ES2263172T3 - D-metionina para reducir la toxicidad de los compuestos antitumorales que contienen platino. - Google Patents
D-metionina para reducir la toxicidad de los compuestos antitumorales que contienen platino.Info
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Abstract
SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA EVITAR O REDUCIR LAS PERDIDAS DE AUDICION O DE EQUILIBRIO, LOS DAÑOS A LAS CELULAS DEL OIDO, LA PERDIDA DE PESO, LA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL, LA NEUROTOXICIDAD, LA ALOPECIA Y PARA PROLONGAR LA SUPERVIVENCIA DE PACIENTES QUE SUFRAN UN TRATAMIENTO CON CANTIDADES TERAPEUTICAMENTE EFECTIVAS DE AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS QUE CONTENGAN PLATINO TALES COMO CISPLATINA. ESTOS PROCEDIMIENTOS COMPRENDEN LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN AGENTE PROTECTOR DE METIONINA, TAL COMO LA D-METIONINA, ANTES, SIMULTANEAMENTE O DESPUES DE LA ADMINISTRACION DEL AGENTE QUIMIOTERAPEUTICO CON CONTENIDO DE PLATINO. TAMBIEN PUEDEN EMPLEARSE COMBINACIONES DE ESTOS PERIODOS DE TIEMPO.
Description
D-Metionina para reducir la
toxicidad de los compuestos antitumorales que contienen platino.
La presente invención está relacionada con la
utilización de agentes protectores en la quimioterapia contra el
cáncer en pacientes humanos y animales. Los agentes protectores son
compuestos que previenen, reducen o de algún otro modo mejoran los
efectos secundarios tóxicos de los compuestos quimioterapéuticos
contra el cáncer en las células normales del organismo, al tiempo
que preservan en gran medida las propiedades antitumorales de estos
compuestos in vivo cuando se administran previa, simultánea o
posteriormente a la administración de dichos compuestos
quimioterapéuticos. Más específicamente, la presente invención está
relacionada con la utilización de la D-metionina y
otros compuestos estructuralmente relacionados como agentes
protectores que tienen efectos de protección del oído, contra la
pérdida de peso, gastrointestinales, neurológicos y contra la
alopecia, conjuntamente con quimioterapia que utilice agentes
antineoplásicos que contengan platino, como, por ejemplo, el
cisplatino.
El cisplatino
(cis-diamindicloroplatino(II); CDDP) es un agente
antineoplásico ampliamente utilizado. La administración de
cisplatino ha aumentado, tanto en la variedad de tipos de cáncer
para los que se emplea como en la cantidad utilizada en un
individuo dado para lograr el máximo efecto terapéutico (Blumenreich
y otros, 1985; Forastiere y otros, 1987; Gandara y otros, 1989).
Los efectos secundarios tóxicos del cisplatino
han sido reconocidos desde hace mucho tiempo y han sido ampliamente
descritos (Lippman y otros, 1973; véase también el informe de
Hacker, 1991). Estas toxicidades incluyen una diversidad de
neuropatías periféricas, mielosupresión, toxicidad gastrointestinal,
nefrotoxicidad y ototoxicidad (Ozols y Young, 1985; Stewart y
otros, 1987; Stoter y otros, 1989). Inicialmente, el principal
factor limitador de la dosis fue la nefrotoxicidad, pero
actualmente la administración habitual de manitol, una solución
salina hipertónica y una administración altamente fluida han
mejorado, aunque no eliminado, este efecto secundario. Sin embargo,
la ototoxicidad continúa sin estar controlada (Bajorin y otros,
1987; Fillastre y Raguenez-Viotte, 1989). Aunque la
nefrotoxicidad puede limitar todavía la dosis, actualmente el
principal factor limitador de la dosis es la ototoxicidad
(Blumenreich y otros, 1985; Forastiere y otros, 1987; Berry y otros,
1990).
Los principales efectos ototóxicos del
cisplatino parecen tener lugar en la cóclea. Se producen cambios
anatómicos en la estría vascularis y en el órgano de Corti. Los
principales resultados histológicos comprenden la degeneración de
las células ciliadas y daños en las células de sostén, relacionados
con la dosis (Anniko y Sobin, 1986). A altas dosis, se puede
producir el colapso total del laberinto membranoso (Anniko y Sobin,
1986). En el órgano de Corti se produce pérdida de células ciliadas
externas e internas con cierta propensión a la pérdida de células
ciliadas externas en la espira basal (Fleischman y otros, 1975;
Komune, 1981; Estrem y otros, 1981; Schweitzer, 1993) y
alteraciones en las células de sostén y en la membrana de Reissner
(Komune, 1981; Estrem y otros, 1981). Estrem y otros (1981) también
han descrito un ablandamiento de la placa cuticular y un número
mayor de cuerpos lisosómicos en la zona apical de las células
ciliadas externas. No obstante, los mecanismos que inducen estos
cambios son en gran medida desconocidos.
Para concentraciones equivalentes en el oído
interno, el cisplatino es el fármaco más ototóxico conocido (Moroso
y Blair, 1983; Koegel, 1985; Anniko y Sobin, 1986; Griffin, 1988).
Generalmente, la ototoxicidad del cisplatino es irreversible, su
efecto inicial insidioso y la pérdida de audición puede continuar
tras la interrupción del protocolo (Schaefer y otros, 1985; Melamed
y otros, 1985; Pollera y otros, 1988;
Aguilar-Markulis y otros, 1981; véase el informe de
Moroso y Blair, 1983). Habitualmente, la pérdida de audición es
permanente (Vermorken y otros, 1983). En algunos casos se puede
producir una recuperación parcial, pero sólo uno entre 121 pacientes
con pérdida de audición la recuperó completamente en un estudio
realizado por Aguilar-Markulis y otros, (1981). La
pérdida de audición empieza típicamente en las frecuencias muy altas
(9000 a 20000 Hz) (Fausti y otros, 1984; Kopelman y otros, 1988) y
después continúa en el rango audiométrico convencional alto (Laurell
y Engström, 1989; Kopelman y otros, 1988; Meyer, 1989), reduciendo
la capacidad del paciente para percibir los sonidos consonánticos
pero no los vocálicos. Quejas frecuentes son la incapacidad para
entender el lenguaje hablado y los acúfenos (Kopelman y otros,
1988). Cada vez sobreviven más pacientes a la quimioterapia, pero
frecuentemente con deficiencias en la audición.
Se ha informado de que muchos compuestos que
contienen azufre (incluyendo sustancias con grupos tio, tiol y
tioéter) aportan protección renal frente al CDDP en modelos animales
(Anderson y otros, 1990; Jones y Basinger, 1989; Jones y otros,
1986; 1991a, b, c; 1992). Estos compuestos pueden actuar impidiendo
la reducción drástica de glutationa inducida por el CDDP o la unión
del CDDP a grupos sulfhidrilo proteínicos (Hanneman y Baumann, 1988;
Nakano y Gemba, 1989; Gandara y otros, 1989; Ravi y otros, 1991;
Schweitzer, 1993).
Además, el tiosulfato (STS) y el
dietilditiocarbamato (DDTC) de sodio proporcionan una buena
protección del oído frente al CDDP en animales (Otto y otros, 1988;
Church y otros, 1995; Rybak y otros, 1995). Desafortunadamente, el
STS puede reducir la acción tumoricida del CDDP (Pfeifle y otros,
1985; Aamdal y otros, 1987) y puede exacerbar la pérdida de peso y
la mortalidad inducidas por el CDDP (Otto y otros, 1988). El DDTC no
interfiere con la acción antitumoral (Qazi y otros, 1988; Berry y
otros, 1989; Dedon y otros, 1984; Borch y otros, 1988), pero puede
producir efectos secundarios graves (Rothenberg y otros, 1988; Qazi
y otros, 1988).
Treskes y otros (1993) analizan en Cancer
Chemotherapy and Pharmacology 33:93-106 la
actividad del WR2721 en la modulación de los efectos secundarios
inducidos por el cisplatino y el carboplatino en comparación con
otros agentes quimioprotectores. Igualmente, Glover y otros (1989)
en Int. J. Radiation Oncology, Biology, Physics
16:1201-1204 y Schein (1991) en
Anti-Cancer drug. Des. 6:382-383,
analizan los efectos protectores del compuesto antitumoral que
contiene platino WR2721. Basinger y otros (1990) publican estudios
en Toxicology and Applied Pharmacology
103:1-15 sobre el antagonismo de la
L-metionina en relación con la nefrotoxicidad del
cisplatino. La Solicitud de Patente Europea EP 0 620 004 A1 divulga
el uso de la
S-adenosil-L-metionina
para mitigar la nefrotoxicidad de los compuestos antitumorales que
contienen platino.
La D-Metionina
(D-Met) es un nucleófilo que contiene azufre, que
proporciona una protección renal muy efectiva en animales frente al
CDDP sin reducir la acción antitumoral (Jones y Basinger, 1989).
Aunque únicamente se comprobó en un sólo estudio y a un único nivel
de dosis, la D-Met resultó ser el protector renal
más efectivo frente al CDDP que no interfirió con la acción
tumoricida del CDDP entre cerca de 40 agentes que contenían azufre
analizados en una serie de estudios por Jones y otros colegas (Jones
y Basinger, 1989; Jones y otros, 1986; 1991a, b, c; 1992). Hasta
donde el inventor conoce, nunca se ha experimentado previamente con
la D-Met como protector del oído frente al CDDP, y
todavía no ha sido ensayada clínicamente (Treskes y van der Vijgh,
1993).
Algunos estudios indican que ciertos agentes
protectores que contienen azufre pueden ser efectivos únicamente en
la reducción de tipos específicos de toxicidad, como, por ejemplo,
la nefrotoxicidad, no siendo efectivos para el bloqueo de otras
complicaciones relacionadas con el platino como, por ejemplo las
neuropatías periféricas y la ototoxicidad (Schweitzer, 1993).
Además, un agente que es efectivo como quimioprotector local tras la
utilización localizada (intraperitoneal) de compuestos que
contienen platino como, por ejemplo, el CDDP, puede ser incapaz de
proporcionar una protección sistémica apropiada o puede inhibir la
acción antitumoral (Schweitzer, 1993).
No todos los compuestos que contienen azufre
proporcionan protección contra todas las toxicidades del CDDP y no
es posible predecir qué agentes protectores resultarán efectivos y
cuáles no para este propósito. Por ejemplo, la cefoxitina (Jones y
otros, 1992) no proporciona protección renal. El
etil-L-cisteinato y el
N-(2-mercaptopropionil) glicina acentúan la
nefrotoxicidad del CDDP. El ácido 2-(metiltio)nicotínico no
proporciona protección renal en ratas (Jones y otros, 1991b). La
sal sódica de la penicilina G no protege contra la nefrotoxicidad o
la pérdida de peso ocasionadas por el CDDP (Jones y otros, 1992).
De forma similar, la tiamina HCl no protege contra la nefrotoxicidad
o la pérdida de peso ocasionadas por el cisplatino (Jones y otros,
1992).
Adicionalmente, los compuestos que contienen
azufre que protegen contra un tipo de toxicidad del CDDP con
frecuencia no protegen contra otras toxicidades del CDDP y no es
posible predecir la efectividad antitóxica específica de tales
compuestos. La cefalexina (Jones y otros, 1992), protege contra la
disfunción renal y la pérdida de peso inducidas por el CDDP pero,
curiosamente, no evita la patología renal. La cefoxitina (Jones y
otros, 1992) proporciona cierta protección contra la pérdida de peso
inducida por el CDDP, pero no protege contra la nefrotoxicidad del
CDDP. La sal sódica de la penicilina G no protege contra la
nefrotoxicidad ni la pérdida de peso inducidas por el CDDP (Jones y
otros, 1992). El sulfatiazol proporciona protección contra la
nefrotoxicidad del CDDP, pero no contra la pérdida de peso (Jones y
otros, 1992).
El WR2721 proporciona una protección renal
excelente frente al CDDP (Mollman y otros, 1988), pero no reduce la
nausea y el vómito (Glover y otros, 1987). Tampoco parece que el
WR2721 proporcione protección para el oído: Glover y otros (1987)
observaron una pérdida de audición entre ligera y grave en 20 de los
36 pacientes a los que se administró WR2721 antes del CDDP, aunque
sí se consiguió protección renal. Rubin y otros (1995) han
informado de un 45% de incidencia de alteración significativa del
umbral auditivo en pacientes tratados con WR2721 antes de
administrarles el CDDP. Desafortunadamente, ni los estudios de
Glover y otros (1987) ni los de Rubin y otros (1995) utilizaron un
grupo de control, y ambos han descrito una alta incidencia de
ototoxicidad en pacientes tratados con WR2721. Church y otros han
informado de que, en hámsteres, el WR2721 no protege contra la
ototoxicidad o la mortalidad.
Incluso cuando un agente que contiene azufre
resulta ser protector, sus efectos secundarios pueden ser tan
graves que resulta imposible aplicarlo clínicamente. Además, incluso
en el caso de algunos agentes que protegen al oído frente al CDDP,
dicha protección puede ser tan inconsistente y/o los efectos
secundarios tan serios que no se utilizarían clínicamente. Por
ejemplo, el DDTC proporciona protección contra la nefrotoxicidad
(Qazi y otros, 1988; Berry y otros, 1989; Gandara y otros, 1989a,
1989b y 1991) y la ototoxicidad (Church y otros, 1995) inducidas
por el CDDP, pero la protección ante la ototoxicidad puede ser sólo
parcial (Gandara y otros, 1989a, Ravi y otros, 1992) y sus efectos
secundarios son graves (Rothenberg y otros, 1988; Berry y otros,
1990). Si se reduce la dosis del DDTC para atenuar sus efectos
secundarios puede no conseguirse una protección adecuada de los
efectos secundarios del CDDP (Paredes y otros, 1988). De forma
similar, el disulfiram (Antabus), que se puede utilizar como
precursor de su metabolito DDTC, puede dar lugar a neuropatía
sensorio motora (Argov, y Mastiglia, 1979), así como confusión
reversible, lo que puede ser un factor limitante para la dosis
(Stewart y otros, 1987). Por lo tanto, es poco probable que el DDTC
sea ampliamente utilizado clínicamente como quimioprotector frente
al CDDP. Por el contrario, como se describe más abajo, la
D-Met proporciona una protección completa para el
oído sin efectos secundarios adversos
aparentes.
aparentes.
Finalmente muchos compuestos que contienen
azufre inhiben la acción antitumoral del CDDP y no es posible
predecir qué agentes se comportarán de este modo y cuáles no. Por
ello, muchos agentes que proporcionan protección frente al CDDP no
son clínicamente útiles. Por ejemplo, el Captropril (Jones y otros,
1992) protege contra la nefrotoxicidad del CDDP, pero si se
administran conjuntamente reacciona inmediatamente con el CDDP para
formar un precipitado, anulando en consecuencia la eficacia
antitumoral. La L-metioninamida (Jones y otros,
1991b) proporciona una protección renal excelente frente al CDDP
pero debilita la acción antitumoral del mismo. La metalotioneína,
un compuesto que contiene azufre cuya síntesis se induce mediante la
administración de subnitrato de bismuto, proporciona protección
renal frente al CDDP, pero también inhibe la acción antitumoral del
CDDP (Naganuma y otros, 1987; Boogaard y otros, 1991; Satoh y otros,
1993; Imura y otros, 1992; Endresen y otros, 1994). El STS reduce
la nefrotoxicidad del CDDP (Pfeifle y otros, 1985; Howell y otros,
1982) y la ototoxicidad (Otto y otros,, 1988; Church y otros,
1995), aunque algunos autores informan de una protección inadecuada
del oído (Markman y otros, 1985). No obstante, el STS no será
clínicamente útil debido a que la administración conjunta con el
CDDP reduce la acción tumoricida de este último (Pfeifle y otros,
1985; Aamdal y otros, 1987; Jones y otros, 1991b) y la
administración a través de dos rutas no proporciona protección renal
(Jones y otros, 1991b). Incluso en ausencia de otros agentes, el STS
también puede aumentar la mortalidad e inducir la pérdida de peso
(Otto y otros, 1988). El biotin, otro compuesto que contiene azufre
y que proporciona una buena protección renal frente al CDDP, inhibe
la actividad antitumoral (Jones y otros, 1992).
Así, unos cuantos compuestos que contienen
azufre pueden actuar como agentes protectores ante toxicidades
particulares. Una comparación entre compuestos que contienen
C-SH- y C-S-C- ha
demostrado que el grupo C-S-C- era
más efectivo en la prevención de la nefrotoxicidad en las ratas
(Jones y otros, 1989). Sin embargo, no se ha comprobado que todos
los compuestos que contienen el grupo
C-S-C- sean antagonistas efectivos
del cisplatino.
El siguiente análisis demuestra que no es
posible predecir de un modo fiable qué nucleófilo particular
compuesto de azufre mostrará un efecto protector frente a un
compuesto que contenga platino en cualquier tipo particular de
célula, tejido u órgano. Ciertamente, algunos compuestos
individuales parecen ejercer sus efectos protectores únicamente en
ciertos tejidos. Así, la capacidad de cualquier compuesto de azufre
nucleofílico para actuar como agente protector en cualquier tejido
particular sólo se puede determinar mediante experimentación
directa. Por supuesto, dicho compuesto sólo será útil si no reduce
de forma importante la eficacia antitumoral del cisplatino u otros
compuestos antitumorales relacionados que contengan platino.
Deegan y otros (1994) han demostrado que los
machos de rata Wistar que han sido sometidos a una única dosis
intraperitoneal de cisplatino-metionina en una
proporción de 1:5 en peso no muestran nefrotoxicidad inducida por el
cisplatino. Sus resultados indican que la combinación
cisplatino-metionina es significativamente
citotóxica, aunque carece de toxicidad renal asociada al cisplatino.
Estos investigadores, han sugerido un posible papel para el
tratamiento conjunto con metionina o para los compuestos de
cisplatino-metionina en el tratamiento de los
cánceres humanos. Sin embargo, no hacen referencia ni sugieren los
efectos específicos de protección del oído, protección ante la
pérdida de peso, protección gastrointestinal, protección
neurológica, protección ante la alopecia o de prolongación de la
supervivencia de la D-metionina descubiertos
sorprendentemente por el presente inventor. Tampoco proporcionan
ningún estímulo para investigar la capacidad de la
D-metionina como agente protector del oído,
protector ante la pérdida de peso, prolongador de la supervivencia,
etc., o cualquier expectativa razonable de que la metionina pudiera
actuar de cualquiera de estos modos durante la administración de
cisplatino. Finalmente, Deegan y otros no proporcionan ninguna
directriz o sugerencia acerca de cómo se podría utilizar la
metionina como agente protector ante diversas toxicidades en seres
humanos como las que se describen en la presente invención. Como ha
señalado Schweitzer (1993: página 12) aunque se ha mostrado que
diversos agentes protectores nucleofílicos compuestos de azufre son
efectivos para el bloqueo o incluso la reversión de la toxicidad
renal del CDDP manteniendo al mismo tiempo la actividad
quimioterapéutica del fármaco, cada uno de estos agentes debe ser
considerado individualmente. Es necesario determinar los efectos
sobre la actividad antineoplásica, las toxicidades individuales del
CDDP y los planes de dosificación apropiados de por sí para cada
compuesto.
A la vista de lo anterior, no se hubiera podido
predecir la utilidad de la D-Met como agente
antineoplásico compuesto de platino altamente efectivo protector del
oído, protector ante la pérdida de peso, protector gastrointestinal,
protector neurológico, protector ante la alopecia, y prolongador de
la supervivencia, que no interfiere con la actividad antitumoral y
que no parece dar lugar a ningún efecto secundario serio. De hecho,
el descubrimiento de los efectos beneficiosos de la
D-Met resulta sorprendente a la vista de los muchos
problemas importantes, descritos más arriba, que se han encontrado
con los nucleófilos con azufre previamente descritos que impiden su
utilización clínica.
El presente inventor se ha enfrentado a la
necesidad largamente sentida en la técnica de disponer de agentes
protectores efectivos en la prevención o mejora de diversos efectos
tóxicos del cisplatino y de otros compuestos de coordinación de
platino antitumorales, pero que no afecten de forma significativa a
la actividad antineoplásica de dichos compuestos y que no provoquen
efectos secundarios deletéreos como consecuencia de su
administración. Ha descubierto, sorprendentemente, que la
D-metionina y otros compuestos estructuralmente
relacionados se pueden utilizar como agentes protectores del oído,
protectores ante la pérdida de peso, protectores gastrointestinales
y protectores ante la alopecia durante el tratamiento de un mamífero
con uno de dichos compuestos de coordinación de platino
antitumorales.
Los compuestos en cuestión, es decir, la
metionina y análogos o derivados de la metionina, o una combinación
de los mismos, son compuestos cuya fórmula es:
CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
X
o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde
- \quad
- m es un entero de 0 a 3;
- \quad
- n es un entero de 1 a 3;
- X
- = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO, -CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH;
- Y
- = -NR^{2}R^{3} ó -OH;
- R^{1}
- = H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tenga de 1 a {}\hskip0.2cm 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono;
- R^{2}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, que tenga de 1 a 6 átomos {}\hskip0.3cm de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono; y
- R^{3}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tenga de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Consecuentemente, en un sentido, la presente
invención propone la utilización de un compuesto de fórmula (I), de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una combinación
de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente de los
mismos para la fabricación de una composición farmacéutica para
prevenir o reducir la ototoxicidad en un paciente sometido a un
tratamiento con una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de un
compuesto de coordinación de platino antitumoral. El compuesto de
fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
combinación de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
de los mismos, se pueden administrar previa, simultánea o
posteriormente a la administración de dicho compuesto de
coordinación de platino antitumoral. También se pueden emplear
combinaciones de estos tiempos.
En otro sentido la presente invención propone la
utilización de un compuesto de fórmula (I), de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una combinación de
compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente de los mismos
para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o
reducir la pérdida de peso en un paciente humano o animal sometido a
un tratamiento con una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de
un compuesto de coordinación de platino antitumoral. El compuesto de
fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
combinación de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
de los mismos, se pueden administrar previa, simultánea o
posteriormente a la administración de dicho compuesto de
coordinación de platino antitumoral. También se pueden emplear
combinaciones de estos tiempos.
En otro sentido la presente invención propone la
utilización de un compuesto de fórmula (I), de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una combinación de
compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente de los mismos
para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o
reducir la toxicidad gastrointestinal en un paciente humano o animal
sometido a un tratamiento con una cantidad quimioterapéuticamente
efectiva de un compuesto de coordinación de platino antitumoral. El
compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una combinación de compuestos de fórmula (I) o sales
farmacéuticamente de los mismos, se pueden administrar previa,
simultánea o posteriormente a la administración de dicho compuesto
de coordinación de platino antitumoral. También se pueden emplear
combinaciones de estos tiempos.
Aún en otro sentido, la presente invención
propone la utilización de un compuesto de fórmula (I), de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una combinación de
compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente de los mismos
para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o
reducir la neurotoxicidad en un paciente humano o animal sometido a
un tratamiento con una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de
un compuesto de coordinación de platino antitumoral. El compuesto de
fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
combinación de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
de los mismos, se pueden administrar previa, simultánea o
posteriormente a la administración de dicho compuesto de
coordinación de platino antitumoral. También se pueden emplear
combinaciones de estos tiempos.
Todavía en otro, la presente invención propone
la utilización de un compuesto de fórmula (I), de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una combinación de
compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente de los mismos
para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o
reducir la alopecia en un paciente humano o animal sometido a un
tratamiento con una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de un
compuesto de coordinación de platino antitumoral. El compuesto de
fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
combinación de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
de los mismos, se pueden administrar previa, simultánea o
posteriormente a la administración de dicho compuesto de
coordinación de platino antitumoral. También se pueden emplear
combinaciones de estos tiempos.
A partir de la descripción detallada y de las
figuras que se presentan más abajo, se evidenciará un ámbito de
aplicación más amplio de la presente invención. No obstante, debe
quedar claro que, aunque la descripción detallada y los ejemplos que
siguen indican modos de realización preferidos de la invención, sólo
se presentan a título de ilustración, ya que, a partir de esta
descripción detallada, a los experimentados en la técnica les
resultarán evidentes diversos cambios y modificaciones en el ámbito
de la invención.
Todo lo anterior, así como otros elementos,
características, y ventajas de la presente invención se comprenderán
mejor a partir de la siguiente descripción detallada junto con las
figuras que la acompañan, presentándose todos ellos únicamente a
modo de ilustración y no representan ninguna limitación en la
presente invención, en la que:
La Figura 1 muestra los umbrales ABR tras las
pruebas medias ± 1 D.E.) de los diversos grupos de animales ante
todos los estímulos, incluyendo: a) chasquidos; b) pitidos tonales a
1000 Hz; c) pitidos tonales a 4000 Hz; d) pitidos tonales a 8000 Hz;
y e) pitidos tonales a 14000 Hz. Un * indica los que son
significativamente diferentes de los controles tratados con CDDP al
nivel p\leq0,01.
Las Figuras 2A-2F son
fotomicrografías SEM de: A) espira media de control no tratado; B)
espira media de control tratado (con 16 mg/kg de CDDP); C) espira
media de animal con administración de 300 mg/kg de
D-Met antes de la dosis de 16 mg/kg de CDDP; D)
espira basal de control no tratado; E) espira basal de control
tratado (con 16 mg/kg de CDDP); y F) espira basal de animal con
administración de 300 mg/kg de D-Met antes de la
dosis de 16 mg/kg de CDDP.
La Figura 3 muestra la pérdida de peso promedio
en gramos para los diversos grupos de animales. Un * indica los que
son significativamente diferentes de los controles tratados con CDDP
al nivel p\leq0,01.
La descripción detallada siguiente se ofrece
para ayudar a aquellos experimentados en la técnica a poner en
práctica la presente invención. A pesar de ello, no se debe
interpretar que esta descripción detallada limita indebidamente la
presente invención, ya que aquellos que conocen la técnica pueden
realizar modificaciones y variaciones de los modos de realización
que se exponen en la presente invención sin desviarse por ello del
espíritu o el ámbito del presente hallazgo inventivo.
Este experimento demuestra la efectividad de la
D-Met en la prevención de diversos efectos
secundarios tóxicos diferentes asociados a la utilización de
compuestos de coordinación de platino antitumorales, ejemplificados
por el CDDP (cisplatino), en un mamífero.
Como es bien conocido por aquellos que conocen
la técnica, la rata es un animal experimental bien aceptado, útil
como modelo para estudios sobre la toxicidad del CDDP en seres
humanos.
Se obtuvieron conjuntos de datos completos a
partir de cinco grupos de cinco ratas Wistar macho
(280-421g). Todos los animales fueron anestesiados
con 1 ml/mg IM de cóctel Rompun (una solución que contiene 86,21
mg/ml de ketamina y 2,76 mg/ml de xilazina) antes de todas las
inyecciones y pruebas. Durante las pruebas, la anestesia se
suplementó con medias dosis según las necesidades. Los cinco grupos
comprendían: un grupo de control tratado, que recibió 16 mg/kg de
CDDP disueltos en una solución salina estéril normal (1 mg de
CDDP/ml de solución salina normal; pH de la solución 6,3)
administrados mediante infusión intraperitoneal con una bomba de
infusión de Harvard Apparatus durante un período de 30 minutos, un
grupo de control no tratado que recibió un volumen equivalente de
solución salina normal (pH 6,5) en lugar del CDDP, y tres grupos
experimentales que recibieron 75, 150 ó 300 mg/kg de
D-Met disueltos en 3-5 ml de
solución salina normal (pH de la solución 6,6) administrados
mediante inyección intraperitoneal lenta (durante
1-2 minutos) 30 minutos antes de recibir la misma
infusión de CDDP que el grupo de control tratado. Tanto el CDDP
(adquirido en Sigma Chemical Co., St. Louis) como la
D-Met (adquirida en Acros Organics, Pittsburg, PA)
se prepararon nuevamente antes de cada experimento. Para el grupo de
control tratado fue necesario un total de 10 animales para conseguir
los resultados completos de 5 animales, porque el 50% de ellos no
sobrevivió hasta el final de estudio. En el grupo de control no
tratado y en cada uno de los grupos tratados previamente con
D-Met sólo se necesitaron 5 animales, porque todos
los animales de cada uno de esos grupos sobrevivieron hasta el final
del estudio.
Todo lo relacionado con el cuidado y la
utilización de los animales fue aprobado por el Comité para el
Cuidado y Utilización de Animales de Laboratorio de la Escuela de
Medicina de la Southern Illinois University, y estuvo bajo la
supervisión de la Unidad para la Medicina con Animales de
Laboratorio de la Escuela de Medicina de la Southern Illinois
University.
Para determinar el umbral auditivo se utilizaron
las pruebas de Respuesta Auditiva Evocada del Tronco Cerebral
(ABR). La medición se realizó inmediatamente antes de la
administración del CDDP o de la solución salina (con o sin agente
protector) y se repitió 3 días más tarde. Todas las pruebas se
realizaron con el animal en una cabina IAC de doble pared.
Se colocaron electrodos de aguja de
platino/iridio en el vértex (terminal no inversor) hasta un punto
directamente debajo del pabellón auditivo ipsilateral (terminal
inversor) con un terminal neutro colocado en la pata trasera.
La obtención de los resultados ABR se realizó
mediante un sistema Biologic Traveler con un estimulador de alta
frecuencia adaptado adicional de 14.000 Hz. Los umbrales ABR se
midieron en respuesta a chasquidos de 100 microsegundos y a pitidos
tonales de 1 ms de ascenso/descenso y 0 ms de meseta regulados por
una ventana Blackman y centrados en las frecuencias de 1, 4, 8 y 14
kHz generados a razón de 10/s. Para cada animal se obtuvo una serie
de intensidades desde 100 hasta un SPL equivalente pico (peSPL) de 0
dB ante estímulos de chasquido y Nivel de Presión de Sonido (SPL)
para los pitidos tonales en decrementos de 10 dB. El término peSPL
quiere decir que la amplitud del estímulo del chasquido medida desde
la línea base del preestímulo hasta el primer pico es equivalente al
SPL del estímulo de un tono puro que tenga la misma amplitud desde
la línea base del preestímulo hasta su pico. El umbral se definió
como la intensidad más baja capaz de suscitar una respuesta
replicable y visualmente detectable.
Cada promedio se obtuvo para un total de 512
mediciones. El instante de registro fue 15 ms después del comienzo
del estímulo. Las respuestas fueron sometidas a filtrado analógico
con un filtro pasabanda de 30-3000 Hz.
Durante los registros se vigiló la temperatura
rectal, manteniéndose la temperatura del animal mediante una manta
térmica.
Los animales fueron sacrificados mediante
decapitación mientras se encontraban bajo anestesia general y su
cóclea se perfundió con fijador a través de los espacios
perilinfáticos. El fijador principal fue gluteraldehído al 2,5% a
4ºC en un tampón fosfato (pH 7,4) 0,1M. Se perforó a mano un pequeño
orificio en las cápsulas ópticas por debajo de la primera espira con
un punzón agudo de tres caras. Se realizó una perfusión in
vitro intermitentemente durante los 5 minutos siguientes al
sacrificio a través de los pequeños orificios en la escala timpani
permitiendo que el líquido saliera a través de la ventana oval
abierta. Tras la fijación de la perfusión, se eliminó la membrana
de la ventana redonda y las cócleas se sumergieron en gluteraldehído
y se almacenaron en el refrigerador durante la noche.
Tras la fijación en gluteraldehído durante la
noche, las cócleas se enjuagaron con tampón fosfato 0,1 M y se
perfundieron cuidadosamente con el tampón a través de los espacios
perilinfáticos introduciendo suavemente el extremo del tubo de la
jeringa de perfusión en las aberturas perforadas en la escala
timpani. A continuación, las cócleas se enjuagaron en el tampón 3
veces. Después del lavado, se volvieron a fijar las cócleas mediante
una perfusión de OsO_{4} al 1,5% (a 4ºC) en tampón fosfato en una
campana extractora de gases. La fijación se continuó mediante
inmersión y rotación en el mismo fijador durante 15 minutos. Las
cócleas se enjuagaron de la misma forma que tras la fijación en
gluteraldehído.
La cápsula ósea de la cóclea se extrajo
cuidadosamente bajo el microscopio de disección.
A continuación, el tejido se deshidrató
sucesivamente 2 veces en etanol al 50%, 70%, 85%, 95% y 3 veces al
100%. Cada espécimen se secó con Peldri y se colocó en un soporte
para ser recubierto mediante rociado con 13 nm de platino. El tejido
se examinó a través de un microscopio electrónico de barrido Hitachi
S-500 y se tomaron fotografías sobre una película
Polaroid Land Film tipo 55.
Se realizó un análisis semicuantitativo por
espira de las células ciliadas externas del siguiente modo: Se
examinó una muestra representativa de cada espira de la cóclea,
apical, media y basal. Para cada muestra, 11 células ciliadas
interiores sirvieron como guía para contar una sección de 33 células
ciliadas externas, u 11 por fila. A continuación, se hizo el
recuento del número de células ciliadas externas dañadas o faltantes
dentro de cada muestra.
Se midió el peso de cada animal en la escala de
una balanza de triple brazo de Ohaus antes de la administración del
anestésico para la prueba previa y de nuevo antes de la prueba
posterior 3 días más tarde.
Los resultados de las pruebas ABR se analizaron
mediante un análisis de varianza de tres factores (ANOVA) con un
factor entre grupos (grupos) y dos factores dentro de los grupos
(frecuencia y prueba previa versus prueba posterior). Cada
variable dependiente se analizó independientemente. Se realizaron
pruebas posteriores al ANOVA de acuerdo con el procedimiento HSD de
Tukey. La protección contra la pérdida de peso y/o gastrointestinal
se midieron mediante el mismo tipo de análisis estadístico utilizado
con las medidas ABR. Los datos de la SEM se analizaron para cada
espira mediante un análisis de varianza de una vía con análisis HSD
de Tukey post-hoc. El criterio de significación
estadística para todas las mediciones fue p\leq0,01.
En la Figura 1 se presentan los umbrales de
audición tras las pruebas ABR. Como se esperaba, en el grupo de
control no tratado no tuvo lugar ningún cambio significativo del
umbral en respuesta a cualquiera de los estímulos, mientras que en
el grupo de control tratado se produjeron cambios significativos
importantes del umbral en respuesta a todos los estímulos, pero
particularmente ante las frecuencias altas. Para los animales que
recibieron la D-Met antes del CDDP, 2 de cada 5 y 3
de cada 5 animales entre los que recibieron 75 y 150 mg/kg de
D-Met, respectivamente, mostraron una protección
completa del oído, definida por la ausencia de cambios
significativos del umbral ABR ante cualquier estímulo. En el caso de
los animales a los que se administraron 300 mg/kg de
D-Met, todos mostraron una protección completa del
oído ante todas las condiciones de estímulo (Fig. 1). Todos los
grupos experimentales que recibieron algún nivel de
D-Met mostraron unos umbrales ABR significativamente
más bajos ante todos los estímulos que el grupo de control tratado,
como sucedió con el grupo de control no tratado. Esta protección
observada contra la pérdida de audición puede producirse no sólo
como resultado de la protección de los mecanismos cocleares, sino
también como resultado de la protección de las vías neurológicas
auditivas (es decir, protección neurológica).
Los hallazgos histológicos fueron consistentes
con los de las pruebas ABR. Todos los grupos presentaron recuentos
esencialmente normales de células ciliadas en la espira apical, sin
diferencias significativas entre los grupos. En las espiras media y
basal, sólo el grupo de control tratado mostró unos resultados
significativamente diferentes de los del grupo de control no tratado
y de los de los tres grupos a los que se administró previamente
D-Met, siendo la espira basal consistentemente más
afectada que la espira media.
La pérdida de peso inducida por el CDDP
disminuyó al incrementarse la dosis de D-Met (Fig.
3). La pérdida de peso en el grupo experimental que recibió 300
mg/kg fue significativamente menor que la del grupo de control
tratado. La magnitud de la pérdida de peso en todos los grupos
estuvo significativamente correlacionada con la magnitud del cambio
del umbral ante todos los estímulos, correspondiendo la mayor
correlación a los estímulos de 14 kHz.
Los animales que recibieron la
D-Met se encontraban notablemente más vivaces,
activos y coordinados la mañana del tercer día comparados con los
animales supervivientes del grupo de control tratado.
Las pieles de los animales que recibieron
D-Met eran notablemente superiores a las de los
animales del grupo de control y mostraban significativamente menos
pérdida de pelo.
La totalidad de los 15 animales que recibieron
algún nivel de D-Met sobrevivieron hasta el final
del período del estudio, en comparación con los 5 de los 10 animales
del grupo de control tratados.
Los resultados precedentes demuestran que 300
mg/kg de D-Met administrados 30 minutos antes que 16
mg/kg de CDDP proporcionan una protección completa del oído, como
muestran los hallazgos de las pruebas ABR e histológicos,
reduciendo también al mismo tiempo la pérdida de peso, la toxicidad
gastrointestinal, la neurotoxicidad y la alopecia inducidas por el
CDDP, y prolongando la supervivencia.
Aunque no pretende estar limitado por ninguna
teoría particular, el inventor sostiene la hipótesis de que la
D-Met puede proporcionar estos efectos protectores a
través de uno cualquiera o más entre diversos mecanismos di-
ferentes.
ferentes.
Según Schweitzer (1993), los compuestos que
contienen azufre pueden impedir que el CDDP interactúe con las
moléculas objetivo intracelulares interactuando los átomos de
oxígeno o azufre nucleofílicos con las partes electrofílicas del
CDDP, desplazando o extrayendo de este modo el platino después de
haber sido fijado. Teóricamente, estos agentes proporcionan
protección debido a su alta afinidad por los complejos de platino.
Se sabe que el CDDP reacciona con el grupo sulfhidrilo de la
metionina (Lempers y Reedijk, 1990).
El CDDP puede unirse preferentemente a la
D-Met libre, protegiendo así la glutationa. La
glutationa reducida es una parte esencial de las vías
antioxidantes. El CDDP reduce los niveles renales de glutationa, lo
que da lugar a un aumento de la peroxidación de grasas (Hanneman y
Baumann, 1988; Sugihara y otros, 1987a, b; Boogaard, 1991). El CDDP
también reduce los niveles de glutationa en la cóclea y en el
colículo inferior (Ravi y otros, 1991). Otros trabajos recientes
(Ravi y otros, 1995; Rybak y otros, 1995) han investigado cambios
específicamente en el sistema antioxidante coclear.
La administración sistémica de CDDP disminuyó
los niveles de glutationa reducida (GSH) y redujo la actividad de
las enzimas glutationa peroxidasa (GSH-Px) y
glutationa reductasa (GR). No se encontró glutationa oxidada o
disulfuro de glutationa (GSSG), lo que sugiere que los niveles
globales de glutationa se redujeron en lugar de simplemente
oxidarse. Ravi y otros (1995) también informaron de niveles elevados
de malondialdehído coclear (MDA), que reflejaban una mayor
peroxidación de las grasas. Como el CDDP aumenta el nivel de
radicales libres en general (Hanneman y Baumann, 1988), la
protección del sistema antioxidante puede ser crítica para prevenir
los efectos secundarios del CDDP.
La administración previa de
D-Met puede proteger los grupos azufre de algunas
proteínas, incluyendo la L-metionina ligada a
proteína. El CDDP se une a los grupos de metionina de la proteína y
a la glutationa (Lempers y Reedijk, 1990). Schweitzer (1993)
sugiere que la unión del platino a los grupos sulfhidrilo de las
proteínas puede ser la causa de la nefrotoxicidad del CDDP,
explicando la acción protectora del riñón de los tioles (Gandara y
otros, 1989). Es lógico que la D-Met libre se una
preferentemente al CDDP debido a la barrera estérica de los grupos
azufre ligados a la proteína. Esta protección se podría deber a la
unión preferente del CDDP a la D-Met, o tal vez la
D-Met podría revertir la unión del platino a la
metionina ligada a la proteína y a la glutationa, como ocurre con
otros compuestos que contienen azufre (Lempers y Reedijk, 1990). La
metionina puede desplazar al platino ligado a plasma (Alden y Repta,
1984).
La unión de la D-Met al CDDP
también puede proteger a la L-metionina libre
(L-Met), un aminoácido esencial. La administración
parenteral de DL-metionina a los seres humanos da
como resultado mayores niveles de plasma del isómero D (Printen y
otros, 1979). Debido a que la D-Met se metaboliza
peor que la L-Met en los seres humanos, puede
quedar más cantidad disponible para unirse al CDDP, protegiendo así
a la L-Met para la síntesis de proteínas, la
activación de células y el metabolismo necesarios.
Afortunadamente, la D-Met no
inhibe la acción antitumoral del CDDP, como se ha establecido en la
rata contra el carcinoma Walker 256 (Jones y Basinger, 1989). La
preadministración de metionina, presumiblemente una mezcla
racémica, realmente sensibilizó células cancerosas in situ de
carcinoma humano de cuello uterino in vitro NHIK 3025 ante la
citotoxicidad del CDDP (Melvik y Petterson, 1987).
La acción protectora de la D-Met
frente al CDDP en células no tumorales comparada con la que tiene en
células tumorales se puede explicar mediante diversos factores. El
metabolismo de la metionina es claramente diferente en las células
tumorales y en las no tumorales (Hoffman, 1985), pero todavía no se
ha podido aclarar cómo se traducen estas diferencias en una acción
diferencial del CDDP. Los efectos tóxicos del CDDP también pueden
ser diferentes en las células tumorales y en las no tumorales. El
efecto antitumoral del CDDP es el resultado, fundamentalmente, de
la reacción del cisplatino con el ADN, principalmente en la posición
N-7 de la bisguanina. Inicialmente se forman
monoaductos, y a continuación se produce un rápido entrecruzamiento
interno de las bandas, lo que da lugar a la citotoxicidad (véase el
informe de Tognella, 1990). También puede desempeñar algún papel la
unión del platino a ligandos citosólicos y fragmentos de
nucleoproteína, pero todavía no se han definido los receptores y
las interacciones (Schweitzer, 1993). Una unión significativa al ADN
en células normales es menos probable debido a que hay menos
horquillas de replicación del ADN abiertas en cualquier instante, a
diferencia de las células tumorales que se dividen rápidamente. En
células no tumorales, los efectos tóxicos pueden ser consecuencia
en gran medida de la unión con aminoácidos, tanto libres como
ligados a proteína, y a la desactivación de la vía antioxidante,
como se ha descrito más arriba.
La velocidad de las reacciones del CDDP también
puede ser diferente en las células tumorales y en las no tumorales.
La captación del CDDP por el carcinoma Walker 256 en la rata es muy
rápida, produciéndose en los primeros minutos tras la
administración, seguida por una rápida redistribución que se
completa en 15 minutos tras la inyección (Jones y Basinger, 1989).
Debido a que la captación del CDDP por las células tumorales es muy
rápida, la unión a los grupos de bisguanina del ADN, en particular
en las horquillas de replicación abiertas, puede ocurrir más
rápidamente que la reacción del CDDP con la metionina.
Aunque la captación del CDDP en el riñón también
es rápida (Jones y Basinger, 1989), la unión del CDDP a la proteína
es relativamente lenta. Como ha reseñado Schweitzer (1993), tras la
administración de cisplatino IV, el 90% del cisplatino se ha unido
a una proteína en 2 horas, con vidas medias de 25 a 50 minutos y 53
a 73 horas para el platino libre y ligado, respectivamente. Los
niveles de platino en los tejidos descienden lentamente. El platino
se puede medir incluso después de una semana de haber sido
suministrado en una dosis alta, y todavía se encuentran presentes
fragmentos ligados cuando el paciente comienza el siguiente ciclo
de tratamiento. La captación del platino en la estría vascularis y
en el órgano de Corti aumenta, al menos durante un período de 24
horas, lo que puede subyacer en la toxicidad acumulativa relacionada
con la dosis (Schweitzer, 1993), pero puede también dar tiempo para
la unión del CDDP a la D-Met antes de su captación
en la cóclea.
No obstante, las toxicidades del CDDP, tanto en
las células tumorales como en las no tumorales, son complejas, y la
acción protectora de la D-Met puede deberse a muchos
factores.
Se ha demostrado una correlación positiva entre
la pérdida de peso y la pérdida de células ciliadas externas en
cobayas (Tange y otros, 1982; Hoeve y otros, 1988), pero ambos
estudios señalaron una marcada variabilidad entre sujetos. Los
datos presentados más arriba revelan una correlación positiva entre
la pérdida de peso y la reducción del umbral que crecía al aumentar
la frecuencia del estímulo. La significativa reducción de la
pérdida de peso debida a la administración previa de 300 mg/kg de
D-Met sugiere que la D-Met también
atenúa algunas de las toxicidades gastrointestinales del CDDP. La
mejora en pérdida de peso debida a la D-Met también
se puede relacionar con una disminución en la nefrotoxicidad u otros
factores.
La eliminación de la mortalidad debida al CDDP
en este estudio como resultado de la administración previa de
cualquiera de los tres niveles de D-Met demuestra
una sensible mejora en el estado de salud general de los animales.
Por lo tanto, la administración previa de D-Met
puede ser útil para modificar el nivel de LD_{50} del CDDP y
otros agentes antitumorales compuestos de platino, permitiendo la
utilización segura de niveles más altos de estos agentes durante la
quimioterapia, con una mejora potencial de la tasa de curación del
cáncer.
Los datos presentados más arriba demuestran que
la D-Met previene la ototoxicidad inducida por el
CDDP, reduce la pérdida de peso inducida por el CDDP, protege
contra la toxicidad gastrointestinal, la neurotoxicidad y la
alopecia inducidas por el CDDP y prolonga la supervivencia durante
el tratamiento con CDDP en un mamífero. Como la pérdida de audición
inducida por el CDDP en los seres humanos es casi invariablemente
permanente, la prevención de dicha pérdida de audición tiene una
serie de consecuencias importantes. Si fuera posible prevenir la
ototoxicidad, no sólo se podría evitar dañar la audición sino que
tal vez se podrían utilizar habitualmente durante la quimioterapia
dosis más altas de cisplatino u otros agentes neoplásicos que
contienen platino, incrementando la efectividad de la terapia
antitumoral en pacientes humanos.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "ototoxicidad" incluye, pero no se limita a, cualquier
cambio perjudicial o patológico en la estructura o función del oído,
incluidos los cambios en la audición y en el equilibrio. Los
cambios auditivos funcionales pueden incluir, pero no se limitan a,
pérdida de audición u otros cambios en el umbral auditivo ante
cualquier estímulo, percepción o sonido incluyendo el
recruitment (aumento anormal en la percepción del ruido), la
capacidad para identificar, localizar reconocer, distinguir entre,
o procesar sonidos y/o distorsión de sonidos o cualquier anormalidad
tal como se determinan mediante las pruebas de audición
convencionales. Este término también comprende los acúfenos
(zumbidos o ruidos en el oído), que incluyen cualquier percepción
de sonido que no sea en respuesta a una señal externa. Además, la
ototoxicidad incluye cualquier cambio funcional percibido o medido
del equilibrio o del sistema vestibular, incluyendo, pero no
limitándose a, vértigo inducido o espontáneo, pérdida del
equilibrio, mayor susceptibilidad a la enfermedad del movimiento,
la náusea, vómito, nistagmus, síncope, vahído, mareo, dificultad
para seguir con la vista, consecuencia de un trastorno vestibular o
del equilibrio, o anormalidad, tal como se determinan mediante
cualquier prueba de la función vestibular o del equilibrio. Los
cambios estructurales pueden incluir cualquier cambio intracelular,
extracelular, multicelular u orgánico en las vías auditivas o
vestibulares desde el oído externo pasando por e incluyendo el
córtex y todas las vías intermedias.
El término "agente protector del oído" se
refiere a un agente que previene, mejora o protege de cualquier otra
forma contra la ototoxicidad.
El término "neurotoxicidad" incluye, pero
no se limita a, cualquier cambio perjudicial o patológico en la
estructura o función en el sistema neurológico o en cualquier parte
del mismo. Los cambios neurológicos funcionales pueden incluir, pero
no se limitan a, neuropatía, tanto central como distal, incluyendo
un patrón "guantes y calcetines" común, hormigueo, pérdida de
sensación, adormecimiento, sensación vibratoria atenuada, reflejos
de tendón profundo reducidos, ataxia sensorial, neuritis,
encefalopatía focal, afasia, neuropatía autonómica, hipotensión
postural, un síndrome del tipo de la miastenia, calambres
musculares, dolor de cabeza, ataques, ceguera o alteración visual
como consecuencia de un trastorno de la vía neurológica óptica o
visual, papiledema, pérdida de audición como consecuencia de un
trastorno de la vía neurológica auditiva, y/o pérdida de la
sensación del gusto. Los cambios estructurales pueden incluir
cambios intracelulares, extracelulares, multicelulares u orgánicos
en cualquier punto del sistema neurológico, incluyendo tanto el
sistema periférico como el central. La neurotoxicidad se puede
manifestar durante o tras el tratamiento con compuestos de
coordinación de platino antitumorales.
El término "agente neuroprotector" se
refiere a un agente que previene, mejora o protege de cualquier otra
forma contra la neurotoxicidad.
El término "toxicidad gastrointestinal"
incluye, pero no se limita a, cualquier cambio perjudicial o
patológico en la estructura o función en el sistema
gastrointestinal o en cualquier parte del mismo. Los cambios
gastrointestinales incluyen, por ejemplo, náusea inmediata o
retardada, vómito, reflujo esofágico, estomatitis, sangrado del
tracto gastrointestinal, diarrea, pérdida de peso y/o anorexia. La
toxicidad gastrointestinal se puede manifestar durante o tras el
tratamiento con compuestos de coordinación de platino
antitumorales.
El término "agente protector
gastrointestinal" se refiere a un agente que previene, mejora o
protege de cualquier otra forma contra la toxicidad
gastrointestinal.
A la vista de los resultados presentados más
arriba y empleando los compuestos y métodos que se describen a
continuación, el profesional médico o veterinario estará capacitado
para mantener cualquiera de los parámetros precedentes en un
mamífero, especialmente en un ser humano, a un nivel desde
aproximadamente un 70% hasta aproximadamente un 80% del nivel
previo al tratamiento quimioterapéutico, más preferiblemente desde
aproximadamente un 80% hasta aproximadamente un 90% del nivel
previo al tratamiento quimioterapéutico, lo más preferiblemente
desde aproximadamente un 90% hasta aproximadamente un 100% del nivel
previo al tratamiento quimioterapéutico, tal como se determinan
mediante las pruebas convencionales que se utilizan habitualmente en
la técnica. Estos compuestos y métodos también se pueden utilizar
para el tratamiento de animales domésticos, como, por ejemplo, gatos
y perros.
Las conclusiones que se ofrecen en la presente
invención permiten el diseño de regímenes terapéuticos que se pueden
aplicar para reducir los efectos secundarios no deseados de los
compuestos de coordinación de platino antitumorales, como, por
ejemplo, el CDDP, aumentar la dosis de dichos compuestos
antitumorales para conseguir unas mayores tasas de curación del
cáncer, y, tal, vez, incluir pacientes más débiles en los protocolos
de tratamiento que utilizan dichos compuestos antitumorales, de los
que actualmente están excluidos debido a que no pueden soportar las
toxicidades asociadas a los mismos. La administración de
D-Met antes, durante o tras la administración de
cantidades antineoplásicas efectivas de compuestos de coordinación
de platino antitumorales, como, por ejemplo, el CDDP, o durante
diversas combinaciones de dichos tiempos, es particularmente útil a
la vista de la no interferencia de la D-Met con la
acción antitumoral del CDDP (Jones y Basinger, 1989; Melvik y
Petterson, 1989).
La D-Met y los compuestos
estructuralmente relacionados se pueden utilizar conjuntamente con
compuestos de coordinación de platino antitumorales, como, por
ejemplo, el CDDP, durante la quimioterapia, como se describe más
abajo.
La D-Met se ha administrado a
seres humanos con diversos propósitos. Por ejemplo, la
D-Met marcada con C se ha administrado para imágenes
radiográficas (Meyer y otros, 1985) y la
DL-Metionina se ha administrado para nutrición
parenteral (Printen y otros, 1979). La D-Met también
se ha administrado sin peligro a seres humanos por vía oral en
estudios de nutrición (Kaji y otros, 1987; Kies y otros, 1975;
Stegink y otros, 1986). La metionina oral se comercializa como
preparación que no requiere receta para el control del pH de la
orina (Drug Facts and Comparisons, 1991). Las contraindicaciones son
para los pacientes que tengan un historial de enfermedad hepática,
y, además, que la metionina en dosis altas puede inhibir el
crecimiento en niños cuando se administra durante un largo período
de tiempo.
Algunos análogos o derivados de la metionina
útiles para la presente invención son compuestos que contienen un
componente de metionina, o un componente similar a la metionina que
incluye un grupo tioéter, que exhiben un efecto protector para el
oído, un efecto protector contra la pérdida de peso, un efecto
protector gastrointestinal, un efecto neuroprotector, un efecto
protector contra la alopecia y/o un efecto prolongador de la
supervivencia, cuando se utilizan conjuntamente con un compuesto de
coordinación de platino antitumoral administrado en una dosis
quimioterapéuticamente efectiva. Entre los compuestos
estructuralmente relacionados con la D-Met que se
pueden utilizar en la presente invención están los que contienen un
componente C-S-C- (tioéter). Así,
los compuestos útiles en la práctica de la presente invención son
compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural:
CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
X
donde m es un entero de 0 a 3; n es
un entero de 1 a 3; X = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO,
-CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH; Y =
-NR^{2}R^{3} ó -OH; R^{1} = H o un grupo alquilo sustituido o
no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tenga
de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono; R^{2} = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de
cadena lineal o ramificada, que tenga de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono; y R^{3} = H o un grupo
acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada,
que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono; o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los grupos alquilo y acilo inferiores descritos
en la presente invención, tanto por sí solos como conteniendo los
diversos sustituyentes definidos en la presente invención, pueden
contener desde uno hasta seis átomos de carbono en la cadena
principal y hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en total. Los
grupos alquilo inferiores incluyen, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, etc. Los sustituyentes de los grupos alquilo y acilo
sustituidos descritos en la presente invención pueden incluir, por
ejemplo, grupos escogidos entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o átomos halógenos (Cl, F,
Br o I). Opcionalmente, estos grupos sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, etc., pueden ser sustituidos con O, S, N, P o átomos
halógenos (Cl, F, Br o I). Estos grupos sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, etc., incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi inferiores,
como, por ejemplo, metoxi, etoxi y butoxi, y grupos como, por
ejemplo, halo, nitro, amino
y ceto.
y ceto.
Los grupos alquenilo descritos en la presente
invención, tanto por sí solos como con los diversos sustituyentes
definidos en la presente invención, son preferiblemente alquenilos
inferiores, que contienen desde dos hasta seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en
total. Pueden ser sustituidos, de cadena lineal o ramificada, e
incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
hexenilo, etc.
Los grupos alquinilo descritos en la presente
invención, tanto por sí solos como con los diversos sustituyentes
definidos en la presente invención, son preferiblemente alquinilos
inferiores, que contienen desde dos hasta seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en
total. Pueden ser sustituidos, de cadena lineal o ramificada, e
incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo,
etc.
Los elementos arilo descritos en la presente
invención, tanto por sí solos como con los diversos sustituyentes
definidos en la presente invención, pueden contener desde 6 hasta 15
átomos de carbono e incluyen el fenilo. Los sustituyentes incluyen
alcanoxi, hidroxi protegido, halógenos, alquilo, arilo, alquenilo,
acilo, aciloxi, nitro, amino y amido, etc. El fenilo es un arilo
preferido.
Los elementos heteroarilo descritos en la
presente invención, tanto por sí solos como con los diversos
sustituyentes definidos en la presente invención, pueden contener
desde 5 hasta 15 átomos de carbono e incluyen furilo, tienilo,
piridilo, etc. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi
protegido, halógenos, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi,
nitro, amino y amido, etc.
Los grupos aciloxi descritos en la presente
invención pueden contener grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los átomos de carbono, es decir, los grupos
metilo y metileno, que constituyen la cadena principal de la
metionina o del componente similar a la metionina, pueden también
ser sustituidos como se ha descrito de diversas formas más
arriba.
Algunos ejemplos no limitantes de dichos agentes
protectores de metionina incluyen D-metionina
(D-Met), L-metionina, una mezcla de
D-metionina y L-metionina,
normetionina, homometionina, metioninol, hidroximetionina, etionina,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes
protectores de metionina de la presente invención, pueden ser de la
forma D-, L- ó DL- e incluyen derivados acilo farmacéuticamente
aceptables del N-(ácido mono y dicarboxílico) y alquil ésteres de
los mismos. A modo de ejemplo, los derivados del acilo incluyen
derivados de formilo, acetilo, propionilo y succinilo. Ejemplos de
derivados ésteres incluyen ésteres de metilo, etilo, propilo,
isopropilo y butilo. La D-Met es un compuesto
preferido.
Colectivamente, la metionina, junto con los
otros compuestos examinados más arriba, pueden ser descritos como
"agentes protectores de metionina". Estos compuestos se pueden
utilizar por separado o en diversas combinaciones de los mismos en
los métodos descritos en la presente invención.
Estos compuestos pueden ser administrados en
forma de ácido soluble en agua, base libre o como sales
fisiológicamente aceptables, incluyendo sales ácidas de adición
formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo,
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, citratos, fumaratos
y maleatos, y cationes como, por ejemplo, sodio, potasio, etc. Estos
compuestos se pueden preparar para ser administrados a seres humanos
y animales con vehículos, excipientes y diluyentes
farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo, agua destilada
estéril, solución de Ringer, solución salina normal, glucosa al 5%,
dextrosa, fructosa, sucrosa, etc., y mezclas de las mismas, como es
bien conocido en la técnica. También se pueden añadir agentes
antimicrobianos, conservantes, etc. Las composiciones para
administración oral pueden incluir agentes colorantes y
aromatizantes. En Remington's Pharmaceutical Sciences,
decimoquinta edición, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania,
1975, se pueden encontrar métodos adicionales para formular los
compuestos de la presente invención, para ser administrados según
los métodos descritos en la presente invención.
El cisplatino (CDDP;
cis-diamindicloroplatino(II)) es, actualmente, el
compuesto de coordinación de platino antitumoral empleado más
frecuentemente en la terapia del cáncer testicular, tumores de
ovario y una diversidad de otros cánceres. Los métodos para utilizar
clínicamente el CDDP son bien conocidos en la técnica (Nicolini,
1987). Por ejemplo, el CDDP se puede administrar en un sólo día, a
lo largo de un período de seis horas, una vez al mes, mediante
infusión lenta intravenosa. Para lesiones localizadas, el CDDP se
puede administrar mediante inyección local. También se puede emplear
la infusión intraperitoneal. El CDDP se puede administrar en dosis
de sólo 10 mg/m^{2} por tratamiento si forma parte de un régimen
multifármaco o si el paciente presenta una reacción adversa a dosis
más altas. En el extremo inferior, una dosis clínica más habitual es
de aproximadamente 30 mg/m^{2}; el extremo más alto del rango es
desde aproximadamente 120 hasta aproximadamente 150 mg/m^{2} por
tratamiento. Cuando se utiliza conjuntamente con la
D-Met u otros agentes protectores de metionina, se
pueden aumentar estas dosis.
El CDDP es representativo de una amplia clase de
compuestos de coordinación de platino solubles en agua bien
conocidos en la técnica, que aportan platino en forma de ión con
actividad antitumoral. Entre los compuestos de coordinación de
platino antitumorales descritos en la literatura que resultan útiles
para los métodos de la presente invención se encuentran, por
ejemplo, trans-diamindicloroplatino(II), los iones
cis-diamin-diaquaplatino(II) y
cis-diamindicloroplatino(II), cloruro de
cloro(dietilentriamina)-platino(II),
dicloro(etilendiamina)-platino(II),
diamin(1,1-ciclobutandicarboxilato)-platino(II)
(carboplatino), espiroplatino,
diclorotrans-dihidroxibisisopropanamina platino IV
(iproplatino),
diamino(2-etilmalonato)-platino(II),
etilendiamina-malonatoplatino(II),
aqua(1,2-diaminociclohexano)-sulfatoplatino(II),
(1,2-diaminociclohexano)malonato-platino(II),
(4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclo-hexano)-platino(II),
(1,2-diaminociclohexano)-(isocitrato)platino(II),
(1,2-diaminociclohexano)-cis(piruvato)platino(II)
y
(1,2-diaminociclohexano)-oxalatoplatino(II).
Los agentes protectores de metionina de la
presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral,
por ejemplo, por vía intraperitoneal, mediante inyección
intravenosa, infusión intravenosa, etc., como se describe en
Remington's Pharmaceutical Sciences, decimoquinta edición,
Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975. Estos agentes
protectores también se pueden dar mediante administración local
cuando el compuesto de coordinación de platino antitumoral se
administra a través de inyección local, como se ha indicado más
arriba. La administración localizada de los agentes protectores de
metionina se puede llevar a cabo mediante aplicación tópica
empleando preparados farmacéuticos diseñados para este propósito
como se conoce en la técnica, inyección local, etc.
La administración de los agentes protectores de
metionina de la presente invención simultáneamente con la
administración de un compuesto de coordinación de platino
antitumoral se puede llevar a cabo de diversas formas. Por ejemplo,
cada uno de ellos puede ser preparado individualmente y administrado
por separado al mismo tiempo a través de cualquiera de las rutas
descritas en la presente invención. Alternativamente, se pueden
incluir los dos en una misma dosis de preparación que se puede
administrar a través de una única ruta. Como en el caso de los
compuestos de coordinación de platino antitumorales, la dosis del
agente protector de metionina se puede administrar en un sólo
día.
Los agentes protectores de metionina descritos
más arriba se pueden emplear en métodos para tratar a pacientes
humanos y animales sometidos a tratamiento con cantidades
quimioterapéuticamente efectivas de compuestos de coordinación de
platino antitumorales para prevenir o reducir la ototoxicidad, la
pérdida de peso, la toxicidad gastrointestinal, la neurotoxicidad y
la alopecia. Esos métodos comprenden la administración al paciente
de una cantidad efectiva apropiada de un agente protector de
metionina antes de, a la vez que o después de la administración del
compuesto de coordinación de platino antitumoral. También se pueden
emplear combinaciones de estos tiempos. Cuando se administra por vía
parenteral, la cantidad efectiva de agente protector de metionina
puede estar en el rango desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso
corporal hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente
desde aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal y, todavía más
preferiblemente, desde aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal
hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una cantidad
preferida es desde aproximadamente 1o mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal.
Alternativamente, la cantidad efectiva de agente
protector de metionina se puede expresar en forma de proporción
molar en relación con la cantidad quimioterapéuticamente efectiva
del compuesto de coordinación de platino. Esta cantidad efectiva
puede estar en el rango desde aproximadamente 4:1 hasta
aproximadamente 167:1, más preferiblemente desde aproximadamente
4,25:1 hasta aproximadamente 100:1 y, lo más preferiblemente, desde
aproximadamente 4,68:1 hasta aproximadamente 20:1 de agente
protector de metionina: compuesto de coordinación de platino
antitumoral en proporción molar. La proporción preferida es una
dosificación de aproximadamente 18,75:1 en proporción molar. Si es
necesario, estas proporciones se pueden modificar para diferentes
compuestos de coordinación de platino antitumorales mediante
optimización rutinaria, incluyendo vigilancia de la efectividad y
evaluación de la obtención del efecto deseado, mediante los métodos
descritos en la presente invención.
Cuando se administra por vía oral, el agente
protector de metionina se debe aplicar en una cantidad que dé como
resultado un nivel de plasma sanguíneo equivalente al obtenido con
las dosis administradas por vía parenteral establecidas más arriba.
Estas dosis orales efectivas pueden ser determinadas fácilmente por
cualquiera con un conocimiento normal de la técnica mediante métodos
in vitro o in vivo convencionales como los descritos
en Remington's Pharmaceutical Sciences, decimoquinta edición,
Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975.
En los diversos métodos descritos en la presente
invención, la cantidad efectiva de agente protector compuesto de
azufre se puede administrar antes de, a la vez que o después de la
administración de la cantidad efectiva del compuesto de coordinación
de platino antitumoral. También se pueden utilizar combinaciones de
estos tiempos. La administración previa de la cantidad efectiva del
agente protector de metionina puede realizarse dentro de las
aproximadamente 36 horas antes de la administración del compuesto de
coordinación de platino antitumoral; la administración posterior
puede realizarse dentro de las aproximadamente 36 horas después de
la administración del compuesto de coordinación de platino
antitumoral. Más preferiblemente, la administración previa puede
realizarse dentro de las aproximadamente 25 horas antes y la
administración posterior puede realizarse dentro de las
aproximadamente 25 horas después de la administración del compuesto
de coordinación de platino antitumoral. Más preferiblemente, la
administración previa puede realizarse dentro de las aproximadamente
6 horas antes y la administración posterior puede realizarse dentro
de aproximadamente 1 hora después de la administración del compuesto
de coordinación de platino antitumoral. Aún más preferiblemente, la
administración previa de la cantidad efectiva del agente protector
de metionina puede realizarse dentro de aproximadamente 1 hora antes
y la administración posterior puede realizarse dentro de
aproximadamente 1 hora después de la administración del compuesto de
coordinación de platino antitumoral. Todavía más preferiblemente, la
administración previa de la cantidad efectiva del agente protector
de metionina puede realizarse dentro de aproximadamente media hora
antes y la administración posterior puede realizarse dentro de
aproximadamente media hora después de la administración del
compuesto de coordinación de platino antitumoral.
El compuesto de coordinación de platino
antitumoral se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, a
través de infusión lenta intravenosa o mediante inyección local,
como se ha descrito más arriba. El agente protector de metionina se
puede administrar por vía oral, o por vía parenteral mediante
inyección intravenosa o infusión lenta, o por vía
intraperitoneal.
Se han observado efectos tóxicos retardados
debidos a los compuestos de coordinación de platino antitumorales.
Los efectos protectores de los presentes agentes protectores de
metionina se pueden potenciar administrándolos de forma
complementaria durante el transcurso de la quimioterapia del
paciente y/o más adelante, de acuerdo con las necesidades o los
deseos. Así, los métodos descritos en la presente invención pueden
comprender, además, la administración parenteral diaria o semanal de
una cantidad suplementaria de agente protector de metionina en el
rango desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente
desde aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente
400 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente desde
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 300
mg/kg de peso corporal, y, todavía más preferiblemente, desde
aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal. Una cantidad preferida es desde
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 75
mg/kg de peso corporal.
Alternativamente, la cantidad efectiva de agente
protector de metionina administrada diaria o semanalmente por vía
parenteral se puede expresar en forma de proporción molar en
relación con la cantidad quimioterapéuticamente efectiva del
compuesto de coordinación de platino antitumorales. Esta cantidad
efectiva puede estar en el rango desde aproximadamente 4:1 hasta
aproximadamente 167:1, más preferiblemente desde aproximadamente
4,25:1 hasta aproximadamente 100:1 y, lo más preferiblemente, desde
aproximadamente 4,68:1 hasta aproximadamente 20:1 de agente
protector de metionina: compuesto de coordinación de platino
antitumoral en proporción molar. Se prefiere una dosificación de
aproximadamente 18,75:1 en proporción molar.
Las dosis administradas diariamente por vía oral
o parenteral pueden estar en los rangos inferiores indicados más
arriba. Cuando se administra por vía oral, las dosis diarias o
semanales se deben establecer para obtener niveles de plasma
sanguíneo equivalentes a los obtenidos mediante la administración de
las diversas dosis parenterales descritas más arriba.
El agente protector de metionina suplementario
se puede administrar por vía parenteral mediante inyección
intravenosa o infusión lenta, o por vía intraperitoneal.
En el método de prevención o reducción de la
ototoxicidad de la presente invención, se pueden comprobar diversos
parámetros asociados a los sistemas auditivo y vestibular del
paciente mediante métodos bien conocidos en la técnica para
establecer los valores de referencia del tratamiento previo. Tras la
administración del agente protector de metionina y durante el
transcurso de la quimioterapia y posteriormente, se pueden medir los
efectos ototóxicos mediante pruebas convencionales y los resultados
se pueden comparar con los obtenidos con anterioridad al
tratamiento para determinar si se ha producido algún cambio. Si se
observa algún efecto adverso se pueden ajustar la cantidad o el
tiempo de administración del agente protector administrado
conjuntamente con las dosis posteriores del compuesto de
coordinación de platino antitumoral para reducir o prevenir
ulteriores cambios ototóxicos sin disminuir sustancialmente la
efectividad antineoplásica del compuesto de coordinación de platino
antitumoral. En el caso de la pérdida de peso, toxicidad
gastrointestinal neurotoxicidad, alopecia y estado/supervivencia
general del paciente se pueden aplicar modificaciones similares de
los parámetros del tratamiento para optimizar los efectos
protectores del agente protector respecto a aquellos. Esto se puede
realizar mediante pruebas apropiadas, y la comparación de los
valores previos y posteriores a las mismas, p.e., el peso del
paciente y el estado físico/médico/fisiológico del mismo, etc.,
realizándose ajustes en el protocolo de acuerdo con las
necesidades.
Habiendo sido descrita de este modo la
invención, resultará obvio que la misma se puede modificar de muchas
formas. Dichas variaciones no deben tomarse como una desviación del
espíritu y del ámbito de la presente invención y todas esas
modificaciones y equivalentes, como resultará evidente para quien
conozca bien la técnica, pretenden estar incluidas en el ámbito de
las siguientes reivindicaciones.
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Claims (9)
1. La utilización de un compuesto de
fórmula:
(I),CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
Xde una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de una combinación de compuestos de fórmula
(I) o sales farmacéuticamente de los
mismos,
donde
- \quad
- m es un entero de 0 a 3;
- \quad
- n es un entero de 1 a 3;
- X
- = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO, -CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH;
- Y
- = -NR^{2}R^{3} o -OH;
- R^{1}
- = H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene de 1 a {}\hskip0.2cm 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono; y
- R^{3}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono;
para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o reducción de la
ototoxicidad en un paciente sometido a tratamiento con una cantidad
quimioterapéuticamente efectiva de un compuesto de coordinación de
platino
antitumoral.
2. La utilización de un compuesto de
fórmula:
(I),CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
Xde una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de una combinación de compuestos de fórmula
(I) o sales farmacéuticamente de los
mismos,
donde
- \quad
- m es un entero de 0 a 3;
- \quad
- n es un entero de 1 a 3;
- X
- = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO, -CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH;
- Y
- = -NR^{2}R^{3} o -OH;
- R^{1}
- = H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene de 1 a {}\hskip0.2cm 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono; y
- R^{3}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono;
para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o reducción de la
pérdida de peso en un paciente sometido a tratamiento con una
cantidad quimioterapéuticamente efectiva de un compuesto de
coordinación de platino
antitumoral.
\newpage
3. La utilización de un compuesto de
fórmula:
(I),CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
Xde una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de una combinación de compuestos de fórmula
(I) o sales farmacéuticamente de los
mismos,
donde
- \quad
- m es un entero de 0 a 3;
- \quad
- n es un entero de 1 a 3;
- X
- = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO, -CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH;
- Y
- = -NR^{2}R^{3} o -OH;
- R^{1}
- = H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene de 1 a {}\hskip0.2cm 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono; y
- R^{3}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono;
para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o reducción de la
toxicidad gastrointestinal en un paciente sometido a tratamiento
con una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de un compuesto de
coordinación de platino
antitumoral.
4. La utilización de un compuesto de
fórmula:
(I),CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
Xde una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de una combinación de compuestos de fórmula
(I) o sales farmacéuticamente de los
mismos,
donde
- \quad
- m es un entero de 0 a 3;
- \quad
- n es un entero de 1 a 3;
- X
- = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO, -CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH;
- Y
- = -NR^{2}R^{3} o -OH;
- R^{1}
- = H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene de 1 a {}\hskip0.2cm 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono; y
- R^{3}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono;
para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o reducción de la
neurotoxicidad en un paciente sometido a tratamiento con una
cantidad quimioterapéuticamente efectiva de un compuesto de
coordinación de platino
antitumoral.
\newpage
5. La utilización de un compuesto de
fórmula:
(I),CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}
---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H ---
Xde una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de una combinación de compuestos de fórmula
(I) o sales farmacéuticamente de los
mismos,
donde
- \quad
- m es un entero de 0 a 3;
- \quad
- n es un entero de 1 a 3;
- X
- = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1}, -CHO, -CH(OR^{1})_{2} ó -CH_{2}OH;
- Y
- = -NR^{2}R^{3} o -OH;
- R^{1}
- = H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene de 1 a {}\hskip0.2cm 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono; y
- R^{3}
- = H o un grupo acilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de {}\hskip0.2cm carbono;
para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o reducción de la
alopecia en un paciente sometido a tratamiento con una cantidad
quimioterapéuticamente efectiva de un compuesto de coordinación de
platino
antitumoral.
6. La utilización según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho compuesto de fórmula (I)
está en la forma D-, L- o DL-.
7. La utilización según la
reivindicación 6, donde dicho compuesto de fórmula (I) se elige
entre D-metionina, L-metionina, una
mezcla de D-metionina y L-metionina,
metioninol, hidroximetionina, etionina, una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos y una combinación de los mismos.
8. La utilización según la
reivindicación 7, donde dicho compuesto de fórmula (I) es
D-metionina.
9. La utilización según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha composición farmacéutica
está adaptada para administración por vía oral o parenteral.
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