolin-2-il)metilo,
(6,7-dimetoxi-quinolin-2-il)metilo
o
(8-ciano-quinolin-7-il)metilo,
un grupo
(1-ciano-isoquinolin-3-il)metilo,
(4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo,
(4-ciano-isoquinolin-3-il)metilo
ó
[(4-(piridin-2-il)-isoquinolin-1-il]metilo,
un grupo
(quinazolin-6-il)metilo,
(quinazolin-7-il)metilo,
(2-metil-quinazolin-4-il)metilo,
(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metilo,
(4-etil-quinazolin-2-il)metilo,
(4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metilo,
(2-fenil-quinazolin-4-il)metilo,
(4-ciano-quinazolin-2-il)metilo,
(4-fenilamino-quinazolin-2-il)metilo
ó
(4-bencilamino-quinazolin-2-il)metilo,
un grupo
(quinoxalin-5-il)metilo,
(quinoxalin-6-il)metilo ó
(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo,
un grupo
([1,5]naftiridin-3-il)metilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula
general
en la que R está definido como se
menciona antes, así como sus tautómeros y
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, se prefieren compuestos de la fórmula
general
en la que R está definido como se
menciona antes, así como sus tautómeros y
sales.
\newpage
Conforme a la invención, los compuestos de la
fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos,
por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R está definido como se menciona al comienzo
y
Z^{1} representa un grupo lábil tal como un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo
o sulfoniloxi, tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo
metanosulfonilo o metanosulfoniloxi, con
3-aminopiperidina, sus enantiómeros o sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano,
eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica
terciaria, p. ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio o
hidróxido de potasio, de una base orgánica terciaria, p. ej.
trietilamina, o en presencia de
N-etil-diisopropilamina (base de
Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo
también como disolventes, y eventualmente en presencia de un
acelerador de la reacción, tal como un halogenuro de metal alcalino
o un catalizador a base de paladio, a temperaturas entre -20 y
180ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120ºC. Sin
embargo, la reacción se puede llevar a cabo también sin disolvente o
en un exceso de la 3-aminopiperidina.
b) Desprotección de un compuesto de la fórmula
general
en la que R está definido como al
comienzo.
\vskip1.000000\baselineskip
La separación del radical
terc.-butiloxicarbonilo se efectúa, preferiblemente, por tratamiento
con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o
por tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano,
eventualmente con empleo de un disolvente tal como cloruro de
metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol o
dietiléter, a temperaturas entre 0 y 80ºC.
En el caso de las reacciones precedentemente
descritas, grupos reactivos eventualmente presentes, tales como
grupos amino, alquilamino o imino, se pueden proteger durante la
reacción mediante grupos protectores habituales, los cuales se
separan de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, como radicales protectores para un
grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración el grupo
formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó
2,4-dimetoxibencilo y para el grupo amino,
adicionalmente el grupo ftalilo.
La eventual subsiguiente separación de un
radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis
en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio, o de modo aprótico, p. ej. en
presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC,
preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.
La separación de un radical bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por
ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un
catalizador, tal como paladio/carbono en un disolvente adecuado,
tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido
acético glacial, eventualmente con adición de un ácido, tal como
ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero
preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60ºC, y a una
presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 3 a 5
bar. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo
se efectúa, sin embargo, preferiblemente en ácido trifluoroacético
en presencia de anisol.
La separación de un radical
terc.-butiloxicarbonilo se efectúa, preferiblemente, mediante
tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano,
eventualmente con uso de un disolvente, tal como cloruro de
metileno, dioxano, metanol o dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se
efectúa, preferiblemente, mediante tratamiento con un ácido, tal
como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente,
tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC o mediante
tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un
disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y
50ºC.
La separación de un radical ftalilo se efectúa,
preferiblemente, en presencia de hidrazina o de una amina primaria
tal como metilamina, etilamina, etanolamina, o
n-butilamina en un disolvente tal como metanol,
etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20
y 50ºC.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar
en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas
cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans
obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y
trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se
manifiestan en forma de racematos, se pueden separar, según métodos
en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in
Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus
antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos
2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus
diferencias físico-químicas, según métodos en sí
conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada,
en sus diastereoisómeros, que, en caso de que resulten en forma
racémica, se pueden separar a continuación, como se ha mencionado
antes, en los enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa
preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción
con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto
racémico sales o derivados tales como, p. ej. ésteres o amidas, en
especial ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y
separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado
obtenido de esta forma, p. ej. en virtud de diferentes
solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
diatereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres
mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente
activos, particularmente habituales, son, p. ej. las formas D y L de
ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-O-p-toluoil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido
glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol
ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo
en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)-o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en
consideración en este caso, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Los compuestos de las fórmulas generales II y
III, utilizados como sustancias de partida, son conocidos por la
bibliografía o se pueden obtener según procedimientos en sí
conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos I a XXVI).
Como ya se mencionó al comienzo, los compuestos
de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales
fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades
farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima
DPP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos se examinaron como sigue:
La capacidad de las sustancias y de sus
correspondientes sales de inhibir la actividad de
DPP-IV puede demostrarse en una disposición de
ensayo en la que se utiliza un extracto de la línea de células de
carcinoma de colon humana Caco-2 como fuente de DPP
IV. La diferenciación de las células con el fin de inducir la
expresión de DPP-IV se llevó a cabo según la
descripción de Reiher et al. en un Artículo con el título
"Increased expression of intestinal cell line
Caco-2", aparecida en Proc. Natl. Acad. Sci. Vol.
90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto de
células se obtuvo de células solubilizadas en un tampón (Tris HCl 10
mM, NaCl 0,15 mM, 0.04 t.i.u. de aprotinina,
Nonidet-P40 al 0,5%, pH 8,0) por centrifugación a
35.000 g durante 30 minutos a 4ºC (para la eliminación de desechos
de células).
El análisis de DPP-IV se llevó a
cabo como sigue:
50 \mul de solución de sustrato (AFC; AFC es
amido-4-trifluorometilcumarina),
concentración final 100 \muM, se dispusieron en placas de
microtitulación negras. Se añadieron mediante pipeteado 20 \mul de
tampón de análisis (concentraciones finales Tris HCl 50 mM pH 7,8,
NaCl 50 mM, DMSO al 1%). La reacción se inició mediante la adición
de 30 \mul de proteína Caco-2 solubilizada
(concentración final 0,14 \mug de proteína por pocillo). Las
sustancias de ensayo a examinar se agregaron prediluidas típicamente
en 20 \mul, reduciéndose luego correspondientemente el volumen
de tampón de análisis. La reacción se llevó a cabo a temperatura
ambiente y el tiempo de incubación ascendió a 60 minutos. Después,
la fluorescencia se midió en un contador Victor 1420 Multilabel,
encontrándose la longitud de onda de excitación en 405 nm y la
longitud de onda de emisión en 535 nm. Los valores vacíos
(correspondientes a 0% de actividad) se obtuvieron en tandas sin
proteína Caco-2 (volumen reemplazado por tampón de
análisis), los valores testigo (correspondientes a 100% de
actividad) se obtuvieron en tandas sin adición de sustancia. El
poder de acción de las respectivas sustancias de ensayo, expresado
como valores CI_{50}, se calcularon a partir de curvas de
dosis-efecto, que en cada caso consistían en 11
puntos de medición. En este caso se obtuvieron los siguientes
resultados:
Los compuestos preparados de acuerdo con la
invención son bien compatibles ya que, por ejemplo, después la
administración oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo
1(30) en ratas no se pudieron observar variaciones en el
comportamiento de los animales.
En relación con la capacidad de inhibir la
actividad de DPP-IV, los compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales
farmacéuticamente aceptables son adecuados para influir sobre todos
aquellos estados o enfermedades que pueden ser influidos por una
inhibición de la actividad de DPP-IV. Por lo tanto,
es de esperar que los compuestos de acuerdo con la invención sean
adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o
estados, tales como diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, prediabetes,
reducción de la tolerancia a la glucosa o alteraciones en el azúcar
en sangre en ayunas, complicaciones diabéticas (tales como, p. ej.
retinopatía, nefropatía o neuropatías), azidosis o cetosis
metabólica, hipoglicemia reactiva, resistencia a insulina, síndrome
metabólico, dislipidemias de la más diversa génesis, artritis,
aterosclerosis y enfermedades relacionadas, adiposidad, trasplante
de aloinjerto y osteoporosis provocada por calcitonina. Además de
ello, las sustancias son adecuadas para impedir la degeneración de
células B, tales como, p. ej. apoptosis o necrosis de células B
pancreáticas. Además, las sustancias son adecuadas para mejorar o
restablecer la funcionalidad de células pancreáticas y, además,
para aumentar el número y el tamaño de células B pancreáticas.
Adicionalmente, y justificado por el papel de los péptidos similares
a glucagon, tales como, p. ej., GLP-1 y
GLP-2 y su relación con la inhibición de
DPP-IV, es de esperar que los compuestos de acuerdo
con la invención sean adecuados para conseguir, entre otros, un
efecto sedante o desencadenante del miedo, además de ello de
influir favorablemente sobre estados catabólicos tras operaciones o
respuestas de estrés hormonales, o de poder reducir la mortalidad y
morbidez después de un infarto de miocardio. Además de ello, son
adecuados para el tratamiento de todos los estados que estén
relacionados con los efectos antes mencionados y que sean inducidos
por GLP-1 o GLP-2. Los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden emplear asimismo como
diuréticos o antihipertensores y son adecuados para la prevención y
el tratamiento del fallo renal agudo. Además, los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden emplear para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Asimismo, son
adecuados para la prevención y la terapia de enfermedades
intestinales inflamatorias crónicas, tales como, p. ej., síndrome
del intestino irritado (IBS), enfermedad de Crohn o colitis
ulcerosa, al igual que en el caso de pancreatitis. Además, es de
esperar que puedan emplearse en todo tipo de lesión o daño en el
tracto gastrointestinal, al igual que también en el caso de colitis
y enteritis. Además de ello, es de esperar que los inhibidores de
DPP-IV y, por consiguiente, también los compuestos
de acuerdo con la invención puedan utilizarse para el tratamiento
de la esterilidad o para mejorar la fecundidad en el hombre o en el
organismo de mamíferos, especialmente cuando la esterilidad esté
relacionada con una resistencia a insulina o con el síndrome del
ovario poliquístico. Por otro lado, estas sustancias son adecuadas
para influir sobre la motilidad de los espermatozoos y, con ello,
se pueden emplear como contraceptivos para uso en el hombre.
Además, las sustancias son adecuadas para influir sobre los estados
de carencia de la hormona del crecimiento que van acompañados de un
desarrollo reducido, así como pueden ser empleados convenientemente
en todas las indicaciones en las que pueda utilizarse hormona del
crecimiento. En virtud de su efecto inhibidor de
DPP-IV, los compuestos de acuerdo con la invención
son también adecuados para el tratamiento de diferentes
enfermedades autoinmunes, tales como, p. ej., artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, tireoditis y enfermedad de Basedow, etc.
Además de ello, pueden emplearse en el caso de enfermedades víricas,
al igual que también, p. ej., en el caso de infecciones por VIH,
para la estimulación de la formación de sangre, en el caso de
hiperplasia benigna de la próstata, en el caso de gingivitis, así
como para el tratamiento de defectos neuronales y enfermedades
neurodegenerativas, tales como, p. ej., enfermedad de Alzheimer. Los
compuestos descritos se han de emplear, asimismo, para la terapia
de tumores, en particular para modificar la invasión de tumores, así
como la metastatización, ejemplos en este caso son la aplicación en
linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinoma de
las glándulas tiroideas basada en células, carcinoma de las células
basales o carcinoma de mama. Otras indicaciones son apoplejía,
isquemias de la más diversa génesis, enfermedad de Parkinson y
migraña. Además de ello, otros campos de indicación son
hiperqueratosis folicular y epidermal, proliferación incrementada
de queratinocitos, psoriasis, encefalomielitis, glomerulonefritis,
lipodistrofias, así como enfermedades psicosomáticas, depresivas und
neuropsiquiátricas de la más diversa génesis.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden utilizarse en combinación con otras sustancias
activas. A los agentes terapéuticos, adecuados para una combinación
de este tipo, pertenecen, p. ej. agentes antidiabéticos, tales
como, por ejemplo, metformina, sulfonilureas (p. ej. glibenclamida,
tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida,
tiazolidindionas (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona), agonistas y
antagonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570),
moduladores de PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297),
moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta, activadores
de AMPK, inhibidores de ACC1 y ACC2, inhibidores de DGAT, agonistas
del receptor SMT3, inhibidores de 11\beta-HSD,
agonistas o miméticos de FGF19, inhibidores de
alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa, voglibosa), otros
inhibidores de DPPIV, antagonistas de alfa2, insulina y análogos de
insulina, análogos de GLP-1 y GLP-1
(p. ej. exendin-4) o amilina. Además, son posibles
combinaciones con inhibidores de SGLT2, tales como
T-1095 o KGT-1251 (869682),
inhibidores de la proteina-tirosinafosfatasa 1,
sustancias que influyen sobre una producción desregulada de glucosa
en el hígado, tales como, p. ej, inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glucógenofosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon e
inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, de la
glucógenosintasaquinasa o de la piruvatodeshidroquinasa, reductores
de lípidos, tales como, por ejemplo, inhibidores de
HMG-CoA-reductasa (p. ej.
simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ej. bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta,
inhibidores de ACAT (p. ej. avasimiba) o inhibidores de la
resorción de colesterol, tales como, por ejemplo, ezetimiba,
sustancias que fijan ácidos biliares, tales como, por ejemplo,
colestiramina, sustancias inhibidoras del transporte ileal de
ácidos biliares, compuestos incrementadores de HDL, tales como, por
ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o antagonistas
de LXRalfa, agonistas de LXRbeta o reguladores de LXRalfa/beta o
sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como,
por ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina,
axoquinas, antagonistas del receptor cannbinoid1, antagonistas del
receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4,
antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas \beta_{3}, tales como
SB-418790 o AD-9677, así como
agonistas del receptor 5HT2c.
Además, es adecuada una combinación con
medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, tales
como, p. ej., antagonistas AII o inhibidores de ACE, diuréticos,
bloqueadores \beta, antagonistas de Ca y otros, o combinaciones de
ellos.
La dosificación necesaria para conseguir un
efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de
administración intravenosa, a 1 hasta 100 mg, preferiblemente 1 a 30
mg, y en el caso de administración oral, a 1 hasta 1000 mg,
preferiblemente 1 a 100 mg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para
ello, los compuestos de la fórmula I, preparados de acuerdo con la
invención, eventualmente en combinación con otras sustancias
activas, junto con una o más sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa,
azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestarílico, carboximetilcelulosa o
sustancias con contenido en grasas, tales como grasa dura o sus
mezclas adecuadas, se pueden incorporar en preparados galénicos
habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos,
suspensiones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente la invención.
Una mezcla a base de 416 mg de
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
y 456 mg de carbonato de cesio en 4 ml de
N,N-dimetilformamida se agita a 80ºC durante 10
minutos, luego se añaden 324 mg de
2-clorometil-4-fenilamino-quinazolina
y la mezcla de reacción se agita durante dos horas a 80ºC. Luego se
añaden de nuevo 50 mg de carbonato de cesio y 50 mg de
clorometil-4-fenilamino-quinazolina
y la mezcla se agita durante otras 1,5 horas a 80ºC. A
continuación, el disolvente se separa por destilación y el residuo
se reparte entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava
con ácido cítrico diluido, agua y solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto
bruto se purifica por cromatografía sobre una coluimna de gel de
sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (8:2 a 10:0) como
agente eluyente.
- Rendimiento: 425 mg (65% de la teoría)
- Valor R_{f}: 0.33 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 650 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo I se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
1-[(4-bencilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 664 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-[(2-metil-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-[(3-ciano-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 582 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-[(2-fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\newpage
(6)
1-[(4-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1-[2-(3-ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1-[2-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 605 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
1-[2-(3-ciclobutiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 605 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1-[(2,4-metoxi-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 617 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
1-[(6-nitro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 603 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1-[(quinoxalin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\newpage
(15)
1-[(6-metoxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1-[(6-fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 96:4)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 584 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
1-{[(4-(piridin-2-il)-isoquinolin-1-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-
piperidin-1-il]-xantina
piperidin-1-il]-xantina
\vskip1.000000\baselineskip
(18)
1-[(7-fluoro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,24 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(19)
1-[(8-nitro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 603 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(20)
1-[(6-fluoro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(21)
1-[2-oxo-2-(2-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 613, 615 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(22)
1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 456 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(23)
1-[(4-metoxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\newpage
(24)
1-[(2-fenil-pirimidin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 96:4)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 585 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25)
1-[([1,5]naftiridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,28 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(26)
1-[(3-ciano-4-metil-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 597 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(27)
1-[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
1-[(5-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(29)
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(30)
1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice, acetato de etilo)
\vskip1.000000\baselineskip
(31)
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 580 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(32)
1-[(1,4-diciano-naftalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 607 [M+H]^{+}
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
(33)
1-[(6,7-dimetoxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 618 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(34)
1-[(quinazolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(35)
1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 7:3)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 584 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(36)
1-[(quinazolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(37)
1-(2-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 7:3)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(38)
1-(3-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(39)
1-(4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,61 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(40)
1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 508 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(41)
1-bencil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 507 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(42)
1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(43)
1-(2-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 541, 543 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(44)
1-(2,6-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(45)
1-(2-ciano-4-bromo-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 610, 612 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(46)
1-(3-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 525 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(47)
1-(3,5-dimetoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xan-
tina
tina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(48)
1-(2-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 525 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(49)
1-[(6-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(50)
1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(51)
1-(2-ciano-3-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 566, 568 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(52)
1-(4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 525 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(53)
1-(4-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 541, 543 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(54)
1-(2-ciano-4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(55)
1-(3-ciano-4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(56)
1-(2-cloro-4-ciano-bencil)-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 566, 568 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(57)
1-[(5-metoxicarbonil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 555 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(58)
1-(2-trifluorometil-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 600 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(59)
1-(3,5-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xanti-
na
na
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(60)
1-(3-nitro-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 577 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(61)
1-[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(62)
1-(2-ciano-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 562 [M+H]^{+}
\newpage
(63)
1-(2-ciano-5-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 562 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(64)
1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(65)
1-(3-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 575 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(66)
1-(3,4-dimetoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(67)
1-(3-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 541, 543 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(68)
1-(4-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 575 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(69)
1-[([2,2']bipiridinil-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,53 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 98:2)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 585 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(70)
1-(3,4-dimetoxi-6-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 585 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(71)
1-[(6-fluoro-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(72)
1-[(5-ciano-6-metoxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 563 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(73)
1-(2,6-difluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,62 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 543 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(74)
1-(3-trifluorometoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(75)
1-(4-trifluorometoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,62 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(76)
1-[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(77)
1-[(5-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(78)
1-[(pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 509 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(79)
1-[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 523 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(80)
1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(81)
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 439, 441 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(82)
1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 555 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(83)
1-(3,4-difluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 543 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(84)
1-(2-fluoro-5-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 555 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(85)
1-(2-fluoro-3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 555 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(86)
1-[(4-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(87)
1-(2-fluoro-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 555 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(88)
1-[(furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 497 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(89)
1-(3,4-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}
\newpage
(90)
1-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(91)
1-(2-ciano-5-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(92)
1-[(5-formil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 525 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(93)
1-(2-ciano-6-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
\vskip1.000000\baselineskip
(94)
1-(4-ciano-3-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(95)
1-(2-ciano-3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromxantina
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 442, 444 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(96)
1-[(8-ciano-quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(97)
1-[(4-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano = 3:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(98)
1-[(8-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 583 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(99)
1-[(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 562 [M+H]^{+}
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
(100)
1-[(3-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(101)
1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 413, 415 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(102)
1-[(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A 15,00 g de
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
y 16,00 g de carbonato de potasio en 100 ml de dimetilsulfóxido se
añaden 11,00 g de
(R)-3-terc.-butiloxicarbonilamino-piperidina
y la suspensión espesa beige clara se agita durante cuatro horas
con un agitador mecánico a aproximadamente 114ºC. Después se añaden
de nuevo 900 mg de
(R)-3-terc.-butiloxicarbonilamino-piperidina,
disueltos en 10 ml de dimetilsulfóxido, a la mezcla de reacción, y
ésta se agita durante otras dos horas a 114ºC. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
abundante agua. El precipitado resultante se tritura a fondo hasta
que no haya grumos presentes, y se filtra con succión. El sólido
claro se suspende de nuevo con agua, se filtra con succión, se
continúa lavando con agua y dietiléter y se seca en la estufa de
aire circulante a 60ºC.
- Rendimiento: 19,73 g (94% de la teoría)
- Valor R_{f}: 0,64 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo II se obtiene el
siguiente compuesto:
(1)
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Punto de fusión 235-237ºC
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-[(5-metil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 511 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-(2-ciano-3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 562 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A 30,17 g de
3-metil-8-bromo-xantina
y 27,00 ml de base de Hünig en 370 ml de
N,N-dimetilformamida se añaden 17,06 g de
1-bromo-2-butina. La
mezcla de reacción se agita durante dos horas a la temperatura
ambiente, luego se agrega otra vez 1 ml de
1-bromo-2-butina y
se agita durante otra hora a temperatura ambiente. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se diluye con aproximadamente
300 ml de agua. El precipitado claro resultante se filtra con
succión y se continúa lavando con agua. La torta de filtración se
lava con un poco de etanol y dietiléter y se seca en la estufa de
aire circulante a 60ºC.
- Rendimiento: 30,50 g (84% de la teoría)
- Valor R_{f}: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 297, 299 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de 500 mg de
4-cloro-2-clorometil-quinazolina
con 438 mg de anilina en 12 ml de cloruro de metileno a la
temperatura ambiente.
- Rendimiento: 518 mg (82% de la teoría)
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 270, 272 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se obtiene el
siguiente compuesto:
(1)
2-clorometil-4-bencilamino-quinazolina
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 284, 286 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante bromación de
1-metil-4-ciano-isoquinolina
con N-bromosuccinimida en presencia de
azobisisobutironitrilo en tetracloruro de carbono a 80ºC.
- Valor R_{f}: 0.51 (gel de sílice, cloruro de metileno)
- Espectro de masas (EI): m/z = 246, 248 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
2-bromometil-4-ciano-quinolina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
3-bromometil-1-ciano-isoquinolina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-bromometil-4-(piridin-2-il)-isoquinolina
- Valor R_{f}: 0,47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
2-bromometil-4-metoxi-quinolina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 252, 254 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
3-bromometil-[1,5]naftiridina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
2-bromometil-5-ciano-quinolina
- Valor R_{f}: 0,28 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
2-bromometil-3-ciano-quinolina
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
2-bromometil-4-fenil-pirimidina
- Valor R_{f}: 0,88 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 249, 251 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
2-bromometil-1,4-diciano-naftalina
- Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1)
- Espectro de masas (EI+): m/z = 270, 272 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
2-bromometil-6,7-dimetoxi-quinolina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 282, 284 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
2-bromometil-4-ciano-quinazolina
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 99:1)
- Espectro de masas (EI+): m/z = 247, 249 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
7-bromometil-quinazolina
- Valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 99:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13) Bromuro de
2-trifluorometil-4-ciano-bencilo
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
2-bromometil-5-ciano-6-metoxi-piridina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 227, 229 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
3-bromometil-4-ciano-isoquinolina
- Valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
7-bromometil-8-ciano-quinolina
- Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
2-bromometil-8-ciano-quinolina
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 99:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante bromación de
1-(3-ciclopropiloxi-fenil)-etanona
con tribromuro de feniltrimetilamonio en cloruro de metileno a
reflujo.
- Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 255, 257 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VI se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
2-bromo-1-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-etanona
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
2-bromo-1-(3-ciclobutiloxi-fenil)-etanona
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada por reacción de
3-hidroxiacetofenona con bromociclopropano en
presencia de yoduro de potasio y terc.-butilato de potasio en
N,N-dimetilformamida en el microondas a 220ºC.
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 177 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
1-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-etanona
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 191 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-(3-ciclobutiloxi-fenil)-etanona
- Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 191 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada por cloración de
1-hidroximetil-2,4-dimetoxi-naftalina
con cloruro de tionilo en cloruro de metileno a la temperatura
ambiente.
- Valor R_{f}: 0,78 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
- Espectro de masas (EI): m/z = 236, 238 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reducción de
2,4-dimetoxi-naftalin-1-carboxaldehído
con borohidruro de sodio en una mezcla a base de dioxano y agua
(3:1) a la temperatura ambiente.
- Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante tratamiento de
1-[(6-nitro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butilo-
xicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ditionito de sodio en una mezcla a base de etanol/agua (5:2) a 55-60ºC.
xicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ditionito de sodio en una mezcla a base de etanol/agua (5:2) a 55-60ºC.
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
4-bromo-1-metil-isoquinolina
con
triisopropoxi-2-ptridinil-boronato
de litio en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, trifenilfosfina,
carbonato de sodio y yoduro de cobre(I) en
1,4-dioxano a reflujo.
- Valor R_{f}: 0,22 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 221 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante tratamiento de
1-[(8-nitro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butilo-
xicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con polvo de hierro en una mezcla a base de ácido acético glacial, etanol y agua (2:20:5) a reflujo.
xicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con polvo de hierro en una mezcla a base de ácido acético glacial, etanol y agua (2:20:5) a reflujo.
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
1-[2-oxo-2-(2-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ácido piridin-3-borónico en presencia de tetrakis(trifenilfosfin)paladio, bromuro de tetra-n-butilamonio y carbonato de sodio en una mezcla a base de tolueno/etanol (1:1) a 105ºC.
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ácido piridin-3-borónico en presencia de tetrakis(trifenilfosfin)paladio, bromuro de tetra-n-butilamonio y carbonato de sodio en una mezcla a base de tolueno/etanol (1:1) a 105ºC.
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 612 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XII se obtiene el
siguiente compuesto:
(1)
1-{2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(La reacción se efectúa con
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina.)
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 612 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante tratamiento de
1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
con terc.-butilato de potasio en metanol y subsiguiente reacción del
iminoéster formado con
2-amino-propiofenona en presencia de
ácido acético glacial.
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XIV se obtiene el
siguiente compuesto:
(1)
1-[(4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
- Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 599 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
3-ciano-2,4-dimetil-1-oxi-quinolina
con cloruro de ácido bencenosulfónico en tolueno a 80ºC.
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 217, 219 [M+H]^{+}
\newpage
Preparada mediante tratamiento de
3-ciano-2,4-dimetil-quinolina
con solución acuosa de peróxido de hidrógeno (al 35%) en ácido
acético glacial a 60ºC.
- Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 199 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
1-(2-amino-6-metil-fenil)-etanona
con cloroacetonitrilo en dioxano con introducción de cloruro de
hidrógeno a 30-38ºC.
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 207, 209 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-bu-
tiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con amoníaco etanólico (6 M) y cloruro de amonio en el autoclave a 150ºC.
tiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con amoníaco etanólico (6 M) y cloruro de amonio en el autoclave a 150ºC.
- Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con cloruro de acetilo en presencia de piridina en cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con cloruro de acetilo en presencia de piridina en cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
- Valor R_{f}: 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 592 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reducción de
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi-
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con cloruro de estaño(II) en tetrahidrofurano a la temperatura ambiente.
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con cloruro de estaño(II) en tetrahidrofurano a la temperatura ambiente.
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, acetato de etilo)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\newpage
Una mezcla a base de 300 mg de
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina,
95 \mul de
furan-3-il-metanol,
302 mg de trifenilfosfina y 226 \mul de
diisopropilazodicarboxilato en 4 ml de tetrahidrofurano se agita
durante la noche a temperatura ambiente. Para la elaboración, la
mezcla de reacción se extrae con solución saturada de carbonato de
potasio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El
residuo del matraz se cromatografía sobre una columna de gel de
sílice con ciclohexano/acetato de etilo (1:1 a 3:7).
- Rendimiento: 330 mg (92% de la teoría)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 497 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXI se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
1-[(5-metil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 391, 393 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-[(5-bromo-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 575, 577 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
1-[(5-formil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicar-
bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ácido hidroxilamina-O-sulfónico y piridina en tolueno a reflujo.
bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ácido hidroxilamina-O-sulfónico y piridina en tolueno a reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante reacción de
5-(hidroximetil)-2-furan-carboxaldehído
con cloruro de ácido metanosulfónico en presencia de trietilamina en
cloruro de metileno a temperatura ambiente. El producto bruto se
hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-(hidroximetil)-nicotinamida por reacción con
cloruro de tionilo en acetonitrilo y subsiguiente deshidratación de
la 2-(clorometil)-nicotinamida, así obtenida, con
anhídrido de ácido trifluoroacético en presencia de trietilamina en
cloruro de metileno.
Alternativamente, el compuesto se obtiene
también en una etapa mediante calentamiento de
2-(hidroximetil)-nicotinamida con oxicloruro de
fósforo a reflujo.
- Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 153, 155 [M+H]^{+}
\newpage
Preparada mediante reacción de
8-bromo-7-metil-quinolina
con cianuro de zinc en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en
N-metilpirrolidinona bajo atmósfera de gas protector
a 100-105ºC.
- Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 169 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante reacción de
2-metil-8-bromo-quinolina
con cianuro de cobre(I) en
N-metilpirrolidinona bajo una atmósfera de gas
protector 180ºC.
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 169 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla a base de 400 mg de
1-[(4-fenilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-buti-
loxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 10 ml de cloruro de metileno se combina con 2 ml de ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) y se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se combina con hielo/agua y se alcaliniza con solución de carbonato de potasio 3 M. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión, se continúa lavando con dietiléter y se seca en vacío.
loxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 10 ml de cloruro de metileno se combina con 2 ml de ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) y se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se combina con hielo/agua y se alcaliniza con solución de carbonato de potasio 3 M. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión, se continúa lavando con dietiléter y se seca en vacío.
- Rendimiento: 274 mg (81% de la teoría)
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)1-[(4-bencilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 564 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-[(2-metil-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-[(3-ciano-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 482 [M+H]^{+}
\newpage
(4)
1-[(2-fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1-[(4-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1-[2-(3-ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1-[2-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,35 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 505 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
1-[2-(3-ciclobutiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 505 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1-[(2,4-metoxi-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 517 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 487 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
1-[(6-amino-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(14) Hidrocloruro de
1-[(quinoxalin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
1-[(6-metoxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1-[(6-fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 484 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
1-{[(4-(piridin-2-il)-isoquinolin-1-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(18)
1-[(7-fluoro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 476 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(19)
1-[(8-amino-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(20)
1-[(6-fluoro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 476 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(21)
1-{2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,55 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 512 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(22)
1-[(4-etil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 487 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(23)
1-[(4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 499 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(24)
1-[(4-metoxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25)
1-[(2-fenil-pirimidin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(26)
1-[([1,5]naftiridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(27)
1-[(3-ciano-4-metil-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 497 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
1-[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 487 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(29)
1-[(5-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(30)
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(31)
1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(32)
1-[(2-metil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(33) Hidrocloruro de
1-[(1,4-diciano-naftalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 507 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(34)
1-{2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,55 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 512 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(35)
1-[(6,7-dimetoxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 518 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(36) Hidrocloruro de
1-[(quinazolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(37)
1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 484 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(38)
1-[(quinazolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(39)
1-(2-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 432 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(40)
1-(3-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 432 [M+H]^{+}
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(41)
1-(4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 432 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(42)
1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 408 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(43)
1-bencil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Punto de fusión 207-209ºC
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 407 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(44) Hidrocloruro de
1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 437 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(45)
1-(2-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 441, 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(46)
1-(2,6-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(47)
1-(2-ciano-4-bromo-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 510, 512 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(48)
1-(3-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 425 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(49)
1-(3,5-dimetoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(50)
1-(2-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 425 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(51)
1-[(6-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(52)
1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(53)
1-(2-ciano-3-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 466, 468 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(54)
1-(4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 425 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(55)
1-(4-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 441, 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(56)
1-(2-ciano-4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(57)
1-(3-ciano-4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(58)
1-(2-4-ciano-3-cloro-bencil)-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 466, 468 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(59)
1-[(5-metoxicarbonil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 455 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(60)
1-(2-trifluorometil-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(61)
1-(3,5-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(62)
1-(3-nitro-4-ciano-3-cloro-bencil)-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 477 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(63)
1-[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(64)
1-(2-ciano-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 462 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(65)
1-(2-ciano-5-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 462 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(66)
1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 437 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(67)
1-(3-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 475 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(68)
1-(3,4-dimetoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(69)
1-(3-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 441, 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(70)
1-(4-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 475 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(71)
1-[([2,2']bipiridinil-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(72)
1-(3,4-dimetoxi-6-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(73)
1-[(6-fluoro-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 426 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(74)
1-[(5-ciano-6-metoxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 463 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(75)
1-(2,6-difluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 443 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(76)
1-(3-trifluorometoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(77)
1-(4-trifluorometoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(78)
1-[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,60 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(79)
1-[(5-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,60 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(80)
1-[(pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,60 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 409 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(81)
1-[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,65 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 423 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(82)
1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Punto de fusión 202-204ºC
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 437 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(83)
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(84)
1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 455 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(85)
1-(3,4-difluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(86)
1-(2-fluoro-5-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 455 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(87)
1-(2-fluoro-3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 455 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(88)
1-[(4-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(89)
1-(2-fluoro-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 455 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(90)
1-[(furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 397 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(91)
1-(3,4-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(92)
1-[(furan-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 397 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(93)
1-[(5-metil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 411 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(94)
1-[(5-bromo-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 475, 477 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(95)
1-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(96)
1-(2-ciano-5-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(97)
1-[(5-ciano-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 422 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(98)
1-(2-ciano-6-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(99)
1-(4-ciano-3-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(100)
1-(2-ciano-3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 462 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(101)
1-[(8-ciano-quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\newpage
(102)
1-[(4-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Punto de fusión 166ºC
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(103)
1-[(8-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 483 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(104)
1-[(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,60 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 462 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(105)
1-[(3-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
x ácido trifluoroacético
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,65 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(106)
1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(La separación de BOC se efectúa con ácido
trifluoroacético)
- Valor R_{f}: 0,60 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(107)
1-[(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 476 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a los Ejemplos precedentes y a
otros procedimientos conocidos por la bibliografía se pueden obtener
también los siguientes compuestos:
(1)
1-(2-ciano-4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(2)
1-(2-ciano-5-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(3)
1-(2-ciano-6-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(4)
1-(3-ciano-4-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(5)
1-(3,5-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(6)
1-(3,4-diciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(7)
1-(3-nitro-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(8)
1-(2-cloro-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(9)
1-(2-fluoro-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(10)
1-(2-trifluorometil-4-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(11)
1-[(5-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(12)
1-[(4-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(13)
1-[(4-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(14)
1-[(3-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(15)
1-[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(16)
1-[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(17)
1-[(5-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(18)
1-[(6-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(19)
1-(2-ciano-4-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(20)
1-(2-ciano-5-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(21)
1-[([2,2']bipiridinil-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(22)
1-[(5-metoxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(23)
1-[(6-fluoro-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(24)
1-[(5-ciano-6-metoxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(25)
1-(2-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(26)
1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(27)
1-(3-cloro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(28)
1-(4-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(29)
1-(3-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(30)
1-(2-trifluorometil-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(31)
1-(3,4-dimetoxi-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(32)
1-(3,4-dimetoxi-6-fluoro-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(33)
1-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
La sustancia activa se mezcla con fosfato de
calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato de magnesio. En una máquina para producir tabletas se
preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos
se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con una
anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de
estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para
producir tabletas para formar comprimidos con la forma deseada.
- Peso del núcleo:
- 230 mg
- Troquel:
- 9 mm, abombado
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos de gragea, así producidos, se
revisten con una película que consiste esencialmente en
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se
pulen con cera de abejas.
- Peso de la gragea:
- 245 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo, la lactosa y el amidón se
mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la
polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de
malla 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a
50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla 1,5 mm) y se añade por
mezcladura el lubricante. La mezcla lista para el prensado se
elabora para formar comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 220 mg
- Diámetro:
- 10 mm, biplana faceteada por ambas caras y muesca parcial por una cara.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa mezclada con lactosa,
almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con
una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado, secado a 45ºC, se tritura otra
vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de
estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan
comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 300 mg
- Troquel:
- 10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo se combina con los
coadyuvantes, se añade a través de un tamiz con una anchura de malla
de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de
gelatina dura del tamaño 1.
- Carga de la cápsula:
- aprox. 320 mg
- Envuelta de la cápsula:
- Cápsula de gelatina dura tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de fundir la masa de supositorios, el
principio activo se reparte en ella homogéneamente y la masa fundida
se vierte en moldes previamente enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
El agua dest. se calienta hasta 70ºC. En ella se
disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido
p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica
de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta la temperatura ambiente y,
con agitación, se añade el principio activo y se dispersa
homogéneamente. Después de la adición y disolución del azúcar, de
la solución de sorbita y del aroma, la suspensión se evacúa con
agitación para la ventilación 5 ml de suspensión contienen 50 mg de
principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se disuelve con la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra en
condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se disuelve con la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra en
condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.
Claims (16)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
R un grupo bencilo,
2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo,
4-fluorobencilo,
2,6-difluoro-bencilo,
3,4-difluoro-bencilo,
2-clorobencilo, 3-clorobencilo ó
4-clorobencilo,
un grupo
2-trifluorometil-bencilo,
3-trifluorometil-bencilo ó
4-trifluorometil-bencilo,
un grupo
3-trifluormetoxi-bencilo ó
4-trifluorometoxi-bencilo,
un grupo 2-cianobencilo,
3-cianobencilo ó 4-cianobencilo,
un grupo 2,6-dicianobencilo,
3,4-dicianobencilo,
3,5-dicianobencilo,
2-trifluorometil-4-ciano-bencilo,
3-nitro-4-ciano-bencilo,
2-ciano-3-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-metoxi-bencilo,
2-ciano-5-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-fluoro-bencilo,
2-ciano-5-fluoro-bencilo,
2-ciano-6-fluoro-bencilo,
3-ciano-4-fluoro-bencilo,
4-ciano-3-fluoro-bencilo,
2-fluoro-4-ciano-bencilo,
2-ciano-3-clorobencilo,
2-cloro-4-ciano-bencilo
ó
2-ciano-4-bromobencilo,
un grupo
2-metoxi-bencilo,
3-metoxi-bencilo,
4-metoxi-bencilo,
2-fluoro-3-metoxi-bencilo,
2-fluoro-4-metoxi-bencilo,
2-fluoro-5-metoxi-bencilo,
3-fluoro-4-metoxi-bencilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
3,5-dimetoxibencilo ó
3,4-dimetoxi-6-fluoro-bencilo,
un grupo
(benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo,
un grupo
[(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo,
un grupo
2-(3-ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etilo,
2-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etilo
ó
2-(3-ciclobutiloxi-fenil)-2-oxo-etilo,
un grupo
2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etilo
ó
2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etilo,
un grupo
(3-ciano-naftalin-1-il)metilo,
(1,4-diciano-naftalin-2-il)metilo
ó
(2,4-dimetoxi-naftalin-1-il)metilo,
un grupo
(furan-2-il)metilo,
(furan-3-il)metilo,
(5-bromo-furan-2-il)metilo,
(5-metil-furan-2-il)metilo,
(5-ciano-furan-2-il)metilo
ó
(5-metoxicarbonil-furan-2-il)metilo,
un grupo
(piridin-2-il)metilo,
(6-fluoro-piridin-2-il)metilo
ó
(5-metoxi-piridin-2-il)metilo,
un grupo
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
(6-cianopiridin-2-il)metilo,
(5-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-3-il)metilo,
(3-ciano-piridin-4-il)metilo,
(2-ciano-piridin-3-il)metilo,
(2-ciano-piridin-4-il)metilo,
(5-ciano-piridin-3-il)metilo,
(6-ciano-piridin-3-il)metilo
ó
(5-ciano-6-metoxi-piridin-2-il)metilo,
un grupo
(6-fenil-piridin-2-il)metilo
o un grupo
([2,2']bipiridinil-6-il)metilo,
un grupo
(pirimidin-2-il)metilo,
(4-metil-pirimidin-2-il)metilo
ó
(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo,
un grupo
(2-fenil-pirimidin-4-il)metilo
o un grupo
(4-fenil-pirimidin-2-il)metilo,
un grupo
[(1-metil-1H-benzotriazol-5-il]metilo],
\newpage
un grupo
(6-fluoro-quinolin-2-il)metilo,
(7-fluoro-quinolin-2-il)metilo,
(2-metil-quinolin-4-il)metilo,
(3-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(3-ciano-4-metil-quinolin-2-il)metilo,
(4-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(5-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(6-ciano-quinolin-2-il)metilo,
(8-amino-quinolin-2-il)metilo,
(4-metoxi-quinolin-2-il)metilo,
(6-metoxi-quinolin-2-il)metilo,
(6,7-dimetoxi-quinolin-2-il)metilo
u
(8-ciano-quinolin-7-il)metilo,
un grupo
(1-ciano-isoquinolin-3-il)metilo,
(4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo,
(4-ciano-isoquinolin-3-il)metilo
ó
[(4-(piridin-2-il)-isoquinolin-1-il]metilo,
un grupo
(quinazolin-6-il)metilo,
(quinazolin-7-il)metilo,
(2-metil-quinazolin-4-il)metilo,
(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metilo,
(4-etil-quinazolin-2-il)metilo,
(4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metilo,
(2-fenil-quinazolin-4-il)metilo,
(4-ciano-quinazolin-2-il)metilo,
(4-fenilamino-quinazolin-2-il)metilo
ó
(4-bencilamino-quinazolin-2-il)metilo,
un grupo
(quinoxalin-5-il)metilo,
(quinoxalin-6-il)metilo ó
(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo,
o
un grupo
([1,5]naftiridin-3-il)metilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula general
en la que R está definido como se
menciona en la reivindicación 1, así como sus tautómeros y
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula general
en la que R está definido como se
menciona en la reivindicación 1, así como sus tautómeros y
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 con ácidos
inorgánicos u orgánicos.
5. Medicamento que contiene un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal fisiológicamente
compatible según la reivindicación 4, eventualmente junto a una o
varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
6. Uso de un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento que es
adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II,
artritis, adiposidad, trasplante de aloinjerto y de osteoporosis
provocada por calcitonina.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R está definido como se menciona en la
reivindicación 1 y
Z^{1} representa un grupo lábil, tal como un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo
o sulfoniloxi sustituido,
se hace reaccionar con
3-aminopiperidina, sus enantiómeros o sus sales,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) se desprotege un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R está definido como se
menciona en la reivindicación
1,
y/o
a continuación, se separan grupos protectores
eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así
obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros
y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se
transforman en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos.
\newpage
9. Un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R significa un grupo
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
o su sal fisiológicamente compatible con un ácido inorgánico u
orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Medicamento que contiene un compuesto de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R significa un grupo
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
o su sal fisiológicamente compatible con un ácido inorgánico u
orgánico, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte
y/o agentes diluyentes
inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R significa un grupo
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
o su sal fisiológicamente compatible con un ácido inorgánico u
orgánico, para la preparación de un medicamento que es adecuado para
el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II o la
adiposidad.
\newpage
12. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque
por vía no química un compuesto de la fórmula general
en la que R significa un grupo
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
o su sal fisiológicamente compatible con un ácido inorgánico u
orgánico, se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o
agentes diluyentes
inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto
1-[(3-ciano-3-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
en forma de una sal fisiológicamente compatible con un ácido
inorgánico u orgánico.
14. Medicamento, que contiene un
1-[(3-ciano-3-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
en forma de una sal fisiológicamente compatible con un ácido
inorgánico u orgánico, eventualmente junto a una o varias sustancias
de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
15. Uso del compuesto
1-[(3-ciano-3-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
en forma de su sal fisiológicamente compatible con un ácido
inorgánico u orgánico, para la preparación de un medicamento que es
adecuado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II o la
adiposidad.
16. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 14, caracterizado porque
por vía no química
1-[(3-ciano-3-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
en forma de una sal fisiológicamente compatible con un ácido
inorgánico u orgánico, se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
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